RU2235097C2 - Нитратные соли гипотензивных лекарственных средств - Google Patents

Нитратные соли гипотензивных лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
RU2235097C2
RU2235097C2 RU2000131690/04A RU2000131690A RU2235097C2 RU 2235097 C2 RU2235097 C2 RU 2235097C2 RU 2000131690/04 A RU2000131690/04 A RU 2000131690/04A RU 2000131690 A RU2000131690 A RU 2000131690A RU 2235097 C2 RU2235097 C2 RU 2235097C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
class
nitrate
methyl
dihydro
nitrate salts
Prior art date
Application number
RU2000131690/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000131690A (ru
Inventor
СОЛДАТО Пьеро ДЕЛ (IT)
Солдато Пьеро Дел
Original Assignee
Никокс С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Никокс С.А. filed Critical Никокс С.А.
Publication of RU2000131690A publication Critical patent/RU2000131690A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2235097C2 publication Critical patent/RU2235097C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/38—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/36—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Abstract

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. Описываются нитратные соли соединений, выбранных из следующих классов: Класс (A3): 1-изопропиламино-3-(1-нафтилокси)-2-пропанолол (пропанолол), (S)-1-(трет-бутиламино)-3-(4-морфолино-1,2,5-тиадиазолил-3-окси)-2-пропанол (тимолол), 4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси) фенил-ацетамид (атенолол), Класс (А2): 1-[[3-(4,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазин (силденафил), 1(2Н)-фталазинонгидразон (гидралазин), 2-(2-пропилоксифенил)-8-азапурин-6-он (запринаст), 6-(1-пиперидинил)-2,4-пиримидиндиамин-3-оксид (миноксидил), Класс (А1с): (S)-N-валерил-N-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил]валин (валсартан), Класс (А4b): метил-2-[метил(фенилметил)-амино]этиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридинкарбоновой кислоты (никардипин), Класс (А4а): α-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]метиламино]пропил]-3,4-диметокси-α-(1-метилэтил)бензолацетонитрил (верапамил), Класс (А7d): 3,5-диамино-N-(аминоиминометил)-6-хлорпиразинкарбоксамид (амилорид), 2-(2,2-дициклогексилэтил)пиперидин (пергексилин), Класс (A1b): 2-н.бутил-4-хлор-5-оксиметил-1-[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]имидазол (лозартан) и нитрат 3,4-дигидроксиапоморфина (апоморфин). Также описываются фармацевтические композиции нитратных солей по п.1, обладающие гипотензивной активностью. Технический результат - получены новые соли соединений, обладающие полезными биологическими свойствами. 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 10 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям и композициям на их основе, используемым в терапии гипертензии и профилактике. Более конкретно, настоящее изобретение относится к использованию вышеупомянутых гипотензивных средств для общего и местного использования, в частности для сердечно-сосудистой области. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым гипотензивным соединениям, имеющим улучшенные характеристики.
Известные из предшествующего уровня техники соединения, используемые в лечении гипертензии, в основном имеют ограниченную эффективность. Лечение гипертензии обычно проводят введением пациенту гипотензивных средств в сочетании с другими лекарственными препаратами, активными в отношении сосудистой системы, такими как, например, кальций-антагонисты, диуретики, бета-блокаторы, АСЕ-ингибиторы (ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента). Например, гипотензивные антагонисты ангиотензина (например, лозартан), кальций-антагонисты (дигидропиридины), диуретики (например, производные тиазида), прямые и непрямые сосудорасширяющие средства (например, миноксидил, запринаст) не способны при использовании в одиночку обеспечить успешную терапию.
Кроме того, необходимо обратить внимание на то, что некоторые гипотензивные средства вызывают побочные эффекты в отношении дыхательного аппарата, такие как бронхостеноз, одышка. Например, гипотензивные средства, используемые при лечении стенокардии и сердечной аритмии, например тимолол и пропанолол, дают вышеупомянутые побочные явления.
Другие гипотензивные средства вызывают расширение кровеносных сосудов через ингибирование фосфодиэстераз и вызывают побочные эффекты в различных аппаратах (желудочно-кишечном, сердечно-сосудистом, глазном и т.д.). Например, это относится к препаратам силденафилу и запринасту.
Ощущалась потребность в доступных композициях, активных при лечении гипертензивной патологии для общего и местного использования, в частности для сердечно-сосудистой области, с улучшенным терапевтическим профилем. Кроме того, в частности, ощущалась необходимость в доступных гипотензивных лекарственных средствах, имеющих бета-блокирующее или антифосфодиэстеразное действие с уменьшенными побочными эффектами.
Заявитель неожиданно и с удивлением обнаружил соединения и фармацевтические композиции, пригодные для лечения гипертензивных патологий, для общего и местного применения, в частности для сердечно-сосудистой области, с улучшенным терапевтическим профилем и не вызывающие побочные явления, характерные для известных гипотензивных лекарственных средств.
Объектом настоящего изобретения являются нитратные соли соединений, имеющих гипотензивную активность, или фармацевтические композиции на их основе для общего и местного применения, в частности используемые в сердечно-сосудистой области, причем вышеупомянутые соединения отличаются тем, что они содержат, по крайней мере, одну химически активную группу, способную образовывать соль, и вышеупомянутые соединения выбирают из следующих классов:
Класс (A1b):
Figure 00000001
Figure 00000002
RA1 - -О с R III A1 - свободной валентностью образуют вместе с атомом углерода в 5 положении кетонную группу,
RA1 вместе с R I A1 и атомами углерода в 4 и 5 положениях гетероциклического кольца в соединении формулы (A1b), при R IV A1 и R III A1 - свободных валентностях, формируют ароматическое кольцо, имеющее 6 атомов углерода, содержащее -СООН группу:
Figure 00000003
R I A1 - Н, Сl;
R I A1 с RA1, R IV A1 , R III A1 и атомы углерода в 4 и 5 положении гетероциклического кольца формулы (A1b) образуют ароматическое кольцо, содержащее СООН группу (IХс),
R I A1 с R IV A1 и атомом углерода в 4 положении гетероциклического кольца формулы (A1b) образуют следующее насыщенное кольцо, имеющее пять углеродных атомов:
Figure 00000004
R II A1 - -(СН2)3-СН3, -O-СН2-СН3;
R III A1 - Н, свободная валентность,
R III A1 - свободная валентность - с R IV A1 - свободной валентностью - формируют двойную связь между атомами углерода в 4 и 5 положениях гетероциклического кольца формулы (A1b),
R III A1 c R IV A1 , R I A1 и атомы углерода в 4 и 5 положениях гетероциклического кольца формулы (A1b) образуют ароматическое кольцо, содержащее -СООН группу (IХс);
R IV A1 , будучи свободной валентностью, R IV A1 вместе с R I A1 и с атомом углерода в 4 положении гетероциклического кольца формулы (A1b) образуют насыщенное кольцо, состоящее из пяти атомов углерода (IXd),
R IV A1 с R III A1 , R I A1 и атомами углерода в 4 и 5 положениях гетероциклического кольца формулы (A1b) образуют ароматическое кольцо, содержащее -СООН группу (IХс),
R IV A1 вместе с R III A1 , будучи свободными валентностями, образуют двойную связь между атомами углерода в 4 и 5 положениях гетероциклического кольца формулы (A1b);
Класс (А1с):
Figure 00000005
известный как вальзартан;
Класс (А2):
предшественниками этого класса являются следующие соединения:
1(2Н)-фталазинонгидразон (гидралазин); 6-(1-пиперидинил)-2,4-пиримидиндиамин-3-оксид (миноксидил); 1-[[3-(4,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазин (силденафил), 2-(2-пропилоксифенил)-8-азапурин-6-он (запринаст);
Класс (A3):
Figure 00000006
R I B1 и R II B1 равны или отличны друг от друга и означают H, CH3,
Figure 00000007
В формуле (XId) t=0,1.
