JP2002518492A - 抗高血圧医薬用硝酸塩 - Google Patents

抗高血圧医薬用硝酸塩

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Abstract

(57)【要約】 硝酸塩の形態である抗高血圧作用を有する医薬成分。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、高血圧症の治療および予防に用いる化合物および組成物に関する。
さらに詳しくは、抗高血圧薬の全身的または局所的使用、特に心血管領域での利
用に関する。さらに、本発明は改良された性能を有する新規な抗高血圧化合物に
関する。
【０００２】 背景技術 従来、抗高血圧症の治療に用いられてきた既知の化合物は概して薬効が限られ
ていた。高血圧症の治療は、通常、抗高血圧医薬を血管系に作用する他の医薬（
例えば、カルシウム・アンタゴニスト、利尿剤、ベータ・ブロッカー、ＡＣＥ阻
害薬など）とともに患者に投与することによって行われている。例えば、アンギ
オテンシンの抗高血圧アンタゴニスト（例、ローザルタンLosartan）、カルシウ
ム・アンタゴニスト（例、ジヒドロピリジン類）、利尿剤（例えば、チアジジン
誘導体）、直接的または間接的血管拡張剤（例えば、ミノキシジルMinoxidil、
ザプリナストZaprinast）などが用いられるが、これらは単独で用いた場合には
所期の治療効果は得られない。
【０００３】 また、ある種の抗高血圧薬は、呼吸器系に気管支収縮、呼吸困難のような副作
用を及ぼすことを指摘しなければならない。例えば、狭心症および心不整脈の治
療に用いられる抗高血圧薬、例えばチモロール（Timolol）およびプロパノロー
ル（Propanolol）はそのような副作用を及ぼす。 その他の抗高血圧薬（例えばシルデナフィルSildenafilおよびザプリナスト（
Zaprinast）は、ホスホジェステラーゼ阻害による血管拡張も誘発し、かつ、種
々の器官、例えば、胃腸、心血管、眼球などに副作用を示す。
【０００４】 全身および局所で使用する高血圧症の治療に有効な、特に心血管領域において
高い治療効果を示す医薬組成物の必要が呼ばれてきた。特に、副作用が小さく、
ベータ・ブロッキング作用または抗ホスホジェステラーゼ作用を示す抗高血圧薬
が熱望されてきた。
【０００５】 発明の開示 本出願人は、驚くべきことに、全身的および局所的に、特に心血管領域におけ
る高血圧症の治療に用いることができ、治療効果が大きく、既知の抗高血圧薬に
みられる副作用がない化合物および医薬組成物を見出した。
【０００６】 かくして、本発明によれば、全身的および局所的に、特に心血管領域における
高血圧症の治療に用いることができる、抗高血圧効果を奏する化合物の硝酸塩、
またはそれを含む医薬組成物が提供される。前記化合物は、塩となり得る反応基
を有し、次に列挙するＡ１ｂ、Ａ１ｃ、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、Ａ４ｂ、Ａ４ｃ、
Ａ４ｄ、Ａ７ａ、Ａ７ｂ、Ａ７ｃ、Ａ７ｄおよびＡ８の各類の中から選ばれる化
合物である。
【０００７】 発明を実施するための最良の形態Ａ１ｂ類 下記式（Ａ１ｂ）で表わされる化合物。
【化３１】 式中、ＸA1＝−ＣＯＯＨまたは
【化３２】
【０００８】 ＲA1＝−ＣＨ2 ＯＨまたは
【化３３】
【０００９】 またはＲA1は−Ｏであって、ＲIII A1 の自由原子価によって、５位の炭素原
子とともにケトン基を形成し、 またはＲA1はＲI A1および化合物（Ａ１ｂ）中の複素環の４位および５位の炭
素原子とともに、ＲIV A1およびＲIII A1の自由原子価によって、−ＣＯＯＨ基を
有し６個の炭素原子からなる芳香環［次式（IXｃ）で表わされる］を形成する。
【００１０】
【化３４】
【００１１】 ＲI A1＝ＨまたはＣｌ、または ＲI A1はＲA1、ＲIV A1、ＲIII A1および式（Ａ１ｂ）中の複素環中の４位およ
び５位の炭素原子とともに、ＣＯＯＨ基を有する芳香環［式（IXｃ）で表わされ
る］を形成し、またはＲI A1はＲIV A1および式（Ａ１ｂ）中の複素環中の４位の
炭素原子とともに、５個の炭素原子を有する飽和環［次式（IXｄ）で表わされる
］を形成する。
【００１２】
【化３５】
【００１３】 ＲII A1＝−（ＣＨ2）3 −ＣＨ3 または−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ3 である。 ＲIII A1＝Ｈまたは自由原子価であり、または ＲIII A1の自由原子価はＲIV A1の自由原子価とともに、式（Ａ１ｂ）中の複素
環中の４位および５位の炭素原子の間に２重結合を形成し、または ＲIII A1はＲIV A1、ＲI A1および式（Ａ１ｂ）中の複素環中の４位および５位
の炭素原子とともに、−ＣＯＯＨ基を有する芳香環［式（IXｃ）で表わされる］
を形成する。 ＲIV A1は自由原子価であり、または ＲIV A1はＲI A1および式（Ａ１ｂ）中の複素環中の４位の炭素原子とともに、
５個の炭素原子を有する飽和環（IXｄ）を形成し、または ＲIV A1はＲIII A1、ＲI A1および式（Ａ１ｂ）中の複素環中の４位および５位
の炭素原子とともに、−ＣＯＯＨ基を有する芳香環（IXｃ）を形成し、または ＲIV A1の自由原子価はＲIII A1の自由原子価とともに、式（Ａ１ｂ）中の複素
環中の４位と５位の炭素原子の間に二重結合を形成する。
【００１４】Ａ１ｃ類 下記式（Ａ１ｃ）で表わされる化合物（バルサルタン valsartanとして知られ
ている）。
【化３６】
【００１５】Ａ２類 この類のプリカーサは、次の中から選ばれる。１（２Ｈ）−フタラジノン・ヒ
ドラゾン（ヒドララジン Hydralazine）；６−（１−ピペリジニル）−２，４−
ピリミジンジアミン３−オキシド（ミノキシジル Minoxidil）；１−［（３−（
４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール
［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル）スルフォニル
］−４−メチル−ピペラジン（シルデナフィル Sildenafil）、２−（２−プロ
ピルオキシフェニル）−８−アザプリン−６−オン（ザプリナスト Zaprinast）
。
【００１６】Ａ３類 下記式（Ａ３）で表わされる化合物。
【化３７】
【００１７】 式（Ａ３）において、ＲI B1とＲIIは同一であっても相違してもよく、Ｈまた
はＣＨ3 である。 ＲIII B1はＨ，ＣＨ3 または
【００１８】
【化３８】
【００１９】
【化３９】
【００２０】
【化４０】
【００２１】
【化４１】
【００２２】 または
【化４２】 であり、 上式（IXｄ）においてｔ＝０または１であり、
【００２３】 上式（XIｅ）においてＹB1は次式（XIｆ）であってよく、
【化４３】 式（XIｆ）においてＺ＝Ｈまたは−ＯＣＨ3 である。
【００２４】 前記式（Ａ３）において： ＸB1は−Ｏ−または−Ｓ−であり、 ｎおよびｍは同一であっても相違してもよく、０または１であり； ＲV B1はＨまたは下式（XIｈ）であり、
【００２５】
【化４４】
【００２６】 ＲIV B1は下記式（XIｇ）〜（XIｚ）の中から選ばれる基であり、
【化４５】
【００２７】
【化４６】
【００２８】
【化４７】
【００２９】
【化４８】
【００３０】
【化４９】
【００３１】
【化５０】
【００３２】
【化５１】
【００３３】
【化５２】
【００３４】
【化５３】
【００３５】
【化５４】
【００３６】
【化５５】
【００３７】 上式（XIｐ）において Ｓ1 ＝Ｈ，ＣＮ，ＯＣＨ3 ，ＣＨ3 ，−ＣＨ2 −ＣＨ3 ，−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯ
ＮＨ−ＣＨ3 ，−ＣＯＣＨ3 ，−ＣＯ−（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ3 ，−Ｏ−ＣＨ2 −
ＣＨ＝ＣＨ2 ，−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 、シクロペンチルまたは下式（XIｐII）
であり、
【００３８】
【化５６】
【００３９】 Ｓ2 ＝Ｈ，ＣＨ3 ，Ｃｌ，−ＳＯＣＨ3 または−ＣＯＮＨ2 であり、またはＳ 1 とＳ2 は同じ基（XIｐ）の芳香環中の２位および３位の炭素原子とともに次式
（XIｐVII）で表わされる環構造を形成する。
【００４０】
【化５７】
【００４１】 上式（XIｐVII）において［下記式中の(*)は式（XIｐVII）中の芳香環に隣接
する原子を意味する］、 Ｂ＝−ＣＨ2 −，−ＮＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−または (*)−ＣＯ−ＣＨ2 −であり
； Ａ＝−Ｏ−， (*)−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）−， (*)−Ｏ−ＣＨ2 −， (*)−Ｓ−
ＣＨ2 −，−ＣＨ2 −ＣＨ2 −，−ＣＨ2 −またはＡが三級炭素原子であって、
同時にＷ1 が自由原子価であって、Ａと１′位の炭素原子とが二重結合−ＣＨ＝
ＣＨ−を形成し、または式（XIｐVII）中の５員環中のＡが置換基を有する三級
炭素原子であって、１′位の炭素原子と、Ｗ1 およびＷ2 の一方のラジカル（他
方のラジカルは自由原子価である）とともに、次式（XIｐVIII）で表わされる環
構造を形成する。
【００４２】
【化５８】
【００４３】 Ｗ1 はＨまたは自由原子価であって、Ｗ1 が自由原子価かつＡが上記のような
三級炭素原子であるときは、Ａと１′位の炭素原子との間に二重結合が形成され
、またはＷ1 はＷ2 、１′位の炭素原子およびＡの置換基とともに芳香族６員炭
素環を形成する。
【００４４】 Ｗ2 は自由原子価、Ｈ，ＯＨ，−ＣＨ3 ，−ＯＮＯ2 または−Ｏであって、Ｗ 1 ＝自由原子価および１′位の炭素原子とともにケトン基を形成し、またはＷ2
はＷ1 、１′位の炭素原子およびＡの置換基とともに芳香族６員炭素環を形成す
る。
【００４５】 前記式（XIｐ）において、 Ｓ3 ＝Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，ＯＨ，ＮＯ2 ，−ＣＨ2 −ＣＯ−ＮＨ2 ，−（ＣＨ2 ）2
−ＯＣＨ3 ，−ＮＨ−ＣＯＣＨ3 ，−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ（
ＣＨ3 ）2 ，−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＣＨ3 ，−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ） 2 ，−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ3 ，−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＨ3 ，−ＮＨ−
ＣＯ−ＮＨ−［シクロヘキシル］または−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −［シク
ロヘキシル］であり； Ｓ4 ＝Ｈ，Ｃｌまたは−ＣＨ2 −ＣＨ2 −であって、同じ（XIｐ）基の芳香環中
の１位および６位の炭素原子、および前記式（Ａ３）中のＸB1（＝０である）と
ともに（同時にｍ＝ｎ＝１であり、ＲVII B1は自由原子価である）次式（XIｐV）
で表わされる環構造を形成する。
【００４６】
【化５９】
【００４７】 Ｓ4 は三級炭素原子であって、（XIｐ）基の芳香環中の１位および６位の炭素
原子、および、前記式（Ａ３）中の炭素原子−［Ｃ］n −（ｎ＝１）、同式（Ａ
３）中のＸB1（＝０、ｍ＝１）とともに、同式（Ａ３）中のＲVII B1自由原子価
、ＲVI B1自由原子価によって、次式（XIｐVI）で表わされる環構造を形成する。
【００４８】
【化６０】
【００４９】 さらに前記式（Ａ３）において、 ＲVI B1はＨまたは自由原子価であり、 ＲVII B1はＨまたは自由原子価である。 Ａ３類に属するその他の化合物としては、２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロ
キシ−２−［（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチル］ベンズア
ミド（ラベタロールLabetalol）、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２
−キナゾリニル）−４−［（テトラヒドロ−２−フルフラニル）カルボニル］ピ
ペラジル（テラゾシン Terazosin）および１−（４−アミノ−６，７−ジメトキ
シ−２−キナゾリヒル］−４−（２−フラニルカルボニル）ピペラジン（プラゾ
シンPrazosin）が挙げられる。
【００５０】Ａ４類 この類には以下のＡ４ａ、Ａ４ｂ、Ａ４ｃおよびＡ４ｄが含まれる。
【００５１】Ａ４ａ β−［（２−メチルプロポキシ）メチル］−Ｎ−フェニル−Ｎ−（フェニルメ
チル）−１−ピロリジンエタンアミン（ベプリジル Bepridil）、（２Ｓ−シス
）−３−（アセチルオキシ）−８−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン（クレンチアゼム Clentiazen）、（２Ｓ−シス）−
３−（アセチルオキシ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン（ジルチアゼム Diltiazem）、γ−フェニル−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）ベンゼン−プロパンアミン（フェンジリン Fendiline）、α−［３−［［２
−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４
，５−トリメトキシ−α−（１−メチルエチル）−ベンゼンアセトニトリル（ガ
ロパミル Gallopamil）、（１Ｓ−シス）メトキシ酢酸２−［２−［［３−（１
Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル）プロピル］メチルアミノ］エチル］−６−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２−ナ
フタレニル・エステル（ミベフラジル Mibefradil）、Ｎ−（１−メチル−２−
フェニルエチル）−γ−フェニルベンゼンプロパンアミン（プレニラミン Preny
lamine）、（Ｒ）−２−［２−［３−［［２−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イロキシ）エチル］メチルアミノ］プロピル］−５−メトキシフェニル］−
４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（セモチアジル
Semotiadil）、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−α−メチル−γ−フェニル
ベンゼンプロパンアミン（テロジリン Terodiline）、α−［３−［［２−（３
，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメ
トキシ−α−（１−メチルエチル）−ベンゼンアセトニトリル（ベラパミル Ver
apamil）。
【００５２】Ａ４ｂ ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸３−エチル５−メチ
ルエステル（アムロジピン Amlodipine）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・２−
オキソプロピルエステル（アラニジピン Aranidipine）、［Ｓ−（Ｒ* ，Ｒ* ）
］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，
５−ピリジンジカルボン酸メチル１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル・
エステル（バルニジピン Barnidipine）、（Ｒ* ，Ｒ* ）−±−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカル
ボン酸メチル・１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル・エステル（ベニジ
ピン Benidipine）、（Ｅ）−±−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−メトキシエチル・
３−フェニル−２−プロペニル・エステル（シルニジピン Cilnidipine）、５−
（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンジ
カルボン酸・２［フェニル（フェニルメチル）アミノ］エチル・エステルＰ−オ
キシド（エホニジピン Efonidipine）、±−４−（１，３−ベンゾジオキソール
−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカル
ボン酸２−［［（４−フルオロフェニル）メチル］メチルアミノ］エチル・１−
メチルエチルエステル（エルゴジピン Elgodipine）、４−（２，３−ジクロロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸エチルメチルエステル（フェロジピン Felodipine）、４−（４−ベンゾフ
ラザニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸５−メチル３−（１−メチル）エチルエステル（イスラジピン Isradipine
）、（Ｅ）−４−［２−［３−（１，１−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１
−プロペニル］フェニル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピ
リジンジカルボン酸ジエチルエステル（ラシジピン Lacidipine）、１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジ
カルボン酸２−［（３，３−ジフェニルプロピル）メチルアミノ］−１，１−ジ
メチルエチル・メチルエステル（レルカニジピン Lercanidipine）、１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジ
カルボン酸２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル・メチ
ルエステル（マニジピン Manidipine）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・２−［
メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステル（ニカルジピン Nicardipine
）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，
５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル（ニヘジピン Nifedipine）、２−
シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸３−メチル・５−（１−メチルエチル）エステル（ニル
バジピン Nilvadipine）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−メトキシエチル・１−メチ
ルエチルエステル（ニポジピン Nipodipine）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・
２−メチルプロピルエステル（ニソルジピン Nisoldipine）、１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸エチル・メチル（ニトレジピン Nitrendipine）。
【００５３】Ａ４ｃ １−（ジフェニルメチル）−４−（３−フェニル−３−プロペニル）ピペラジ
ン（シンナリジン Cinnarizine）、（Ｅ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル
）メチル］４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン（フルナリジン F
lunarizine)、４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−（
２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド（リドフラジン Lid
oflazine）、１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２，３，
４−トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン（ロメリジン Lomerizine）。
【００５４】Ａ４ｄ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［１−（フェニルメチル）−シクロヘプチル］オキ
シ］−１−プロパンアミン（ベンシクラン Bencyclane）、１−［２−［２−（
ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−フェニル−１−プロパノン（エタ
