JP2002514611A - 血管新生疾患を画像化するための薬剤 - Google Patents

血管新生疾患を画像化するための薬剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、癌の診断および治療に有用な、式（Ｑ）d−Ｌn−Ｃhの新規な化合物、患者の腫瘍を画像化する方法、および患者の癌を治療する方法を述べる。本発明はまた、治療的血管新生処置、および新しい血管新生血管系の破壊をモニターするのに有用な新規な化合物を提供する。この薬剤は、血管新生中にアップレギュレートされるレセプタに結合する標的化部分、任意の結合基、および治療上有効なラジオアイソトープ、または診断上有効な画像化可能部分からなる。画像化可能部分は、ガンマ線または陽電子放出ラジオアイソトープ、磁気共鳴映像法造影剤、Ｘ線造影剤、または超音波造影剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、癌の診断および治療に有用な新規な薬剤、患者の腫瘍を画像化する
方法、および患者の癌を治療する方法を提供する。本発明はさらに、治療的血管
新生治療および新しい血管新生血管系の破壊をモニターするために有用な新規な
薬剤を提供する。この薬剤は、血管新生中にアップレギュレートされるレセプタ
に結合する標的化部分、任意の結合基、および治療上有効なラジオアイソトープ
、または診断上有効な画像化可能部分からなる。治療上有効なラジオアイソトー
プは、細胞毒性であるのに十分な粒子または電子を放出する。画像化可能部分は
、ガンマ線または陽電子放出ラジオアイソトープ、磁気共鳴映像法造影剤、Ｘ線
造影剤、または超音波造影剤である。
【０００２】 （発明の背景） 癌は米国および世界中で重大な公衆衛生の問題である。１９９８年には米国内
において１００万件を超える浸潤癌の新しい症例が診断されるであろうと推定さ
れる。この疾患のもっとも一般的な形態は、肺、乳房、前立腺、結腸、および直
腸の充実性腫瘍である。癌は典型的にｉｎ ｖｉｔｒｏ検査と画像化法との組合
せによって診断される。画像化法には、Ｘ線コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴
映像法、超音波画像法、および放射性核種シンチグラフィが含まれる。多くの場
合、Ｘ線ＣＴ、ＭＲＩ、および超音波によって得られる画像を増強するために患
者に造影剤が投与され、放射性核種シンチグラフィでは腫瘍内に局在化する放射
性薬剤の投与が必要とされる。
【０００３】 癌の治療には典型的に、疾患の種類および程度に応じて、外部ビーム放射線治
療および化学療法を、単独で、または組み合わせて使用することが含まれる。数
多くの化学療法薬剤が利用可能であるが、一般にそれらはすべて、正常な組織に
対する腫瘍への特異性の欠如を欠点として持っており、その結果相当な副作用を
もたらす。数多くの癌の種類、特により一般的な充実性腫瘍疾患に関する高い死
亡率から明らかなように、これらの治療様式の効果も限られている。より効果的
で特異的な治療法が引き続き必要とされている。
【０００４】 癌の診断に利用可能な画像化法は多様であるにもかかわらず、依然として改善
された方法が求められている。とりわけ、癌と他の病的状態または良性生理的異
常とをよりよく識別できる方法が必要とされている。この所望の改善を達成する
１つの方法は、腫瘍だけで発現する、または他の組織に比べて腫瘍において著し
く多く発現するレセプタに結合することによって特異的に腫瘍に局在化する金属
薬剤を患者に投与することであろう。金属薬剤の位置は、その後、特定の放射性
薬剤の場合には画像化可能な放出物によって、または磁気共鳴映像法造影剤の場
合には直近の水の緩和速度に及ぼす作用によって外部から検出できる。
【０００５】 この腫瘍特異的金属薬剤アプローチは、金属薬剤が粒子放出ラジオアイソトー
プからなるとき、癌の治療にも用いることができる。腫瘍部位におけるアイソト
ープの放射性崩壊は、腫瘍細胞に毒性であるのに十分な電離放射線をもたらす。
このアプローチの腫瘍に対する特異性は、細胞毒性薬剤に曝露される正常な組織
の量を最小にし、そのため副作用が少なく、より効果的な治療を提供することが
できる。
【０００６】 癌の画像化および治療において、所望の改善を達成するためのこれまでの努力
は、腫瘍細胞表面レセプタに結合する放射性核種標識モノクローナル抗体、抗体
フラグメント、および他のタンパク質またはポリペプチド（すなわち、分子量１
０，０００Ｄ超）の使用に向けられてきた。これらの放射性薬剤の特異性は多く
の場合非常に高いが、これらの放射性薬剤はいくつかの欠点を持っている。第一
に、分子量が大きいため、一般に非常にゆっくりと血流から取り除かれ、その結
果、画像に長期の血液バックグラウンドをもたらす。さらに、その分子量のため
に、腫瘍部位においてすぐに溢出せず、その後、血管外腔を通じて腫瘍細胞表面
にゆっくりと拡散するだけである。その結果、非常に限られた量の放射性薬剤が
レセプタに到達し、そのため画像化における標識強度は非常に低く、治療での細
胞毒性作用は不十分となる。
【０００７】 癌を画像化および治療するための別のアプローチには、腫瘍細胞表面のレセプ
タに結合するペプチドなどの小さな分子を使用することが含まれる。111Ｉｎ標
識ソマトスタチンレセプタ結合ペプチド、111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ1−オ
クテオチドは、ソマトスタチンレセプタを発現する腫瘍を画像化するために多く
の国で臨床的に用いられている（Ｂａｋｅｒ他、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，１９９１
，４９，１５８３〜９１、およびＫｒｅｎｎｉｎｇ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．
Ｍｅｄ．，１９９３，２０，７１６〜３１）。この放射性薬剤のより多量な投与
は、この種の癌治療の可能性を求めて研究されてきた（Ｋｒｅｎｎｉｎｇ他、Ｄ
ｉｇｅｓｔｉｏｎ，１９９６，５７，５７〜６１）。いくつかのグループが、画
像化のために111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ1−オクテオチドのＴｃ−９９ｍ標
識類似体を使用すること、および治療のためにＲｅ−１８６標識類似体を使用す
ることを研究している（Ｆｌａｎａｇａｎ他の米国特許第５，５５６，９３９号
、Ｌｙｌｅ他の米国特許第５，３８２，６５４号、およびＡｌｂｅｒｔ他の米国
特許第５，６５０，１３４号）。
【０００８】 血管新生は、既に存在する毛細管または後毛細管小静脈から新しい血管を形成
する過程であり、排卵、胚発生、傷の回復、および心筋層での側副血管発生を含
む多様な生理学的過程の重要な構成要素である。血管新生はさらに、腫瘍の成長
および転移、糖尿病性網膜症、および黄斑変性などの多くの病的状態にとって重
要である。この過程は、多様なサイトカインおよび成長因子に反応して、存在す
る血管内皮細胞が活性化することで開始される。腫瘍放出サイトカインまたは血
管新生因子は、その因子に対する特異的な細胞表面レセプタと相互に作用するこ
とによって、血管内皮細胞を刺激する。活性化された内皮細胞は、管の基底膜を
分解する酵素を分泌する。その後、内皮細胞は増殖し、腫瘍組織に浸潤する。内
皮細胞は分化して管腔を形成し、既に存在する管の新しい管枝を作る。新しい血
管はその後、腫瘍にさらなる成長を可能にする栄養と、転移の経路を提供する。
【０００９】 正常な状態では、内皮細胞の増殖は非常に緩慢な過程であるが、胚形成、排卵
、および傷の治癒の間には短時間で増殖する。細胞交代におけるこの一時的な増
殖は、多くの成長刺激因子および成長抑制因子の組合せによって支配される。病
的な血管新生では、この正常なバランスが崩壊し、継続して増大する内皮細胞増
殖がもたらされる。同定されたいくつかの前駆血管新生因子には、塩基性線維芽
細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、アンギオゲニン、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β、および
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が含まれ、一方、インターフェロン−α、インタ
ーフェロンβ、およびトロンボスポンジンは血管新生サプレッサーの例である。
【００１０】 細胞外マトリックスにおける内皮細胞の増殖および移動は、多様な細胞接着分
子との相互作用によって仲介される（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ，１９９５，１，２７〜３１）。インテグリンはヘテロ二量体細
胞表面レセプタの多様性ファミリーであり、インテグリンによって内皮細胞は細
胞外マトリックスに、互いに、および他の細胞に接着する。インテグリンαVβ3 は、曝露されたトリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ部分を持つ多岐にわたる細
胞外マトリックスタンパク質のレセプタであり、リガンド、とりわけビトロネク
チン、フィブロネクチン、およびフィブリノーゲンへの細胞接着を仲介する。イ
ンテグリンαVβ3は、正常な血管では最小限に発現するが、ヒトの多様な腫瘍内
の血管細胞で著しくアップレギュレートされる。αVβ3レセプタの役割は、内皮
細胞および細胞外マトリックスの相互作用を仲介し、血管新生シグナル、腫瘍細
胞母集団の方向への細胞の移動を促進することである。ｂＦＧＦまたはＴＮＦ−
αによって誘導される血管新生はインテグリンαVβ3の作用にかかっており、一
方、ＶＥＧＦによって誘導される血管新生はインテグリンαVβ5にかかっている
（Ｃｈｅｒｅｓｈ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２７０，１５００〜２）。内
皮細胞表面でのインテグリンα1β1およびα2β1発現の誘導はもう１つの重要な
機構であり、それによってＶＥＧＦは血管新生を促進する（Ｓｅｎｇｅｒ他、Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ，１９９７，９４，１３６１２〜
７）。
【００１１】 血管新生因子は、内皮細胞表面レセプタ、たとえばレセプタチロシンキナーゼ
ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｅｋ、
Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エンドシアリン、およびＡｘｌな
どと相互に作用する。レセプタＦｌｋ−１／ＫＤＲ、ニューロピリン−１、およ
びＦｌｔ−１はＶＥＧＦを認識し、これらの相互作用はＶＥＧＦ誘導血管新生に
おいて中心的な役割を果たす。レセプタチロシンキナーゼのＴｉｅサブファミリ
ーもまた、血管形成の間に顕著に発現する。
【００１２】 腫瘍の成長および転移に対する血管新生の重要性により、このプロセスを妨げ
る、または予防するために、多くの化学療法のアプローチが開発されつつある。
これらのアプローチの１つには、アンジオスタチンおよびエンドスタチンなどの
抗血管新生タンパク質を使用することが含まれる。アンジオスタチンはプラスミ
ノーゲンの３８ｋＤａフラグメントであり、動物モデルにおいて内皮細胞増殖の
強力な抑制因子であることが示されている（Ｏ′Ｒｅｉｌｌｙ他、Ｃｅｌｌ，１
９９４，７９，３１５〜３２８）。エンドスタチンはコラーゲンＸＶＩＩＩの２
０ｋＤａＣ末端フラグメントであり、同様に強力な抑制因子であることが示され
ている（Ｏ′Ｒｅｉｌｌｙ他、Ｃｅｌｌ，１９９７，８８，２７７〜２８５）。
【００１３】 エンドスタチンを用いる全身療法は、動物モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を
もたらすことが示されている。しかしながら、生物を起源とするこれら２種の化
学療法薬剤のヒトにおける臨床試験は、入手性が欠如しているために妨げられて
いる。
【００１４】 抗血管新生療法の別のアプローチは、化学療法薬剤が接着する、血管新生血管
系に発現した内皮細胞表面レセプタと相互作用する標的化部分を用いることであ
る。ＢｕｒｒｏｗｓとＴｈｏｒｐｅ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，Ｕ
ＳＡ，１９９３，９０，８９９６〜９０００）は、マウスモデルにおいて、腫瘍
血管系を破壊することによって腫瘍を根絶するために、抗体−イムノトキシンコ
ンジュゲートを使用することを述べた。この抗体を主要組織適合遺伝子複合体の
内皮細胞クラスＩＩ抗原に対して作り、次に細胞毒性剤、脱グリコシル化リシン
Ａ鎖とコンジュゲートした。同じグループが（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．，１
９９５，１，１６２３〜１６３４）、内皮細胞表面レセプタ、エンドグリン、に
対して作り、脱グリコシル化リシンＡ鎖とコンジュゲートした抗体を使用するこ
とを研究した。これら両方のコンジュゲートは、マウスモデルにおいて強力な抗
腫瘍活性を示した。しかしながら、どちらもヒトへの日常的な使用には依然とし
て障害がある。たいていの抗体または他の大きな異種タンパクと同じように、ヒ
トへの投与を制限または妨げ得る、相当な免疫学的毒性のリスクがある。さらに
、血管系標的化は接着した化学療法薬剤の局所的な濃度を向上する可能性がある
が、この薬剤は、細胞毒性となるために抗体担体から離し、細胞に輸送または拡
散させなければならない。
【００１５】 したがって、芳しくない拡散または輸送、免疫学的毒性の可能性、限られた入
手性、および／または特異性の欠如という欠点を持たない抗血管新生薬剤、およ
び腫瘍または新しい血管系の画像化剤を提供することが望まれる。
【００１６】 虚血性または低潅流となった身体領域の血流を改善するための治療的血管新生
にも関心が高まっている。何人かの研究者が、新しい血管系を四肢または心臓に
形成するために局所的に投与された成長因子を用いている。成長因子ＶＥＧＦお
よびｂＦＧＦはこの適用例に関してもっとも一般的である。最近の刊行物には、
Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ｓ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９４，９３
，６６２〜６７０、ならびにＳｃｈａｐｅｒ，Ｗ．およびＳｃｈａｐｅｒ，Ｊ．
のＣｏｌｌａｔｅｒａｌ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：Ｈｅａｒｔ，Ｂｒａｉｎ，
Ｋｉｄｎｅｙ，Ｌｉｍｂｓ，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｅｒｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，１９９３が含まれる。多くの研究所において研究中の主
要な適用例は、心臓血流を改善するためのもの、および四肢の末梢管の血流を改
善するものである。たとえば、Ｈｅｎｒｙ，Ｔ．他（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｏｌｌｅ
ｇｅ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，１９９８，３１，６５Ａ）は、治療的血管新生に
よって心筋潅流を改善するために患者に組換え型ヒトＶＥＧＦを用いることを記
載している。患者はｒｈＶＥＧＦの注入を受け、処置後３０日および６０日に核
潅流画像によりモニターされ、心筋潅流における改善が判定された。約５０％の
患者が核潅流画像によって改善を示したのに対し、５／７が血管撮影法によって
新しい側副枝形成を示した。
【００１７】 したがって、新しい側副血管そのものを標的とし、核潅流画像のように新しい
側副血管の局所的な結果を標的にしない、改善された心臓血流をモニターする方
法を発見することが望まれる。
【００１８】 （発明の概要） 本発明の１つの目的は、腫瘍新生血管系に発現するレセプタに結合する標的化
部分、任意の結合基、およびβ粒子、α粒子、オージェまたはコスター−クロー
ニッヒ電子などの電離放射線を放出する放射性金属イオンからなる抗血管新生薬
剤を提供することである。このレセプタ結合化合物は、ラジオアイソトープを腫
瘍新生血管系に向ける。βまたはα粒子放出ラジオアイソトープは、細胞死をも
たらす細胞毒性量の電離放射線を放出する。この放射線の透過能力は、細胞毒性
であるために細胞毒性剤が細胞内に拡散または輸送されなければならない必要を
無くする。
【００１９】 本発明の他の目的は、慢性関節リウマチを治療するための薬剤を提供すること
である。これらの薬剤は、血管新生中にアップレギュレートされるレセプタに結
合する標的化部分、任意の結合基、および細胞毒性放射線（すなわち、β粒子、
α粒子、およびオージェまたはコスター−クローニッヒ電子）を放出するラジオ
アイソトープを含む。慢性関節リウマチでは、浸潤性マクロファージ、免疫細胞
、または炎症性細胞による血管新生因子の過剰産生によって、高度に血管化した
パンヌスの内方成長が起こる。したがって、細胞毒性放射線を放出する本発明の
放射性薬剤は、結果として生じる新しい血管新生血管系を破壊し、それによりこ
の疾患を治療するために用いることができる。
【００２０】 本発明の他の目的は、血管新生中にアップレギュレートされるレセプタに結合
する標的化部分、任意の結合基、およびガンマ線または陽電子放出ラジオアイソ
トープ、磁気共鳴映像法造影剤、Ｘ線造影剤、または超音波造影剤などの画像化
可能部分からなる腫瘍画像化剤を提供することである。
【００２１】 本発明の他の目的は、治療的血管新生治療の経過および結果をモニターするた
めの画像化剤を提供することである。これらの薬剤は、血管新生中にアップレギ
ュレートされるレセプタに結合する標的化部分、任意の結合基、および画像化可
能部分からなる。本発明の画像化剤は、成長因子の投与後、静脈内に一定間隔を
開けて投与することができ、治療的血管新生治療の経過および結果をモニターす
るために（すなわち、新しい血管形成の画像）、罹患部、心臓または四肢の標準
的な技法を用いて画像化が行われる。
【００２２】 本発明の他の目的は、本発明の薬剤を調製するために有用な化合物を提供する
ことである。これらの化合物は、血管新生中にアップレギュレートされるレセプ
タに結合するペプチドまたは擬似ペプチド標的化部分、Ｑ、任意の結合基、Ｌn
、および金属キレート化剤または結合部分、Ｃhからなる。この化合物は、金属
キレート化剤または結合部分に結合した１つまたは複数の保護基を有することが
できる。保護基は、長期間の保管に関して向上した安定性をこの試薬に提供し、
放射性薬剤の合成の直前、または合成と同時に除去される。あるいは、本発明の
化合物は、血管新生中にアップレギュレートされるレセプタに結合するペプチド
または擬似ペプチド標的化部分、Ｑ、任意の結合基、Ｌn、および界面活性剤、
Ｓfからなる。
【００２３】 本発明の薬剤は、診断および／または治療目的のために用いることができる。
本発明の診断用放射性薬剤は、診断上有用な放射性核種（すなわち、画像化可能
なガンマ線または陽電子放出物を有する放射性金属イオン）からなる薬剤である
。本発明の治療用放射性薬剤は、治療上有用な放射性核種、β粒子、α粒子、お
よびオージェまたはコスター−クローニッヒ電子などの電離放射線を放出する放
射性金属イオンからなる薬剤である。
【００２４】 ガンマ線または陽電子放出放射性金属イオンを含む薬剤は、ガンマシンチグラ
フィまたは陽電子射出断層撮影法による腫瘍の画像化に有用である。ガンマ線ま
たは陽電子放出放射性金属イオンを含む薬剤はまた、ガンマシンチグラフィまた
は陽電子射出断層撮影法による治療的血管新生の画像化に有用である。粒子放出
放射性金属イオンを含む薬剤は、腫瘍に細胞毒性線量の放射線を届けることによ
って癌を治療するために有用である。粒子放出放射性金属イオンを含む薬剤はま
た、血管新生血管系の形成を破壊することによって慢性関節リウマチを治療する
ために有用である。常磁性金属イオンを含む薬剤は、磁気共鳴映像法造影剤とし
て有用である。１つまたは複数のＸ線吸収または原子番号２０以上の「重」原子
を含む薬剤は、Ｘ線造影剤として有用である。生体適合性ガスの微小気泡、液体
担体、および界面活性剤微小球を含む薬剤は、超音波造影剤として有用である。
【００２５】 （発明の詳細な説明） ［１］したがって、第一の実施形態において、本発明は、標的化部分とキレー
ト化剤とを含む新規な化合物を提供し、ここで、標的化部分はキレート化剤に結
合しており、ペプチドまたは擬似ペプチドであって、血管新生中にアップレギュ
レートされるレセプタに結合し、この化合物は標的化部分とキレート化剤との間
に０〜１個の結合基を有する。
【００２６】 ［２］好ましい実施形態において、標的化部分はペプチドまたはその擬似体で
あって、レセプタはＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆ
ｌｔ−１、Ｔｅｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エンドシアリ
ン、Ａｘｌ、αVβ3、αVβ5、α5β1、α4β1、α1β1、およびα2β2の群から
選択され、標的化部分とキレート化剤との間に結合基が存在する。
【００２７】 ［３］より好ましい実施形態において、レセプタはインテグリンαVβ3であり
、化合物は以下の式： （Ｑ）d−Ｌn−Ｃh、または（Ｑ）d−Ｌn−（Ｃｈ）d ′であって、 式中、Ｑは以下の群：
【００２８】
【化１３】 から独立して選択されたペプチドであり、 Ｋは、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリ
ジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、
δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリル
アセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択さ