В формуле (XIe) YB1 может иметь следующие значения:
Figure 00000008
в формуле (XIf) Z=Н, -ОСН3;
в формуле (A3):
XB1 - -O-, -S-;
n и m равны или отличны друг от друга и составляют 0, 1;
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
в формуле (XIp):
S1 - Н, CN, ОСН3, СН3, -СН2-СН3, -O-CH2-CONH-CH3, -СОСН3, -СО-(СН2)2-СН3, -O-CH2-CH=CH2, -СН2-СН=СН2, циклопентил или
Figure 00000012
S2 - Н, СН3, Сl, -SОСН3, -CONH2;
S1 с S2 и атомами углерода во 2 и 3 положениях ароматического кольца из шести атомов углерода вышеупомянутого радикала (XIp) образуют следующее кольцо:
Figure 00000013
где:
[(*) атом, расположенный рядом с ароматическим кольцом формулы XIpVII] В - -СН2-, -NH-, -СН=СН-, (*)-СО-СН2-;
А - -О-, (*)-СН2-СH(ОН)-, (*)-О-СН2; (*)-S-CH2-, -CН2-СН2-, -СН2-,
когда А является третичным углеродным атомом и одновременно W1 означает свободную валентность, тогда образуется двойная связь -СН=СН- между А и углеродным атомом 1' положении,
когда А в кольце, состоящем из пяти атомов углерода (XIpVII), является третичным атомом углерода, содержащим такой заместитель, что он вместе с атомом углерода в 1' положении и с одним из двух радикалов W1 и W2, причем другой радикал является свободной валентностью, образует ароматическое кольцо, имеющее шесть атомов углерода, согласно следующей формуле:
Figure 00000014
W1 - Н, свободная валентность, когда W1 является свободной валентностью и А означает третичный атом углерода, как определено выше, образуется двойная связь между А и атомом углерода в 1' положении,
W1 вместе с W2, атомом углерода в 1' положении и заместителем А образует ароматическое кольцо, имеющее шесть атомов углерода;
W2 - свободная валентность, Н, ОН, -СН3, -ONO2, -О, который вместе с W1 - свободной валентностью и атомом углерода в 1' положении образует кетонную группу,
W2 вместе с W1, атомом углерода в 1’ положении и заместителем А образует ароматическое кольцо, имеющее шесть атомов углерода;
S3 - Н, F, Cl, ОН, NO2, -CH2-CO-NH2, -(CH2)2-ОСН3, -NH-СОСН3, -СН2-О-CH2-CH2-O-СН(СН3)2, -СН2-СН2-СООСН3, -NH-CO-N(C2H5)2. -NН-СО-(СН2)2-СН3, -NH-SO2-СН2, -NН-СО-NН-[циклогексил], -СН2-СН2-O-СН2-[циклопропил];
S4 - Н, Cl, -СН2-СН2-, который вместе с атомами углерода в 1 и в 6 положении ароматического кольца того же радикала (ХIр) и с R VII B1 в формуле (A3), равным кислороду, причем одновременно m=n=1 и R VII B1 означает свободную валентность, образует следующее кольцо:
Figure 00000015
S4 является третичным атомом, который с атомами углерода в 1 и 6 положении ароматического кольца радикала (ХIр) и со следующими компонентами формулы (A3): атомом углерода - |C|n- (n=1), радикалом XB1, равным кислороду (m=1), и R VII B1 и B VI B1 - свободные валентности образует следующее кольцо:
Figure 00000016
R VI B1 - Н, свободная валентность;
R VII B1 - Н, свободная валентность;
другие соединения, принадлежащие к этому классу, являются следующими:
2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[(1-метил-3-фенилпропил)амино]этил]бензамид (лабеталол), 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-[(тетрагидро-2-фуранил)карбонил]пиперазин (теразосин), 1 -(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-(2-фуранилкарбонил)пиперазин (празосин);
Класс (А4):
следующие группы соединений относятся к этому классу:
(А4а):
β-[(2-метилпропокси)метил]-N-фенил-N-(фенилметил)-1-пирролидин-этанамин (бепридил), (2S-цис)-3-(ацетилокси)-8-хлор-5-[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он (клентиазем), (2S-цис)-3-(ацетилокси)-5-[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он (дилтиазем), γ-фенил-N-(1-фенилэтил)бензолпропанамин (фендилин), α-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]метиламино]пропил]-3,4,5-триметокси-α-(1-метилэтил)бензолацетонитрил (галлопамил), (1S-цис)метоксиуксусная кислота-2-[2[[3-(1Н-бензимидазол-2-ил)пропил]метиламино]этил]-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1-метилэтил)-2-нафталиновый эфир (мибефрадил), N-(1-метил-2-фенилэтил)-γ-фенилбензолпропанамин (прениламин), (R)-2-[2-[3-[[2-(1,3-бензодиоксол-5-илокси)-этил]метиламино]пропокси]-5-метоксифенил]-4-метил-2Н-1,4-бензотиазин-3(4Н)-он (семотиадил), N-(1,1-диметилэтил)-α-метил-γ-фенилбензолпропанамин (теродилин), α-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]метиламино]пропил]-3,4-диметокси-α-(1-метилэтил)-бензолацетонитрил (верапамил);
(А4b):
3-этил-5-метиловый эфир 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (амлодипин), метил-2-оксопропиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридинди-карбоновой кислоты (аранидипин), метил-1-(фенилметил)-3-пирролидиниловый эфир [S-(R*, R*)]-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикар-боновой кислоты (барнидипин), метил-1-(фенилметил)-3-пиперидиниловй эфир (R*, R*)-±-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (бенидипин), 2-метоксиэтил-3-фенил-2-пропениловый эфир (Е)-±-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (цильнидипин), 2-[фенил(фенилметил)амино]этиловый эфир 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-ил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3-пиридинкарбоновой кислоты Р-оксид (эфонидипин), 2-[[(4-фторфенил)-метил]-метиламино]этил-1-метилэтиловый эфир ±-4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (эльгодипин), этилметиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (фелодипин), 5-метил-3-(1-метил)этиловый эфир 4-(4-бензофуразанил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (исрадипин), диэтиловый эфир (Е)-4-[2-[3-(1,1-диметилэтокси)-3-оксо-1-пропенил]фенил]-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (лацидипин), 2-[(3,3-дифенилпропил)метиламино]-1,1-диметилэтилметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (лерканидипин), 2-[4-(дифенилметил)-1-пиперазинил]-этилметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (манидипин), метил-2-[метил(фенилметил)-амино]этиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (никардипин), диметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (нифедипин), 3-метил-5-(1-метилэтил)эфир 2-циано-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (нильвадипин), 2-метоксиэтил-1-метилэтиловый эфир 1,4-дигадро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (нимодипин), метил-2-метилпропиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (низольдипин), этилметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (нитрендипин);
(А4с):
1-(дифенилметил)-4-(3-фенил-2-пропенил)пиперазин (циннаризин), (Е)-1-[бис(4-фторфенил)метил]-4-(3-фенил-2-пропенил)пиперазин (флунаризин), 4-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил]-N-(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамид (лидофлазин), 1-[бис(4-фторфенил)метил]-4-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]пиперазин (ломеризин);
(A4d):
N,N-диметил-3-[[1-(фенилметил)-циклогептил]окси]-1-пропанамин (бенцик-лан), 1-[2-[2-(диэтиламино)этокси]фенил]-3-фенил-1-пропанон (этафенон), 3,4-диметокси-N-метил-N-[3-[4-[[2-(1-метилэтил)-1-индолизинил]сульфонил]фенокси]-пропил]бензолэтанамин (фантофарон);
Класс (А7):
следующие группы соединений принадлежат к этому классу:
(А7а):
6-хлор-3,4-дигидро-3-[(2-пропенилтио)метил]-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (альтиазид), 3,4-дигидро-3-(фенилметил)-6-(трифтор-метил)-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (бендрофлуметиазид), 6-хлор-3-[[(фенилметил)тио]метил]-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (бензтиазид), 6-хлор-3,4-дигидро-3-(фенилметил)-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (бензилгидрохлортиазид), 6-хлор-3,4-дигидро-3-(2-метилропил)-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (бутиазид), 6-хлор-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (хлортиазид), 2-хлор-5-(2,3-дигидро-1-гидрокси-3-оксо-1Н-изоиндол-1-ил)бензебесульфонамид (хлорталидон), 6-хлор-3-(циклопентилметил)-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (ииклопентиазид), 3-бицикло[2.2.1]-гепт-5-ен-2-ил-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (циклотиазид), 6-хлор-3,4-дигидро-3-[[(2,2,2-трифторэтил)тио]метил]-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (эпитиазид), 6-хлор-3-этил-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензо-тиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (этиазид), 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-2-фенил-6-хиназолинсульфонамид (фенхизон), 3-(аминосульфонил)-4-хлор-N-(2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол-1-ил)бензамид (индапамид), 6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (гидрохлортиазид), 3,4-дигидро-6-(трифторметил)-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1 -диоксид (гидрофлуметиазид), 6-хлор-3-(хлорметил)-3,4-дигидро-2-метил-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (метиклотиазид), 3,4-дигидро-6-метил-2Н-1-бензотиопиран-7-сульфонамид-1,1-диоксид (метикран), 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-3-(2-метилфенил)-4-оксо-6-хиназолинсульфонамид (метолазон), 6-хлор-3-[(4-фторфенил)-метил]-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (парафлутизид), 6-хлор-3,4-дигидро-2-метил-3-[[(2,2,2-трифторэтил)тио]-метил]-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (политиазид), 7-хлор-2-этил-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-6-хиназолинсульфонамид (хинетазон), 6-хлор-3,4-дигидро-3-трихлорметил-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1 -диоксид (теклотиазид), 6-хлор-3-(дихлорметил)-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (трихлорметиазид);
(А7b):
3,7-дигидро-1,3-диметил-7-(4-морфолинилметил)-1Н-пурин-2,6-дион(7-морфолинометилтеофиллин), 3,7-дигидро-1-(2-гидроксипропил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6-дион (протеобромин), 3,7-дигидро-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6-дион (теобромин);
(А7с):
6-амино-3-этил-1-(2-пропенил)-2,4-(1Н, 3Н)-пиримидиндион (аминометрадин), 6-амино-3-метил-1-(2-метил-2-пропенил)-2,4-(1Н, 3Н)-пиримидиндион (амизометрадин);
(A7d):
N-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин (аманозин), 3,5-диамино-N-(аминоиминометил)-6-хлорпиразинкарбоксамид (амилорид), N-(4-хлорфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (хлоразанил), этиловый эфир [3-метил-4-оксо-5-(1-пиперидинил)-2-тиазолидинилиден]уксусной кислоты (этозолин), 6-гидразино-3-пиридазинкарбоксамид (гидракарбазин), 5-амино-2[1-(3,4-дихлорфенил)этил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (музолимин), 2-(2,2-дициклогексилэтил)пиперидин (пергекселин), 6-фенил-2,4,7-птеридинтриамин (триамтерен), 3-(аминосульфонил)-5-(бутиламино)-4-фенокси-бензойная кислота (буметанид), 5-(аминосульфонил)-4-хлор-2-[(2-фуранилметил)-амино]бензойная кислота (фуросемид), N-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-4-[(3-метилфенил)амино]-3-пиридинсульфонамид (торасемид);
Класс (А8): Апоморфин.