フェノン Etafenone）、３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［４−［
［２−（１−メチルエチル）−１−インドリジニル］スルホニル］フェノキシ］
プロピル］ベンゼンエタンアミン（ファントファロン Fantofarone）。
【００５５】Ａ７類 この類にはＡ７ａ、Ａ７ｂ、Ａ７ｃおよびＡ７ｄが含まれる。
【００５６】Ａ７ａ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−［（２−プロペニルチオ）メチル］−２
Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシ
ド（アルチアジド Althiazide）、３，４−ジヒドロ−３−（フェニルメチル）
−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−
スルホンアミド・１，１−ジオキシド（ベンドロフルメチアジド Bendroflumeth
iazide）、（６−クロロ−３−［［（フェニルメチル）チオ］メチル］−２Ｈ−
１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（
ベンツチアジド Benzthiazide）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−（フェ
ニルメチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・
１，１−ジオキシド（ベンジルヒドロクロロチアジド Benzylhydrochlorothiazi
de）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−１
，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（ブ
チアジド Buthiazide）、６−クロロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン
−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（クロロチアジド）、２−クロロ−
５−（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール
−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（クロルタリドン Chlorthalidone）、６
−クロロ−３−（シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，
４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（シクロペ
ンチアジド Cyclopenthiazide）、３−ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−
エン−２−イル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチ
アジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（シクロチアジド Cyclo
thiazide）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−［［（２，２，２−トリフル
オロエチル）チオ］メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−ス
ルホンアミド・１，１−ジオキシド（エピチアジド Epithiazide）、６−クロロ
−３−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７
−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（エチアジド Ethiazide）、７−クロロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−６−キナゾリン
スルホンアミド（フェンキゾン Fenquizone）、３−（アミノスルホニル）−４
−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル
）ベンツアミド（インダパミド Indapamide）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオ
キシド（ヒドロクロロチアジド Hydrochlorothiazide）、３，４−ジヒドロ−６
−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スル
ホンアミド・１，１−ジオキシド（ヒドロフルメチアジド Hydroflumethiazide
）、６−クロロ−３−（クロロメチル）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ
−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド
（メチクロチアジド Methyclothiazide）、３，４−ジヒドロ−６−メチル−２
Ｈ−１−ベンゾチオピラン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（メチク
ラン Methycrane）、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル
−３−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−キナゾリンスルホンアミド（
メトラゾン Metolazone）、６−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホ
ンアミド・１，１−ジオキシド（パラフルチジド Paraflutizide）、６−クロロ
−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−［［２，２，２−トリフルオロエチル）
チオ］メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド
・１，１−ジオキシド（ポリチアジド Polythiazide）、７−クロロ−２−エチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−６−キナゾリンスルホンアミ
ド（キネタゾン Quinethazone）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−トリク
ロロメチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１
，１−ジオキシド（テクロチアジド Teclothiazide）、６−クロロ−３−（ジク
ロロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７
−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（トリクロルメチアジド Trichlormethi
azide）。
【００５７】Ａ７ｂ ３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−７−（４−モルホリニルメチル）−１
Ｈ−プリン−２，６−ジオン（７−モルホリノメチルテオフィリン 7-Morpholin
omethyltheophylline）、３，７−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）
−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（プロテオブロミン Proth
eobromine）、３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオン（テオブロミン Theobromine）。
【００５８】Ａ７ｃ ６−アミノ−３−エチル−１−（２−プロペニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン（アミノメトラジン aminometradine）、６−アミノ−３−
メチル−１−（２−メチル−２−プロペニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン（アミソメトラジン Amisometradine）。
【００５９】Ａ７ｄ Ｎ−フェニル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（アマノジン Ama
nozine）、３，５−ジアミノ−Ｎ−（アミノイミノメチル）−６−クロロピラジ
ンカルボキサミド（アミノライド Amiloride）、Ｎ−（４−クロロフェニル）−
１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（クロラザニル Chlorazanyl）、［
３−メチル−４−オキソ−５−（１−ピペリジニル）−２−チアゾリジニリデン
］酢酸エチルエステル（エトゾリン Etozolin）、６−ヒドラジノ−３−ピリダ
ジンカルボキサミド（ヒドラカルバジン Hydracarbazine）、５−アミノ−２［
１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾ
ール−３−オン（ムゾリミン Muzolimine）、２−（２，２−ジシクロヘキシル
エチル）ピペリジン（ペルヘキシリン Perhexiline）、６−フェニル−２，４，
７−ピペリジントリアミン（トリアムテレン Triamterene）、３−（アミノスル
ホニル）−５−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ安息香酸（ブメタニド Bumet
anide）、５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチ
ル）アミノ］安息香酸（フロセミド Furosemide）、Ｎ−［［（１−メチルエチ
ル）アミノ］カルボニル］−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−３−ピリ
ジンスルホンアミド（トラセミド Torasemide）。
【００６０】Ａ８類 ：アポモルフィン （Ａ１ｂ）の中の好ましい化合物は、ＸA1＝（ＩＸa ）のとき、ＲA1＝ＣＨ2
ＯＨ、ＲI A1＝Ｃｌ、ＲIII A1＝ＲIV A1＝自由原子価であって、これらの自由原
子価は前記式（Ａ１ｂ）中の複素環の４位および５位の炭素原子とともに−ＣＨ
＝ＣＨ−二重結合を形成し、ＲII A1＝−（ＣＨ2 ）3 −ＣＨ3 、ロザルタン（Lo
sartan）残基； ロザルタンにおいて、ＲA1＝−Ｏ、ＲIII A1が自由原子価であって式（Ａ１ｂ
）中の複素環中の５位の炭素原子とともにケトン基を形成するもの、 ＲI A1とＲIV A1が複素環中の４位の炭素原子とともに５個の炭素原子を有する
飽和環（ＩＸｄ）を形成するもの、イルベサルタン（Irbesartan）残基； ロザルタンにおいて、ＲII A1＝−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ3 、ＲA1がＲI A1および複
素環の４位および５位の炭素原子とともに、ＲIV A1の自由原子価およびＲIII A1
の自由原子価によって−ＣＯＯＨ基を含有する芳香族基（ＩＸｃ）を形成するも
の、カンデサルタン（Candesartan）残基； ロザルタンにおいて、ＸA1＝−ＣＯＯＨ、ＲX1＝（ＩＸｂ）であって、ＲIV A1 の自由原子価とＲIII A1の自由原子価が式（Ａ１ｂ）中の複素環中の４位と５位
の炭素原子の間に二重結合を形成するもの、エプロサルタン（Eprosartan）残基
である。 Ａ２類の中で好ましいものは、１−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル
−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール［４，３−ｄ］−ピリミジン−
５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチル−ピペラジン（
シルデナフィル Sildenafil）および２−（２−プロピルオキシフェニル）−８
−アザプリン−６−オン（ザプリナスト Zaprinast）である。
【００６１】 Ａ３類の中で好ましいものは以下のものである。 (i) ＲI B1＝Ｈのとき、ＲII B1 and ＲIII B1＝ＣＨ3 ，ＲV B1＝Ｈ，ＲVI B1＝Ｒ VII B1 ＝Ｈ，ｍ＝ｎ＝１，ＸB1＝−Ｏ−，ＲIV B1＝（ＸＩｐ）、式中、Ｓ1 ＝Ｓ2 ＝Ｓ4 ＝Ｈ，Ｓ3 ＝−ＣＨ2 −ＣＯ−ＮＨ2 ，アテノール(Atenolol)残基； (ii) アテノロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｓ），ベフノロール(Befunolol)残
基； (iii) アテノロールにおいてＳ3 ＝Ｓ2 ＝Ｓ4 ＝Ｈ，Ｓ1 ＝−ＣＨ2 −ＣＨ＝
ＣＨ2 ，アルプレノロール(Alprenolol)残基； (iv) アテノロールにおいてＳ1 ＝ＣＯＣＨ3 ，Ｓ3 ＝−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2 ）2−ＣＨ3 ，Ｓ2 ＝Ｓ4 ＝Ｈ，アセブトロール(Acebutolol)残基； (v) アテノロールにおいてＳ3 ＝−ＣＨ2 −ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2 −（シクロヘ
キシル），ブタキソロール(Betaxolol)残基； (vi) アテノロールにおいてＳ3 ＝−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ（
ＣＨ3 ）2 ，ビソプロロール(Bisoprolol)残基； (vii) アテノロールにおいてＳ1 ＝（ＸＩｐII） and ＲI B1＝ＣＨ3 ，ブヘト
ロール(Bufetolol)残基； (viii) ブヘトロールにおいてＳ1 ＝−ＣＮ，ブニトロロール(Bunitrolol)残
基； (ix) ブヘトロールにおいてＳ1 ＝Ｈ，Ｓ4 ＝Ｃｌ，Ｓ2 ＝ＣＨ3 ，ブプラノ
ロール(Bupranolol)残基； (x) ブヘトロールにおいてＳ1 ＝−ＣＯ−（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ3 ，Ｓ3 ＝Ｆ，
ブトフィロロール(Butofilolol)残基； (xi) アテノロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｐVIII），式中、Ｂ＝−ＮＨ−，
カラゾロール(Carazolol)残基； (xii) ブヘトロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｐVII），式中、Ａ＝−ＣＨ2 −
ＣＨ2 −，Ｂ＝−ＮＨ−，Ｗ２＝−Ｏであって、Ｗ１＝自由原子価および１′位
の炭素原子とともにケトン基を形成するもの、カテオロール(Carteolol)残基； (xiii) ブヘトロールにおいてＳ3 ＝−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）2 ，Ｓ1
＝−ＣＯ−ＣＨ3 ,セリプロロール(Celiprolol)残基； (xiv) ブヘトロールにおいてＳ1 ＝−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯＮＨ−ＣＨ3 ,セタモ
ロール(Cetamolol)残基； (xv) ブプラノロールにおいてＳ2 ＝Ｃｌ，クロラノロール(Cloranolol)残基
； (xvi) アテノロールにおいてＳ3 ＝−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＣＨ3 ,エスモ
ロール(Esmolol)残基； (xvii) アテノロールにおいてＲIV B1＝（Ｘｉｕ），インデノロール(Indenolo
l)残基； (xviii) カルテオロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｐVII）であり、同式中のＡ
＝−ＣＨ2 −，Ｂ＝−ＣＯＣＨ2 −，Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ，レボグノロール(Levobun
olol)残基； (xix) カルテオロールにおいてＲI B1＝Ｈおよび、ＲIV B1＝（ＸＩｐVII）であ
り、同式中のＡは三級炭素原子であって、Ｗ１の自由原子価によって、式（ＸＩ
ｐVII）中の１′位の炭素原子とＡとの間に二重結合−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
Ｗ２＝ＣＨ3 ,メピンドロール(Mepindolol)残基； (xx) アテノロールにおいてＳ3 ＝−（ＣＨ2 ）2 −ＯＣＨ3 ,メトプロロール
(Metoprolol)残基； (xxi) カルテオロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｐVII）であり、同式中のＡ＝
−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）−，Ｂ＝−ＣＨ2 −，Ｗ２＝ＯＨ，Ｗ１＝Ｈ，ナドロー
ル(Nadolol)残基； (xxii) アテノロールにおいてＳ3 ＝ＮＯ2 ,ニヘナロール(Nifenalol)残基； (xxiii) メピンドロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｐVII）であり、同式中のＡ
＝−Ｏ−ＣＨ2 −，Ｂ＝−ＣＨ2 −，Ｗ２＝−ＯＮＯ2 ，Ｗ１＝Ｈ，ニプラジロ
ール（Nipradilol）残基； (xxiv) アルプレノロールにおいてＳ1 ＝−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ，オク
スプレノロール(Oxprenolol)残基； (xxv) ブヘトロールにおいてＳ1 ＝シクロペンチル，ペンブトロール(Penbuto
lol)残基； (xxvi) メピンドロールにおいてＷ２＝Ｈ，ピンドロール(Pindolol)残基； (xxvii) アテノロールにおいてＳ3 ＝−ＮＨ−ＣＯＣＨ3 ,プラクトロール(Pr
actolol)残基； (xxviii) ブヘトロールにおいてＳ1 ＝Ｈ，Ｓ3 ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（シ
クロヘキシル）,タリノロール(Talinolol)残基； (xxix) ニプラジロールにおいてＲI B1＝ＣＨ3 ，Ａ＝−Ｓ−ＣＨ2 −，Ｗ２＝
Ｈ，タータトロール(Tertatolol)残基； (xxx) タートルロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｎ），チリソロール(Tilisolol) 残基； (xxxi) ブヘトロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｏ），チモロール(Timolol)残基
； (xxxii) ブヘトロールにおいてＳ1 ＝Ｓ2 ＝ＣＨ3 ，キシベノロール(Xibenol
ol)残基； (xxxiii) キシベノロールにおいてＲI B1＝Ｓ1 ＝Ｈ，トリプロロール(Tolipro
lol)残基； (xxxiv) トリプロロールにおいてＲII B1＝Ｈ，ＲIII B1＝（ＸＩａ），ベバン
トロール(Bevantolol)残基； (xxxv) カラゾロールにおいてＲII B1＝Ｈ，ＲIII B1＝（ＸＩｂ），カルベジロ
ール(Carvedilol)残基； (xxxvi) 式（Ａ３）においてＲI B1＝ＲII B1＝ＲIII B1＝ＣＨ3 ，ＲV B1＝（Ｘ
Ｉｈ），ｎ＝ｍ＝１，ＲVI B1＝ＲVII B1＝Ｈ，ＸB1＝−Ｏ−，ＲVI B1＝（ＸＩｇ
），ボピンドロール(Bopindolol)残基； (xxxvii) ブヘトロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｔ），ブカモロール(Bucumolo
l)残基； (xxxviii) 式（Ａ３）においてｍ＝ｎ＝０，ＲVI B1＝（ＸＩｚ），ＲI B1＝ＲI I B1 ＝ＲIII B1＝ＣＨ3 ，ＲV B1＝Ｈ，ブフラロール(Bufuralol)残基； (xxxix) アテノロールにおいてＲIII B1＝（ＸＩｅ），ＹB1＝Ｈ，ｎ＝ｍ＝０
，ＲIV B1＝（ＸＩｉ），ブチドリン(Butidrine)残基； (xxxx) ブチドリンにおいてＲIII B1＝（ＸＩｅ），ＹB1＝（ＸＩｆ），Ｚ＝Ｈ
，ＲIV B1＝（ＸＩｐ）、式中Ｓ3 ＝ＯＨ，Ｓ2 ＝ＣＯＮＨ2 ，Ｓ1 ＝Ｓ4 ＝Ｈ，
デレバロール(Dilevalol)残基； (xxxxi) ベバントロールにおいてＳ2 ＝Ｈ，Ｓ1 ＝ＣＮ，ＲIII B1＝（ＸＩｃ
），エパノロール(Epanolol)残基； (xxxxii) ブチドリンにおいてＲIII B1＝ＣＨ3 ，ＲIV B1＝（ＸＩｍ）、式中、
ナフタレン残基は、ＯＲIV B1置換基が結合する炭素原子に対し、２位の炭素原子
によって結合する。プロネタロール(Pronethalol)残基； (xxxxiii) プロネタロールにおいてｍ＝１，ＸB1＝−Ｏ−，ＲIV B1はＸB1に対
し１位の炭素原子によって結合したナフタレン残基（ＸＩｍ）、プロプラノロー
ル(Propranolol)残基； (xxxxiv) プロネタロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｐ），Ｓ1 ＝Ｓ2 ＝Ｓ4 ＝