れたＬ−アミノ酸であり、 Ｋ′は、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモ
リジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン
、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリ
ルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択
されたＤ−アミノ酸であり、 Ｌは、群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンからそれぞれの場合
に独立して選択され、 Ｍは、Ｌ−アスパラギン酸であり、 Ｍ′は、Ｄ−アスパラギン酸であり、 Ｒ1は、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソ
ロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、
フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラ
ニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニ
チン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペ
ニシラミン、およびメチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１
個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ2は、群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロ
イシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラ
ニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニ
ルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチ
ルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２
−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、
メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立
して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ3は、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソ
ロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸
、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニル
グリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−
ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジ
アミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシ
ラミン、およびＤ−メチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１
個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ4は、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソ
ロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸
、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニル
グリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−
ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジ
アミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシ
ラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれ
の場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であ
り、 Ｒ5は、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソ
ロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸
、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニル
グリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−
ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジ
アミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシ
ラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれ
の場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であ
り、 ただし各ＱのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の１つがＬnへの１個の結合で置
換されており、さらに、ただしＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であると
き、ＫはＮ−メチルアルギニンであり、さらに、ただしＲ4が２−アミノチアゾ
ール−４−酢酸であるとき、ＫおよびＫ′はＮ−メチルアルギニンであり、なお
さらに、ただしＲ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、Ｋ′はＮ−
メチルアルギニンであり、 ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 Ｌnは以下の式： （ＣＲ6Ｒ7）g−（Ｗ）h−（ＣＲ6aＲ7a）g ′−（Ｚ）k−（Ｗ）h ′−（ＣＲ8 Ｒ9）g ″−（Ｗ）h ″−（ＣＲ8aＲ9a）g ″′を有する結合基であって、 ただし、ｇ＋ｈ＋ｇ′＋ｋ＋ｈ′＋ｇ″＋ｈ″＋ｇ″′は０以外であり、 Ｗは、群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ
（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2
、（ＯＣＨ2ＣＨ2）s、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）s ′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）s ″、（Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）t、および（ａａ）t ′からそれぞれの場合に独立して選択さ
れ、 ａａはそれぞれの場合に独立してアミノ酸であり、 Ｚは、群：０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換され
たＣ3 〜 10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個
のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ10で置換された５〜１０員複素環系から選択
され、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aは、群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯ
ＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜
３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたベンジル、およ
び０〜３個のＲ10、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ11、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＣ（＝Ｏ）
ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11、およびＣhへの結合で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキ
シからそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ10は、群：Ｃhへの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ
、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1 〜 5ア
ルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1 〜 5アルコキシ、およびＮ、Ｓ、Ｏから
独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ11で置換された
５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ11は、群：Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立
して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ12で置換された５〜
１０員複素環系、０〜１個のＲ12で置換されたＣ3 〜 10シクロアルキル、０〜１
個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコール、０〜１個のＲ12で置換された
炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で
置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ12で置換されたポリカルボキシアルキル、０
〜１個のＲ12で置換されたポリアザアルキル、ペプチドが２〜１０個のアミノ酸
からなる０〜１個のＲ12で置換されたペプチド、およびＣhへの結合からそれぞ
れの場合に独立して選択され、 Ｒ12は、Ｃhへの結合であり、 ｋは、０、１、および２から選択され、 ｈは、０、１、および２から選択され、 ｈ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｈ″は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｇ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｇ″は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｇ″′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択さ
れ、 ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｓ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｓ″は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｔ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 Ｃhは、以下の群から選択された式を有する金属結合単位であり；
【００２９】
【化１４】
【００３０】 Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、およびＡ8は、群：Ｎ、ＮＲ13、ＮＲ13 Ｒ14、Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｐｇ）、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ13、ＰＲ13Ｒ14、Ｐ（Ｏ）Ｒ15Ｒ 16 、およびＬnへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｅは、結合、ＣＨ、または群：０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
ル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3 〜 1 0 シクロアルキル、複素環基がＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含む５〜１０員複素環系である０〜３個のＲ17で置換された複素環−
Ｃ1 〜 10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6 〜 10アリール−Ｃ1 〜 10アル
キル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1 〜 10アルキル−Ｃ6 〜 10アリール、および
Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ 17 で置換された５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立して選択されたス
ぺーサ基であり、 Ｒ13およびＲ14は、群：Ｌnへの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1 〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換
されたＣ1 〜 10シクロアルキル、複素環基がＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された
１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系である０〜３個のＲ17で置換さ
れた複素環−Ｃ1 〜 10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6 〜 10アリール−
Ｃ1 〜 10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1 〜 10アルキル−Ｃ6 〜 10アリ
ール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３
個のＲ17で置換された５〜１０員複素環系、および電子からそれぞれ独立して選
択され、ただしＲ13またはＲ14の１つが電子であるとき、他方もまた電子であり
、 あるいは、Ｒ13およびＲ14は結合して＝Ｃ（Ｒ20）（Ｒ21）を形成し、 Ｒ15およびＲ16は、群：Ｌnへの結合、−ＯＨ、０〜３個のＲ17で置換された
Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個
のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3 〜 10シクロアル
キル、複素環基がＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含
む５〜１０員複素環系である０〜３個のＲ17で置換された複素環−Ｃ1 〜 10アル
キル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6 〜 10アリール−Ｃ1 〜 10アルキル、０〜３
個のＲ17で置換されたＣ1 〜 10アルキル−Ｃ6 〜 10アリール、およびＮ、Ｓ、Ｏか
ら独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ17で置換され
た５〜１０員複素環系からそれぞれ独立して選択され、 Ｒ17は、群：Ｌnへの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−
ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2
ＯＲ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ18、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−Ｎ
Ｒ19Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a
、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＲ18、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18
）2、−Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、ＮＯ2、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＨＯＲ18、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−（
１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6 シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシアルキル
、０〜２個のＲ18で置換されたアリール、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択さ
れた１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立
して選択され、 Ｒ18、Ｒ18a、およびＲ19は、群：Ｌnへの結合、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェ
ニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン化物、ニトロ、シアノ、および
トリフルオロメチルからそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｐｇはチオール保護基であり、 Ｒ20およびＲ21は、群：Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ 10 １−アルケン、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ10１−アルキン、０〜３
個のＲ23で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個の
ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ23で置換された不飽和５〜１０員複素環系、お
よび０〜３個のＲ23で置換された不飽和Ｃ3 〜 10炭素環から独立して選択され、 あるいは、Ｒ20およびＲ21は、それらが結合する二価炭素基と共に合わせて、
【００３１】
【化１５】
【００３２】 を形成し、 Ｒ22およびＲ23は、群：Ｈ、Ｒ24、０〜３個のＲ24で置換されたＣ1〜Ｃ10ア
ルキル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜３個のＲ24で
置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、０〜３個のＲ24で置換されたアリール、Ｎ、
Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ24で
置換された５〜１０員複素環系、および０〜３個のＲ24で置換された不飽和Ｃ3
〜 10炭素環から独立して選択され、 あるいは、Ｒ22、Ｒ23は合わせて、縮合芳香族またはＮ、Ｓ、Ｏから独立して
選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系を形成し、 ａおよびｂは任意の二重結合の位置を示し、ｎは０または１であり、 Ｒ24は、群：＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−Ｎ（Ｒ25）3＋、−ＣＨ2ＯＲ25
、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ25a、−ＯＲ25、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ
（Ｒ25）2、−ＮＲ26Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＮＲ26Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ25a、−ＮＲ26Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｒ25a、−Ｓ
Ｏ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＲ25、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ25a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ25）2、−