Предпочтительными соединениями (A1b) класса являются следующие: когда XA1=(IXa), RA1 - СН2OН, R I A1 - Cl, R III A1 =R VI A1 - свободные валентности, образующие двойную связь -СН=СН- с атомами углерода в 4 и 5 положениях гетероциклического кольца формулы (A1b), R II A1 - -(СH2)3-СН3, это остаток лозартана; как в лозартане, но с RA1 - -О и R III A1 - свободной валентностью, в результате чего в комбинации с углеродным атомом в 5 позиции гетероциклического кольца формулы (A1b) формируется кетонная группа, R I A1 и R IV A1 с атомом углерода в 4 положении гетероциклического кольца формируют насыщенное кольцо, имеющее 5 атомов углерода (IXd), это остаток ирбесартана; как в лозартане, но с R II A1 - -О-СН2-СН3, RA1 вместе с R I A1 и атомами углерода в 4 и 5 положении гетероциклического кольца с R IV A1 и R III A1 - свободными валентностями формирует ароматический радикал, содержащий -СООН группу (IХс), это остаток кандесартана; как в лозартане, но с XA1 - -COOH, RA1=(IXb), R I A1 - H, R IV A1 и R III A1 - свободные валентности образует двойную связь между углеродными атомами в 4 и 5 положении гетероциклического кольца формулы (A1b), это остаток эпросартана.
Предпочтительными соединениями (А2) класса являются следующие:
1-[[3-(4,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразол[4,3-d-пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазин (силденафил), 2-(2-пропилоксифенил)-8-азапурин-6-он (запринаст).
Предпочтительными соединениями (A3) класса являются следующие:
когда R I B1 - Н, R II B1 и R III B1 - СН3, R V B1 - Н, R VI B1 =R VII B1 - Н, m=n=1, XB1 - -О-, R IV B1 =(XIp), где S1=S2=S4 - H, S3 - -CH2-CO-NH2, это остаток атенолола;
как в атенололе, но с R IV B1 =(XIs), это остаток бефунолола;
как в атенололе, но с S3=S2=S4 - Н, S1 - -СН2-СН=СН2, это остаток альпренолола;
как в атенололе, но с S1 - СОСН3, S3 - -NН-СО-(СН2)2-СН3, S2=S4 - H, это остаток ацебутолола;
как в атенололе, но с S3 - -СН2-СН2-O-СН2-(циклопропил), это остаток бетаксолола;
как в атенололе, но с S3 - -СН2-O-СН2-СН2-O-СН(СН3)2, это остаток бисопролола;
как в альпренололе, но с S1=(XIpII) и R I B1 - СН3, это остаток буфетолола;
как в буфетололе, но с S1 - -CN, это остаток бинитролола;
как в буфетололе, но с S1 - Н, S4 - Cl, S2 - CH3, это остаток бупранолола;
как в буфетололе, но с S1 - -СО-(СН2)2-СН3, S3 - F, это остаток бутофилолола;
как в атенололе, но с R IV B1 =(XIpVIII), где В - -NH-, это остаток каразолола;
как в буфетололе, но с R IV B1 =(XIpVII), где А - -CH2-ОH2-, В - -NH-, W2 - -О, который с W1, представляющим собой свободную валентность, и атомом углерода в 1' положении образует кетонную группу, это остаток картеолола;
как в буфетололе, но с S3 - -NH-CO-N(C2H5)2, S1 - -СО-СН3, это остаток целипролола;
как в буфетололе, но с S1 - -O-СН2-СОNН-СН3, это остаток цетамолола;
как в бупранололе, но с S2 - Cl, это остаток хлоранолола;
как в атенололе, но с S3 - -СН2-СН2-СООСН3, это остаток эсмолола;
как в атенололе, но с R IV B1 =(XIu), это остаток инденолола;
как в картеололе, но в R IV B1 =(ХIрVII) A - -СН2-, В - -СОСН2-, W1=W2 - H, это остаток левобунолола;
как в картеололе, но с R I B1 - H и в R IV B1 =(XIpVII) А означает третичный атом углерода и W1 означает свободную валентность, в результате чего образуется двойная связь -СН=СН- между А и атомом углерода в положении 1' (XIpVII), W2 - СН3, это остаток мепиндолола;
как в атенололе, но с S3 - -(СН2)2-ОСН3, это остаток метопролола;
как в картеололе, но в R IV B1 =(XIpVII) A - -CH2-СH(ОН)-, В - -CH2-, W2 - ОН, W1 - H, это остаток надолола;
как в атенололе, но с S3 - NO2, это остаток нифеналола;
как в мепиндололе, но в R IV B1 =(XIpVII) A - -О-СН2-, В - -CH2-, W2 --ONO2, W1 - H, это остаток нипрадилола;
как в альпренололе, но с S1 - -O-СН2-СН=СН2, это остаток окспренолола;
как в буфетололе, но с S1 - циклопентил, это остаток пенбутолола;
как в мепиндололе, но с W2 - H, это остаток пиндолола;
как в атенололе, но с S3 - -NH-СОСН3, это остаток практолола;
как в буфетололе, но с S1 - H, S3 - -NН-СО-NН-(циклогексил), это остаток талинолола;
как в нипрадилоле, но с R I B1 - СН3, А - -S-CH2- и W2 - H, это остаток тертатолола;
как в тертатололе, но с R IV B1 =(XIn), это остаток тилизолола;
как в буфетололе, но с R IV B1 =(XIo), это остаток тимолола;
как в буфетололе, но с S1=S2 - СН3, это остаток ксибенолола;
как в ксибенололе, но с R I B1 =S1 - H, это остаток толипролола;
как в толипрололе, но с R II B1 - Н и R III B1 =(XIa), это остаток бевантолола;
как в каразололе, но с R II B1 - H и R III B1 =(XIb), это остаток карведилола;
когда в формуле (A3) R I B1 =R II B1 =R III B1 - СН3, R V B1 =(XIh), n=m=1, R VI B1 =R VII B1 - H, XB1 - -O-, R IV B1 =(XIg), это остаток бопиндолола;
как в буфетололе, но с R IV B1 =(XIt), это остаток букумолола;
когда в формуле (A3) m=n=0 и R IV B1 =(XIz) R I B1 =R II B1 =R III B1 - СН3, R V B1 - Н, это остаток буфуролола;
как в атенололе, но с R III B1 =(ХIе), с YB1 - Н, n=m=0, R IV B1 =(XIi), это остаток бутидрина;
как в бутидрине, но с R III B1 =(XIe), с YB1=(XIf), с Z - Н, R IV B1 =(XIp), где S3 - ОН и S2 - CONH2, S1=S4 - Н, это остаток дилевалола;
как в бевантололе, но с S2 - Н, S1 - CN, R III B1 =(XIc), это остаток эпанолола;
как в бутидрине, но с R III B1 - СН3, R IV B1 =(XIm), где остаток нафталина привязан к атому углерода во 2 положении для обеспечения атома углерода заместителем -OR IV B1 , это остаток пронеталола;
как в пронеталоле, но с m=1 и XB1 - -О-, и R IV B1 является остатком нафталина (XIm), присоединенным атомом углерода в 1 положении к XB1, это остаток пропранолола,
как в пронеталоле, но с R IV B1 =(XIp), с S1=S2=S4 - Н и S3 - -NH-SO2-CH3, это остаток соталола;
как в дилевалоле, но с S2 - SOCH3, и в пара положении к другому ароматическому кольцу (формула XIf) Z - -ОСН3, это остаток сульфиналола;
когда в формуле (A3) R I B1 =R II B1 - Н, R III B1 =(XId) с t=1, R V B1 - H, n=m=0, R IV B1 =(XId) с t=0, это остаток небиволола;
2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[(1-метил-3-фенилпропил)амино]этил]бензамид (лабеталол), 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-[(тетрагидро-2-фуранил)-карбонил]пиперазин (теразосин), 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-(2-фуранилкарбонил)пиперазин (празосин), бензонитрил, 2-[2-гидрокси-3-[[2-(1Н-индол-3-ил)-1,1-диметилэтил]амино]пропокси (буциндолол).