Ｈ，Ｓ3 ＝−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＨ3 ，ソタロール(Sotalol)残基； (xxxxv) ジレバロールにおいてＳ2 ＝−ＳＯＣＨ3 ＝Ｈ，他の芳香環（ＸＩｆ
）に対しパラ位においてｚ＝−ＯＣＨ3 ，サルフィナロール(Sulfinalol)残基； (xxxxvi) 式（Ａ３）においてＲI B1＝ＲII B1＝Ｈ，ＲIII B1＝（ＸＩｄ）（ｔ
＝１），ＲV B1＝Ｈ，ｎ＝ｍ＝０，ＲVI B1＝（ＸＩｄ）（ｔ＝０），ネビボロー
ル(Nebivolol)残基； (xxxxvii) ２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−３
−フェニルプロピル）アミノ］エチル］ベンゾアミド（ラベタロール Labetalol
)、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（テ
トラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］ピペラジン（テラゾシン Terazosin）
、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フ
ラニルカルボニル）ピペラジン（プラゾシンPrazosin）、ベンゾニトリル、２−
［２−ヒドロキシ−３−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジ
メチルエチル］アミノ］プロポキシ（ブシンドロール Bucindolol）。
【００６２】 Ａ４類の好ましい化合物は以下のとおりである。 Ａ４ａ：（２ｓ−シス）−３−（アセチルオキシ）−５−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（ジルチアゼムDiltiazem）、α−［３−
［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−
３，４−ジメトキシ−α−（１−メチルエチル）ベンゼンアセトニトリル（ベラ
パミル Verapamil）；
【００６３】 Ａ４ｂ：２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル
）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸３−エチル
・５−メチルエステル（アムロジピン Amlodipine）、４−（２，３−ジクロロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸エチルメチルエステル（フェロジピン Felodipine）、４−（４−ベンゾフ
ラザニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸５−メチル・３−（１−メチル）エチルエステル（イスラジピンIsradipine
）、レルカニジピン（Lercanidipine）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・２［メ
チル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステル（ニカルジピン Nicardipine）
、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル（ニフェジピン Nifedipine）、１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸２−メトキシエチル・１−メチルエチルエステル（ニモジピン
Nimodipine）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェ
ニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・２−メチルプロピルエステル（
ニソルジピン Nisoldipine）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステル（ニト
レンジピン Nitrendipine）。
【００６４】 Ａ４Ｃ：（Ｅ）−１−［ビス（４−フルオルフェニル）メチル］４−（３−フ
ェニル−２−プロペニル）ピペラジン（フルナリジン Flunarizine）。
【００６５】Ａ７類 Ａ７類の好ましい化合物は以下のとおりである。 Ａ７ａ：６−クロロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジン−７−スルホンアミ
ド・１，１−ジオキシド（クロロチアジド Chloro thiazide）、２−クロロ−５
−（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−
１−イル）ベンゼンスルホンアミド（クロルタリドン Chlorthalidone）、６−
クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スル
ホンアミド・１，１−ジオキシド（ヒドロクロロチアジド Hydrochlorothiazide
）、３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メ
チル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンツアミド（インダパミド Indapamide
）、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−３−（２−メチ
ルフェニル）−４−オキソ−６−キナゾリンスルホンアミド（メトラゾン Metol
azone）、７−クロロ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキ
ソ−６−キナゾリンスルホンアミド（キネタゾン Quinethazone）。
【００６６】 Ａ７ｄ：３，５−ジアミノ−Ｎ−（アミノイミノメチル）−６−クロロピラジ
ンカルボキサミド（アミロリド Amiloride）、６−フェニル−２，４，７−プテ
リジントリアミン（トリアムテレン Triamterene）、３−（アミノスルホニル）
−５−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ安息香酸（ブメタニド Bumetanide）
、５−（アミノ−スルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）ア
ミノ］安息香酸（フロセミド Furosemide）、Ｎ−［［（１−メチルエチル)アミ
ノ]カルボニル]−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−３−ピリジンスルホ
ンアミド（トラセミド Torasemide）。
【００６７】 特に好ましい本発明の化合物は以下のとおりである。 Ａ１ｂ：ロサルタン（Losartan） Ａ２：シルデナフィル（Sildenafil）、ザプリナスト（Zaprinast） Ａ３：アテノロール（Atenolol）、ラベタロール（Labetalol）、チモロール
（Timolol）、プラゾシン（Prazosin）、テラゾシン（Terazosin）、プロパノー
ル（Propanolol） Ａ４：ニカルジピン（Nicardipine）、ニフェジピン（Nifedipine）、ニモジ
ピン（Nimodipine） Ａ７：クロロチアジド（Chlorothiazide）、アミロリド（Amiloride）、フロ
セミド（Furosemide）
【００６８】 上記化合物の塩のプレカーサはザ・メルク・インデックス１２Ｅｄ（１９９６
）に記載される方法によって調製できる。ザプリナストの調製方法はＤＥ特許２
，１６２，０９６に記載されている。ブシンドロールの調製方法はＧＢ特許２，
００１，６３３に記載されている。
【００６９】 本発明の組成物には上記化合物の異性体類を用いることができる。異性体の例
としては、シス−、トランス−、光学異性体ＤおよびＬ、ラセミ体、鏡像異性体
が挙げられる。一般に、一つの異性体の形態が他の形態より高い活性を示す。例
えば、Ｄ体が１体より高活性を示すケースと、逆のケースがあり得る。
【００７０】 上記化合物硝酸塩は化合物モル当り少くとも１モルの硝酸イオンを含む。好ま
しくは硝酸イオンモル数とプレカーサのモル数との比は単一である。よりモル比
の高い塩は、分子中に十分な塩基性基が存在することによって得られる。 本発明の硝酸塩を用いて周知の方法により医薬組成物を調製することができる
。常用される賦形剤を用いることができる（例えば、Remington's Pharmacentia
l Sciences １５ａ Ｅｄ、を参照されたい）。 医薬組成物中における本発明の硝酸塩の投与量は対応する化合物と同じであり
、一般にプレカーサの量より少ない。
【００７１】 本発明の硝酸塩は次の方法により調製される。 塩とすべき物質が遊離塩基または有機溶剤（好ましくは水酸基を含まない、例
えば、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど）に可溶な対応する塩として入
手される場合は、この物質を有機溶剤に溶解し（濃度は好ましくは１０％ｗ／ｖ
またはそれ以上とする）、この化合物中に含まれる変換可能な塩、塩基性（amin
ic）基のモル数に対応する量の濃硝酸を加える。硝酸は好ましくは同じ有機溶剤
で希釈して用いる。好ましくは硝酸を加える間または加えた後に混合液を２０〜
０℃に冷却する。生成物は一般にろ過して回収され、上記溶剤で洗浄される。
【００７２】 塩とすべき物質の溶解度が格別高くないとき、すなわち、上記有機溶剤に対す
る溶解性が低い物質として入手されるときは水酸基を有する溶剤を用いることが
できる。そのような溶剤の例としてはメチルアルコール、エチルアルコールおよ
び水が挙げられる。硝酸を加えた後に非極性溶剤で希釈することによって沈澱生
成を促進することができる。
【００７３】 塩酸塩の形態の出発化合物を用いる場合はその溶液に硝酸銀を直接加えること
によって硝酸塩とすることができる。塩化銀をろ別した後溶液を濃縮し、冷却し
て硝酸塩を回収する。
【００７４】 出発化合物が塩である場合は、重炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナト
リウムもしくはカリウムの飽和溶液で処理するか、または水酸化ナトリウムもし
くは水酸化カリウムの希薄溶液で処理することによって対応する塩基を遊離せし
めることができる。次いで、塩基を適当な有機溶剤（例えばハロゲン化溶剤、エ
ステル、エーテルなど）で抽出し、さらに乾燥する。有機溶液は蒸発せしめ、次
いで上記調製方法に従って、塩基をアセトニトリルまたはその他の上記溶剤に溶
解する。 また、本出願人のＥＰ特許７５９，８９９に記載されるように架橋結合された
−ＯＮＯ2 基を分子中に有するプレカーサを用いて硝酸塩を調製することもでき
る。
【００７５】 以下、実施例について具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に
よって限定されるものではない。
【００７６】 実施例１ チモロール（Timolol）硝酸塩の調製 重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍｌ）にチモロールマレエート塩（７ｇ
）を加え、混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで減圧下に蒸発せしめ、対応するチモロール塩基（４．９ｇ
）を得る。これをアセトニトリル（２５ｍｌ）に溶解し、氷冷し、６５％硝酸（
１．０８ｍｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液で処理する。低温で３０分間攪
拌した後エチルエーテル（１００ｍｌ）で処理して、固体生成物を得る。これを
ろ過し、エチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、チモロール硝酸塩４．６ｇを
得る。ｍ．ｐ．１１５−１１６℃。 1ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）ｐｐｍ：４．３４（１Ｈ，ｍ），３．７６（４Ｈ，ｔ），３
．３９（４Ｈ，ｔ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），１．２９
（９Ｈ，ｓ） 元素分析（Ｃ13Ｈ25Ｎ5 Ｏ6 Ｓ）： 計算値（％） Ｃ４１．１５ Ｈ６．６４ Ｎ１８．４６ Ｓ８．４５ 実測値（％） Ｃ４１．２４ Ｈ６．６１ Ｎ１８．３８ Ｓ８．３１
【００７７】 実施例２ プロプラノロール（Propranolol）硝酸塩の調製 重炭酸ナトリウムの飽和溶液（７０ｍｌ）にプロプラノロール塩酸塩（５ｇ）
を加え、混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、次いで減圧下に蒸発せしめ、対応するプロプラノロール塩基（４．
２ｇ）を得る。これをアセトニトリル／テトラヒドロフラン５／２混液（７０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷し、６５％硝酸（１．１３ｍｌ）のアセトニトリル（１０ｍ
ｌ）溶液で処理する。低温で６０分間攪拌した後エチルエーテル（５０ｍｌ）で
処理して、固体生成物を得る。これをろ過し、エチルエーテルで洗浄し、減圧乾
燥して、プロプラノロール硝酸塩５．１ｇを得る。ｍ．ｐ．１２７−１３０℃。
1ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）ｐｐｍ：８．１５（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｍ），７
．４８−７．３２（４Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），４．３２（１Ｈ，ｍ）
，４．１３（２Ｈ，ｄ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｄ），１．
２４（６Ｈ，ｄ） 元素分析（Ｃ16Ｈ22Ｎ2 Ｏ5 ）： 計算値（％） Ｃ５９．６２ Ｈ６．８８ Ｎ８．６９ 実測値（％） Ｃ５９．９９ Ｈ６．９７ Ｎ８．６５
【００７８】 実施例３ シルデナフィル（Sildenafil）硝酸塩の調製 シルデナフィル（７．７ｇ、１６．３ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍ
ｌ）／テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）混液に溶解し、この溶液を６５％硝酸（
１．１３ｍｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液で処理する。＋４℃で３０分
間攪拌した後、減圧下に蒸発濃縮してエチルエーテル（１００ｍｌ）を徐々に加
える。生成する沈澱をろ過し、エチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、白色非
晶質固体（６．５ｇ）を得る。 元素分析（Ｃ22Ｈ31Ｎ7 Ｏ7 Ｓ）： 計算値（％） Ｃ４９．１５ Ｈ５．８１ Ｎ１８．２４，Ｓ ５．９６ 実測値（％） Ｃ４９．３４ Ｈ５．７５ Ｎ１８．３８，Ｓ ６．００
【００７９】 実施例４ バルサルタン（Valsartan）硝酸塩の調製 バルサルタン（３．４８ｇ、８ミリモル）をアセトニトリル（３０ｍｌ）／テ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解する。低温で６５％硝酸２．７ｍｌにアセ
トニトリルを加えて１０ｍｌ希釈液とし、そのうち２０ｍｌを取出して、バルサ
ルタン溶液に加える。３０分後に同じ温度（＋４℃）でエチルエーテル（１００
ｍｌ）を徐々に加える。生じる沈澱をろ過し、エチルエーテルで洗浄し、減圧乾
燥して、白色非晶質固体（３．１ｇ）を得る。 元素分析（Ｃ24Ｈ30Ｎ6 Ｏ6 ）： 計算値（％） Ｃ５７．８２ Ｈ６．０７ Ｎ１６．８６ 実測値（％） Ｃ５８．０２ Ｈ６．０２ Ｎ１６．７７
【００８０】 実施例５ ヒドララジン（Hydralazine）硝酸塩の調製 ヒドララジン・ヒドロクロリド（３ｇ）を炭酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）に
加える。この溶液を酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出する。有機相を水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に乾燥する。残渣（１ｇ、６．２５ミリモル）をア
セトニトリル（３０ｍｌ）／メタノール（２０ｍｌ）混液に溶解する。＋４℃に
冷却し、６５％硝酸（０．６ｇ、６．２４ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍ
ｌ）溶液を加える。生成する白色沈澱をろ過し、減圧乾燥し、白色固体（１ｇ、
融点２３７℃−２４３℃）を得る。 元素分析（Ｃ8 Ｈ9 Ｎ5 Ｏ3 ）： 計算値（％） Ｃ４３．０５ Ｈ４．０６ Ｎ３１．３８ 実測値（％） Ｃ４３．３２ Ｈ４．０３ Ｎ３１．２２
【００８１】 実施例６ ニカルジピン（Nicardipine）硝酸塩の調製 ニカルジピン・ヒドロクロリド（０．１ｇ、０．１９４ミリモル）のアセトニ
トリル（２０ｍｌ）溶解液を暗所で硝酸銀（０．３３ｇ、０．１９４ミリモル）
で処理する。室温で３０分間攪拌を続けると白色固体の沈澱を生じる。ろ別し、
その溶液を減圧下に１／２容量となるまで濃縮し、＋４℃に冷却し、エチルアル
コールで処理する。沈澱をろ過し、乾燥して黄色固体（０．０５ｇ、融点１９３
℃−１９８℃）を得る。 元素分析（Ｃ26Ｈ30Ｎ4 Ｏ9 ）： 計算値（％） Ｃ５７．５６ Ｈ５．５７ Ｎ１０．３３ 実測値（％） Ｃ５７．４４ Ｈ５．６３ Ｎ１０．４４
【００８２】 実施例７ ベラパミル（Verapamil）硝酸塩の調製 ベラパミル・ヒドロクロリド（３．４４ｇ、７ミリモル）をアセトニトリル（
５０ｍｌ）／テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）混液に溶解した液を暗所で硝酸銀
（１．１９ｇ、７ミリモル）で処理する。溶液を室温で１時間攪拌する。徐々に
生成する沈澱を最後にろ別する。その溶液を１／２容量となるまで濃縮し、＋４
℃に冷却し、生成する沈澱をろ別する。乾燥して白色非晶質固体２．８ｇを得る
。 元素分析（Ｃ27Ｈ39Ｎ3 Ｏ7 ）： 計算値（％） Ｃ６２．６５ Ｈ７．５９ Ｎ８．１２ 実測値（％） Ｃ６２．４８ Ｈ７．６８ Ｎ８．１１
【００８３】 実施例８ アミロリド（Amiloride）硝酸塩の調製 アミロリド・ヒドロクロリド（２ｇ、７．５ミリモル）のメタノール（１００
ｍｌ）溶液を暗所で硝酸銀（１．２８ｇ、７．５ミリモル）で処理する。沈澱が
急速に生成する。室温で３０分間攪拌し、最後に固体をろか別し、その溶液を減
圧下に１／２容量となるまでに濃縮する。エチルエーテル（５０ｍｌ）で処理し
、＋４℃に冷却し、生成する固体をろ別する。乾燥して固体（０．８ｇ、融点＞
２８０℃）を得る。 元素分析（Ｃ6 Ｈ9 ＣｌＮ8 Ｏ4 ）： 計算値（％） Ｃ２４．６３ Ｈ３．１０ Ｎ３８．２９ Ｃｌ２．１１ 実測値（％） Ｃ２４．７５ Ｈ３．０３ Ｎ３８．１９ Ｃｌ２．２４
【００８４】 実施例９ プロプラノロール（Propranolol）、プロプラノロール硝酸塩、チモロール（T
imolol）およびチモロール硝酸塩がモルモットの気管支収縮に及ぼす効果 化合物の投与量１０ｍｌ／ｋｇとそれに対応するキャリアとをモルモット（各
群６匹）に継続して３日間腹腔内に投与した。 上記動物はDel Soldato et al, J.Pharmacol, Methosds ５，２７９（１９８
１）に記載される方法によって準備した。４５分後にカプサイシン（Capsaicin
）生理食塩水０．１ｍｌ（１μｇ／ｋｇ）を静脈注射した。ポリグラフ系に接続
したコンゼット（Konzett）装置（上記文献に記載されるように改変した）を用
いてカプサイシン（Capsaicin）投与の前後における呼気量変化を測定した。
【００８５】 カプサイシン注射によってモルモットに誘発される実験的気管支収縮に及ぼす
前記化合物およびその塩の効果を表１に示す。
【００８６】
【表１】
【００８７】 実施例１０ シルデナフィル（Sildenafil）硝酸塩とシルデナフィルの薬理活性の比較 これらの化合物は生理食塩水溶液として投与した。対照群にはキャリア（生理
食塩水）のみを投与した。 リベイロら（Ribeiro et al）Hypertension２０，２９８，１９９２に記載さ
れるようにＮW −ニトロ−Ｌ−アルギニン−メチル・エステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）
で処理したラットについて、最大下電気的刺激（D.A.Taylor et al,J.Pharmacol
.Exp.Ther,２２４，４０−４５，１９８３）によって誘発される前立腺精管狭窄
の実験的モデルを用いてシルデナフィル（sildenafil）硝酸塩の血管緊張低下活
性を測定した。上記実験モデルではウィスター（Wister）アダルト雄ラット（２
３５−２８４ｇ）に、飲料水中Ｌ−ＮＡＭＥを６０−７０ｍｇ／１００ｍｌの濃
度で１日当り約６０ｍｇ／ｋｇの投与量で６週間投与した。動物に１日当り１０
ｍｇ／ｋｇの投与量で５日間シルデナフィル硝酸塩、シルデナフィルまたはキャ
リアを皮下注射した。最後の投与から１時間の後、動物を殺して、精管の前立腺
部を取出し、３７℃で生理食塩水に浸漬し、経壁刺激（最大刺激の９５％の刺激
；０．２Ｈｚ）を与えて収縮せしめた。 試験物質を１０-6Ｍの濃度で添加した後、５分以内にみられる神経性収縮反応
の低減を管緊張低下活性の尺度とした。