Ｎ（Ｒ25）2、＝ＮＯＲ25、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ25、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、およ
び２−（１−モルホリノ）エトキシからそれぞれの場合に独立して選択され、か
つ Ｒ25、Ｒ25a、およびＲ26は、群：水素、およびＣ1〜Ｃ6アルキルからそれぞ
れの場合にそれぞれ独立して選択される化合物、 および薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００３３】 ［４］さらに好ましい実施形態において、本発明は、 Ｌがグリシンであり、 Ｒ1が、群：Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、
ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、フェニルアラニン、フェニルグリシ
ン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、リジン、オルニチン、１
，２−ジアミノ酪酸、および１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合
に独立して選択され、任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ2が、群：バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２
−アミノ酪酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエ
ニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニ
ン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラ
ニン、リジン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオ
ン酸、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選
択され、任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ3が、群：Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、
Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン
、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラ
ニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、
およびＤ−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択さ
れ、任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ4が、群：Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、
Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン
、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン
、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−オ
ルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、お
よび２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、
任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ5が、群：Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、
Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン
、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン
、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−オ
ルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、お
よび２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、
任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 ｄが、１、２、および３から選択され、 Ｗが、群：Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝
Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、（
ＯＣＨ2ＣＨ2）s、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）s ′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）s ″、および（
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）tからそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｚが、群：０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換され
たＣ3 〜 10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個
のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ10で置換された５〜１０員複素環系から選択
され、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aが、群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯ
ＯＨ、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ1 0 で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたベンジル、および０〜１
個のＲ10、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ11、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ11 、ＮＨＲ11、Ｒ11、およびＣhへの結合で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシからそ
れぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ10が、群：ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ11で置換
されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含
み、０〜１個のＲ11で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ12で置換さ
れたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、およ
びＣhへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ11が、群：Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立
して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ12で置換された５〜
１０員複素環系、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコール、０〜
１個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキスト
リン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、およびＣhへの結合からそれぞれ
の場合に独立して選択され、 ｋが、０または１であり、 ｈが、０または１であり、 ｈ′が、０または１であり、 ｓが、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｔが、０、１、２、３、４、および５から選択され、 Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、およびＡ8が、群：ＮＲ13、ＮＲ13Ｒ14 、Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｐｇ）、ＯＨ、およびＬnへの結合からそれぞれの場合に独立
して選択され、 Ｅが、結合、ＣＨ、または群：０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
ル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3 〜 1 0 シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ
原子を含み、０〜３個のＲ17で置換された５〜１０員複素環系からそれぞれの場
合に独立して選択されたスぺーサ基であり、 Ｒ13およびＲ14が、群：Ｌnへの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1 〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立し
て選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ17で置換された５〜１
０員複素環系、および電子からそれぞれ独立して選択され、ただしＲ13またはＲ 14 の１つが電子であるとき、他方もまた電子であり、 あるいは、Ｒ13およびＲ14は結合して＝Ｃ（Ｒ20）（Ｒ21）を形成し、 Ｒ17が、群：Ｌnへの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−
ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＣＨ2ＯＲ18、−
ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ18、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ1 8 ）2、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ（＝
Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ
、−ＳＯ2Ｒ18a、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、−Ｎ（Ｒ18）2、−
ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣ
Ｈ2ＣＯ2Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシからそれぞれの場合に独立
して選択され、 Ｒ18、Ｒ18a、およびＲ19が、群：Ｌnへの結合、Ｈ、およびＣ1〜Ｃ6アルキル
からそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ20およびＲ21が、群：Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、−ＣＯ2Ｒ25、０〜３個のＲ2 3 で置換されたＣ2〜Ｃ5１−アルケン、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5１
−アルキン、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立
して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ23で置換された不飽
和５〜１０員複素環系から独立して選択され、 あるいは、Ｒ20およびＲ21は、それらが結合する二価炭素基と共に合わせて、
【００３４】
【化１６】
【００３５】 を形成し、 Ｒ22およびＲ23が、群：Ｈ、およびＲ24から独立して選択され、 あるいは、Ｒ22、Ｒ23は合わせて、縮合芳香族またはＮ、Ｓ、Ｏから独立して
選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系を形成し、 Ｒ24が、群：−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−ＣＨ2ＯＲ25、−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ（Ｒ25）2、および−ＯＣＨ2ＣＯ2 Ｈからそれぞれの場合に独立して選択され、かつ Ｒ25が、群：Ｈ、およびＣ1〜Ｃ3アルキルからそれぞれの場合に独立してそれ
ぞれ選択される化合物を提供する。
【００３６】 ［５］さらに好ましい実施形態において、本発明は、 Ｑが以下の群：
【００３７】
【化１７】
【００３８】 から選択されるペプチドであり、 Ｒ1が、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、任意選択でεアミノ基がＬnへの結合で置換
されたＤ−リジン、または任意選択でεアミノ基がＬnへの結合で置換されたＬ
−リジンであり、 Ｒ2が、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルア
ラニン、２−アミノチアゾール−４−酢酸、任意選択でεアミノ基がＬnへの結
合で置換されたＬ−リジン、またはチロシンで、そのチロシンは任意選択でヒド
ロキシ基がＬnへの結合で置換されており、 Ｒ3が、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニン、または任意選択でεアミノ基が
Ｌnへの結合で置換されたＬ−リジンであり、 Ｒ4が、Ｄ−フェニルアラニン、ヒドロキシ基がＬnへの結合で置換されたＤ−
チロシン、または任意選択でεアミノ基がＬnへの結合で置換されたＬ−リジン
であり、 ただし、各ＱのＲ1およびＲ2の１つがＬnへの結合で置換されており、さらに
、ただしＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、ＫはＮ−メチルア
ルギニンであり ｄが、１または２であり、 Ｗが、群：ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ） s ′ 、および（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）tからそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aが、群：Ｈ、ＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｒ11、およびＣhへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、 ｋが、０であり、 ｈ″が、０、１、２、および３から選択され、 ｇが、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇ″′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ′が、１または２であり、 ｔが、１または２であり、 Ｃhが、
【００３９】
【化１８】
【００４０】 であり、 Ａ1が、群：ＯＨ、およびＬnへの結合から選択され、 Ａ2、Ａ4、およびＡ6が、それぞれＮであり、 Ａ3、Ａ5、およびＡ8が、それぞれＯＨであり、 Ａ7が、Ｌnへの結合、またはＬnへのＮＨ−結合であり、 Ｅが、０〜１個のＲ17で置換されたＣ2アルキルであり、 Ｒ17が、＝Ｏであり、 あるいは、Ｃhが、
【００４１】
【化１９】
【００４２】 であり、 Ａ1が、ＮＨ2、またはＮ＝Ｃ（Ｒ20）（Ｒ21）であり、 Ｅが、結合であり、 Ａ2が、ＮＨＲ13であり、 Ｒ13が、Ｒ17で置換された複素環であり、その複素環はピリジンおよびピリミ
ジンから選択され、 Ｒ17が、Ｌnへの結合、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ18、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ18から選択
され、 Ｒ18が、Ｌnへの結合であり、 Ｒ24が、群：−ＣＯ2Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈ、および−Ｎ（Ｒ25）2から
選択され、 Ｒ25が、群：水素、およびメチルからそれぞれの場合に独立して選択され、 あるいは、Ｃhが、
【００４３】
【化２０】
【００４４】 であり、 Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4が、それぞれＮであり、 Ａ5、Ａ6、およびＡ8が、それぞれＯＨであり、 Ａ7が、Ｌnへの結合であり、 Ｅが、０〜１個のＲ17で置換されたＣ2アルキルであり、かつ、 Ｒ17が、＝Ｏである化合物を提供する。
【００４５】 ［６］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、群： （ａ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−
［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸
］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝； （ｂ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（（Ｎ−［２−［［［５
−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン
酸］−１８−アミノ−１４−アザ−４，７，１０−オキシ−１５−オキソ−オク
タデコイル）−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝； （ｃ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチ
ル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピ
ル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノ
プロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝； （ｄ）シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（［２−［［［
５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホ
ン酸］）｝； （ｅ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［
５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホ
ン酸］）｝； （ｆ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチ
ル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝
； （ｇ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチ
ル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−
Ｐｈｅ｝； （ｈ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（［２−［［［
５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホ
ン酸］）｝； （ｉ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メ
チル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ
｝； （ｊ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボ
ニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ
−Ｖａｌ｝； （ｋ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチ
ル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝
； （ｌ）｛シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［
カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］
−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝； （ｍ）シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニ
ル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ
−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝； （ｎ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチ
ル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−
Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝； （ｏ）シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−
２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ａｓｐ
−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝； （ｐ）シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（［
２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベン
ゼンスルホン酸］）｝； （ｑ）シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［
５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホ
ン酸］）｝； （ｒ）２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボ
キシメチル）−１−シクロドデシル）アセチル−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝； （ｓ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ）｝
； （ｔ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝2（ＤＴＰＡ
）； （ｕ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ−３−ア
ミノプロピル）−Ｖａｌ｝； （ｖ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ
］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝； （ｗ）シクロ｛Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−
［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸
］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝； （ｘ）シクロ｛Ｃｙｓ（２−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（
Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］
−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝； （ｙ）シクロ｛ホモＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［
５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホ
ン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝； （ｚ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾ
ノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝； （ａａ）シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（２−ベンゾイミダゾリルアセチル））−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニ
ル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖ
ａｌ｝； （ｂｂ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］
ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝； （ｃｃ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル
］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝； （ｄｄ）シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［
カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］
−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝； （ｅｅ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ
−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ
］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌ
ｙ｝；および （ｆｆ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−
Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］
メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ
｝； から選択される化合物、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩を提供する。
【００４６】 ［７］さらに好ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含むキ
ットを提供する。
【００４７】 ［８］さらに好ましい実施形態において、キットは１つまたは複数の補助リガ
ンドおよび還元剤をさらに含む。
【００４８】 ［９］さらに好ましい実施形態において、補助リガンドはトリシンおよびＴＰ
ＰＴＳである。
【００４９】 ［１０］さらに好ましい他の実施形態において、還元剤はスズ（ＩＩ）である
。
【００５０】 ［１１］第二の実施形態において、本発明は、金属、その金属をキレート化す
ることのできるキレート化剤、および標的化部分を含む新規な診断または治療用
金属薬剤組成物を提供し、ここで、標的化部分はキレート化剤に結合しており、
ペプチドまたは擬似ペプチドであって、血管新生中にアップレギュレートされる
レセプタに結合し、その化合物は標的化部分とキレート化剤との間に０〜１個の
結合基を有する。
【００５１】 ［１２］他の好ましい実施形態において、金属薬剤は診断用放射性薬剤であり
、金属は群：99mＴｃ、95Ｔｃ、111Ｉｎ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｇａ、および68Ｇ
ａから選択されたラジオアイソトープであり、標的化部分はペプチドまたはその
擬似体であり、レセプタは群：ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／
ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｅｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エ
ンドシアリン、Ａｘｌ、αVβ3、αVβ5、α5β1、α4β1、α1β1、およびα2
β2から選択され、標的化部分とキレート化剤との間に結合基が存在する。
【００５２】 ［１３］より好ましい他の実施形態において、標的化部分は環状ペンタペプチ
ドであり、レセプタはαVβ3である。
【００５３】 ［１４］さらに好ましい他の実施形態において、ラジオアイソトープは99mＴ
ｃまたは95Ｔｃであり、放射性薬剤は第一の補助リガンド、および放射性薬剤を
安定化することのできる第二の補助リガンドをさらに含む。
【００５４】 ［１５］よりさらに好ましい他の実施形態において、ラジオアイソトープは99 m Ｔｃである。
【００５５】 ［１６］さらに好ましい他の実施形態において、放射性薬剤は、群： 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−
アミノプロピル）−Ｖａｌ））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＭＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔ
ｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミ
ノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＤＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔ
ｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミ
ノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔ
ｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミ
ノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド
］）））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド
］）））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（［２−［［［５−［カルボニル］−２
−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ
（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ
−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラ
ゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝）； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（［２−［［［５−［カルボニル］−２
−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ
｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
−Ｔｙｒ（（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−１
８−アミノ−１４−アザ−４，７，１０−オキシ−１５−オキソ−オクタデコイ
ル）−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピ
リジニル］ジアゼニド］−Ｇｌｕ（Ｏ−シクロ（Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｄ−Ｐｈｅ））−Ｏ−シクロ（Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピ
リジニル］ジアゼニド］−Ｇｌｕ（Ｏ−シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピ
ル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ））−Ｏ−シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ（３−ア
ミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌ
ｙｓ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）−Ｄ−Ｖ
ａｌ））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５
−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン
酸］）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（［２−［［［５−［カルボニル］−２
−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ
｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌ
ｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（［
２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベン
ゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］
ジアゼニド］）））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラ
ゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝）；および 99mＴｃ（トリシン）（１，２，４−トリアゾール）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジア
ゼニド］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ））； から選択される。
【００５６】 ［１７］さらに好ましい他の実施形態において、ラジオアイソトープは111Ｉ
ｎである。
【００５７】 ［１８］さらに好ましい他の実施形態において、放射性薬剤は、群： （ＤＯＴＡ−111Ｉｎ）−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝； シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ−111Ｉｎ
））；および シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）2（ＤＴＰＡ−111Ｉ
ｎ）； から選択される。
【００５８】 ［１９］他の好ましい実施形態において、金属薬剤は治療用放射性薬剤であり
、金属は群：186Ｒｅ、188Ｒｅ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、177Ｌｕ、149Ｐｍ、90Ｙ、 212 Ｂｉ、103Ｐｄ、109Ｐｄ、159Ｇｄ、140Ｌａ、198Ａｕ、199Ａｕ、169Ｙｂ、 175 Ｙｂ、165Ｄｙ、166Ｄｙ、67Ｃｕ、105Ｒｈ、111Ａｇ、および192Ｉｒから選
択されたラジオアイソトープであり、標的化部分はペプチドまたはその擬似体で
あり、レセプタは群：ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、
Ｆｌｔ−１、Ｔｅｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エンドシア
リン、Ａｘｌ、αVβ3、αVβ5、α5β1、α4β1、α1β1、およびα2β2から選
択され、標的化部分とキレート化剤との間に結合基が存在する。
【００５９】 ［２０］より好ましい他の実施形態において、標的化部分は環状ペンタペプチ
ドであり、レセプタはαVβ3である。
【００６０】 ［２１］さらに好ましい他の実施形態において、ラジオアイソトープは153Ｓ
ｍである。
【００６１】 ［２２］さらに好ましい他の実施形態において、放射性薬剤は、群： シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ−153Ｓｍ
））； シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）2（ＤＴＰＡ−153Ｓ
ｍ）；および シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ（153Ｓｍ）−
３−アミノプロピル）−Ｖａｌ）； から選択される。
【００６２】 ［２３］さらに好ましい他の実施形態において、ラジオアイソトープは177Ｌ
ｕである。
【００６３】 ［２４］さらに好ましい他の実施形態において、放射性薬剤は、群： シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ−177Ｌｕ
））； （ＤＯＴＡ−177Ｌｕ）−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝； シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）2（ＤＴＰＡ−177Ｌ
ｕ）；および シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ（177Ｌｕ）−
３−アミノプロピル）−Ｖａｌ）； から選択される。
【００６４】 ［２５］さらに好ましい他の実施形態において、ラジオアイソトープは90Ｙで
ある。
【００６５】 ［２６］さらに好ましい他の実施形態において、放射性薬剤は、 （ＤＯＴＡ−90Ｙ）−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝である
。
【００６６】 ［２７］他の好ましい実施形態において、金属薬剤はＭＲＩ造影剤であり、金
属は群：Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＭｎ（ＩＩ
）から選択された常磁性金属イオンであり、標的化部分はペプチドまたはその擬
似体であり、レセプタは群：ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／Ｋ
ＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｅｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エン
ドシアリン、Ａｘｌ、αVβ3、αVβ5、α5β1、α4β1、α1β1、およびα2β2 から選択され、標的化部分とキレート化剤との間に結合基が存在する。
【００６７】 ［２８］より好ましい他の実施形態において、標的化部分は環状ペンタペプチ
ドであり、レセプタはαVβ3である。
【００６８】 ［２９］さらに好ましい他の実施形態において、金属イオンはＧｄ（ＩＩＩ）
である。
【００６９】 ［３０］さらに好ましい他の実施形態において、造影剤は、 シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ（Ｇｄ（ＩＩＩ
））−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ）である。
【００７０】 ［３１］他の好ましい実施形態において、金属薬剤はＸ線造影剤であり、金属
は群：Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａ
ｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ａｇ、およびＩｒから選択され、標的化部分は環
状ペンタペプチドであり、レセプタはαVβ3であり、標的化部分とキレート化剤
との間に結合基が存在する。
【００７１】 ［３２］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、新しい血管新生血
管系に局在化することのできる本発明の治療用放射性薬剤を、注射または注入に
よって患者に投与することを含む、患者の慢性関節リウマチを治療する新規な方
法を提供する。
【００７２】 ［３３］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、本発明の治療用放
射性薬剤を、注射または注入によってそれを必要とする患者に投与することを含
む、患者の癌を治療する新規な方法を提供する。
【００７３】 ［３４］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、（１）本発明の診
断用放射性薬剤、ＭＲＩ造影剤、またはＸ線造影剤を、注射または注入によって
患者に投与することと、（２）所望の新しい血管形成が位置する患者の領域を画
像化することとを含む、患者の新しい血管形成を画像化する新規な方法を提供す
る。
【００７４】 ［３５］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、（１）本発明の診
断用放射性薬剤を、注射または注入によって患者に投与することと、（２）平面
またはＳＰＥＣＴガンマシンチグラフィ、あるいは陽電子射出断層撮影法を用い
て患者を画像化することとを含む、患者の癌を画像化する新規な方法を提供する
。
【００７５】 ［３６］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、（１）本発明のＭ
ＲＩ造影剤を投与すること、および（２）磁気共鳴映像法を用いて患者を画像化
することを含む、患者の癌を画像化する新規な方法を提供する。
【００７６】 ［３７］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、（１）本発明のＸ
線造影剤を投与すること、および（２）Ｘ線コンピュータ断層撮影法を用いて患
者を画像化することを含む、患者の癌を画像化する新規な方法を提供する。