В классе (А4) предпочтительны следующие соединения:
(А4a):
(2S-цис)-3-(ацетилокси)-5-[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он (дилтиазем), α-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]метиламино]пропил]-3,4-диметокси-α-(1-метилэтил)-бензолацетонитрил (верапамил);
(А4b):
3-этил-5-метиловый эфир 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (амлодипин), этилметиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (фелодипин), 5-метил-3-(1-метил)этиловый эфир 4-(4-бензофуразанил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (исрадипин), лерканидипин, метил-2[метил(фенилметил)амино]этиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (никардипин), диметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (нифедипин), 2-метоксиэтил-1-метилэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (нимодипин), метил-2-метилпропиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (нисолдипин), этилметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (нитрендипин);
(А4с):
(Е)-1-[бис(4-фторфенил)метил]-4-(3-фенил-2-пропенил)пиперазин (флунаризин).
В классе (А7) предпочтительными соединениями являются следующие:
(А7а):
6-хлор-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (хлортиазид), 2-хлор-5-(2,3-дигидро-1-гидрокси-3-оксо-1Н-изоиндол-1-ил)бензебесульфонамид (хлорталидон), 6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (гидрохлортиазид), 3-(аминосульфонил)-4-хлор-N-(2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол-1-ил)бензамид (индапамид), 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-3-(2-метилфенил)-4-оксо-6-хиназолинсульфонамид (метолазон), 7-хлор-2-этил-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-6-хиназолинсульфонамид (хинетазон);
(A7d):
3,5-диамино-N-(аминоиминометил)-6-хлорпиразинкарбоксамид (амилорид), 6-фенил-2,4,7-птеридинтриамин (триамтерен), 3-(аминосульфонил)-5-(бутиламино)-4-феноксибензойная кислота (буметанид), 5-(аминосульфонил)-4-хлор-2-[(2-фуранилметил)амино]бензойная кислота (фуросемид), N-[[(1-метилэтил)амино]-карбонил]-4-[(3-метилфенил)амино]-3-пиридинсульфонамид (торасемид).
Особенно предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются следующие:
Класс (A1b): лозартан;
Класс (А2): силденафил, запринаст;
Класс (A3): атенолол, лабеталол, тимолол, празосин, теразосин, пропанолол;
Класс (А4): никардипин, нифедипин, нимодипин;
Класс (А7) хлортиазид, амилорид, фуросемид.
Предшественники солей вышеупомянутых классов получают согласно способам, описанным в "The Merck Index 12a Ed." (1996). Способ получения запринаста описан в патенте Германии 2162096. Способ получения буциндолола описан в патенте Великобритании 2001633.
В композициях согласно настоящему изобретению также могут использоваться изомеры соединений, принадлежащих к вышеупомянутым классам. Примерами изомеров являются цис-, транс-, оптические изомеры D и L или рацемические соединения, энантиомеры. В основном одна изомерная форма проявляет большую активность по сравнению с другой, например D-форма по сравнению с L-формой или наоборот.
Соли соединений, принадлежащих к этим двум классам, содержат, по крайней мере, моль нитрат иона/моль соединения. Предпочтительно, чтобы соотношение между молями нитратных ионов и предшественником равнялось единице. Соли, имеющие более высокие молярные соотношения, получают, когда в молекуле существуют другие аминогруппы, достаточно основные, чтобы образовывать соли.
Из солей настоящего изобретения формируют соответствующие фармацевтические композиции согласно хорошо известным в данной области методикам совместно с обычными наполнителями; смотри, например, том "Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed."
Доза солей изобретения в их фармацевтических композициях является одинаковой и в основном она ниже, чем доза их предшественников из вышеупомянутых классов.
Соли настоящего изобретения получают согласно одному из следующих способов.
Когда вещество, способное образовывать соль, доступно как свободное основание или как соответствующая соль, растворимая в органическом растворителе, который предпочтительно не содержит гидроксильных групп, например в ацетонитриле, этилацетате, тетрагидрофуране и т.д., соль получают растворением этого вещества в растворителе при концентрации, предпочтительно равной или выше, чем 10 мас./об.%, добавлением количества концентрированной азотной кислоты, соответствующего молям солеобразующих аминогрупп, присутствующих в веществе. Азотную кислоту предпочтительно разводят в том же растворителе. Предпочтительно во время и после добавления смесь охлаждают до температур 20-0°С. Продукт в основном получают фильтрацией и промывают растворителем.
Когда, наоборот, вещество не очень растворимо или доступно как не очень растворимая соль в вышеупомянутых растворителях, могут использоваться соответствующие смеси с гидроксилированными растворителями. Примерами таких растворителей являются метиловый спирт, этиловый спирт и вода. Осаждение может быть ускорено путем разбавления таким образом полученной смеси, после добавления азотной кислоты, неполярным растворителем.
Когда исходный продукт образует соль с соляной кислотой, можно получить соль с азотной кислотой, добавляя нитрат серебра непосредственно к раствору соединения. После отфильтровывания хлорида серебра раствор концентрируют и охлаждают для выделения нитратной соли.
Когда исходным продуктом является соль, можно высвобождать соответствующее основание обработкой насыщенным раствором карбоната или бикарбоната натрия или калия или разбавленным раствором гидроксида натрия или калия. Основание затем экстрагируют подходящим органическим растворителем (например, галогенированными растворителями, сложными эфирами, простыми эфирами), который затем обезвоживают. Органический растворитель выпаривают и затем действуют согласно предшествующим способам получения, растворяя основание в ацетонитриле или в других вышеупомянутых растворителях.
Нитратные соли можно также получать, используя предшественники вышеописанных классов, содержащие в молекуле связь в виде -ONО2 группы, посредством связывающего мостика, полученного как описано в Европейском патенте 759899 на имя заявителя.
Следующие примеры приведены только в иллюстративных целях, и они не являются ограничивающими.
Пример 1
Получение нитрата тимолола.
К насыщенному водному раствору бикарбоната натрия (100 мл) добавляют малеат тимолола (7 г). Смесь экстрагируют этилацетатом (300 мл). Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и затем выпаривают под вакуумом, получая соответствующее основание тимолола (4,9 г), которое растворяют в ацетонитриле (25 мл). Этот раствор, охлажденный льдом, обрабатывают 65% раствором азотной кислоты (1,08 мл) в ацетонитриле (5 мл) и через 30 минут перемешивания на холоде обрабатывают этиловым эфиром (100 мл) для получения твердого вещества, которое фильтруют, промывают этиловым эфиром и высушивают под вакуумом. Получают 4,6 г нитрата тимолола с температурой плавления 115-116°С.
 1Н-ЯМР (D2О) м.д.: 4.34 (1Н, m), 3.76 (4Н, t), 3.39 (4Н, t), 3.23 (2Н, m), 3.04 (2Н, m), 1.29 (9H, s).
Элементный анализ (C13H25N5О6S):
рассчитано (%): С 41,15; H 6,64; N 18,46; S 8,45;
обнаружено (%): С 41,24; Н 6,61; N 18,38; S 8,31;
Пример 2
Получение нитрата пропранолола.