【００８８】
【表２】
【００８９】 表から明らかなように硝酸塩の筋弛緩作用はプレカーサ化合物と比較してかな
り大きい。 空洞性動脈およびヒト海綿体の弛緩効果（末梢レベルの血管拡張効果を検討し
た。外科手術を受けた患者に由来する勃起組織を用いてR.G.Hempelmann et al.,
European Journal et pharmocology 276,277-280(1995)に記載される手法に従っ
て検討した。空洞性動脈を周囲の結合組織から単離し、洗浄した。約２ｍｍ長の
セグメントを得、ミオグラフ装置に取付けた。 実験により直径／応力曲線をひいた後、試料の直径をルミナール圧１００ｍｍ
Ｈｇの存在下に到達する圧力の９０％に相当する直径に調節した。約６０分間の
安定化期間の後にアドレナリン３．１０-6Ｍによって収縮せしめた。１５分後に
試験化合物それぞれ１０-6Ｍに対応する量を加え、弛緩率を記録した。結果を表
３に示す。
【００９０】
【表３】
【００９１】 単離した海綿組織のストリップ（３×３×５ｍｍ）を５〜１０ｍＮの張力下に
、単離した器官用浴中に等長に懸架して、上記と同じプロトコルに従って第２の
一連の実験を行った。結果を表４に示す。
【００９２】
【表４】
【００９３】 上記２つの実験モデルにおいてアドレナリンにより予備収縮せしめた後、シル
デナフィル処理または酸化窒素ＳＩＮ−１供与体処理を行った際の弛緩効果が認
められた。本発明の硝酸塩の薬理作用はプリカーサ・シルデナフィルおよびＳＩ
Ｎ−１と比べて顕著であった。
【００９４】 実施例１１ ロサルタン（Losartan）硝酸塩の抗高血圧作用および高アンヂオテンシン作用
と、ロサルタンの同作用との比較 上記化合物を生理含塩水に溶解して投与した。対照群はキャリア（生理食塩水
）のみで処理した。ロサルタン硝酸塩の動脈高血圧抑制効果を２つの実験モデル
にあって評価した。すなわち、Ｌ−ＮＡＭＥ（実施例１０を参照されたい）によ
り誘発される動脈高血圧およびアンギオテンシンIIにより生起する筋収縮の２つ
の実験モデルである。
【００９５】 第１の実験モデルではウィスターアダルト雄ラット（２３５−２８４ｇ）に、
飲料水中Ｌ−ＮＡＭＥを６０〜７０ｍｇ／１００ｍｌの濃度で１日当り約６０ｍ
ｇ／ｋｇの投与量で６週間与えた。動物に１日当り１０ｍｇ／ｋｇの投与量で５
日間ロサルタン硝酸塩、ロサルタンまたはキャリアを皮下注射した。最後の投与
から１時間の後、動物を殺して、全身動脈圧をEats, Lab. Anim. Sci., 42, 198
, 1990に記載される方法に準じて尾側で測定した。
【００９６】 第２の実験モデル（アンギオテンシンIIにより生起する筋収縮）は、P.C.Wong
ら、Hypertension,13,489-497,1989に記載される方法に準じた。モルモット（３
００−３５０ｇ）から取出した単離回腸のセグメントを、（イ）アンギオテンシ
ンII（１０ｍｃｇ／ｍｌ）、（ロ）アンギオテンシンII＋ロサルタン硝酸塩１０ -6 Ｍ、または（ハ）アンギオテンシンII＋ロサルタン１０-6Ｍを含有する生理食
塩水に浸漬した。結果を表５に示す。
【００９７】
【表５】
【００９８】 上記表から、Ｌ−ＮＡＭＥにより誘発される高血圧に対する硝酸塩の抑制効果
は、プレカーサ化合物の抑制効果より大きいことが判る。２つの化合物ともにア
ンギオテンシンIIにより生起する収縮を阻害するので、筋弛緩作用を示すが、硝
酸塩のほうがその作用は顕著である。
【００９９】 実施例１２ ミノキシジル（Minoxidil）硝酸塩の抗高血圧作用および欠陥緊張低下作用と
、ミノキシジルの同作用との比較 上記化合物を生理食塩水に溶解して処理した。対照群はキャリア（生理食塩水
）のみで処理した。
【０１００】 ミノキシジル硝酸塩の動脈高血圧抑制効果を２つの実験モデルによって評価し
た。すなわち、Ｌ−ＮＡＭＥ（実施例１０を参照されたい）により誘発される動
脈高血圧および電気的刺激によって誘発される血管収縮である。第１の薬理実験
では実施例１１のＬ−ＮＡＭＥによる薬理実験と同様にラットを処理した。第２
の実験ではＴａｙｌｏｒの方法（実施例１０を参照されたい）に準じて行った。
ラット（２００−２２０ｇ）の単離精管の前立腺部を取出し、生理食塩水中に３
７℃で浸漬し、経壁刺激（最大刺激の９５％の刺激）０．２Ｈｚを与えて収縮せ
しめた。 試験物質を１０-6Ｍの濃度で添加した後５分以内にみられる神経性収縮反応の
低減を血管緊張低下作用の尺度とした。
【０１０１】
【表６】
【０１０２】 表６から明らかなように、ミノキシジル硝酸塩の、Ｌ−ＮＡＭＥにより誘発さ
れる高血圧の抑制効果はミノキシジルの同様な抑制効果より顕著である。血管緊
張低下作用に関しては、２つの化合物はともに電気刺激によって誘発される血管
収縮を抑制する効果を示した。
【０１０３】 実施例１３ チモロール（Timolol）硝酸塩の抗高血圧作用および抗ベータ・アドレナリン
作用と、チモロールの同様な作用の比較 ２つの実験モデル、すなわち、Ｌ−ＮＡＭＥにより誘発される動脈高血圧およ
びイソプレナリンによる正変力性効果について実験した。 前者の実験では実施例１１と同様な実験モデルに従って抗高血圧作用を検討し
た。 後者の実験はGrodzinski et al.,Arch.Int.Phormacodyn.,191,133-141,1971に
従って行った。モルモット（３００−３５０ｇ）から取出した左房を３２℃にお
いて生理食塩水中に保持した。液中のカルシウムイオンの濃度は１／３低くし、
また、イソプレナリン（１０ｍｃｇ／ｍｌ）により刺激を与えた。抗ベータ・ア
ドレナリン作用は、試験化合物濃度１０-6Ｍで加えて正変力効果の低減（心筋収
縮の増大）を尺度として表わした。
【０１０４】
【表７】
【０１０５】 表７から明らかなように、チモロール硝酸塩の、Ｌ−ＮＡＭＥにより誘発され
る高血圧の抑制効果はチモロールの同様な抑制効果より顕著である。抗アドレナ
リン作用に関しては、２つの化合物はともにイソプレナリンによって起こされる
正変力効果を抑制するが本発明の硝酸塩の抑制作用のほうが大きい。
【０１０６】 実施例１４ ニカルジピン（Nicardipine）硝酸塩の抗高血圧作用およびカルシウム拮抗作
用と、ニカルジピンの同様な作用の比較 ２つの実験モデル、すなわち、Ｌ−ＮＡＭＥにより誘発される動脈高血圧およ
び塩化カルシウムにより誘発される筋収縮について実験した。 前者の実験では実施例１１と同様な実験モデルに従って抗高血圧作用を検討し
た。 後者の実験では、M.J.Spedding,J.Pharma cology 83,211-220,1984に記載され
る方法に準拠し、塩化カルシウムによって起こる回腸の収縮を調べた。モルモッ
ト（３００−３５０ｇ）から取出したイレウスセグメントを３７℃においてカル
シウムイオンを含まない生理食塩水中に保持し、次いで塩化カルシウムを加えて
（最終濃度２０ｍｃｇ／ｍｌ）刺激を与えた。カルシウム拮抗活性は、試験化合
物を濃度１０-6Ｍで加えて回腸収縮の低減を尺度として表わした。
【０１０７】
【表８】
【０１０８】 表８から明らかなように、ニカルジピン硝酸塩の、Ｌ−ＮＡＭＥにより誘発さ
れる高血圧の抑制効果はニカルジピンの同様な抑制効果より顕著である。カルシ
ウム拮抗活性に関しては、２つの化合物は、程度は異なるものの、カルシウム依
存拘縮を阻止するのに有効である。
【０１０９】 実施例１５ アミロリド（Amiloride）硝酸塩の抗高血圧作用および利尿作用と、アミロリ
ドの同様な作用との比較 アミロリドの薬理試験は、２つの実験モデル、すなわち、Ｌ−ＮＡＭＥにより
誘発される動脈高血圧と利尿効果である。 前者の実験では実施例１１と同様な実験モデルに従って抗高血圧作用を検討し
た。
【０１１０】 後者の実験では、W.L.Lipschwitz et al,J.Pharmacol.Exp.Ther.,79,97-110,1
943に記載される方法に準拠し、利尿効果を調べた。各群６匹のラット（２００
−２２０ｇ）を３群用意し、それぞれ飲用蒸留水（２５ｍｌ／ｋｇ、経口）を入
れた代謝ケージに入れた。各群にアミロリド硝酸塩またはアミロリドを１０ｍｇ
／ｋｇまたはキャリアを皮下注射した。注射後６時間の間尿を集めｍｌ単位で測
定した。利尿効果は集めた尿の量を、キャリア投与区の尿の量を１００とした指
数で表示した。
【０１１１】
【表９】
【０１１２】 表９から明らかなように、アミロリド硝酸塩の、Ｌ−ＮＡＭＥにより誘発され
る高血圧の抑制効果はアミロリドの同様な抑制効果より顕著である。脈管圧の低
下作用に関しては、２つの化合物はともに利尿活性を示した。
【０１１３】 実施例１６ シルデナフィル（Sildenafil）硝酸塩とザプリナスト（Zaprinast）硝酸塩の
急性毒性 ２つの化合物はカルボキシメチルセルロース２％液に懸濁して投与した。各群
１０匹のラットに群毎に投与量を増大して経口投与して急性毒性を調べた。 ラットは１４日間観察を続け、致死率と毒性症候を評価した。 ５０ｍｇ／ｋｇ投与した例でも明白な毒性は認められなかった。全ての動物が
生残った。
【０１１４】 実施例１７ シルデナフィルおよびその硝酸塩とザプリナストおよびその硝酸塩の胃に対す
る毒性 ５群のSprague-Dawley雄ラット（ｎ＝１０）を２４時間絶食せしめた。４群に
は、シルデナフィル、ザプリナストおよびそれらの硝酸塩を腹腔内に与え、残り
の一群には与えなかった（対照）。３０分後に５０％エタノール水溶液１ｍｌを
経口投与した。 １時間後にラットを殺し、胃を取出して胃組織を肉眼で観察した。検査する研
究者にはラットの処理内容を事前に知らせなかった。Gretzer et al（Br．J．
Pharmacol．123,927，1998）に記載される方法によって損傷の有無をチェックし
た。結果を表１０に示す。胃に対する毒性は、胃に損傷を生じたラットの発生率
（％）で表わした。
【０１１５】
【表１０】
【０１１６】 表１０から明らかなように、シルデナフィルまたはザプリナストで処理したラ
ット群は対照群と比べて胃が悪化している。対照的に、これらの化合物の硝酸塩
で処理したラットの胃に対する毒性は対照群よりも低い。
【０１１７】 実施例１８ ペルヘキシリン（Perhexiline）硝酸塩の調製 ペルヘキシリン（３．０２ｇ、１０．９ミリモル）のアセトニトリル／メタノ
ール（１０ｍｌ）溶液に６５％硝酸（０．７５ｍｌ）を加え、０℃に冷却する。 得られた溶液を０℃で３０分間電磁撹拌し、さらに室温で３０分間撹拌する。
浴剤を減圧下に蒸発し、粗生成物をエチルエーテルに懸濁し、次いでろ過する。 白色固体３．０９ｇを得る。融点：１５１℃〜１５５℃ 元素分析 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６７．００ １０．６５ ８．２６ 実測値 ６７．０５ １０．７９ ８．４０
【０１１８】 実施例１９ アポモルフィン（Apomorphine）硝酸塩の調製 アポモルフィン塩酸塩（５ｇ、１６ミリモル）のアセトニトリル（７０ｍｌ）
溶液に硝酸銀（２．７２ｇ、１６ミリモル）を加え、混合物を暗所で窒素雰囲気
下に３０分間攪拌した。塩化銀をろ別し、溶液をジエチルエーテルで希釈した。
沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。収量４．３ｇ。 元素分析 計算値（％） Ｃ６１．８１ Ｈ５．４９ Ｎ８．４８ 実測値（％） Ｃ６１．８４ Ｈ５．４５ Ｎ８．５１
【０１１９】 実施例２０ ザプリナスト（Zaprinast）硝酸塩の調製 ６５％濃硝酸（２．７ｍｌ）／アセトニトリル（７．３ｍｌ）混液の０．５ｍ
ｌを０℃においてザプリナスト（０．５ｇ、１．８４ミリモル）のアセトニトリ
ル（１０ｍｌ）溶液に加え、得られた混合物を暗所で窒素雰囲気下に３０分間撹
拌した。次いで溶液をジエチルエーテルで希釈し、生成した沈澱をろ別し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。収量０．４ｇ。 元素分析 計算値（％） Ｃ４６．７１ Ｈ４．２２ Ｎ２５．１４ 実測値（％） Ｃ４６．６８ Ｈ４．２６ Ｎ２５．１１
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月４日（２０００．７．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中、ＸA1＝−ＣＯＯＨまたは
【化２】 ＲA1＝−ＣＨ2 ＯＨまたは
【化３】 またはＲA1は−Ｏであって、ＲIII A1 の自由原子価によって、５位の炭素原
子とともにケトン基を形成し、 またはＲA1は、ＲI A1および化合物（Ａ１ｂ）中の複素環の４位および５位の
炭素原子とともに、ＲIV A1の自由原子価およびＲIII A1の自由原子価によって、
−ＣＯＯＨ基を有し６個の炭素原子からなる芳香環［次式（IXｃ）で表わされる
］を形成する。
【化４】 ＲI A1＝ＨまたはＣｌ、または ＲI A1はＲA1、ＲIV A1、ＲIII A1および式（Ａ１ｂ）中の複素環中の４位およ
び５位の炭素原子とともに、ＣＯＯＨ基を有する芳香環［式（IXｃ）で表わされ
る］を形成し、またはＲI A1はＲIV A1および式（Ａ１ｂ）中の複素環中の４位の
炭素原子とともに、５個の炭素原子を有する飽和環［次式（IXｄ）で表わされる
］を形成する。
【化５】 ＲII A1＝−（ＣＨ2）3 −ＣＨ3 または−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ3 である。 ＲIII A1＝Ｈまたは自由原子価であり、または ＲIII A1の自由原子価はＲIV A1の自由原子価とともに、式（Ａ１ｂ）中の複素
環中の４位および５位の炭素原子の間に２重結合を形成し、または ＲIII A1はＲIV A1、ＲI A1および式（Ａ１ｂ）中の複素環中の４位および５位
の炭素原子とともに、−ＣＯＯＨ基を有する芳香環［式（IXｃ）で表わされる］
を形成する。 ＲIV A1は自由原子価であり、または ＲIV A1はＲI A1および式（Ａ１ｂ）中の複素環中の４位の炭素原子とともに、
５個の炭素原子を有する飽和環（IXｄ）を形成し、または ＲIV A1はＲIII A1、ＲI A1および式（Ａ１ｂ）中の複素環中の４位および５位
の炭素原子とともに、−ＣＯＯＨ基を有する芳香環（IXｃ）を形成し、または ＲIV A1の自由原子価はＲIII A1の自由原子価とともに、式（Ａ１ｂ）中の複素
環中の４位と５位の炭素原子の間に二重結合を形成する。Ａ１ｃ類 下記式（Ａ１ｃ）で表わされる化合物（バルサルタン valsartanとして知られ
ている）。
【化６】 Ａ２類 この類のプリカーサは、次の中から選ばれる。１（２Ｈ）−フタラジノン・ヒ
ドラゾン（ヒドララジン Hydralazine）；６−（１−ピペリジニル）−２，４−
ピリミジンジアミン３−オキシド（ミノキシジル Minoxidil）；１−［（３−（
４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール
［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル）スルフォニル
］−４−メチル−ピペラジン（シルデナフィル Sildenafil）、２−（２−プロ
ピルオキシフェニル）−８−アザプリン−６−オン（ザプリナスト Zaprinast）
。Ａ３類 下記式（Ａ３）で表わされる化合物。
【化７】 式（Ａ３）において、ＲI B1とＲIIは同一であっても相違してもよく、Ｈまた
はＣＨ3 である。 ＲIII B1はＨ，ＣＨ3 または
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】 または
【化１２】 であり、 上式（IXｄ）においてｔ＝０または１であり、 上式（XIｅ）においてＹB1は次式（XIｆ）であってよく、
【化１３】 式（XIｆ）においてＺ＝Ｈまたは−ＯＣＨ3 である。 前記式（Ａ３）において： ＸB1は−Ｏ−または−Ｓ−であり、 ｎおよびｍは同一であっても相違してもよく、０または１であり； ＲV B1はＨまたは下式（XIｈ）であり、
【化１４】 ＲIV B1は下記式（XIｇ）〜（XIｚ）の中から選ばれる基であり、
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】 上式（XIｐ）において Ｓ1 ＝Ｈ，ＣＮ，ＯＣＨ3 ，ＣＨ3 ，−ＣＨ2 −ＣＨ3 ，−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯ
ＮＨ−ＣＨ3 ，−ＣＯＣＨ3 ，−ＣＯ−（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ3 ，−Ｏ−ＣＨ2 −
ＣＨ＝ＣＨ2 ，−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 、シクロペンチルまたは下式（XIｐII）
であり、
【化２６】 Ｓ2 ＝Ｈ，ＣＨ3 ，Ｃｌ，−ＳＯＣＨ3 または−ＣＯＮＨ2 であり、またはＳ 1 とＳ2 は同じ基（XIｐ）の芳香環中の２位および３位の炭素原子とともに次式
（XIｐVII）で表わされる環構造を形成する。
【化２７】 上式（XIｐVII）において［下記式中の(*)は式（XIｐVII）中の芳香環に隣接
する原子を意味する］、 Ｂ＝−ＣＨ2 −，−ＮＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−または (*)−ＣＯ−ＣＨ2 −であり
； Ａ＝−Ｏ−， (*)−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）−， (*)−Ｏ−ＣＨ2 −， (*)−Ｓ−
ＣＨ2 −，−ＣＨ2 −ＣＨ2 −，−ＣＨ2 −またはＡが三級炭素原子であって、
同時にＷ1 が自由原子価であって、Ａと１′位の炭素原子とが二重結合−ＣＨ＝
ＣＨ−を形成し、または式（XIｐVII）中の５員環中のＡが置換基を有する三級
炭素原子であって、１′位の炭素原子と、Ｗ1 およびＷ2 の一方のラジカル（他
方のラジカルは自由原子価である）とともに、次式（XIｐVIII）で表わされる環
構造を形成する。
【化２８】 Ｗ1 はＨまたは自由原子価であって、Ｗ1 が自由原子価かつＡが上記のような
三級炭素原子であるときは、Ａと１′位の炭素原子との間に二重結合が形成され
、またはＷ1 はＷ2 、１′位の炭素原子およびＡの置換基とともに芳香族６員炭
素環を形成する。 Ｗ2 は自由原子価、Ｈ，ＯＨ，−ＣＨ3 ，−ＯＮＯ2 または−Ｏであって、Ｗ 1 ＝自由原子価および１′位の炭素原子とともにケトン基を形成し、またはＷ2
はＷ1 、１′位の炭素原子およびＡの置換基とともに芳香族６員炭素環を形成す
る。 前記式（XIｐ）において、 Ｓ3 ＝Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，ＯＨ，ＮＯ2 ，−ＣＨ2 −ＣＯ−ＮＨ2 ，−（ＣＨ2 ）2
−ＯＣＨ3 ，−ＮＨ−ＣＯＣＨ3 ，−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ（
ＣＨ3 ）2 ，−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＣＨ3 ，−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ） 2 ，−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ3 ，−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＨ3 ，−ＮＨ−
ＣＯ−ＮＨ−［シクロヘキシル］または−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −［シク
ロヘキシル］であり； Ｓ4 ＝Ｈ，Ｃｌまたは−ＣＨ2 −ＣＨ2 −であって、同じ（XIｐ）基の芳香環中
の１位および６位の炭素原子、および前記式（Ａ３）中のＸB1（＝Ｏである）と
ともに（同時にｍ＝ｎ＝１であり、ＲVII B1は自由原子価である）次式（XIｐV）
で表わされる環構造を形成する。
【化２９】 Ｓ4 は三級炭素原子であって、（XIｐ）基の芳香環中の１位および６位の炭素
原子、および、前記式（Ａ３）中の炭素原子−［Ｃ］n −（ｎ＝１）、同式（Ａ
３）中のＸB1（＝Ｏ、ｍ＝１）とともに、同式（Ａ３）中のＲVII B1自由原子価
、ＲVI B1自由原子価によって、次式（XIｐVI）で表わされる環構造を形成する。
【化３０】 さらに前記式（Ａ３）において、 ＲVI B1はＨまたは自由原子価であり、 ＲVII B1はＨまたは自由原子価である。 さらに、Ａ３類には、２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［（１−
メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチル］ベンズアミド（ラベタロール
Labetalol）、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−
４−［（テトラヒドロ−２−フルフラニル）カルボニル］ピペラジル（テラゾシ
ン Terazosin）および１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリヒ
ル］−４−（２−フラニルカルボニル）ピペラジン（プラゾシンPrazosin）、ベ
ンゾニトリル、２−［２−ヒドロキシ−３−［（２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ］プロポキシ］（ブシンドロールBuci
ndolol）が含まれる。 ただし、式（Ａ３）において、各置換基が下記の定義に該当する（１）および
（２）の化合物を除く。 （１）ＲI B1＝ＲII B1＝ＲIII B1＝ＣＨ3；ＲV B1＝Ｈ；ｎ＝０；ｍ＝１； ＸB1＝Ｏ；ＲIV B1＝ＸＩｐ基（式中、Ｓ1 ＝Ｓ2 ＝Ｓ4 ＝Ｈ， Ｓ3 ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−［シクロヘキシル］）（タリノロールTalino