【００７７】 ［３８］第三の実施形態において、本発明は、標的化部分と界面活性剤とを含
み、超音波造影組成物に用いることのできる新規な化合物を提供し、ここで、標
的化部分は界面活性剤に結合しており、ペプチドまたは擬似ペプチドであって、
血管新生中にアップレギュレートされるレセプタに結合し、その化合物は標的化
部分と界面活性剤との間に０〜１個の結合基を有する。
【００７８】 ［３９］好ましい実施形態において、標的化部分はペプチドまたはその擬似体
であり、レセプタは群：ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ
、Ｆｌｔ−１、Ｔｅｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エンドシ
アリン、Ａｘｌ、αVβ3、αVβ5、α5β1、α4β1、α1β1、およびα2β2から
選択され、標的化部分と界面活性剤との間に結合基が存在する。
【００７９】 ［４０］より好ましい実施形態において、レセプタはインテグリンαVβ3であ
り、化合物は以下の式： （Ｑ）d−Ｌn−Ｓfであって、 式中、Ｑは以下の群から独立して選択された環状ペンタペプチドであり：
【００８０】
【化２１】
【００８１】 Ｋは、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリ
ジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、
δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリル
アセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択さ
れたＬ−アミノ酸であり、 Ｋ′は、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモ
リジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン
、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリ
ルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択
されたＤ−アミノ酸であり、 Ｌは、群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンからそれぞれの場合
に独立して選択され、 Ｍは、Ｌ−アスパラギン酸であり、 Ｍ′は、Ｄ−アスパラギン酸であり、 Ｒ1は、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソ
ロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、
フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラ
ニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニ
チン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペ
ニシラミン、およびメチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１
個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ2は、群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロ
イシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラ
ニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニ
ルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチ
ルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２
−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、
メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立
して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ3は、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソ
ロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸
、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニル
グリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−
ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジ
アミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシ
ラミン、およびＤ−メチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１
個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ4は、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソ
ロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸
、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニル
グリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−
ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジ
アミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシ
ラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれ
の場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であ
り、 Ｒ5は、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソ
ロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸
、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニル
グリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−
ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジ
アミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシ
ラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれ
の場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であ
り、 ただし各ＱのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の１つがＬnへの結合で置換され
ており、さらに、ただしＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、Ｋ
はＮ−メチルアルギニンであり、さらに、ただしＲ4が２−アミノチアゾール−
４−酢酸であるとき、ＫおよびＫ′はＮ−メチルアルギニンであり、さらに、た
だしＲ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、Ｋ′はＮ−メチルアル
ギニンであり、 ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 Ｓfは、脂質、または次式
【００８２】
【化２２】
【００８３】 の化合物である界面活性剤であり、 Ａ9は、群：ＯＨおよびＯＲ27から選択され、 Ａ10は、ＯＲ27であり、 Ｒ27は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1 〜 20アルキルであり、 Ｅ1は、１〜３個のＲ28で置換されたＣ1 〜 10アルキレンであり、 Ｒ28は、群：Ｒ30、−ＰＯ3Ｈ−Ｒ30、＝Ｏ、−ＣＯ2Ｒ29、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ29 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ29）2、−ＣＨ2ＯＲ29、−ＯＲ29、−Ｎ（Ｒ29）2、Ｃ1〜
Ｃ5アルキル、およびＣ2〜Ｃ4アルケニルからそれぞれの場合に独立して選択さ
れ、 Ｒ29は、群：Ｒ30、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、およびトリ
フルオロメチルからそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ30は、Ｌnへの結合であり、 Ｌnは以下の式： （ＣＲ6Ｒ7）g−（Ｗ）h−（ＣＲ6aＲ7a）g ′−（Ｚ）k−（Ｗ）h ′−（ＣＲ8 Ｒ9）g ″−（Ｗ）h ″−（ＣＲ8aＲ9a）g ″′ を有する結合基であって、 Ｗは、群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ
（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2
、（ＯＣＨ2ＣＨ2）20 〜 200、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20 〜 200、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2
）20 〜 200、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20 〜 200、および（ａａ）t ′からそれぞれの
場合に独立して選択され、 ａａはそれぞれの場合に独立してアミノ酸であり、 Ｚは、群：０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換され
たＣ3 〜 10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個
のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ10で置換された５〜１０員複素環系から選択
され、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aは、群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯ
ＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜
３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたベンジル、およ
び０〜３個のＲ10、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ11、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＣ（＝Ｏ）
ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11、およびＳfへの結合で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキ
シからそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ10は、群：Ｓfへの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ
、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1 〜 5ア
ルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1 〜 5アルコキシ、およびＮ、Ｓ、Ｏから
独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ11で置換された
５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ11は、群：Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立
して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ12で置換された５〜
１０員複素環系、０〜１個のＲ12で置換されたＣ3 〜 10シクロアルキル、０〜１
個のＲ12で置換されたアミノ酸、およびＳfへの結合からそれぞれの場合に独立
して選択され、 Ｒ12は、Ｓfへの結合であり、 ｋは、０、１、および２から選択され、 ｈは、０、１、および２から選択され、 ｈ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｈ″は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｇ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｇ″は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｇ″′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択さ
れ、 ｔ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
る化合物、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００８４】 ［４１］さらに好ましい他の実施形態において、化合物は以下の式： Ｑ−Ｌn−Ｓfであって、 式中、Ｑは以下の群：
【００８５】
【化２３】
【００８６】 から独立して選択された環状ペンタペプチドであり、 Ｋは、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリ
ジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、
δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリル
アセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択さ
れたＬ−アミノ酸であり、 Ｋ′は、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモ
リジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン
、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリ
ルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択
されたＤ−アミノ酸であり、 Ｌは、群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンからそれぞれの場合
に独立して選択され、 Ｍは、Ｌ−アスパラギン酸であり、 Ｍ′は、Ｄ−アスパラギン酸であり、 Ｒ1は、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソ
ロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、
フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラ
ニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニ
チン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペ
ニシラミン、およびメチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１
個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ2は、群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロ
イシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラ
ニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニ
ルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチ
ルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２
−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、
メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立
して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ3は、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソ
ロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸
、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニル
グリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−
ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジ
アミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシ
ラミン、およびＤ−メチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１
個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ4は、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソ
ロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸
、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニル
グリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−
ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジ
アミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシ
ラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれ
の場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であ
り、 Ｒ5は、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソ
ロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸
、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニル
グリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−
ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジ
アミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシ
ラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれ
の場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であ
り、 ただし各ＱのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の１つがＬnへの結合で置換され
ており、さらに、ただしＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、Ｋ
はＮ−メチルアルギニンであり、さらに、ただしＲ4が２−アミノチアゾール−
４−酢酸であるとき、ＫおよびＫ′はＮ−メチルアルギニンであり、さらに、た
だしＲ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、Ｋ′はＮ−メチルアル
ギニンであり、 Ｓfは、脂質、または次式：
【００８７】
【化２４】
【００８８】 の化合物である界面活性剤であり、 Ａ9は、ＯＲ27であり、 Ａ10は、ＯＲ27であり、 Ｒ27は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1 〜 15アルキルであり、 Ｅ1は、１〜３個のＲ28で置換されたＣ1 〜 4アルキレンであり、 Ｒ28は、群：Ｒ30、−ＰＯ3Ｈ−Ｒ30、＝Ｏ、−ＣＯ2Ｒ29、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ29 、−ＣＨ2ＯＲ29、−ＯＲ29、およびＣ1〜Ｃ5アルキルからそれぞれの場合に独