К насыщенному водному раствору бикарбоната натрия (70 мл) добавляют гидрохлорид пропранолола (5 г). Смесь экстрагируют этилацетатом (250 мл). Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и затем выпаривают под вакуумом, получая соответствующее основание пропранолола (4,2 г), которое растворяют в ацетонитриле/тетрагидрофуране 5/2 (70 мл). Этот раствор, охлажденный льдом, обрабатывают 65% раствором азотной кислоты (1,13 мл) в ацетонитриле (10 мл) и через 30 минут перемешивания на холоде обрабатывают этиловым эфиром (50 мл) для получения твердого вещества, которое фильтруют, промывают этиловым эфиром и высушивают под вакуумом. Получают 5,1 г нитрата пропранолола с температурой плавления 127-130°С.
 1Н-ЯМР (D2О) м.д.: 8.15 (1Н, m), 7.80 (1Н, m), 7.48-7.32 (4Н, m), 6.86 (1Н, d), 4.32 (1Н, m), 4.13 (2Н, d), 3.36 (1H, m), 3,22 (2Н, d), 1.24 (6Н, d).
Элементный анализ (C16H22N2O5):
рассчитано (%): С 59,62; Н 6,88; N 8,69;
обнаружено (%): С 59,99; Н 6,97; N 8,65.
Пример 3
Получение нитрата силденафила.
Раствор силденафила (7,7 г, 16,3 ммолей) в смеси с ацетонитрилом (100 мл) и тетрагидрофураном (40 мл) обрабатывают 65% азотной кислотой (1,13 мл), растворенной в ацетонитриле (10 мл). Через 30 минут при +4°С раствор концентрируют в маленьком объеме путем выпаривания при пониженном давлении и медленно добавляют этиловый эфир (100 мл). Полученный осадок фильтруют, промывают этиловым эфиром и высушивают под вакуумом. Получают белое аморфное твердое вещество (6,5 г).
Элементный анализ (C22H31N7O7S):
рассчитано (%): С 49,15; Н 5,81; N 18,24; S 5,96;
обнаружено (%): С 49,34; Н 5,75; N 18,38; S 6,00.
Пример 4
Получение соли валсартана.
Раствор валсартана (3,48 г, 8 ммолей) получают растворением в смеси ацетонитрила (30 мл) и тетрагидрофурана (10 мл). Азотную кислоту, разведенную в ацетонитриле, добавляют на холоде (берут 2 мл раствора, полученного добавлением 2,7 мл 65% азотной кислоты в ацетонитрил и доведением до конечного объема 10 мл). Через 30 минут медленно добавляют этиловый эфир (100 мл) при поддержании температуры +4°С. Сформировавшийся осадок фильтруют, промывают этиловьм эфиром и высушивают под вакуумом. Получают белое аморфное твердое вещество (3,1 г).
Элементный анализ (C24H30N6O6):
рассчитано (%): С 57,82; Н 6,07; N 16,86;
обнаружено (%): С 58,02; Н 6,02; N 16,77.
Пример 5
Получение нитрата гидралазина.
Гидрохлорид гидралазина (3 г) добавляют к водному раствору карбоната калия (50 мл). Затем проводят экстракцию этилацетатом (80 мл). Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Остаток (1 г, 6,25 ммолей) растворяют в смеси ацетонитрила (30 мл) и метанола (20 мл). Раствор охлаждают до +4°С и добавляют 65% раствор азотной кислоты (0,6 г, 6,24 ммоля) в ацетонитриле (10 мл). Образуется белый осадок, который фильтруют и высушивают под вакуумом (1 г, темп. пл. 237-243°С).
Элементный анализ (C8H9N5O3):
рассчитано (%): С 43,05; Н 4,06; N 31,38;
обнаружено (%): С 43,32; Н 4,03; N 31,22.
Пример 6
Получение нитрата никардипина.
Раствор гидрохлорида никардипина (0,1 г, 0,194 ммолей) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывают в темноте нитратом серебра (0,33 г, 0,194 ммоля). При перемешивании при комнатной температуре в течение 30 минут образуется осадок в виде твердого белого вещества. Его фильтруют, концентрируют до половины объема при уменьшенном давлении, охлаждают до +4°С и обрабатывают этиловым спиртом. Осадок фильтруют. Высушивают. Получают желтое твердое вещество (0,5 г, темп. пл. 193-198°С).
Элементный анализ (C26H30N4O9):
рассчитано (%): С 57,56; Н 5,57; N 10,33;
обнаружено (%): С 57,44; Н 5,63; N 10,44.
Пример 7
Получение нитрата верапамила.
Раствор гидрохлорида верапамила (3,44 г, 7 ммолей) в смеси ацетонитрила (50 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) обрабатывают в темноте нитратом серебра (1,19 г, 7 ммолей). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Осадок образуется медленно, и его отфильтровывают в конце. Раствор концентрируют до половины объема, охлаждают до +4°С и сформировавшийся осадок фильтруют. После высушивания получают белое аморфное твердое вещество (2,8 г).
Элементный анализ (C27H39N3O7):
рассчитано (%): С 62,65; Н 7,59; N 8,12;
обнаружено (%): С 62,48; Н 7,68; N 8,11.
Пример 8
Получение нитрата амилорида.
Раствор гидрохлорида амилорида (2 г, 7,5 ммолей) в метаноле (100 мл) обрабатывают нитратом серебра в темноте (1,28 г, 7,5 ммолей). Быстро образуется осадок. Раствор оставляют перемешиваться в течение 30 минут при комнатной температуре. В конечном счете твердое вещество отфильтровывают и раствор концентрируют при уменьшенном давлении до половины начального объема. Раствор обрабатывают этиловым эфиром (50 мл) и после охлаждения до +4°С фильтруют полученное твердое вещество. После высушивания твердое вещество отделяют (0,8 г, темп. пл. >280°С).
Элементный анализ (C6H9ClN8O4):
рассчитано (%): С 24,63; Н 3,10; N 38,29; Cl 12,11;
обнаружено (%): С 24,75; Н 3,03; N 38,19; Cl 12,24.
Пример 9
Изучение влияния пропранолола, нитрата пропранолола, тимола и нитрата тимола на экспериментальный бронхостеноз у морских свинок.
Соединения дозой 10 мг/кг и соответствующий носитель вводили морским свинкам (группы из 6 животных каждая) внутрибрюшинно в течение трех дней подряд.
Животных готовили согласно способу Del Soldato и соавт., J. Pharmacol. Methods, 5, 279, 1981. Через 45 минут 0,1 мл физиологического раствора капсаицина (1 мкг/кг) вводили животным внутривенно. Изменение дыхательного объема воздуха до и после введения капсаицина измеряли посредством аппарата Konzett, модифицированного как описано в вышеупомянутой ссылке, соединенного с полиграфической системой.
Результаты воздействия соединений и их соответствующих нитратов на экспериментальный бронхостеноз, вызванный у морских свинок инъекцией капсаицина, представлены в Таблице I.
Figure 00000017
Пример 10
Фармакологическая активность нитрата силденафила по сравнению с силденафилом.
Соединения вводили в физиологическом растворе. Контрольную группу обрабатывали только носителем (физиологическим раствором).
Сосудорасширяющую активность нитрата силденафила определяли, используя экспериментальную модель сужения простатических отводящих сосудов, вызванного электрической стимуляцией, ниже чем максимальная (D.A. Taylor и соавт., J. Pharmacol. Exp. Ther. 224, 40-45 1983), у крыс, обработанных Nw-нитро-L-аргининметиловым эфиром (L-NAME), как описано Ribeiro и соавт., Hypertension, 20, 298, 1992. Взрослые самцы крыс Wistar (235-284 г) в течение 6 недель получали L-NAME в питьевой воде с концентрацией 60-70 мг/100 мл, что эквивалентно ежедневной дозе 60 мг/кг. Эти животные получали в течение пяти дней подкожно ежедневную дозу 10 мг/кг нитрата силденафила, силденафила или носителя соответственно. Через час после последней обработки животных умерщвляли и извлекали простатическую часть отводящего сосуда, погружали ее в физиологический раствор и сужали трансмуральной стимуляцией (95% максимальной стимуляции, 0,2 Гц).
Уменьшение реакции нейрогенного сужения, которое получали через 5 минут после добавления тестируемого вещества при концентрации 10-6 М, принимали за меру сосудорасширяющей активности (см. Таблицу II).
Figure 00000018
Из этой таблицы очевидно, что миорелаксирующая активность нитратной соли выше, чем у предшественника, взятого в качестве ссылочного соединения.