lol）； （２）ＲI B1＝ＲII B1＝ＣＨ3；ｎ＝１；ＲIII B1＝ＲV B1＝ＲVI B1＝ＲVII B1＝Ｈ
； ＸB1＝Ｏ；ＲIV B1is 芳香環（ＸＩｐ）（式中、Ｓ2 ＝Ｓ3 ＝Ｓ4 ＝Ｈ ；Ｓ1 ＝ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）（アルプレノロールAlprenolol）．Ａ４類 Ａ４ａ： β−［（２−メチルプロポキシ）メチル］−Ｎ−フェニル−Ｎ−（フェニルメ
チル）−１−ピロリジンエタンアミン（ベプリジル Bepridil）、（２Ｓ−シス
）−３−（アセチルオキシ）−８−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン（クレンチアゼム Clentiazen）、（２Ｓ−シス）−
３−（アセチルオキシ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン（ジルチアゼム Diltiazem）、γ−フェニル−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）ベンゼン−プロパンアミン（フェンジリン Fendiline）、α−［３−［［２
−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４
，５−トリメトキシ−α−（１−メチルエチル）−ベンゼンアセトニトリル（ガ
ロパミル Gallopamil）、（１Ｓ−シス）メトキシ酢酸２−［２−［［３−（１
Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル）プロピル］メチルアミノ］エチル］−６−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２−ナ
フタレニル・エステル（ミベフラジル Mibefradil）、Ｎ−（１−メチル−２−
フェニルエチル）−γ−フェニルベンゼンプロパンアミン（プレニラミン Preny
lamine）、（Ｒ）−２−［２−［３−［［２−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イロキシ）エチル］メチルアミノ］プロピル］−５−メトキシフェニル］−
４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（セモチアジル
Semotiadil）、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−α−メチル−γ−フェニル
ベンゼンプロパンアミン（テロジリン Terodiline）、α−［３−［［２−（３
，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメ
トキシ−α−（１−メチルエチル）−ベンゼンアセトニトリル（ベラパミル Ver
apamil）。Ａ４ｂ： ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸３−エチル５−メチ
ルエステル（アムロジピン Amlodipine）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・２−
オキソプロピルエステル（アラニジピン Aranidipine）、［Ｓ−（Ｒ* ，Ｒ* ）
］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，
５−ピリジンジカルボン酸メチル１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル・
エステル（バルニジピン Barnidipine）、（Ｒ* ，Ｒ* ）−±−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカル
ボン酸メチル・１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル・エステル（ベニジ
ピン Benidipine）、（Ｅ）−±−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−メトキシエチル・
３−フェニル−２−プロペニル・エステル（シルニジピン Cilnidipine）、５−
（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンジ
カルボン酸・２［フェニル（フェニルメチル）アミノ］エチル・エステルＰ−オ
キシド（エホニジピン Efonidipine）、±−４−（１，３−ベンゾジオキソール
−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカル
ボン酸２−［［（４−フルオロフェニル）メチル］メチルアミノ］エチル・１−
メチルエチルエステル（エルゴジピン Elgodipine）、４−（２，３−ジクロロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸エチルメチルエステル（フェロジピン Felodipine）、４−（４−ベンゾフ
ラザニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸５−メチル３−（１−メチル）エチルエステル（イスラジピン Isradipine
）、（Ｅ）−４−［２−［３−（１，１−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１
−プロペニル］フェニル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピ
リジンジカルボン酸ジエチルエステル（ラシジピン Lacidipine）、１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジ
カルボン酸２−［（３，３−ジフェニルプロピル）メチルアミノ］−１，１−ジ
メチルエチル・メチルエステル（レルカニジピン Lercanidipine）、１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジ
カルボン酸２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル・メチ
ルエステル（マニジピン Manidipine）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・２−［
メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステル（ニカルジピン Nicardipine
）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，
５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル（ニヘジピン Nifedipine）、２−
シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸３−メチル・５−（１−メチルエチル）エステル（ニル
バジピン Nilvadipine）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−メトキシエチル・１−メチ
ルエチルエステル（ニポジピン Nipodipine）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・
２−メチルプロピルエステル（ニソルジピン Nisoldipine）、１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸エチル・メチル（ニトレジピン Nitrendipine）。Ａ４ｃ： １−（ジフェニルメチル）−４−（３−フェニル−３−プロペニル）ピペラジ
ン（シンナリジン Cinnarizine）、（Ｅ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル
）メチル］４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン（フルナリジン F
lunarizine)、４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−（
２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド（リドフラジン Lid
oflazine）、１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２，３，
４−トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン（ロメリジン Lomerizine）。Ａ４ｄ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［１−（フェニルメチル）−シクロヘプチル］オキ
シ］−１−プロパンアミン（ベンシクラン Bencyclane）、１−［２−［２−（
ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−フェニル−１−プロパノン（エタ
フェノン Etafenone）、３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［４−［
［２−（１−メチルエチル）−１−インドリジニル］スルホニル］フェノキシ］
プロピル］ベンゼンエタンアミン（ファントファロン Fantofarone）。Ａ７類 Ａ７ａ： ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−［（２−プロペニルチオ）メチル］−２
Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシ
ド（アルチアジド Althiazide）、３，４−ジヒドロ−３−（フェニルメチル）
−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−
スルホンアミド・１，１−ジオキシド（ベンドロフルメチアジド Bendroflumeth
iazide）、（６−クロロ−３−［［（フェニルメチル）チオ］メチル］−２Ｈ−
１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（
ベンツチアジド Benzthiazide）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−（フェ
ニルメチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・
１，１−ジオキシド（ベンジルヒドロクロロチアジド Benzylhydrochlorothiazi
de）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−１
，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（ブ
チアジド Buthiazide）、６−クロロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン
−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（クロロチアジド）、２−クロロ−
５−（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール
−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（クロルタリドン Chlorthalidone）、６
−クロロ−３−（シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，
４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（シクロペ
ンチアジド Cyclopenthiazide）、３−ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−
エン−２−イル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチ
アジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（シクロチアジド Cyclo
thiazide）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−［［（２，２，２−トリフル
オロエチル）チオ］メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−ス
ルホンアミド・１，１−ジオキシド（エピチアジド Epithiazide）、６−クロロ
−３−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７
−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（エチアジド Ethiazide）、７−クロロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−６−キナゾリン
スルホンアミド（フェンキゾン Fenquizone）、３−（アミノスルホニル）−４
−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル
）ベンツアミド（インダパミド Indapamide）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオ
キシド（ヒドロクロロチアジド Hydrochlorothiazide）、３，４−ジヒドロ−６
−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スル
ホンアミド・１，１−ジオキシド（ヒドロフルメチアジド Hydroflumethiazide
）、６−クロロ−３−（クロロメチル）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ
−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド
（メチクロチアジド Methyclothiazide）、３，４−ジヒドロ−６−メチル−２
Ｈ−１−ベンゾチオピラン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（メチク
ラン Methycrane）、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル
−３−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−キナゾリンスルホンアミド（
メトラゾン Metolazone）、６−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホ
ンアミド・１，１−ジオキシド（パラフルチジド Paraflutizide）、６−クロロ
−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−［［２，２，２−トリフルオロエチル）
チオ］メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド
・１，１−ジオキシド（ポリチアジド Polythiazide）、７−クロロ−２−エチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−６−キナゾリンスルホンアミ
ド（キネタゾン Quinethazone）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−トリク
ロロメチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１
，１−ジオキシド（テクロチアジド Teclothiazide）、６−クロロ−３−（ジク
ロロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７
−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（トリクロルメチアジド Trichlormethi
azide）。Ａ７ｂ： ３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−７−（４−モルホリニルメチル）−１
Ｈ−プリン−２，６−ジオン（７−モルホリノメチルテオフィリン 7-Morpholin
omethyltheophylline）、３，７−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）
−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（プロテオブロミン Proth
eobromine）、３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオン（テオブロミン Theobromine）。Ａ７ｃ： ６−アミノ−３−エチル−１−（２−プロペニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン（アミノメトラジン aminometradine）、６−アミノ−３−
メチル−１−（２−メチル−２−プロペニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン（アミソメトラジン Amisometradine）。Ａ７ｄ： Ｎ−フェニル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（アマノジン Ama
nozine）、３，５−ジアミノ−Ｎ−（アミノイミノメチル）−６−クロロピラジ
ンカルボキサミド（アミロリド Amiloride）、Ｎ−（４−クロロフェニル）−１
，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（クロラザニル Chlorazanyl）、［３
−メチル−４−オキソ−５−（１−ピペリジニル）−２−チアゾリジニリデン］
酢酸エチルエステル（エトゾリン Etozolin）、６−ヒドラジノ−３−ピリダジ
ンカルボキサミド（ヒドラカルバジン Hydracarbazine）、５−アミノ−２［１
−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾー
ル−３−オン（ムゾリミン Muzolimine）、２−（２，２−ジシクロヘキシルエ
チル）ピペリジン（ペルヘキシリン Perhexiline）、３−（アミノスルホニル）
−５−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ安息香酸（ブメタニド Bumetanide）
、５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミ
ノ］安息香酸（フロセミド Furosemide）、Ｎ−［［（１−メチルエチル）アミ
ノ］カルボニル］−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−３−ピリジンスル
ホンアミド（トラセミド Torasemide）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/341 Ａ６１Ｋ 31/341 31/343 31/343 31/352 31/352 31/382 31/382 31/40 31/40 31/404 31/404 31/41 31/41 31/4152 31/4152 31/4164 31/4164 31/4178 31/4178 31/4184 31/4184 31/427 31/427 31/435 31/435 31/44 31/44 31/4422 31/4422 31/445 31/445 31/454 31/454 31/4545 31/4545 31/485 31/485 31/495 31/495 31/4965 31/4965 31/497 31/497 31/50 31/50 31/506 31/506 31/513 31/513 31/517 31/517 31/519 31/519 31/522 31/522 31/53 31/53 31/5365 31/5365 31/5377 31/5377 31/54 31/54 31/554 31/554 31/675 31/675 Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 9/12 9/12 Ｃ０７Ｃ 255/43 Ｃ０７Ｃ 255/43 Ｃ０７Ｄ 211/12 Ｃ０７Ｄ 211/12 211/18 211/18 211/90 211/90 237/34 237/34 239/50 239/50 241/32 241/32 257/04 257/04 285/10 285/10 403/10 403/10 487/04 487/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次に列挙するＡ１ｂ、Ａ１ｃ、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、Ａ４ｂ
    、Ａ４ｃ、Ａ４ｄ、Ａ７ａ、Ａ７ｂ、Ａ７ｃ、Ａ７ｄおよびＡ８の各類の中から
    選ばれる化合物の硝酸塩。Ａ１ｂ類 下記式（Ａ１ｂ）で表わされる化合物。 【化１】 式中、ＸA1＝−ＣＯＯＨまたは 【化２】 ＲA1＝−ＣＨ2 ＯＨまたは 【化３】 またはＲA1は−Ｏであって、ＲIII A1 の自由原子価によって、５位の炭素原