立して選択され、 Ｒ29は、群：Ｒ30、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、およびベンジルからそ
れぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ30は、Ｌnへの結合であり、 Ｌnは以下の式： （ＣＲ6Ｒ7）g−（Ｗ）h−（ＣＲ6aＲ7a）g ′−（Ｚ）k−（Ｗ）h ′−（ＣＲ8 Ｒ9）g ″−（Ｗ）h ″−（ＣＲ8aＲ9a）g ″′ を有する結合基であって、 Ｗは、群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ
（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2
、（ＯＣＨ2ＣＨ2）20 〜 200、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20 〜 200、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2
）20 〜 200、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20 〜 200、および（ａａ）t ′からそれぞれの
場合に独立して選択され、 ａａはそれぞれの場合に独立してアミノ酸であり、 Ｚは、群：０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換され
たＣ3 〜 10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個
のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ10で置換された５〜１０員複素環系から選択
され、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aは、群：Ｈ、＝Ｏ、０〜
３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、および０〜３個のＲ10およびＳfへ
の結合で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシからそれぞれの場合に独立して選択され
、 Ｒ10は、群：Ｓfへの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、０〜１個のＲ12で
置換されたＣ1 〜 5アルキル、および０〜１個のＲ12で置換されたＣ1 〜 5アルコキ
シからそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ11は、群：Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置
換されたＣ3 〜 10シクロアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、およ
びＳfへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ12は、Ｓfへの結合であり、 ｋは、０、１、および２から選択され、 ｈは、０、１、および２から選択され、 ｈ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｈ″は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇは、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇ″は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇ″′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓは、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ″は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｔは、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｔ′は、０、１、２、３、４、および５から選択される化合物、および薬剤学
的に許容可能なそれらの塩である。
【００８９】 ［４２］さらに好ましい実施形態において、本発明は、群： １−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
ノ）−１２−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）−ドデ
カン−１，１２−ジオン； １−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
ノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−シクロ（Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））−ドデカン−１，１２−ジオン；お
よび １−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
ノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−Ｇｌｕ−（シク
ロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））2）−ドデカン−１，１
２−ジオン； から選択される化合物を提供する。
【００９０】 ［４３］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、 （ａ）インテグリンαVβ3に結合する環状ペンタペプチド、界面活性剤、およ
び環状ペンタペプチドと界面活性剤との間の結合基を含む化合物、 （ｂ）非経口的に許容可能な担体、および （ｃ）エコー源性ガスを含む、新規な超音波造影剤組成物を提供する。
【００９１】 ［４４］さらに好ましい他の実施形態において、超音波造影剤は、１，２−ジ
パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、１，２−ジパルミトイ
ル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン、およびＮ−（メトキシポリエ
チレングリコール５０００カルバモイル）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グ
リセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンをさらに含む。
【００９２】 ［４５］さらに好ましい他の実施形態において、エコー源性ガスはＣ2 〜 5パー
フルオロカーボンである。
【００９３】 ［４６］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、（１）注射または
注入によって、本発明の超音波造影剤組成物を患者に投与すること、および（２
）超音波検査法を用いて患者を画像化することを含む、患者の癌を画像化する方
法を提供する。
【００９４】 ［４７］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、（１）注射または
注入によって、本発明の超音波造影剤組成物を患者に投与することと、（２）所
望の新しい血管形成が位置する患者の領域を画像化することとを含む、患者の新
しい血管形成を画像化する新規な方法を提供する。
【００９５】 ［４８］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、 （ａ）本発明の治療用放射性薬剤、および （ｂ）非経口的に許容可能な担体を含む、新規な治療用放射性薬剤組成物を提
供する。
【００９６】 ［４９］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、 （ａ）本発明の診断用放射性薬剤、ＭＲＩ造影剤、またはＸ線造影剤、および （ｂ）非経口的に許容可能な担体を含む、新規な診断用放射性薬剤組成物を提
供する。
【００９７】 ［５０］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、標的化部分が化合
物Ｑであり、放射性標識が群：35Ｓ、32Ｐ、125Ｉ、131Ｉ、および211Ａｔから
選択された治療用アイソトープである放射性標識標的化部分を含む、新規な治療
用放射性薬剤組成物を提供する。
【００９８】 ［５１］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、標的化部分が化合
物Ｑであり、放射性標識が131Ｉである治療用アイソトープである放射性標識標
的化部分を含む、新規な治療用放射性薬剤組成物を提供する。
【００９９】 本発明の他の実施形態は、癌の画像化剤、または新しい血管形成を画像化する
ための画像化剤として有用な放射性薬剤を調製するための診断用キットである。
本発明の診断用キットは、所定量の本発明の試薬、および１種または２種の補助
リガンド、還元剤、転移リガンド、緩衝剤、凍結乾燥助剤、安定化助剤、可溶化
助剤、および静菌剤などの任意選択での他の成分からなる滅菌、非発熱性配合物
を含有する１つまたは複数のバイアルを含む。１つまたは複数の任意の成分を配
合物に含有することによって、多くの場合、実用する最終使用者による放射性薬
剤合成の容易性、キットの製造の容易性、キットの保存期限、または放射性薬剤
の安定性および保存期限が改善されるであろう。ヒドラジンまたはヒドラゾン結
合部分を含む試薬を含む診断用キットには、１種または２種の補助リガンドを含
有することが必要とされる。配合物のすべて、または一部を含有する１つまたは
複数のバイアルは、独立して滅菌溶液、または凍結乾燥固体の形態であることが
できる。
【０１００】 （定義） 本明細書に記述された化合物は、不斉中心を有していることがある。特段の説
明がない限り、本発明には、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、およびラ
セミ体が含まれる。また、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多数の幾何異性体も
本明細書に記載の化合物に含有され、そのような安定したすべての異性体は本発
明において企図される。本発明の化合物が不斉的に置換された炭素原子を含み、
光学活性体またはラセミ体で単離され得ることは理解されるであろう。ラセミ体
の分割、または光学活性出発物質からの合成などによる光学活性体の調製方法は
、当該技術分野で十分に知られている。ペプチド結合の異なる２つの異性体（シ
ス型およびトランス型）が存在すると知られており、両異性体ともに本明細書に
記述した化合物中に含有され、そのような安定したすべての異性体を本発明中に
意図する。本明細書では、特定のアミノ酸のＤ−異性体およびＬ−異性体は、次
の例：Ｄ−Ｌｅｕ、またはＬ−Ｌｅｕによって示されるように、アミノ酸の従来
の３−文字略語を用いて明示する。
【０１０１】 任意の置換基または任意の式において、何らかの変数が１回よりも多く出てく
る場合には、各々の場合におけるその定義は、その他のすべての場合におけるそ
の定義とは無関係である。したがって、例えば、ある基が０〜２個のＲ52で置換
されることが示されている場合、前記基は場合により２個までのＲ52で置換され
ていてもよく、各場合におけるＲ52は、可能なＲ52を定義したリストから独立し
て選択される。また、−Ｎ（Ｒ53）2という基の例として、Ｎ上の２個のＲ53置
換基はそれぞれ可能なＲ53を定義したリストから独立して選択する。置換基、お
よび／または、変数の組合せは、そのような組合せが安定化合物を生じる場合の
み認められ得る。置換基との結合が、環の２個の原子を連結する結合と交差して
いることが示されている場合には、そのような置換基は環のいずれかの原子と結
合していてよい。
【０１０２】 「試薬」とは、本発明の金属薬剤へ直接変換することが可能な本発明の化合物
を意味する。試薬は、本発明の金属薬剤の調製に直接用いてもよく、あるいは、
本発明のキットの成分であってもよい。
【０１０３】 「結合剤」という用語は、ビトロネクチンレセプタに対して親和性を有し、そ
れと結合することが可能な本発明の金属薬剤を意味する。本発明の結合剤は、Ｋ
ｉ＜１０００ｎＭを有しているのが好ましい。
【０１０４】 本明細書で使用する金属薬剤は、金属を含む薬剤学的に許容可能な化合物を指
すことを意図するものであって、前記化合物は、画像化、磁気共鳴映像法、造影
画像法、またはＸ線撮像法に有用である。金属は、診断用途における画像化可能
なシグナルをもたらすものであり、放射線治療用途における細胞毒性放射線の供
給源である。放射性薬剤とは、金属がラジオアイソトープである金属薬剤である
。
【０１０５】 「安定な化合物」または「安定な構造」とは、本明細書では、有用な程度の純
度まで反応混合物から単離する操作、および有効な薬剤にまで調合する操作に耐
え得る十分に安定した化合物を意味する。
【０１０６】 「置換された」という用語は、本明細書では、指定された原子または基におけ
る１個または複数個の水素が指定された群から選択されたもので置換されること
を意味するが、ただし、指定された原子または基の通常の原子価を超過しないも
のとし、かつ、その置換により安定した化合物が得られるものとする。置換基が
ケト（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の水素２個が置換される。
【０１０７】 「結合」という用語は、本明細書では、単結合または二重結合のいずれかを意
味する。
【０１０８】 「塩」という用語は、本明細書では、水素またはヒドロキシルイオン以外のイ
オンを生じるいずれかの物質として、ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，６５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＣＲＣ
Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ，１９８４に定義されるように使用
する。本明細書では、「薬剤学的に許容可能な塩」は、酸または塩基の塩を形成
することにより変性された開示化合物の誘導体を指す。薬剤学的に許容可能な塩
の例としては、アミン類などの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、あるいは、
カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩等があるが、これに限定さ
れるものではない。
【０１０９】 「薬剤学的に許容可能な」という句は、相当な利益／リスク比率と比較して、
過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の症状または合併症を起こすこ
となく、ヒトおよび動物の組織との接触において使用するのに適した、正常な医
療基準の範囲内にある、それらの化合物、物質、組成物、および／または剤形を
指すために本明細書で使用する。
【０１１０】 本明細書では、「薬剤学的に許容可能な塩」とは開示化合物の誘導体を指すも
のであって、親化合物はそれらの酸または塩基の塩の形成によって変性されてい
る。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミン類などの塩基性残基の鉱酸塩また
は有機酸塩、あるいは、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩等
があるが、これに限定されるものではない。薬剤学的に許容可能な塩には、従来
の非毒性塩、または、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化
合物の第四アンモニウム塩がある。例えば、そのような従来の非毒性塩は、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導
したもの；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸
、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイン酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）
、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸
、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸
等などの有機酸から調製した塩がある。
【０１１１】 本発明の薬剤学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基部分ま
たは酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩
は、水または有機溶媒あるいはこれら２種の混合物中において、遊離酸または塩
基形態のこれらの化合物を理論量の好適な塩基または酸と反応させることによっ
て調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプ
ロパノールまたはアセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい。好適な塩類のリ
ストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ
，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８で確認することができる。なお
、この文献の開示は引用により本明細書に組み込まれる。
【０１１２】 本明細書では、「アルキル」とは、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直
鎖の飽和脂肪族炭化水素基をともに含むことを意図する。Ｃ1〜10アルキルは、
Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、およびＣ10のアルキル基を含
むことを意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−
ペンチルがあるが、これに限定されるものではない。「ハロアルキル」は、１個
または複数個のハロゲンで置換された、指定数の炭素原子を有する分岐鎖および
直鎖の飽和脂肪族炭化水素基をともに含むことを意図する（例えば、−ＣvＦw、
式中、ｖ＝１から３およびｗ＝１から（２ｖ＋１））。ハロアルキルの例として
は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペ
ンタクロロエチルがあるが、これに限定されるものではない。「アルコキシ」は
、酸素橋を介して結合した特定数の炭素原子を有する上記に定義したようなアル
キル基を表す。Ｃ1 〜 10アルコキシは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ 8 、Ｃ9およびＣ10のアルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシの例として
は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシがあるが、
これに限定されるものではない。「シクロアルキル基」は、シクロプロピル、シ
クロブチルまたはシクロペンチルなどの飽和環基を含むことを意図する。Ｃ3 〜 7 シクロアルキルは、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6およびＣ7シクロアルキル基を含むと意
図される。「アルケニル」は、直鎖形状または分岐鎖形状のいずれかの炭化水素
鎖、並びに、エテニルおよびプロペニルなどの、鎖に沿った任意の安定した位置
で生じ得る１個または複数個の不飽和炭素−炭素結合を含むことを意図する。Ｃ 2 〜10アルケニルは、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、およびＣ10ア
ルケニル基を含むと意図される。「アルキニル」とは、直鎖形状または分岐鎖形
状のいずれかの炭化水素鎖、並びに、エチニルおよびプロピニルなどの、鎖に沿
った任意の安定した位置で生じ得る１個または複数個の三重炭素−炭素結合を含
むことを意図する。Ｃ2 〜 10アルキニルは、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8 、Ｃ9、およびＣ10アルキニル基を含むと意図される。
【０１１３】 本明細書では、「炭素環式」または「炭素環残基」は、任意の安定した３、４
、５、６または７員環単環式、あるいは二環式、あるいは７、８、９、１０、１
１、１２または１３員環二環式あるいは三環式を意図し、それらのうちのいずれ
も飽和、部分的不飽和、または芳香族であってよい。そのような炭素環式の例と
しては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタ
ン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２
．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、ア
ダマンチル、およびテトラヒドロナフチルがあるが、これに制限されるものでは
ない。
【０１１４】 本明細書では、用語「アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）」は、１、２、３、４
、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子のアルキル基を持つアリール基を