Также изучали эффект релаксации кавернозной артерии и кавернозных тел человека (сосудорасширяющий эффект на периферическом уровне). Применяли методику, описанную R.G. Hempelmann и соавт., European Journal of Pharmagology 276, 277-280 (1995), используя пещеристые ткани, полученные от пациентов, подвергшихся хирургической операции. Кавернозные артерии выделяли и очищали от окружающей соединительной ткани. Получали сегменты длиной около 2 мм и их помещали в миограф.
После построения экспериментальной кривой диаметр/напряжение образцы приводили к диаметру, соответствующему 90% от диаметра, достигнутого при транслюминальном давлении 100 мм рт.ст.; после периода стабилизации в течение 60 мин сокращение вызывали адреналином 3·10-6 М. Через 15 минут добавляли дозу каждого тестируемого соединения, соответствующую 10-6 М, и записывали процент релаксации. Результаты приведены в Таблице III.
Вторые серии экспериментов проводили согласно такому же протоколу на выделенных полосках 3×3×5 мм кавернозной ткани, изометрически суспендированных в ванночках для выделенных органов, при напряжении 5-10 mN. Результаты приведены в Таблице IV.
Figure 00000019
Figure 00000020
В обеих экспериментальных моделях очевиден релаксирующий эффект для сокращения, вызванного адреналином, достигнутый как обработкой силденафилом, так и донором оксида азота SIN-1. Производное согласно настоящему изобретению оказывает более высокое фармакологическое действие, чем предшественник силденафил и SIN-1.
Пример 11
Изучение гипотензивной и антиангиотензивной активности нитрата лозартана по сравнению с лозартаном.
Соединения вводили в физиологическом растворе. Контрольную группу обрабатывали только носителем (физиологическим раствором).
Ингибирующее действие нитрата лозартана на артериальную гипертензию проверяли, используя две экспериментальные модели: артериальную гипертензию, вызванную L-NAME (смотри предшествующий пример), и мышечное сокращение, вызванное ангиотензином II. В первом эксперименте взрослые самцы крыс Wistar (235-284 г) получали в течение 6 недель питьевую воду, содержащую L-NAME с концентрацией 60-70 мг/100 мл, что эквивалентно ежедневной дозе примерно 60 мг/кг. Животные получали в течение пяти дней подкожно ежедневную дозу 10 мг/кг нитрата лозартана, лозартана или носителя соответственно. Через час после последней обработки определяли системное артериальное давление каудальным путем, как описано Zatz, Lab. Anim. Sci., 42, 198, 1990.
Во втором эксперименте (сокращение, вызванное ангиотензином II) способ, описанный Р.С. Wong и соавт., Hypertension, 13, 489-497, 1989, заключался в следующем. Сегменты подвздошной кишки, выделенной из морских свинок (300-350 г), погружали в физиологический раствор, содержащий ангиотензин II (10 мкг/мл), ангиотензин II + нитрат лозартана 10-6 М и ангиотензин II + лозартан 10-6 М соответственно. Результаты представлены в Таблице V.
Figure 00000021
Из таблицы видно, что ингибирующее влияние нитратной соли на гипертензию, вызванную L-NAME, больше, чем влияние предшественника, используемого в качестве ссылочного соединения. Оба продукта эффективны в отношении миорелаксирующей активности, так как они ингибируют сокращение, вызванное ангиотензином II, но соединение согласно настоящему изобретению проявляет больше эффективности.
Пример 12
Изучение гипотензивной и сосудорасширяющей активности нитрата миноксидила по сравнению с миноксидилом.
Соединения вводили в физиологическом растворе. Контрольную группу обрабатывали только носителем (физиологическим раствором).
Ингибирующее действие нитрата миноксидила на артериальную гипертензию определяли, используя две экспериментальные модели: артериальную гипертензию, вызванную L-NAME (смотри Пример 10), и сосудистое сужение, вызванное электростимуляцией. В первом фармакологическом эксперименте крыс обрабатывали как описано в фармакологическом эксперименте с L-NAME Примера 11. Во втором эксперименте (сужение, вызванное ангиотензином II) способ, описанный Taylor (смотри Пример 10), проводился как описано выше. Брали простатическую часть выделенного семенного протока крыс (200-220 г) и погружали в физиологический раствор при 37°С и затем сужали трансмуральной стимуляцией (95% максимальной стимуляции, 0,2 Гц).
Сосудорасширяющую активность выражали как уменьшение нейрогенной реакции сужения, определенной в течение 5 минут после добавления тестируемого соединения с концентрацией 10-6 М (см. Таблицу VI).
Figure 00000022
Как очевидно из Таблицы VI, ингибирующее воздействие нитрата миноксидила на гипертензию, вызванную L-NAME, больше, чем у соединения, используемого в качестве ссылки. Что касается сосудорасширяющей активности, оба продукта эффективны в ингибировании сужения сосудов, вызванного электростимуляцией.
Пример 13
Изучение гипотензивной и бета-адренолитической активности нитрата тимолола по сравнению с тимололом.
Использовали две экспериментальные модели: артериальную гипертензию, вызванную L-NAME, и инотропно-положительный эффект, вызванный изопреналином.
В первом эксперименте гипотензивную активность изучали согласно экспериментальной модели, описанной в Примере 11.
Во втором эксперименте способ, описанный Grodzinski и соавт., Arch. Int. Phramacodyn, 191, 133-141, 1971, заключался в следующем. Кусочки левых предсердий из морских свинок (300-350 г) выдерживали при 32°С в физиологическом растворе, где концентрация ионов кальция была 1/3 ниже, и стимулировали изопреналином (1=мкг/мл). Бета-адренолитическую активность выражали как уменьшение инотропно-положительного эффекта (увеличение сокращения сердечной мышцы), следующее за добавлением исследуемого соединения с концентрацией 10-6 М (см. Таблицу VII).
Figure 00000023
Из Таблицы VII очевидно, что ингибирующее воздействие нитрата тимолола на гипертензию, вызванную L-NAME, выше, чем у тимолола. Что касается адренолитической активности, оба эти продукта эффективны в ингибировании инотропно-положительного эффекта, вызванного изопреналином, но соединение настоящего изобретения проявляет большую эффективность.
Пример 14
Изучение гипотензивной и кальций-антагонистической активности нитрата никардипина по сравнению с никардипином.
Использовали две экспериментальные модели: артериальную гипертензию, вызванную L-NAME, и мышечное сокращение, вызванное хлоридом кальция.
В первом эксперименте гипотензивную активность изучали согласно экспериментальной модели, описанной в Примере 11.
Во втором эксперименте адаптированная экспериментальная модель представляла собой сужение подвздошной кишки, вызванное хлоридом кальция, согласно способу, описанному M.J. Spedding, J. Pharmacology 83, 211-220, 1984. Сегменты подвздошной кишки, извлеченной из морских свинок (300-500 г), выдерживали при 37°С в физиологическом растворе, не содержащем ионов кальция, и затем стимулировали добавлением хлорида кальция (конечная концентрация 20 мкг/мл). Кальций-антагонистическую активность определяли как уменьшение сужения подвздошной кишки, последовавшее после добавления каждого из тестируемых соединений с концентрацией 10-6 М (см. Таблицу VIII).
Figure 00000024
Из Таблице ясно, что ингибирующее воздействие нитратной соли на гипертензию, вызванную L-NAME, больше, чем воздействие предшественника никардипина. Что касается кальций-антагонистической активности, эти соединения оба эффективны в ингибировании сужающего кальцийзависимого эффекта, хотя в различной степени.
Пример 15
Изучение на крысах гипотензивной и диуретической активности нитрата амилорида по сравнению с амилоридом.
Фармакологический профиль амилорида определяли, используя следующие экспериментальные модели: артериальную гипертензию, вызваную L-NAME, и диуретический эффект.
В первом эксперименте гипотензивную активность изучали согласно экспериментальной модели, описанной в Примере 11.
Во втором эксперименте диуретический эффект изучали согласно способу, описанному W.L. Lipschwitz и соавт. J. Pharmacol. Exp. Ther., 79, 97-110, 1943. 3 группы по 6 крыс в каждой (200-220 г) выдерживались в клетках для изучения метаболизма у экспериментальных животных и получали питьевую дистиллированную воду (25 мл/кг, через рот). Каждой группе затем подкожно вводили нитрат амилорида (10 мг/кг), амилорид (10 мг/кг) или носитель соответственно. Объем мочи собирали в течение 6 часов после введения лекарства и измеряли в мл. Диуретический эффект выражали как процент собранного объема мочи по отношению к объему мочи группы, обработанной носителем (см. Таблицу IX).