    子とともにケトン基を形成し、 またはＲA1はＲI A1および化合物（Ａ１ｂ）中の複素環の４位および５位の炭
    素原子とともに、ＲIV A1およびＲIII A1の自由原子価によって、−ＣＯＯＨ基を
    有し６個の炭素原子からなる芳香環［次式（IXｃ）で表わされる］を形成する。 【化４】 ＲI A1＝ＨまたはＣｌ、または ＲI A1はＲA1、ＲIV A1、ＲIII A1および式（Ａ１ｂ）中の複素環中の４位およ
    び５位の炭素原子とともに、ＣＯＯＨ基を有する芳香環［式（IXｃ）で表わされ
    る］を形成し、またはＲI A1はＲIV A1および式（Ａ１ｂ）中の複素環中の４位の
    炭素原子とともに、５個の炭素原子を有する飽和環［次式（IXｄ）で表わされる
    ］を形成する。 【化５】 ＲII A1＝−（ＣＨ2）3 −ＣＨ3 または−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ3 である。 ＲIII A1＝Ｈまたは自由原子価であり、または ＲIII A1の自由原子価はＲIV A1の自由原子価とともに、式（Ａ１ｂ）中の複素
    環中の４位および５位の炭素原子の間に２重結合を形成し、または ＲIII A1はＲIV A1、ＲI A1および式（Ａ１ｂ）中の複素環中の４位および５位
    の炭素原子とともに、−ＣＯＯＨ基を有する芳香環［式（IXｃ）で表わされる］
    を形成する。 ＲIV A1は自由原子価であり、または ＲIV A1はＲI A1および式（Ａ１ｂ）中の複素環中の４位の炭素原子とともに、
    ５個の炭素原子を有する飽和環（IXｄ）を形成し、または ＲIV A1はＲIII A1、ＲI A1および式（Ａ１ｂ）中の複素環中の４位および５位
    の炭素原子とともに、−ＣＯＯＨ基を有する芳香環（IXｃ）を形成し、または ＲIV A1の自由原子価はＲIII A1の自由原子価とともに、式（Ａ１ｂ）中の複素
    環中の４位と５位の炭素原子の間に二重結合を形成する。Ａ１ｃ類 下記式（Ａ１ｃ）で表わされる化合物（バルサルタン valsartanとして知られ
    ている）。 【化６】 Ａ２類 この類のプリカーサは、次の中から選ばれる。１（２Ｈ）−フタラジノン・ヒ
    ドラゾン（ヒドララジン Hydralazine）；６−（１−ピペリジニル）−２，４−
    ピリミジンジアミン３−オキシド（ミノキシジル Minoxidil）；１−［（３−（
    ４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール
    ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル）スルフォニル
    ］−４−メチル−ピペラジン（シルデナフィル Sildenafil）、２−（２−プロ
    ピルオキシフェニル）−８−アザプリン−６−オン（ザプリナスト Zaprinast）
    。Ａ３類 下記式（Ａ３）で表わされる化合物。 【化７】 式（Ａ３）において、ＲI B1とＲIIは同一であっても相違してもよく、Ｈまた
    はＣＨ3 である。 ＲIII B1はＨ，ＣＨ3 または 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 または 【化１２】 であり、 上式（IXｄ）においてｔ＝０または１であり、 上式（XIｅ）においてＹB1は次式（XIｆ）であってよく、 【化１３】 式（XIｆ）においてＺ＝Ｈまたは−ＯＣＨ3 である。 前記式（Ａ３）において： ＸB1は−Ｏ−または−Ｓ−であり、 ｎおよびｍは同一であっても相違してもよく、０または１であり； ＲV B1はＨまたは下式（XIｈ）であり、 【化１４】 ＲIV B1は下記式（XIｇ）〜（XIｚ）の中から選ばれる基であり、 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 上式（XIｐ）において Ｓ1 ＝Ｈ，ＣＮ，ＯＣＨ3 ，ＣＨ3 ，−ＣＨ2 −ＣＨ3 ，−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯ
    ＮＨ−ＣＨ3 ，−ＣＯＣＨ3 ，−ＣＯ−（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ3 ，−Ｏ−ＣＨ2 −
    ＣＨ＝ＣＨ2 ，−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 、シクロペンチルまたは下式（XIｐII）
    であり、 【化２６】 Ｓ2 ＝Ｈ，ＣＨ3 ，Ｃｌ，−ＳＯＣＨ3 または−ＣＯＮＨ2 であり、またはＳ 1 とＳ2 は同じ基（XIｐ）の芳香環中の２位および３位の炭素原子とともに次式
    （XIｐVII）で表わされる環構造を形成する。 【化２７】 上式（XIｐVII）において［下記式中の(*)は式（XIｐVII）中の芳香環に隣接
    する原子を意味する］、 Ｂ＝−ＣＨ2 −，−ＮＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−または (*)−ＣＯ−ＣＨ2 −であり
    ； Ａ＝−Ｏ−， (*)−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）−， (*)−Ｏ−ＣＨ2 −， (*)−Ｓ−
    ＣＨ2 −，−ＣＨ2 −ＣＨ2 −，−ＣＨ2 −またはＡが三級炭素原子であって、
    同時にＷ1 が自由原子価であって、Ａと１′位の炭素原子とが二重結合−ＣＨ＝
    ＣＨ−を形成し、または式（XIｐVII）中の５員環中のＡが置換基を有する三級
    炭素原子であって、１′位の炭素原子と、Ｗ1 およびＷ2 の一方のラジカル（他
    方のラジカルは自由原子価である）とともに、次式（XIｐVIII）で表わされる環
    構造を形成する。 【化２８】 Ｗ1 はＨまたは自由原子価であって、Ｗ1 が自由原子価かつＡが上記のような
    三級炭素原子であるときは、Ａと１′位の炭素原子との間に二重結合が形成され
    、またはＷ1 はＷ2 、１′位の炭素原子およびＡの置換基とともに芳香族６員炭
    素環を形成する。 Ｗ2 は自由原子価、Ｈ，ＯＨ，−ＣＨ3 ，−ＯＮＯ2 または−Ｏであって、Ｗ 1 ＝自由原子価および１′位の炭素原子とともにケトン基を形成し、またはＷ2
    はＷ1 、１′位の炭素原子およびＡの置換基とともに芳香族６員炭素環を形成す
    る。 前記式（XIｐ）において、 Ｓ3 ＝Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，ＯＨ，ＮＯ2 ，−ＣＨ2 −ＣＯ−ＮＨ2 ，−（ＣＨ2 ）2
    −ＯＣＨ3 ，−ＮＨ−ＣＯＣＨ3 ，−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ（
    ＣＨ3 ）2 ，−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＣＨ3 ，−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ） 2 ，−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ3 ，−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＨ3 ，−ＮＨ−
    ＣＯ−ＮＨ−［シクロヘキシル］または−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −［シク
    ロヘキシル］であり； Ｓ4 ＝Ｈ，Ｃｌまたは−ＣＨ2 −ＣＨ2 −であって、同じ（XIｐ）基の芳香環中
    の１位および６位の炭素原子、および前記式（Ａ３）中のＸB1（＝０である）と
    ともに（同時にｍ＝ｎ＝１であり、ＲVII B1は自由原子価である）次式（XIｐV）
    で表わされる環構造を形成する。 【化２９】 Ｓ4 は三級炭素原子であって、（XIｐ）基の芳香環中の１位および６位の炭素
    原子、および、前記式（Ａ３）中の炭素原子−［Ｃ］n −（ｎ＝１）、同式（Ａ
    ３）中のＸB1（＝０、ｍ＝１）とともに、同式（Ａ３）中のＲVII B1自由原子価
    、ＲVI B1自由原子価によって、次式（XIｐVI）で表わされる環構造を形成する。 【化３０】 さらに前記式（Ａ３）において、 ＲVI B1はＨまたは自由原子価であり、 ＲVII B1はＨまたは自由原子価である。 さらに、Ａ３類には、２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［（１−
    メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチル］ベンズアミド（ラベタロール
    Labetalol）、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−
    ４−［（テトラヒドロ−２−フルフラニル）カルボニル］ピペラジル（テラゾシ
    ン Terazosin）および１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリヒ
    ル］−４−（２−フラニルカルボニル）ピペラジン（プラゾシンPrazosin）、ベ
    ンゾニトリル、２−［２−ヒドロキシ−３−［（２−（１Ｈ−インドール−３−
    イル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ］プロポキシ］（ブシンドロールBuci
    ndolol）が含まれる。Ａ４類 Ａ４ａ： β−［（２−メチルプロポキシ）メチル］−Ｎ−フェニル−Ｎ−（フェニルメ
    チル）−１−ピロリジンエタンアミン（ベプリジル Bepridil）、（２Ｓ−シス
    ）−３−（アセチルオキシ）−８−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
    ル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
    ゼピン−４（５Ｈ）−オン（クレンチアゼム Clentiazen）、（２Ｓ−シス）−
    ３−（アセチルオキシ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジ
    ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
    ）−オン（ジルチアゼム Diltiazem）、γ−フェニル−Ｎ−（１−フェニルエチ
    ル）ベンゼン−プロパンアミン（フェンジリン Fendiline）、α−［３−［［２
    −（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４
    ，５−トリメトキシ−α−（１−メチルエチル）−ベンゼンアセトニトリル（ガ
    ロパミル Gallopamil）、（１Ｓ−シス）メトキシ酢酸２−［２−［［３−（１
    Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル）プロピル］メチルアミノ］エチル］−６−
    フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２−ナ
    フタレニル・エステル（ミベフラジル Mibefradil）、Ｎ−（１−メチル−２−
    フェニルエチル）−γ−フェニルベンゼンプロパンアミン（プレニラミン Preny
    lamine）、（Ｒ）−２−［２−［３−［［２−（１，３−ベンゾジオキソール−
    ５−イロキシ）エチル］メチルアミノ］プロピル］−５−メトキシフェニル］−
    ４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（セモチアジル
    Semotiadil）、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−α−メチル−γ−フェニル
    ベンゼンプロパンアミン（テロジリン Terodiline）、α−［３−［［２−（３
    ，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメ
    トキシ−α−（１−メチルエチル）−ベンゼンアセトニトリル（ベラパミル Ver
    apamil）。Ａ４ｂ： ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，
    ４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸３−エチル５−メチ
    ルエステル（アムロジピン Amlodipine）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
    ル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・２−
    オキソプロピルエステル（アラニジピン Aranidipine）、［Ｓ−（Ｒ* ，Ｒ* ）
    ］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，
    ５−ピリジンジカルボン酸メチル１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル・
    エステル（バルニジピン Barnidipine）、（Ｒ* ，Ｒ* ）−±−１，４−ジヒド
    ロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカル
    ボン酸メチル・１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル・エステル（ベニジ
    ピン Benidipine）、（Ｅ）−±−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
    （３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−メトキシエチル・
    ３−フェニル−２−プロペニル・エステル（シルニジピン Cilnidipine）、５−
    （５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４
    −ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンジ
    カルボン酸・２［フェニル（フェニルメチル）アミノ］エチル・エステルＰ−オ
    キシド（エホニジピン Efonidipine）、±−４−（１，３−ベンゾジオキソール
    −４−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカル
    ボン酸２−［［（４−フルオロフェニル）メチル］メチルアミノ］エチル・１−
    メチルエチルエステル（エルゴジピン Elgodipine）、４−（２，３−ジクロロ
    フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボ
    ン酸エチルメチルエステル（フェロジピン Felodipine）、４−（４−ベンゾフ
    ラザニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボ
    ン酸５−メチル３−（１−メチル）エチルエステル（イスラジピン Isradipine
    ）、（Ｅ）−４−［２−［３−（１，１−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１
    −プロペニル］フェニル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピ
    リジンジカルボン酸ジエチルエステル（ラシジピン Lacidipine）、１，４−ジ
    ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジ
    カルボン酸２−［（３，３−ジフェニルプロピル）メチルアミノ］−１，１−ジ
    メチルエチル・メチルエステル（レルカニジピン Lercanidipine）、１，４−ジ
    ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジ
    カルボン酸２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル・メチ
    ルエステル（マニジピン Manidipine）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
    −４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・２−［
    メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステル（ニカルジピン Nicardipine
    ）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，
    ５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル（ニヘジピン Nifedipine）、２−
    シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５
    −ピリジンジカルボン酸３−メチル・５−（１−メチルエチル）エステル（ニル
    バジピン Nilvadipine）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
    トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−メトキシエチル・１−メチ
    ルエチルエステル（ニポジピン Nipodipine）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
    メチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・
    ２−メチルプロピルエステル（ニソルジピン Nisoldipine）、１，４−ジヒドロ
    −２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
    ン酸エチル・メチル（ニトレジピン Nitrendipine）。Ａ４ｃ： １−（ジフェニルメチル）−４−（３−フェニル−３−プロペニル）ピペラジ
    ン（シンナリジン Cinnarizine）、（Ｅ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル
    ）メチル］４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン（フルナリジン F
    lunarizine)、４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−（
    ２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド（リドフラジン Lid
    oflazine）、１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２，３，
    ４−トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン（ロメリジン Lomerizine）。Ａ４ｄ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［１−（フェニルメチル）−シクロヘプチル］オキ
    シ］−１−プロパンアミン（ベンシクラン Bencyclane）、１−［２−［２−（
    ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−フェニル−１−プロパノン（エタ
    フェノン Etafenone）、３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［４−［
    ［２−（１−メチルエチル）−１−インドリジニル］スルホニル］フェノキシ］
    プロピル］ベンゼンエタンアミン（ファントファロン Fantofarone）。Ａ７類 Ａ７ａ： ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−［（２−プロペニルチオ）メチル］−２
    Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシ
    ド（アルチアジド Althiazide）、３，４−ジヒドロ−３−（フェニルメチル）
    −６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−
    スルホンアミド・１，１−ジオキシド（ベンドロフルメチアジド Bendroflumeth
    iazide）、（６−クロロ−３−［［（フェニルメチル）チオ］メチル］−２Ｈ−
    １，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（
    ベンツチアジド Benzthiazide）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−（フェ
    ニルメチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・