意味する。用語「アラルキル」は、アリール基を持つ１、２、３、４、５、６、
７、８、９、または１０個の炭素原子のアルキル基を意味する。用語「アリール
アルカリール」は、アリール基を持つ１〜１０個の炭素原子のアルキル基を持つ
アリール基を意味する。また、用語「ヘテロシクロアルキル」は、複素環を持つ
１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子のアルキル基を
意味する。
【０１１５】 本明細書では、用語「複素環式」または「複素環系」は、飽和、部分的不飽和
、または不飽和（芳香族）であり、かつ、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなり、上記
で定義した複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合する任意の二環式基を含む
群から独立して選択された、炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子
からなる、安定した５、６、または７員の単環式または二環式、あるいは７、８
、９または１０員の二環式複素環式環を意味するものである。窒素および硫黄の
ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよい。複素環式環は、結果とし
て安定した構造をもたらすように、任意のヘテロ原子または炭素原子のそのペン
ダント基に結合させることができる。得られた化合物が安定している場合、本明
細書で記載されている複素環式環は、炭素原子または窒素原子で置換されていて
もよい。複素環の窒素は、場合によっては四級化されていてもよい。複素環のＳ
原子およびＯ原子の総数が１を超過する場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接
していないことが好ましい。複素環のＳ原子およびＯ原子の総数は１を超えない
ことが好ましい。本明細書では、用語「芳香族複素環系」または「ヘテロアリー
ル」は、炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される
、１、２、３または４個のヘテロ原子とからなる、安定した５、６または７員環
単環式または二環式、あるいは７、８、９または１０員環二環式複素環芳香環を
意味するものである。芳香族複素環のＳ原子およびＯ原子の総数は、１を超えな
いことに注意すべきである。
【０１１６】 複素環の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾ
リル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−
カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒ
ドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，
３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミ
ダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル
、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソ
クロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノ
リニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モル
ホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリル、オキサジアゾリル、１
，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オ
キサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾ
リル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリ
ニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニ
ル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリド
ニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリ
ジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリ
ドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピ
ロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニ
ル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラ
ニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、
６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４
−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル
、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾ
リル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリア
ゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−
トリアゾリル、およびキサンテニルがあるが、これに限定されるものではない。
好ましい複素環には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−イン
ダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾイル、
オキシンドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、ベンゾオキサゾリニル、およびイサチ
ノイル（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）が含まれるが、これに制限されるものではない。
さらに、上記の複素環は、例えば、縮合環およびスピロ化合物を含んでいる。
【０１１７】 「ポリアルキレングリコール」は、約５０００未満の分子量を有し、ヒドロキ
シ部分またはアルキルエーテル部分のいずれかで終了している、ポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコールまたはポリブチレングリコールである。
【０１１８】 「炭水化物」は、アセタール型のポリマー性結合を有するポリマーを含むポリ
ヒドロキシアルデヒド、ケトン、アルコールまたは酸、あるいはそれらの誘導体
である。
【０１１９】 「シクロデキストリン」は環式オリゴ糖である。シクロデキストリンには、α
−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−α−シクロデキストリン、ヒドロキ
シプロピル−α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン
、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シ
クロデキストリン、２，６ジ−Ｏ−メチル−β―シクロデキストリン、硫酸化−
β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−
シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロ
キシエチル−γ−シクロデキストリン、および硫酸化γ−シクロデキストリンが
含まれるが、これに制限されるものではない。
【０１２０】 本明細書では、用語「ポリカルボキシアルキル」は、２個から約１００個の間
の炭素原子および複数のカルボキシル置換基を有するアルキル基を意味する。ま
た、用語「ポリアザアルキル」は、複数のアミン基によって割込みされたか置換
された、２個から約１００個の間の炭素原子を有している線状または分岐状のア
ルキル基を意味する。
【０１２１】 「還元剤」は放射性核種と反応する化合物であって、それは比較的反応性でな
い高酸化状態化合物として一般的に得られ、その放射性核種に１個または複数個
の電子を移動することによりその酸化状態を低下させ、それによって反応性をよ
り高くさせる。放射性薬剤の調製および前記放射性薬剤の調製に用いる診断キッ
トにおいて有用な還元剤には、塩化第一スズ、弗化第一スズ、ホルムアミジンス
ルフィン酸、アスコルビン酸、システイン、ホスフィン類および第一銅塩または
第一鉄塩があるが、これに限定されるものではない。他の還元剤については、Ｂ
ｒｏｄａｃｋ他のＰＣＴ出願９４／２２４９６に記載されており、これは引用に
より本明細書に組み込まれる。
【０１２２】 「転移リガンド」は、不必要な副反応を防止するのに十分な程度に安定はして
いるが、金属薬剤に転換され得る程度に十分に不安定な、金属イオンとともに中
間錯体を形成するリガンドである。この中間錯体の形成は動力学的に好まれ、一
方、金属薬剤の形成は熱動力学的に好まれる。金属薬剤を調製するのに有用であ
り、診断用放射性薬剤を調製するのに有用な診断キットにおいて有用である転移
リガンドには、グルコネート、グルコヘプトネート、マンニトール、グルカレー
ト、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−エチレンジアミン四酢酸、ピロホスフェートおよびメ
チレンジホスホネートが含まれるが、これらに限定されるものではない。一般に
、転移リガンドは、酸素供与原子または窒素供与原子からなっている。
【０１２３】 「供与原子」という用語は、化学結合によって直接金属に付着させた原子を指
す。
【０１２４】 「補助リガンド」または「コリガンド」とは、放射性薬剤を合成する際に放射
性薬剤に取り込まれるリガンドのことである。それらは、キレート化剤または試
薬の放射性核種結合単位とともに、放射性核種の配位圏を完成するよう作用する
。二元リガンド系からなる放射性薬剤については、放射性核種配位圏は、１つま
たは複数のキレート化剤、または１つまたは複数の試薬由来の結合単位、および
１つまたは複数の補助リガンドまたはコリガンドからなるが、ただしこの場合、
リガンド、キレート化剤または結合単位のうち合計で２種類が存在する。たとえ
ば、１つのキレート化剤または１つの試薬由来の結合単位、および２つの同じ補
助リガンドまたはコリガンドからなる放射性薬剤と、２つのキレート化剤または
１つまたは２つの試薬由来の結合単位、および１つの補助リガンドまたはコリガ
ンドからなる放射性薬剤とは、ともに、二元リガンド系からなると考えられる。
三元リガンド系からなる放射性薬剤については、放射性核種配位圏は、１つまた
は複数のキレート化剤または１つまたは複数の試薬由来の結合単位、および、２
つの異なる種類の補助リガンドまたはコリガンドのうちの１つまたは複数からな
るが、ただしこの場合、リガンド、キレート化剤、または結合単位のうち合計で
３種類が存在する。例えば、１つのキレート化剤または１つの試薬由来の結合単
位、および、２つの異なる補助リガンドまたはコリガンドからなる放射性薬剤は
、三元リガンド系からなると考えられる。
【０１２５】 放射性薬剤を調製するのに有用であり、前記放射性薬剤を調製するのに用いる
診断キットにおいて有用である補助リガンドまたはコリガンドは、１つまたは複
数の酸素、窒素、炭素、硫黄、リン、ヒ素、セレン、およびテルルの供与原子か
らなる。リガンドは、放射性薬剤の合成において転移リガンドであってよく、他
の放射性薬剤においては補助リガンドまたはコリガンドとして作用もする。リガ
ンドを転移リガンドと称するか、補助リガンドと称するか、またはコリガンドと
称するかについては、放射性薬剤中の放射性核種配位圏にそのリガンドが残って
いるかどうかに依存し、それは、放射性核種およびキレート化剤、または試薬の
結合単位または試薬の配位化学によって決まる。
【０１２６】 「キレート化剤」または「結合単位」とは、１つまたは複数の供与原子との化
学結合の形成を介して金属イオンに結合する試薬上の部分または基である。
【０１２７】 「結合部位」という用語は、生物学的活性分子と結合するｉｎ ｖｉｖｏまた
はｉｎ ｖｉｔｒｏにおける部位を意味する。
【０１２８】 「診断用キット」または「キット」は、診断用放射性薬剤を合成するため、臨
床環境または調剤環境において実施するエンドユーザによって使用される１つま
たは複数のバイアル内に入れられた、調合物と称される成分の全体を含む。この
キットは、注射用の水または食塩水、放射性核種溶液、必要であれば、放射性薬
剤の合成時にキットを加熱する機器、注射器およびシールディングなどの患者に
放射性薬剤を投与するのに必要な機器、画像化装置（ｉｍａｇｉｎｇ ｅｑｕｉ
ｐｍｅｎｔ）など、実施するエンドユーザが一般に入手し得るもの以外の、診断
用放射性薬剤を合成し使用するのに必要なすべての成分を提供する。
【０１２９】 治療用放射性薬剤、Ｘ線造影剤薬剤、超音波造影剤薬剤、および磁気共鳴映像
造影用金属薬剤は、凍結乾燥固形物または水溶液のいずれかとして、一般に１つ
のバイアル内に入れられた剤形のそれらの最終形態でエンドユーザに提供される
。エンドユーザは、水または食塩水を用いてその凍結乾燥物を再調製し、患者投
与量を得るか、あるいは単に、提供物としての水溶液調合物から患者投与量を得
る。
【０１３０】 「凍結乾燥補助剤」とは、ガラス遷移温度など、凍結乾燥において好ましい物
性を有する成分であり、調合成分すべてを組合せたものの凍結乾燥に対する物性
を向上させるため、その調合物に添加する。
【０１３１】 「安定化補助剤」とは、金属薬剤を安定化するためか、使用前のキットの貯蔵
寿命を延ばすために、金属薬剤または診断用キットに添加する成分である。安定
化補助剤は、酸化防止剤、還元剤、またはラジカルスカベンジャーでもよく、他
の成分または金属薬剤を劣化させる種と優先的に反応させることにより、改良さ
れた安定性を提供することができる。
【０１３２】 「可溶化補助剤」とは、本調合物に必要とされる媒体中の１つまたは複数の他
の成分についての溶解性を改良する成分である。
【０１３３】 「静菌剤」とは、診断用キットの使用前の貯蔵期間、またはそのキットを使用
して放射性薬剤を合成した後に、調合物中の細菌の成長を抑制する成分である。
【０１３４】 本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、塩基性アミノ基および酸性
カルボキシル基の両方を含有する有機化合物を意味する。天然アミノ酸（例えば
、Ｌ−アミノ酸）、修飾アミノ酸および特別なアミノ酸（例えば、Ｄ−アミノ酸
）、並びに、遊離形態または結合形態で生物学的に存在するが、タンパク質中に
は一般に存在していないことが知られているアミノ酸は、この用語内に含まれる
。この用語の範囲内には、例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｖｅｌｌａｃｃｉ
ｏ（１９８３），Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，５： ３４２〜４２９に開示され
ているような修飾アミノ酸および特別なアミノ酸が含まれている。なお、この教
示は参照により本明細書に組み入れられる。天然タンパク質に存在するアミノ酸
には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グ
ルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リ
ジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、チロシン、チロシ
ン、トリプトファン、プロリン、およびバリンが含まれるが、これに限定される
ものではない。天然の非タンパク質アミノ酸には、アルギノコハク酸、シトルリ
ン、システインスルフィン酸、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモシ
ステイン、ホモセリン、オルニチン、３−モノヨードチロシン、３，５−ジヨー
ドチロシン、３，５，５′−トリヨードサイロニン、また３，３′，５，５′−
テトラヨードサイロニンが含まれるが、これに限定されるものではない。本発明
の実施に用いることができる修飾アミノ酸または特別なアミノ酸には、Ｄ−アミ
ノ酸、ヒドロキシリジン、４−ヒドロキシプロリン、Ｎ−Ｃｂｚ−保護アミノ酸
、２，４−ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酪
酸、ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β−フェニルプロリン、ｔ−ロイシ
ン、４−アミノシクロヘキシルアラニン、Ｎ−メチル−ノルロイシン、３，４−
デヒドロプロリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノグリシン、Ｎ−メチルアミノグリシ
ン、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸、６−アミノカプロン酸、トランス
−４−（アミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸、２−、３−および４−（
アミノメチル）−安息香酸、１−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミノ
シクロプロパンカルボン酸、および２−ベンジル−５−アミノペンタン酸が含ま
れるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】 本明細書で使用される「ペプチド」という用語は、ペプチド結合によって結合
される２個またはそれ以上の（本明細書で定義されたような）アミノ酸からなる
直鎖状化合物を意味する。現在特許請求している本発明で用いる「ペプチド」と
いう用語は、１０，０００ダルトン未満の、好ましくは、５，０００ダルトン未
満、さらに好ましくは、２，５００ダルトン未満の分子量を有する部分を指すも
のと意図される。さらに、「ペプチド」という用語には、ペプチドと、偽ペプチ
ド、擬似ペプチド残基または他の非アミノ酸成分などの非ペプチド成分との両方
を含有する化合物も含まれる。また、ペプチドおよび非ペプチド成分の両方を含
有するこのような化合物は、「ペプチド類似体」と称することができる。
【０１３６】 「偽ペプチド」または「擬似ペプチド」は、例えば、擬似ペプチドとアミノ酸
残基との間のアミド結合以外の結合基（偽ペプチド結合）を用いることにより、
および／または、非アミノ酸置換基および／または修飾アミノ酸残基を使用する
ことにより、アミノ酸残基またはペプチドの構造に似た化合物である。「偽ペプ
チド残基」は、ペプチドに存在する偽ペプチドまたは擬似ペプチドの部分を意味
する。
【０１３７】 「ペプチド結合」という用語は、１つのアミノ酸のカルボキシル基と別のアミ
ノ酸のアミノ基との間の水分子が損失することにより形成された共有アミド結合
を意味する。
【０１３８】 「偽ペプチド結合」という用語は、通常のアミド結合の代わりに、または置換
物として使用され得るペプチド結合同配体を含んでいる。これらの置換物または
アミド「等価」結合は、アミド結合の空間的要件が似ており、分子を酵素分解に
対して安定化させる、ペプチドまたはタンパク質中に通常確認されていない原子
の組合せによって形成される。
【０１３９】 本明細書では、次の略語を使用する。
【０１４０】 Ａｃｍ アセトアミドメチル ｂ−Ａｌａ、ｂｅｔａ−ＡｌａまたはｂＡｌａ ３−アミノプロピオン酸 ＡＴＡ ２−アミノチアゾール−５−酢酸、または、２−アミノチアゾール
−５−アセチル基 Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル ＣＢＺ、ＣｂｚまたはＺ カルボベンジルオキシ Ｃｉｔ シトルリン Ｄａｐ ２，３−ジアミノプロピオン酸 ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＥＯＥ エトキシエチル ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート ｈｙｎｉｃ ｂｏｃ−ヒドラジノニコチニル基、または、２−［［［５−［
カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸、 ＮＭｅＡｒｇまたはＭｅＡｒｇ ａ−Ｎ−メチルアルギニン ＮＭｅＡｓｐ ａ−Ｎ−メチルアスパラギン酸 ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＯｃＨｅｘ Ｏ−シクロヘキシル ＯＢｚｌ Ｏ−ベンジル ｏＳｕ Ｏ−スクシンイミジル ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３
−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート ＴＨＦ テトラヒドロフラニル ＴＨＰ テトラヒドロピラニル Ｔｏｓ トシル Ｔｒ トリチル 本明細書においては、次の慣用の３文字からなるアミノ酸略字を使用する。な
お、慣用の１文字からなるアミノ酸略字は本明細書では使用しない。
【０１４１】 Ａｌａ＝アラニン Ａｒｇ＝アルギニン Ａｓｎ＝アスパラギン Ａｓｐ＝アスパラギン酸 Ｃｙｓ＝システィン Ｇｌｎ＝グルタミン Ｇｌｕ＝グルタミン酸 Ｇｌｙ＝グリシン Ｈｉｓ＝ヒスチジン Ｉｌｅ＝イソロイシン Ｌｅｕ＝ロイシン Ｌｙｓ＝リジン Ｍｅｔ＝メチオニン Ｎｌｅ＝ノルロイシン Ｏｒｎ＝オルニチン Ｐｈｅ＝フェニルアラニン Ｐｈｇ＝フェニルグリシン Ｐｒｏ＝プロリン Ｓａｒ＝サルコシン Ｓｅｒ＝セリン Ｔｈｒ＝スレオニン Ｔｒｐ＝トリプトファン Ｔｙｒ＝チロシン Ｖａｌ＝バリン