Figure 00000025
Как очевидно из Таблицы IX, ингибирующее воздействие нитрата амилорида на гипертензию, вызванную L-NAME, превосходит воздействие амилорида. Что касается сосудорасширяющей активности, оба соединения проявляют похожую диуретическую активность.
Пример 16
Изучение острой токсичности солей азотной кислоты силденафила и запринаста.
Оба продукта вводили в 2% суспензии карбоксиметилцеллюлозы.
Острую токсичность вышеупомянутых солей оценивали оральным введением увеличенных доз соединений в группы из 10 крыс каждая. Каждой группе вводили одну дозу.
За животными вели наблюдения в течение 14 дней. Оценивали смертельные случаи и любую токсическую симптоматологию.
Даже после введения дозы 50 мг/кг не было отмечено признаков токсичности. Все животные остались живы.
Пример 17
Изучение желудочной токсичности солей азотной кислоты силденафила и запринаста в сравнении с их предшественниками.
5 групп самцов крыс Sprague-Dawley (n=10) голодали в течение 24 часов. Затем 4 группы соответственно обрабатывали внутрибрюшинно силденафилом, запринастом и нитратами этих вышеупомянутых лекарств. Одну группу не обрабатывали и принимали ее за контрольную. Через 30 минут животным через рот давали 1 мл 50% этанола в воде.
Через час животных умерщвляли. Удаляли желудок и исследовали макроскопически желудочные ткани. Данное обследование проводил исследователь, не подозревающий о том, какой обработке подвергались крысы перед умерщвлением. Наличие повреждений проверяли, как описано Gretzer и соавт. (Br. J. Pharmacol. 123, 927, 1998).
Результаты представлены в Таблице X. В этой Таблице желудочная токсичность дана как % числа крыс в группе, у которых были обнаружены желудочные повреждения.
Figure 00000026
Как видно из Таблицы, в группах крыс, обработанных силденафилом и запринастом, желудочная патология ухудшилась по сравнению с контролями. Желудочная токсичность соответствующих нитратов вышеупомянутых лекарственных средств ниже, чем в контрольной группе.
Пример 18
Получение нитрата пергексилина.
65% азотную кислоту (0,75 мл) добавляют в раствор пергексилина (3,02 г, 10,9 ммолей) в ацетонитриле и метаноле (10 мл), охлажденный до 0°С.
Полученный раствор перемешивают магнитной мешалкой в течение 30 минут при 0°С, затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и сырой продукт суспендируют в этиловом эфире и затем фильтруют.
Продукт (3,09 г) получают в виде белого твердого вещества, имеющего темп. плавления 151-155°С.
Элементный анализ:
рассчитано (%): C 67,00%; H 10,65%; N 8,26%;
обнаружено (%): C 67,05%; H 10,79%; N 8,40%.
Пример 19
Получение нитрата апоморфина.
Нитрат серебра (2,72 г, 16 ммолей) добавляют к раствору гидрохлорида апоморфина (5 г, 16 ммолей) в ацетонитриле (70 мл) и смесь перемешивают в темноте в атмосфере азота в течение 30 минут. Хлорид серебра фильтруют и раствор разбавляют диэтиловым эфиром. Сформировавшийся осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают под вакуумом, получая 4,3 г.
С, Н, N анализ
рассчитано (%): C 61,81; H 5,49; N 8,48;
обнаружено (%): C 61,84; H 5,45; N 8,51.
Пример 20
Получение нитрата запринаста.
0,5 мл раствора 65% азотной кислоты/ацетонитрила (2,7 мл/7,3 мл) добавляют при 0°С к раствору запринаста (0,5 г, 1,84 ммолей) в ацетонитриле (10 мл) и полученную смесь перемешивают в темноте в атмосфере азота в течение 30 минут. Затем раствор разбавляют диэтиловым эфиром и сформировавшийся осадок фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и высушивают под вакуумом (0,4 г).
С, Н, N анализ
рассчитано (%): С 46,71; Н 4,22; N 25,14;
обнаружено (%): С 46,68; Н 4,26; N 25,11.
Пример 21
Синтез нитратной соли атенолола.
Figure 00000027
К раствору атенолола (5 г, 18,77 моля) в метаноле (35 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляют 65% азотную кислоту (1,3 мл).
Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Добавляют н-гексан (20 мл). Осадок фильтруют и промывают н-гексаном.
Получают продукт (3 г) в виде белого твердого вещества. Темп. пл. 123-127°С.
Элементный анализ:
рассчитано (%): C 51,05; H 7,03; N 12,73;
обнаружено (%): C 51,10; H 7,02; N 12,73.

Claims (8)

1. Нитратные соли соединений, выбранных из следующих классов:
Класс (A3):
1-изопропиламино-3-(1-нафтилокси)-2-пропанолол(пропанолол),
(S)-1-(трет-бутиламино)-3-(4-морфолино-1,2,5-тиадиазолил-3-окси)-2-пропанол(тимолол),
4-(2-окси-3-изопропиламинапропокси)фенил-ацетамид(атенолол);
Класс (А2):
1-[[3-(4,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазин(силденафил),
1(2Н)-фталазинонгидразон(гидралазин),
2-(2-пропилоксифенил)-8-азапурин-6-он(запринаст),
6-(1-пиперидинил)-2,4-пиримидиндиамин-3-оксид(миноксидил);
Класс (A1c):
(S)-N-валерил-N-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил]валин(валсартан),
Класс (А4b):
метил-2-[метил(фенилметил)-амино]этиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридинкарбоновой кислоты (никардипин);
Класс (А4а):
α-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]метиламино]пропил]-3,4-диметокси α-(1-метилэтил)бензолацетонитрил(верапамил);
Kлacc(A7d):
3,5-диамино-N-(аминоиминометил)-6-хлорпиразинкарбоксамид (амилорид),
2-(2,2-дициклогексилэтил)пиперидин (пергексилин);
Класс (A1b):
2-н.бутил-4-хлор-5-оксиметил-1-[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]имидазол(лозартан),
и нитрат 3,4-дигидроксиапоморфина (апоморфин).
2. Нитратные соли по п.1, содержащие один или более изомеров упомянутых соединений.
3. Нитратные соли по пп.1 и 2, где соли вышеупомянутых соединений содержат, по крайней мере, один моль нитратных ионов/моль соединения.
4. Фармацевтические композиции нитратных солей по п.1, обладающие гипотензивной активностью.
5. Нитратные соли и композиции по пп.1 и 4 для получения лекарственных препаратов, таких, как сердечно-сосудистые лекарственные средства.
6. Нитратные соли и композиции по пп.1 и 4 для получения лекарственных препаратов для релаксации кавернозной артерии и кавернозных тел человека.
7. Нитратные соли и композиции по п.6, где соединение представляет собой нитрат силденафила.
8. Нитратные соли по п.1, содержащие в молекуле одну группу -ONO2.
RU2000131690/04A 1998-06-19 1999-06-15 Нитратные соли гипотензивных лекарственных средств RU2235097C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI98A001408 1998-06-19
IT1998MI001408A IT1301759B1 (it) 1998-06-19 1998-06-19 Sali nitrati di farmaci antiipertensivi

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000131690A RU2000131690A (ru) 2002-11-10
RU2235097C2 true RU2235097C2 (ru) 2004-08-27

Family

ID=11380283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000131690/04A RU2235097C2 (ru) 1998-06-19 1999-06-15 Нитратные соли гипотензивных лекарственных средств

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6645965B1 (ru)
EP (1) EP1087953B1 (ru)
JP (1) JP2002518492A (ru)
KR (1) KR100460714B1 (ru)
CN (1) CN1315945A (ru)
AT (1) ATE282600T1 (ru)
AU (1) AU770387B2 (ru)
BR (1) BR9911305A (ru)
CA (1) CA2335356A1 (ru)
DE (1) DE69922001T2 (ru)
ES (1) ES2234265T3 (ru)
HU (1) HUP0102719A3 (ru)
IL (1) IL139226A0 (ru)
IT (1) IT1301759B1 (ru)
RU (1) RU2235097C2 (ru)
WO (1) WO1999067231A1 (ru)
ZA (1) ZA200006136B (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5204800A (en) * 1999-06-21 2001-01-09 Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai Sez, The Process for preparing sildenafil, and troche which comprises sildenafil and apomorphine
US6465463B1 (en) 1999-09-08 2002-10-15 Nitromed, Inc. Methods of treating and preventing congestive heart failure with hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate
US7235237B2 (en) 1999-10-29 2007-06-26 Nitromed, Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
US7708989B2 (en) 1999-10-29 2010-05-04 Nitromed, Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
AU780261B2 (en) 1999-10-29 2005-03-10 Nitromed, Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
US7537785B2 (en) 1999-10-29 2009-05-26 Nitromed, Inc. Composition for treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
JP2001226372A (ja) 1999-12-06 2001-08-21 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法
IT1317735B1 (it) * 2000-01-26 2003-07-15 Nicox Sa Sali di agenti antimicrobici.