    １，１−ジオキシド（ベンジルヒドロクロロチアジド Benzylhydrochlorothiazi
    de）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−１
    ，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（ブ
    チアジド Buthiazide）、６−クロロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン
    −７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（クロロチアジド）、２−クロロ−
    ５−（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール
    −１−イル）ベンゼンスルホンアミド（クロルタリドン Chlorthalidone）、６
    −クロロ−３−（シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，
    ４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（シクロペ
    ンチアジド Cyclopenthiazide）、３−ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−
    エン−２−イル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチ
    アジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（シクロチアジド Cyclo
    thiazide）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−［［（２，２，２−トリフル
    オロエチル）チオ］メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−ス
    ルホンアミド・１，１−ジオキシド（エピチアジド Epithiazide）、６−クロロ
    −３−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７
    −スルホンアミド・１，１−ジオキシド（エチアジド Ethiazide）、７−クロロ
    −１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−６−キナゾリン
    スルホンアミド（フェンキゾン Fenquizone）、３−（アミノスルホニル）−４
    −クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル
    ）ベンツアミド（インダパミド Indapamide）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ
    −２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオ
    キシド（ヒドロクロロチアジド Hydrochlorothiazide）、３，４−ジヒドロ−６
    −（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スル
    ホンアミド・１，１−ジオキシド（ヒドロフルメチアジド Hydroflumethiazide
    ）、６−クロロ−３−（クロロメチル）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ
    −１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド
    （メチクロチアジド Methyclothiazide）、３，４−ジヒドロ−６−メチル−２
    Ｈ−１−ベンゾチオピラン−７−スルホンアミド・１，１−ジオキシド（メチク
    ラン Methycrane）、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル
    −３−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−キナゾリンスルホンアミド（
    メトラゾン Metolazone）、６−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）メチ
    ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホ
    ンアミド・１，１−ジオキシド（パラフルチジド Paraflutizide）、６−クロロ
    −３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−［［２，２，２−トリフルオロエチル）
    チオ］メチル］−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド
    ・１，１−ジオキシド（ポリチアジド Polythiazide）、７−クロロ−２−エチ
    ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−６−キナゾリンスルホンアミ
    ド（キネタゾン Quinethazone）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−トリク
    ロロメチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド・１
    ，１−ジオキシド（テクロチアジド Teclothiazide）、６−クロロ−３−（ジク
    ロロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７
    −スルホンアミド・１，１−ジオキシド（トリクロルメチアジド Trichlormethi
    azide）。Ａ７ｂ： ３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−７−（４−モルホリニルメチル）−１
    Ｈ−プリン−２，６−ジオン（７−モルホリノメチルテオフィリン 7-Morpholin
    omethyltheophylline）、３，７−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）
    −３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（プロテオブロミン Proth
    eobromine）、３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−
    ジオン（テオブロミン Theobromine）。Ａ７ｃ： ６−アミノ−３−エチル−１−（２−プロペニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）
    −ピリミジンジオン（アミノメトラジン aminometradine）、６−アミノ−３−
    メチル−１−（２−メチル−２−プロペニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
    ミジンジオン（アミソメトラジン Amisometradine）。Ａ７ｄ： Ｎ−フェニル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（アマノジン Ama
    nozine）、３，５−ジアミノ−Ｎ−（アミノイミノメチル）−６−クロロピラジ
    ンカルボキサミド（アミノライド Amiloride）、Ｎ−（４−クロロフェニル）−
    １，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（クロラザニル Chlorazanyl）、［
    ３−メチル−４−オキソ−５−（１−ピペリジニル）−２−チアゾリジニリデン
    ］酢酸エチルエステル（エトゾリン Etozolin）、６−ヒドラジノ−３−ピリダ
    ジンカルボキサミド（ヒドラカルバジン Hydracarbazine）、５−アミノ−２［
    １−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾ
    ール−３−オン（ムゾリミン Muzolimine）、２−（２，２−ジシクロヘキシル
    エチル）ピペリジン（ペルヘキシリン Perhexiline）、６−フェニル−２，４，
    ７−ピペリジントリアミン（トリアムテレン Triamterene）、３−（アミノスル
    ホニル）−５−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ安息香酸（ブメタニド Bumet
    anide）、５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチ
    ル）アミノ］安息香酸（フロセミド Furosemide）、Ｎ−［［（１−メチルエチ
    ル）アミノ］カルボニル］−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−３−ピリ
    ジンスルホンアミド（トラセミド Torasemide）。
  2. 【請求項２】 式（Ａ１ｂ）で表わされる化合物であって、下記の中から選
    ばれたものである請求項１記載の硝酸塩。 （ｉ）ＸA1＝（ＩＸa ）、ＲA1＝ＣＨ2 ＯＨ、ＲI A1＝Ｃｌ、ＲIII A1＝ＲIV A 1 ＝自由原子価であって、これらの自由原子価は前記式（Ａ１ｂ）中の複素環の
    ４位および５位の炭素原子とともに−ＣＨ＝ＣＨ−二重結合を形成し、ＲII A1＝
    −（ＣＨ2 ）3 −ＣＨ3 、ロザルタン（Losartan）残基； (ii) ロザルタンにおいて、ＲA1＝−Ｏ、ＲIII A1が自由原子価であって式（
    Ａ１ｂ）中の複素環中の５位の炭素原子とともにケトン基を形成するもの、 ＲI A1とＲIV A1が複素環中の４位の炭素原子とともに５個の炭素原子を有する
    飽和環（ＩＸｄ）を形成するもの、イルベサルタン（Irbesartan）残基； (iii) ロザルタンにおいて、ＲII A1＝−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ3 、ＲA1がＲI A1お
    よび複素環の４位および５位の炭素原子とともに、ＲIV A1の自由原子価およびＲ III A1 の自由原子価によって−ＣＯＯＨ基を含有する芳香族基（ＩＸｃ）を形成
    するもの、カンデサルタン（Candesartan）残基； ロザルタンにおいて、ＸA1＝−ＣＯＯＨ、ＲX1＝（ＩＸｂ）であって、ＲIV A1 の自由原子価とＲIII A1の自由原子価が式（Ａ１ｂ）中の複素環中の４位と５位
    の炭素原子の間に二重結合を形成するもの、エプロサルタン（Eprosartan）残基
    。 Ａ３類の中で好ましいものは以下のものである。
  3. 【請求項３】 Ａ３類に属する化合物であって、下記の中から選ばれたもの
    である請求項１記載の硝酸塩。 (i) ＲI B1＝Ｈのとき、ＲII B1 and ＲIII B1＝ＣＨ3 ，ＲV B1＝Ｈ，ＲVI B1＝Ｒ VII B1 ＝Ｈ，ｍ＝ｎ＝１，ＸB1＝−Ｏ−，ＲIV B1＝（ＸＩｐ）、式中、Ｓ1 ＝Ｓ2 ＝Ｓ4 ＝Ｈ，Ｓ3 ＝−ＣＨ2 −ＣＯ−ＮＨ2 ，アテノール(Atenolol)残基； (ii) アテノロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｓ），ベフノロール(Befunolol)残
    基； (iii) アテノロールにおいてＳ3 ＝Ｓ2 ＝Ｓ4 ＝Ｈ，Ｓ1 ＝−ＣＨ2 −ＣＨ＝
    ＣＨ2 ，アルプレノロール(Alprenolol)残基； (iv) アテノロールにおいてＳ1 ＝ＣＯＣＨ3 ，Ｓ3 ＝−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2 ）2−ＣＨ3 ，Ｓ2 ＝Ｓ4 ＝Ｈ，アセブトロール(Acebutolol)残基； (v) アテノロールにおいてＳ3 ＝−ＣＨ2 −ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2 −（シクロヘ
    キシル），ブタキソロール(Betaxolol)残基； (vi) アテノロールにおいてＳ3 ＝−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ（
    ＣＨ3 ）2 ，ビソプロロール(Bisoprolol)残基； (vii) アテノロールにおいてＳ1 ＝（ＸＩｐII） and ＲI B1＝ＣＨ3 ，ブヘト
    ロール(Bufetolol)残基； (viii) ブヘトロールにおいてＳ1 ＝−ＣＮ，ブニトロロール(Bunitrolol)残
    基； (ix) ブヘトロールにおいてＳ1 ＝Ｈ，Ｓ4 ＝Ｃｌ，Ｓ2 ＝ＣＨ3 ，ブプラノ
    ロール(Bupranolol)残基； (x) ブヘトロールにおいてＳ1 ＝−ＣＯ−（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ3 ，Ｓ3 ＝Ｆ，
    ブトフィロロール(Butofilolol)残基； (xi) アテノロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｐVIII），式中、Ｂ＝−ＮＨ−，
    カラゾロール(Carazolol)残基； (xii) ブヘトロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｐVII），式中、Ａ＝−ＣＨ2 −
    ＣＨ2 −，Ｂ＝−ＮＨ−，Ｗ２＝−Ｏであって、Ｗ１＝自由原子価および１′位
    の炭素原子とともにケトン基を形成するもの、カテオロール(Carteolol)残基； (xiii) ブヘトロールにおいてＳ3 ＝−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）2 ，Ｓ1
    ＝−ＣＯ−ＣＨ3 ,セリプロロール(Celiprolol)残基； (xiv) ブヘトロールにおいてＳ1 ＝−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯＮＨ−ＣＨ3 ,セタモ
    ロール(Cetamolol)残基； (xv) ブプラノロールにおいてＳ2 ＝Ｃｌ，クロラノロール(Cloranolol)残基
    ； (xvi) アテノロールにおいてＳ3 ＝−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＣＨ3 ,エスモ
    ロール(Esmolol)残基； (xvii) アテノロールにおいてＲIV B1＝（Ｘｉｕ），インデノロール(Indenolo
    l)残基； (xviii) カルテオロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｐVII）であり、同式中のＡ
    ＝−ＣＨ2 −，Ｂ＝−ＣＯＣＨ2 −，Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ，レボグノロール(Levobun
    olol)残基； (xix) カルテオロールにおいてＲI B1＝Ｈおよび、ＲIV B1＝（ＸＩｐVII）であ
    り、同式中のＡは三級炭素原子であって、Ｗ１の自由原子価によって、式（ＸＩ
    ｐVII）中の１′位の炭素原子とＡとの間に二重結合−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
    Ｗ２＝ＣＨ3 ,メピンドロール(Mepindolol)残基； (xx) アテノロールにおいてＳ3 ＝−（ＣＨ2 ）2 −ＯＣＨ3 ,メトプロロール
    (Metoprolol)残基； (xxi) カルテオロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｐVII）であり、同式中のＡ＝
    −ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）−，Ｂ＝−ＣＨ2 −，Ｗ２＝ＯＨ，Ｗ１＝Ｈ，ナドロー
    ル(Nadolol)残基； (xxii) アテノロールにおいてＳ3 ＝ＮＯ2 ,ニヘナロール(Nifenalol)残基； (xxiii) メピンドロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｐVII）であり、同式中のＡ
    ＝−Ｏ−ＣＨ2 −，Ｂ＝−ＣＨ2 −，Ｗ２＝−ＯＮＯ2 ，Ｗ１＝Ｈ，ニプラジロ
    ール（Nipradilol）残基； (xxiv) アルプレノロールにおいてＳ1 ＝−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ，オク
    スプレノロール(Oxprenolol)残基； (xxv) ブヘトロールにおいてＳ1 ＝シクロペンチル，ペンブトロール(Penbuto
    lol)残基； (xxvi) メピンドロールにおいてＷ２＝Ｈ，ピンドロール(Pindolol)残基； (xxvii) アテノロールにおいてＳ3 ＝−ＮＨ−ＣＯＣＨ3 ,プラクトロール(Pr
    actolol)残基； (xxviii) ブヘトロールにおいてＳ1 ＝Ｈ，Ｓ3 ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（シ
    クロヘキシル）,タリノロール(Talinolol)残基； (xxix) ニプラジロールにおいてＲI B1＝ＣＨ3 ，Ａ＝−Ｓ−ＣＨ2 −，Ｗ２＝
    Ｈ，タータトロール(Tertatolol)残基； (xxx) タートルロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｎ），チリソロール(Tilisolol) 残基； (xxxi) ブヘトロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｏ），チモロール(Timolol)残基
    ； (xxxii) ブヘトロールにおいてＳ1 ＝Ｓ2 ＝ＣＨ3 ，キシベノロール(Xibenol
    ol)残基； (xxxiii) キシベノロールにおいてＲI B1＝Ｓ1 ＝Ｈ，トリプロロール(Tolipro
    lol)残基； (xxxiv) トリプロロールにおいてＲII B1＝Ｈ，ＲIII B1＝（ＸＩａ），ベバン
    トロール(Bevantolol)残基； (xxxv) カラゾロールにおいてＲII B1＝Ｈ，ＲIII B1＝（ＸＩｂ），カルベジロ
    ール(Carvedilol)残基； (xxxvi) 式（Ａ３）においてＲI B1＝ＲII B1＝ＲIII B1＝ＣＨ3 ，ＲV B1＝（Ｘ
    Ｉｈ），ｎ＝ｍ＝１，ＲVI B1＝ＲVII B1＝Ｈ，ＸB1＝−Ｏ−，ＲVI B1＝（ＸＩｇ
    ），ボピンドロール(Bopindolol)残基； (xxxvii) ブヘトロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｔ），ブカモロール(Bucumolo
    l)残基； (xxxviii) 式（Ａ３）においてｍ＝ｎ＝０，ＲVI B1＝（ＸＩｚ），ＲI B1＝ＲI I B1 ＝ＲIII B1＝ＣＨ3 ，ＲV B1＝Ｈ，ブフラロール(Bufuralol)残基； (xxxix) アテノロールにおいてＲIII B1＝（ＸＩｅ），ＹB1＝Ｈ，ｎ＝ｍ＝０
    ，ＲIV B1＝（ＸＩｉ），ブチドリン(Butidrine)残基； (xxxx) ブチドリンにおいてＲIII B1＝（ＸＩｅ），ＹB1＝（ＸＩｆ），Ｚ＝Ｈ
    ，ＲIV B1＝（ＸＩｐ）、式中Ｓ3 ＝ＯＨ，Ｓ2 ＝ＣＯＮＨ2 ，Ｓ1 ＝Ｓ4 ＝Ｈ，
    デレバロール(Dilevalol)残基； (xxxxi) ベバントロールにおいてＳ2 ＝Ｈ，Ｓ1 ＝ＣＮ，ＲIII B1＝（ＸＩｃ
    ），エパノロール(Epanolol)残基； (xxxxii) ブチドリンにおいてＲIII B1＝ＣＨ3 ，ＲIV B1＝（ＸＩｍ）、式中、
    ナフタレン残基は、ＯＲIV B1置換基が結合する炭素原子に対し、２位の炭素原子
    によって結合する。プロネタロール(Pronethalol)残基； (xxxxiii) プロネタロールにおいてｍ＝１，ＸB1＝−Ｏ−，ＲIV B1はＸB1に対
    し１位の炭素原子によって結合したナフタレン残基（ＸＩｍ）、プロプラノロー
    ル(Propranolol)残基； (xxxxiv) プロネタロールにおいてＲIV B1＝（ＸＩｐ），Ｓ1 ＝Ｓ2 ＝Ｓ4 ＝
    Ｈ，Ｓ3 ＝−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＨ3 ，ソタロール(Sotalol)残基； (xxxxv) ジレバロールにおいてＳ2 ＝−ＳＯＣＨ3 ＝Ｈ，他の芳香環（ＸＩｆ
    ）に対しパラ位においてｚ＝−ＯＣＨ3 ，サルフィナロール(Sulfinalol)残基； (xxxxvi) 式（Ａ３）においてＲI B1＝ＲII B1＝Ｈ，ＲIII B1＝（ＸＩｄ）（ｔ
    ＝１），ＲV B1＝Ｈ，ｎ＝ｍ＝０，ＲVI B1＝（ＸＩｄ）（ｔ＝０），ネビボロー
    ル(Nebivolol)残基； (xxxxvii) ２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−３
    −フェニルプロピル）アミノ］エチル］ベンゾアミド（ラベタロール Labetalol
    )、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（テ
    トラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］ピペラジン（テラゾシン Terazosin）
    、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フ
    ラニルカルボニル）ピペラジン（プラゾシンPrazosin）、ベンゾニトリル、２−
    ［２−ヒドロキシ−３−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジ
    メチルエチル］アミノ］プロポキシ（ブシンドロール Bucindolol）。
  4. 【請求項４】 Ａ類に属する化合物であって、下記の中から選ばれたもので
    ある請求項１記載の硝酸塩。 Ａ４ａ：（２ｓ−シス）−３−（アセチルオキシ）−５−［２−（ジメチルア
    ミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−
    ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（ジルチアゼムDiltiazem）、α−［３−
    ［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−
    ３，４−ジメトキシ−α−（１−メチルエチル）ベンゼンアセトニトリル（ベラ
    パミル Verapamil）； Ａ４ｂ：２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル
    ）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸３−エチル
    ・５−メチルエステル（アムロジピン Amlodipine）、４−（２，３−ジクロロ
    フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボ
    ン酸エチルメチルエステル（フェロジピン Felodipine）、４−（４−ベンゾフ
    ラザニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボ
    ン酸５−メチル・３−（１−メチル）エチルエステル（イスラジピンIsradipine
    ）、レルカニジピン（Lercanidipine）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
    −４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・２［メ
    チル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステル（ニカルジピン Nicardipine）
    、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５
    −ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル（ニフェジピン Nifedipine）、１，
    ４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリ
    ジンジカルボン酸２−メトキシエチル・１−メチルエチルエステル（ニモジピン
    Nimodipine）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェ
    ニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・２−メチルプロピルエステル（
    ニソルジピン Nisoldipine）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
    ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステル（ニト
    レンジピン Nitrendipine）。 Ａ４Ｃ：（Ｅ）−１−［ビス（４−フルオルフェニル）メチル］４−（３−フ
    ェニル−２−プロペニル）ピペラジン（フルナリジン Flunarizine）。
  5. 【請求項５】 Ａ類に属する化合物であって、下記から選ばれたものである
    請求項１記載の硝酸塩。 Ａ７類 Ａ７ａ：６−クロロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジン−７−スルホンアミ
    ド・１，１−ジオキシド（クロロチアジド Chloro thiazide）、２−クロロ−５
    −（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−
    １−イル）ベンゼンスルホンアミド（クロルタリドン Chlorthalidone）、６−
    クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スル
    ホンアミド・１，１−ジオキシド（ヒドロクロロチアジド Hydrochlorothiazide
    ）、３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メ
    チル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンツアミド（インダパミド Indapamide
    ）、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−３−（２−メチ
    ルフェニル）−４−オキソ−６−キナゾリンスルホンアミド（メトラゾン Metol
    azone）、７−クロロ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキ
    ソ−６−キナゾリンスルホンアミド（キネタゾン Quinethazone）。 Ａ７ｄ：３，５−ジアミノ−Ｎ−（アミノイミノメチル）−６−クロロピラジ
    ンカルボキサミド（アミロリド Amiloride）、６−フェニル−２，４，７−プテ
    リジントリアミン（トリアムテレン Triamterene）、３−（アミノスルホニル）
    −５−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ安息香酸（ブメタニド Bumetanide）
    、５−（アミノ−スルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）ア
    ミノ］安息香酸（フロセミド Furosemide）、Ｎ−［［（１−メチルエチル)アミ
    ノ]カルボニル]−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−３−ピリジンスルホ
    ンアミド（トラセミド Torasemide）。
  6. 【請求項６】 下記の中から選ばれた化合物の硝酸塩である請求項１〜５の
    いずれかに記載の硝酸塩。 Ａ１ｂ：ロサルタン（Losartan） Ａ２：シルデナフィル（Sildenafil）、ザプリナスト（Zaprinast） Ａ３：アテノロール（Atenolol）、ラベタロール（Labetalol）、チモロール
    （Timolol）、プラゾシン（Prazosin）、テラゾシン（Terazosin）、プロパノー
    ル（Propanolol） Ａ４：ニカルジピン（Nicardipine）、ニフェジピン（Nifedipine）、ニモジ
    ピン（Nimodipine） Ａ７：クロロチアジド（Chlorothiazide）、アミロリド（Amiloride）、フロ
    セミド（Furosemide）
  7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の少くとも一種の異
    性体の硝酸塩。
  8. 【請求項８】 化合物１モル当り硝酸イオンを少くとも１モル含む請求項１
    〜７のいずれかに記載の硝酸塩。
  9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれかに記載の硝酸塩を有効成分とする医
    薬組成物。
  10. 【請求項１０】 医薬用である請求項１〜９のいずれかに記載の硝酸塩また
    は医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 高血圧症の治療に用いる請求項１０に記載の硝酸塩または
    医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 心血管用医薬として用いる請求項１１に記載の硝酸塩また
    は医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 塩基または、水酸基を含まない有機溶剤に可溶な対応する
    塩を１０重量／容量％またはそれ以上の濃度に溶解し、この溶液中の化合物に含
    まれる、塩に変換可能な塩基性（aminic）基のモル数に対応する量の濃硝酸を加
    え、硝酸を加える間または加えた後に溶液を２０〜０℃に冷却し、生成物をろ別
    して回収することを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の硝酸塩の製造方
    法。
  14. 【請求項１４】 前記有機溶剤に対する溶解性が低い塩形成性化合物を水酸
    基を有する溶剤に溶解し、硝酸を加えた後に非極性溶剤で希釈することによって
    沈澱の生成を促進する請求項１３記載の硝酸塩の製造方法。
  15. 【請求項１５】 塩酸塩の形態である化合物の溶液に直接硝酸銀を加え、塩
    化銀をろ別し、溶液を濃縮し、冷却して硝酸塩を回収する請求項１３または１４
    に記載の硝酸塩の製造方法。
  16. 【請求項１６】 塩の形態である化合物の溶液に重炭酸ナトリウムもしくは
    カリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムの飽和溶液で処理するか、または、
    水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの溶液で処理することによって対応する
    塩基を遊離せしめ、塩基を有機溶剤で抽出し、次いで、請求項１３または１４に
    記載の方法に従って硝酸塩を製造する方法。
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000078760A1 (fr) * 1999-06-21 2000-12-28 The Biochemical Pharmaceutical Factory Of Zhuhai Sez Procede de preparation de sildenafil, agent et procede d'obtention d'un comprime mixte a base de sildenafil et de chlorhydrate d'apomorphine
WO2001017528A1 (en) 1999-09-08 2001-03-15 Nitromed, Inc. Methods of treating and preventing congestive heart failure with hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate
DE60042611D1 (de) 1999-10-29 2009-09-03 Nitromed Inc Verfahren zur behandlung von gefässerkrankungen, dxid auszeichnen
US7537785B2 (en) 1999-10-29 2009-05-26 Nitromed, Inc. Composition for treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
US7235237B2 (en) 1999-10-29 2007-06-26 Nitromed, Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
US7708989B2 (en) 1999-10-29 2010-05-04 Nitromed, Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
JP2001226372A (ja) 1999-12-06 2001-08-21 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法
IT1317735B1 (it) * 2000-01-26 2003-07-15 Nicox Sa Sali di agenti antimicrobici.
IL153882A0 (en) 2000-07-19 2003-07-31 Novartis Ag Valsartan salts
IT1318673B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Farmaci per le disfunzioni sessuali.
IT1318674B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Faramaci per l'incontinenza.
AU2002338528B2 (en) 2001-05-02 2008-01-24 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated nebivolol and its metabolites, compositions and methods of use
JP2005519928A (ja) 2002-02-04 2005-07-07 ハース，ベルナー Ｃｏ放出能力を有する化合物の投与によって哺乳動物を治療する方法と、ｃｏ放出能力を有する化合物ならびにその医薬組成物
EP1950204A1 (en) 2003-03-17 2008-07-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous form of valsartan
CA2519490A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Polymorphis of valsartan
US7199144B2 (en) 2003-04-21 2007-04-03 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
US7378531B2 (en) 2003-04-21 2008-05-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for the preparation of valsartan
US20070010571A1 (en) * 2003-08-20 2007-01-11 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
EP1667643A4 (en) 2003-08-28 2008-03-05 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYL CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US20060035905A1 (en) * 2004-02-06 2006-02-16 Becton, Dickinson And Company Formulations of phosphodiesterase 5 inhibitors and methods of use
PL1750862T3 (pl) 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
US20060014829A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-19 Nitromed, Inc. Methods for reducing hospitalizations related to heart failure
TW200613275A (en) * 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
AU2005304770A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
WO2006079610A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-03 Nicox S.A. Nitrooxy sartan derivatives as angiotensin ii receptor blockers for the treatment of cardiovascular and inflammatory diseases
JP2008531579A (ja) 2005-02-24 2008-08-14 ニトロメッド インコーポレーティッド 酸化窒素増強利尿化合物、組成物および使用方法
US20080293724A1 (en) * 2006-02-17 2008-11-27 Nitromed, Inc. Methods Using Hydralazine Compounds and Isosorbide Dinitrate or Isosorbide Mononitrate
WO2007136626A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Nitromed, Inc. Solid dosage formulations of hydralazine compounds
US20090304797A1 (en) * 2006-06-23 2009-12-10 Tarur Venkatasubramanian Radha Process for the Preparation of Micronized Valsartan
US8946284B2 (en) 2008-08-01 2015-02-03 Arca Biopharma, Inc. Methods and compositions involving (S)-bucindolol
CN101987833B (zh) * 2009-08-04 2014-07-30 北京利乐生制药科技有限公司 尼伐地平晶型及其制备方法
WO2012056294A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Jubilant Life Sciences Ltd. An improved process for the preparation of n-pentanoyl-n-[[2'-(1h-tetrazol-5-yi)[1,1'-biphenyl]-4-yi]methyl]-l-valine
JP5978291B2 (ja) 2011-04-19 2016-08-24 アルファーマ インコーポレイテッドＡｌｆａｍａ，Ｉｎｃ． 一酸化炭素放出分子およびその使用
CN102793705A (zh) * 2011-05-25 2012-11-28 苏州洪瑞医药科技有限公司 一种缬沙坦和环戊噻嗪复方薄膜衣片的制备方法
ES2628634T3 (es) 2011-07-21 2017-08-03 Alfama, Inc. Moléculas liberadoras de monóxido de carbono-rutenio y usos de las mismas
CN104758293A (zh) * 2014-01-02 2015-07-08 江苏吉贝尔药业有限公司 一种新的复方抗高血压制剂的制备方法
CN105669532B (zh) * 2014-12-03 2018-11-02 广州市恒诺康医药科技有限公司 尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用
CN104758290A (zh) * 2015-03-09 2015-07-08 西安力邦肇新生物科技有限公司 一种复方降压组合物及其应用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
FR3065339B1 (fr) * 2017-04-13 2019-07-05 Stmicroelectronics Sa Ligne de transmission avec dispositif de limitation des pertes par desadaptation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7115581A (ja) * 1970-11-13 1972-05-16 Dresden Arzneimittel
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
JP4043046B2 (ja) * 1994-05-10 2008-02-06 ニコックス エス エイ 消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
IT1295694B1 (it) * 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
IT1292426B1 (it) * 1997-06-27 1999-02-08 Nicox Sa Sali nitrati di ace-inibitori

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