CA2415962C (en) 2000-07-19 2010-07-06 Novartis Ag Valsartan salts
IT1318674B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Faramaci per l'incontinenza.
IT1318673B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Farmaci per le disfunzioni sessuali.
DE60233140D1 (de) 2001-05-02 2009-09-10 Nitromed Inc Nitrosiertes und nitrosyliertes nebivolol und seine metaboliten, zusammensetzungen und anwendungsverfahren
EP2319518A1 (en) 2002-02-04 2011-05-11 ALFAMA-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda. Use of CO-releasing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases
US7199144B2 (en) 2003-04-21 2007-04-03 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
CA2519490A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Polymorphis of valsartan
EP1950204A1 (en) 2003-03-17 2008-07-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous form of valsartan
WO2004094392A1 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of valsartan
WO2005018561A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
JP2007504136A (ja) 2003-08-28 2007-03-01 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化およびニトロシル化利尿化合物、組成物、ならびに使用方法
WO2005077374A1 (en) * 2004-02-06 2005-08-25 Becton, Dickinson And Company Formulations of phosphodiesterase 5 inhibitors and methods of use
ATE493973T1 (de) 2004-06-04 2011-01-15 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
EP1778267A4 (en) * 2004-07-16 2010-01-06 Nitromed Inc COMPOSITIONS AND METHODS ASSOCIATED WITH HEART FAILURE
TW200613275A (en) * 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
US20080300292A1 (en) * 2004-11-08 2008-12-04 Nitromed, Inc Nitrosated and Nitrosylated Compounds, Compositions and Methods for the Treatment of Ophthalmic Disorders
WO2006079610A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-03 Nicox S.A. Nitrooxy sartan derivatives as angiotensin ii receptor blockers for the treatment of cardiovascular and inflammatory diseases
CA2597460A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing diuretic compounds, compositions and methods of use
EP1984010A4 (en) * 2006-02-17 2010-09-08 Nitromed Inc METHOD FOR USE OF HYDRALAZIN COMPOUNDS AND ISOSORBIDE DINITRATE OR ISOSORBIDE MONONITRATE
US20090306081A1 (en) * 2006-05-16 2009-12-10 Letts L Gordon Solid Dosage Formulations of Hydralazine Compounds and Nitric Oxide Donor Compounds
WO2008035364A2 (en) * 2006-06-23 2008-03-27 Usv Limited Process for the preparation of micronized valsartan
CA2960254A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Arca Biopharma, Inc. Methods and compositions involving (s)-bucindolol
CN103951608B (zh) * 2009-08-04 2016-04-27 喜德生（苏州）医药科技有限公司 尼伐地平晶型及其制备方法
WO2012056294A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Jubilant Life Sciences Ltd. An improved process for the preparation of n-pentanoyl-n-[[2'-(1h-tetrazol-5-yi)[1,1'-biphenyl]-4-yi]methyl]-l-valine
ES2656237T3 (es) 2011-04-19 2018-02-26 Alfama, Inc. Moléculas liberadoras de monóxido de carbono y usos de las mismas
CN102793705A (zh) * 2011-05-25 2012-11-28 苏州洪瑞医药科技有限公司 一种缬沙坦和环戊噻嗪复方薄膜衣片的制备方法
JP6134710B2 (ja) 2011-07-21 2017-05-24 アルファーマ インコーポレイテッドＡｌｆａｍａ，Ｉｎｃ． 一酸化ルテニウム放出分子およびその使用
CN104758293A (zh) * 2014-01-02 2015-07-08 江苏吉贝尔药业有限公司 一种新的复方抗高血压制剂的制备方法
CN105669532B (zh) * 2014-12-03 2018-11-02 广州市恒诺康医药科技有限公司 尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用
CN104758290A (zh) * 2015-03-09 2015-07-08 西安力邦肇新生物科技有限公司 一种复方降压组合物及其应用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
FR3065339B1 (fr) * 2017-04-13 2019-07-05 Stmicroelectronics Sa Ligne de transmission avec dispositif de limitation des pertes par desadaptation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7115581A (ru) * 1970-11-13 1972-05-16 Dresden Arzneimittel
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
RU2145595C1 (ru) * 1994-05-10 2000-02-20 Никокс С.А. Нитроксисоединения и фармацевтическая композиция на их основе, имеющие противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитарную активности
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
IT1295694B1 (it) * 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
IT1292426B1 (it) * 1997-06-27 1999-02-08 Nicox Sa Sali nitrati di ace-inibitori

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRANDSTROM A. et al., "Ion pair extraction in preparative organic chemistry", Asta Chemica Scandinavica, 1969, vol. 23, №4, pp. 1215-1218. DITTERT L.W. et al., "Phase solubility technique in studying the formation of complex salts of triamterene", Journal of Pharmaceutical Sciences, 1964, vоl. 53, №11, рр. 1325-1328. *

Also Published As

Publication number Publication date
US6645965B1 (en) 2003-11-11
WO1999067231A1 (en) 1999-12-29
EP1087953B1 (en) 2004-11-17
KR100460714B1 (ko) 2004-12-09
AU4513999A (en) 2000-01-10
HUP0102719A2 (hu) 2001-12-28
US20040147575A1 (en) 2004-07-29
IL139226A0 (en) 2001-11-25
EP1087953A1 (en) 2001-04-04
KR20010093631A (ko) 2001-10-29
IT1301759B1 (it) 2000-07-07
AU770387B2 (en) 2004-02-19
ITMI981408A1 (it) 1999-12-19
HUP0102719A3 (en) 2002-11-28
DE69922001T2 (de) 2005-11-03
DE69922001D1 (de) 2004-12-23
JP2002518492A (ja) 2002-06-25
CN1315945A (zh) 2001-10-03
CA2335356A1 (en) 1999-12-29
ATE282600T1 (de) 2004-12-15
ES2234265T3 (es) 2005-06-16
BR9911305A (pt) 2001-10-23
ZA200006136B (en) 2002-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2235097C2 (ru) Нитратные соли гипотензивных лекарственных средств
RU2000131690A (ru) Нитратные соли гипотензивных лекарственных средств
LU84011A1 (fr) 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives
JP2927480B2 (ja) ピペリジン系化合物、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物
EP0106462B1 (en) Dihydropyridines
US4081547A (en) Para-polyfluoroisopropyl-anilino-2-oxazoline compounds, pharmaceutical compositions and method of treating hypertension
EP0000299B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments.
JP3093419B2 (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
EP0197386B1 (en) 2-(substituted sulfamyl) derivatives of 6-nitrobenzoic acid, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4367239A (en) Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation
US4384140A (en) 2-Chloroethyl urea derivatives
HU191991B (en) Process for preparing pharmaceutical compositions containing derivatives of mercapto-acetic amide and mercapto-propionic acid amide
HU194847B (en) Process for producing 1-/acetyl-amino-phenyl/-2-amino-propanone derivatives and salts and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4912110A (en) Antidepressive substituted phenylpiperazine compounds
FR2491470A1 (fr) Nouvelles cyclopropylmethyl piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0010030B1 (fr) Nouveaux dérivés d'ortho chloro benzoyl-2 chloro-4 glycylanilide, leur préparation et leur application en tant que médicaments
US4694020A (en) Derivatives of 2-(substituted sulfamyl)-6-nitrobenzoic acids and pharmaceutical compositions
HU194193B (en) Process for preparing new 4-/amino-methylidene/-3-aryl-5/4h/-isoxazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
EP0157762B1 (fr) Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
US4847294A (en) Derivatives of 2-(substituted sulfamyl)-6-nitrobenzoic acids, useful as adjuncts to radiation therapy
HU199130B (en) Process for producing pyrazineamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
KR850000274B1 (ko) 나프트 이미다졸 및 나프트 옥사졸 유도체의 제조방법
HU198182B (en) Process for producing 3-amino-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU176557B (en) Process for producing acetamidoxime derivatives of benzofurane
EP0265806A1 (en) 2-(Substituted sulfamyl)-6-nitrobenzoic acids, amides and esters thereof useful as adjuncts to radiation therapy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060616