【０１４２】 本発明の薬剤は、血管新生腫瘍の血管系において発現するか、アップレギュレ
ートされるレセプタに対する標的化部分からなる。ＶＥＧＦレセプタ、Ｆｌｋ−
１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１およびニューロピリン（ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ）−１を
標的とする場合、その標的化部分は、レセプタに高い親和性で結合するペプチド
または擬似ペプチドからなる。例えば、ＶＥＧＦのＣ末端ドメインの２３アミノ
酸部分からなるペプチドが合成され、それは、ＶＥＧＦＲへのＶＥＧＦの結合を
競合的に阻害する（Ｓｏｋｅｒ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７
２，３１５８２〜８）。基本的なＦＧＦレセプタ（ｂＦＧＦＲ）に結合する１１
個から２３個のアミノ酸残基の線状ペプチドは、Ｃｏｓｉｃ他、Ｍｏｌ．ａｎｄ
Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９４，１３０，１〜９に記述されている。
ｂＦＧＦＲの好ましい線状ペプチドアンタゴニストは、１６個のアミノ酸ペプチ
ド、Ｍｅｔ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌ
ｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕである。内皮細
胞表面上のアンジオジェニンレセプタに高親和性で結合する小ペプチドの同定が
、Ｇｈｏ他によって記載されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９
７，５７，３７３３〜４０）。好ましいペプチドは、２つのシステイン残基が分
子内ジスルフィド結合を形成する、Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−
Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−
Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇである。また、Ｙａｙｏｎ他によって、任意の
ファージ発現ペプチドライブラリーから同定された、ＦＧＦＲの他の線状ペプチ
ドアンタゴニストが記載されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，
ＵＳＡ，１９９３，９０，１０６４３〜７）。２つの線状オクタペプチド、Ａｌ
ａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、および、Ｌｙ
ｓ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕは、レセプタに
ｂＦＧＦが結合するのを阻害するのに好ましいものである。
【０１４３】 腫瘍血管系において発現されたインテグリンに対する標的化部分は、αvβ3、
αvβ5、α5β1、α4β1、α1β1およびα2β2に結合するペプチドおよび擬似ペ
プチドを含んでいる。ＰｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒおよびＲｏｕｓｌａｈｔｉ（
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，２６２，１７２９４〜８）は、α5β1お
よびαvβ3に選択的に結合するペプチドについて記載している。米国特許５，５
３６，８１４号には、インテグリンα5β1に高親和性で結合するペプチドが記載
されている。ＢｕｒｇｅｓｓおよびＬｉｍ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６
，３９，４５２０〜６）は、αvβ3に高親和性で結合する次の合成の３種のペプ
チドを記載している。シクロ［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ］、シクロ［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｓｐ］、およ
び線状ペプチドのＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ。米国特許
第５，７７０，５６５号および米国特許第５，７６６，５９１号には、αvβ3に
高親和性で結合するペプチドが記載されている。また、米国特許第５，７６７，
０７１号および米国特許第５，７８０，４２６号には、αvβ3への高親和性を持
つ環外Ａｒｇアミノ酸を有する環状ペプチドが記載されている。Ｓｒｉｖａｔｓ
ａ他は、αvβ3に対する環状ペプチドアンタゴニストである、シクロ［Ａｌａ−
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｍａｍｂ］を記載している（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕ
ｌａｒ Ｒｅｓ．，１９９７，３６，４０８〜２８）。Ｔｒａｎ他は、αvβ3に
高親和性で結合する環状ペプチド、シクロ［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−
Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−ＢＴＤ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ］を開示している（
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９７，７，９９７〜１００
２）。Ａｒａｐ他は、αvβ3およびαvβ5に結合する環状ペプチド、Ｃｙｓ−Ａ
ｓｐ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ、およびシク
ロ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ］について記載している（Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ，１９９８，２７９，３７７〜８０）。Ｃｏｒｂｅｔｔ他は、一連のα v β3選択的擬似ペプチドについて記述している（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．Ｌｅｔｔ．，１９９７，７，１３７１〜６）。また、Ｈａｕｂｎｅｒ他は、ペ
プチドライブラリーから得られたペプチドおよび擬似ペプチドαvβ3アンタゴニ
ストについて開示している（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．
，１９９７，３６，１３７４〜８９）。
【０１４４】 本発明の標的化部分は、１０００ｎＭ未満のインテグリンαvβ3に対する結合
親和性を有しているのが好ましい。さらに好ましくは、本発明の標的化部分は、
１００ｎＭ未満のインテグリンαvβ3に対する結合親和性を有しているのが好ま
しい。より一層好ましくは、本発明の標的化部分は、１０ｎＭ未満のインテグリ
ンαvβ3に対する結合親和性を有しているのが好ましい。
【０１４５】 本発明の超音波造影剤は、生物学的適合性ガスの微泡、液状担体および界面活
性剤の微小球に付着し、あるいは結合し、さらに標的化部分と微泡の間に任意の
結合部分Ｌnを含んでいる、複数の血管新生腫瘍血管系標的化部分を含む。本明
細書において、液状担体という用語は、水溶液を意味し、界面活性剤という用語
は、溶液中の界面張力を低減する任意の両親媒性物質を意味する。界面活性剤微
小球を形成するのに好適な界面活性剤のリストがＥＰ０７２７２２５Ａ２に開示
されており、これを引用により本明細書に組み込む。界面活性剤微小球という用
語には、ナノ微小球（ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅｓ）、リポソーム、小胞等が含まれ
る。生物学的適合性ガスは、空気、またはＣ3〜Ｃ5パーフルオロアルカン、例え
ば、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、または、パーフルオロペンタ
ンなどのフルオロカーボンであってよく、これらは、エコー発生性における差、
したがって超音波画像診断における造影を提供する。ガスはカプセル化するか、
場合によっては結合基により、バイオ配向基（ｂｉｏｄｉｒｅｃｔｉｎｇ ｇｒ
ｏｕｐ）に結合する微小球中に含有する。その結合は、共有結合、イオン結合、
またはファンデルワールス力による結合でありうる。そのような造影剤の特定の
例には、ペプチドまたは擬似ペプチドが結合している複数の腫瘍新血管系レセプ
タを有する脂質カプセル化パーフルオロカーボンが含まれる。
【０１４６】 本明細書におけるＳfとは、上記で定義した、脂質または式、Ａ1−Ｅ−Ａ2の
化合物のいずれかの界面活性剤である。界面活性剤は、エコー源性ガスを含有し
得る小胞（例えば、微小球）を形成することを意図する。本発明の超音波造影剤
組成物は、攪拌（例えば、振とう、かきまぜ等）しながら、反応生成物が超音波
造影剤として有用なものとなるような方法で、小胞にエコー源性ガスをカプセル
化し得るものを意味する。
【０１４７】 「小胞」は、内部空隙の存在を特徴とする球状実体をさす。好ましい小胞は、
本明細書に記述された様々な脂質を含む脂質から調合することができる。任意の
所与の小胞では、脂質は、単層または二重層の形態をしていてもよく、単層また
は二重層の脂質は、１つまたは複数の単層または二重層を形成するのに用いるこ
とができる。単層または二重層が１つよりも多い場合には、単層または二重層は
一般に同心性である。本明細書で記述された脂質小胞とは、一般に、リポソーム
、ミセル、泡、微泡、微小球等と呼ばれる実体を含んでいる。したがって、脂質
は、（１つの単層または二重層からなる）単層状の小胞、（約２つ、または約３
つの単層または二重層からなる）オリゴ層状の小胞、または（約３つよりも多い
単層または二重層からなる）マルチ層状の小胞を形成するために用いることがで
きる。小胞の内部空隙は、例えば、水性液体、ガス、ガス前駆物質を含む流体、
および／または、所望の場合、例えば、生理活性剤を含む固体または溶質物質で
充填することができる。
【０１４８】 「小胞組成物」とは、脂質から調製され、小胞を含んでいる組成物を指す。
【０１４９】 「小胞調合物」は、小胞および生理活性剤を含む組成物を指す。
【０１５０】 本明細書では、微小球は１０ミクロン未満か１０ミクロンの球体であるのが好
ましい。リポソームは、本明細書では、単一の脂質層（脂質単層）、２つの脂質
層（脂質二重膜）、または２つより多い脂質層（脂質多重層）を含み得る。「リ
ポソーム」は、一般的に、通常は、例えば二重層などの１つまたは複数の同心性
層の形態である脂質化合物を含む、球状のクラスターまたは両親媒性化合物の集
合体を意味する。また、本明細書では、それらを脂質小胞と称することもできる
。
【０１５１】 用語「泡」とは、本明細書では、一般に、ガスまたは前駆物質で充填される内
部空隙を囲んでいる、１つまたは複数の膜または壁の存在を特徴とする小胞を指
す。代表的な泡には、例えば、リポソーム、ミセル等が含まれる。
【０１５２】 「脂質」は、親水性成分および疎水性成分を含む、合成または天然に存在する
両親媒性化合物を指す。脂質には、例えば、脂肪酸、中性脂肪、燐脂質、糖脂質
、脂肪族アルコールおよびワックス、テルペン類およびステロイド類が含まれる
。
【０１５３】 「脂質組成物」とは、脂質化合物を含んでいる組成物を指す。代表的な脂質組
成物には、懸濁液、エマルジョンおよび小胞組成物がある。
【０１５４】 「脂質調合物」とは、脂質化合物および生理活性剤を含んでいる組成物を指す
。
【０１５５】 好適な脂質の種類および特定の好適な脂質の例としては、ジオレイルホスファ
チジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファ
チジルコリン（ＤＰＰＣ）、およびジステアロイルホスファチジルコリンなどの
ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰ
ＰＥ）、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン、およびＮ−スクシニル−
ジオレイルホスファチジルエタノールアミンなどのホスファチジルエタノールア
ミン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルグリセロール；スフィンゴ脂質；
ガングリオシドＧＭ１などの糖脂質；グリコリピド；スルファチド；グリコスフ
ィンゴリピド；ジパルマトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）などのホスファチ
ジン酸；パルミチン脂肪酸；ステアリン脂肪酸；アラキドン脂肪酸；ラウリン脂
肪酸；ミリスチン脂肪酸；ラウロレイン脂肪酸（ｌａｕｒｏｌｅｉｃ ｆａｔｔ
ｙ ａｃｉｄｓ）；フィセテリン脂肪酸；ミリストレイン脂肪酸；パルミトレイ
ン脂肪酸；ペトロセリン脂肪酸（ｐｅｔｒｏｓｅｌｉｎｉｃ ｆａｔｔｙ ａｃ
ｉｄｓ）；オレイン脂肪酸；イソラウリン脂肪酸；イソミリスチン脂肪酸；イソ
パルミチン脂肪酸；イソステアリン脂肪酸；コレステロール、および、コレステ
ロールヘミスクシナート、コレステロール硫酸塩、およびコレステリル−（４′
−トリメチルアンモニオ）−ブタノエートなどのコレステロールの誘導体；ポリ
オキシエチレン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン脂肪酸アルコール；ポリオ
キシエチレン脂肪酸アルコールエーテル；ポリオキシエチレン化ソルビタン脂肪
酸エステル；グリセロールポリエチレングリコールオキシステアレート；グリセ
ロールポリエチレングリコールリシノレエート；エトキシ化ダイズステロール；
エトキシ化ヒマシ油；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン脂肪酸ポリマ
ー；ポリオキシエチレン脂肪酸ステアレート；１２−（（（７′−ジエチルアミ
ノクマリン−３−イル）−カルボニル）−メチルアミノ）−オクタデカン酸；Ｎ
−［１２−（（（７′−ジエチルアミノ−クマリン−３−イル）−カルボニル）
−メチル−アミノ）オクタデカノイル］−２−アミノ−パルミチン酸；１，２−
ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−３−スク
シニルグリセロール；１，３−ジパルミトイル−２−スクシニル−グリセロール
；および、１−ヘキサデシル−２−パルミトイル−グリセロホスホエタノールア
ミン、およびパルミトイルホモシステイン；ラウリルトリメチルアンモニウムブ
ロミド；セチルトリメチルアンモニウムブロミド；ミリスチルトリメチルアンモ
ニウムブロミド；アルキルが、Ｃ12、Ｃ14またはＣ16アルキルであるような、ア
ルキルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；ベンジルジメチルドデシルア
ンモニウムブロミド；ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロライド、ベン
ジルジメチルヘキサデシルアンモニウムブロミド；ベンジルジメチルヘキサデシ
ルアンモニウムクロライド；ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムブロミ
ド；ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムクロライド；セチルジメチルエ
チルアンモニウムブロミド；セチルジメチルエチルアンモニウムクロライド；セ
チルピリジニウムブロミド；セチルピリジニウムクロライド；Ｎ−［１，２，３
−ジオレイルオキシ）−プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロ
ライド（ＤＯＴＭＡ）；１，２−ジオレイルオキシ−３−（トリメチルアンモニ
オ）プロパン（ＤＯＴＡＰ）；および、１，２−ジオレイル−ｃ−（４′−トリ
メチルアンモニオ）−ブタノイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＯＴＢ）がある。
【０１５６】 エコー源性ガスは、ＣＦ4、Ｃ2Ｆ6、Ｃ3Ｆ8、シクロ−Ｃ4Ｆ8、Ｃ4Ｆ10、Ｃ5
Ｆ12、シクロ−Ｃ5Ｆ10、シクロ−Ｃ4Ｆ7（１−トリフルオロメチル）、プロパ
ン（２−トリフルオロメチル）−１，１，１，３，３，３ヘキサフルオロ、およ
びブタン（２−トリフルオロメチル）−１，１，１，３，３，３，４，４，４ノ
ナフルオロなどの１種のガスまたはガスの混合物であってよい。さらに、上記化
合物に対応する不飽和型も好ましく、例えば、Ｃ2Ｆ4、Ｃ3Ｆ6、Ｃ4Ｆ8の異性体
がある。また、これらのガスの混合物、特にパーフルオロカーボンと別のパーフ
ルオロカーボンとの混合物、および、パーフルオロカーボンと空気、Ｎ2、Ｏ2、
Ｈｅなどの他の不活性ガスとの混合物は有用である。これらの例は、Ｑｕａｙの
米国特許第５，５９５，７２３号で確認することができ、その内容を引用により
本明細書に組み込む。
【０１５７】 本発明のＸ線造影剤は、Ｘ線吸収原子、または、原子番号が２０かそれより大
きい「重」原子の１つまたは複数に結合し、さらに、標的化部分とＸ線吸収原子
との間に、任意の結合部分Ｌnを含んでいる、１つまたは複数の血管新生腫瘍の
血管系標的化部分からなる。Ｘ線造影剤に頻繁に使用される重原子はヨウ素であ
る。最近、金属キレートからなるＸ線造影剤（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｒ．，米国特許
第５，４１７，９５９号）、および複数の金属イオンからなるポリキレート（Ｌ
ｏｖｅ，Ｄ．，米国特許第５，６７９，８１０号）が開示されている。さらに最
近では、多核性クラスター錯体がＸ線造影剤として報告されている（米国特許第
５，８０４，１６１号、ＰＣＴ国際出願第９１／１４４６０号、およびＰＣＴ国
際出願第９２／１７２１５号）。Ｘ線薬剤の例としては、上記に列挙された放射
性核種の非放射性類似体または天然に存在する類似体が含まれる（例えば、Ｒｅ
、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｕ、Ｙｂ、
Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ａｇ、およびＩｒ）。
【０１５８】 本発明のＭＲＩ造影剤は、１個または複数個の常磁性金属イオンに結合し、さ
らに、標的化部分とその常磁性金属イオンとの間に、任意の結合部分Ｌnを含ん
でいる、１つまたは複数の血管新生腫瘍の血管系標的化部分からなる。常磁性金
属イオンは、金属錯体または金属酸化物粒子の形態で存在する。米国特許第５，
４１２，１４８号および第５，７６０，１９１号には、ＭＲＩ造影剤に使用する
常磁性金属イオン用キレート化剤の例が記載されている。米国特許第５，８０１
，２２８号、米国特許第５，５６７，４１１号、および米国特許第５，２８１，
７０４号には、ＭＲＩ造影剤に使用する１つより多い常磁性金属イオンを錯化す
るのに有用なポリキレート化剤の例が記載されている。米国特許第５，５２０，
９０４号には、ＭＲＩ造影剤として使用する常磁性金属イオンからなる粒子性組
成物が記載されている。
【０１５９】 本発明の薬剤は、式、（Ｑ）d−Ｌn−（Ｃh−Ｘ）、（Ｑ）d−Ｌn−（Ｃh−Ｘ 1 ）d ′、（Ｑ）d−Ｌn−（Ｘ2）d ″、および（Ｑ）d−Ｌn−（Ｘ3）を有してお
り、上式で、Ｑは、血管新生腫瘍血管系で発現されるレセプタに結合するペプチ
ドまたは擬似ペプチドを表し、ｄは１〜１０である。Ｌnは、任意の結合基を表
し、Ｃhは金属キレート化剤または結合部分を表す。Ｘはラジオアイソトープを
表し、Ｘ1は常磁性金属イオンを表し、Ｘ2は不溶解性固体粒子を含有する常磁性
金属イオンまたは重原子を表し、ｄ″は１〜１００であり、Ｘ3はエコー源性ガ
スの界面活性剤微小球を表す。本発明の好ましい薬剤は、ビトロネクチンレセプ
タαvβ3およびαvβ5に結合するペプチドおよび擬似ペプチドである標的化部分
、Ｑからなる。さらに好ましい本発明の薬剤は、αvβ3に結合するペプチドおよ
び擬似ペプチドである標的化部分、Ｑからなる。最も好ましい本発明の薬剤は、
治療用ラジオアイソトープまたは画像化可能部分に独立して結合し、さらに、標
的化部分とその治療用ラジオアイソトープまたは画像化可能部分との間に、任意
の結合部分、Ｌnを含んでいる、１から１０の環状ペンタペプチドまたは擬似ペ
プチドからなる、αvβ3標的化部分Ｑからなる。その環状ペプチドは、αvβ3レ
セプタ、および、いずれか１つがＬn、Ｃh、Ｘ2またはＸ3に結合し得る２つのア
ミノ酸に結合するトリペプチド配列からなる。薬剤中の環状ペプチドまたは擬似
ペプチド部分のトリペプチド認識配列とαvβ3レセプタとの相互作用によって、
血管新生腫瘍血管系内でその薬剤が局在化し、αvβ3レセプタが発現する。
【０１６０】 本発明の薬剤は、数種類の方法によって合成することができる。ある方法は、
標的ペプチドまたは擬似ペプチド部分Ｑの合成、および、１種または複数種の金
属キレート化剤または結合部分Ｃh、あるいは、常磁性金属イオンまたは固形粒
子含有重原子、あるいはエコー源性ガス微泡に対する１つまたは複数の部分Ｑの
直接的結合を含んでいる。別の方法は、１種または複数種の金属キレート化剤ま
たは結合部分Ｃh、あるいは、常磁性金属イオンまたは固形粒子含有重原子、あ
るいはエコー源性ガス微泡に結合する結合基Ｌnに対する１つまたは複数の部分
Ｑの結合を含んでいる。ｄが１である薬剤の合成で有用な別の方法では、Ｌnが
結合しているアミノ酸または擬似アミノ酸をペプチドまたは擬似ペプチドの合成
へ取り込むことによって、同時に、部分、Ｑ−Ｌnの合成を行う。その後、１種
または複数種の金属キレート化剤または結合成分Ｃhに、あるいは常磁性金属イ
オンまたは固形粒子含有重原子に、あるいはエコー源性ガス微泡に対して、得ら
れた部分、Ｑ−Ｌnを結合する。別の方法では、結合基Ｌnの断片が結合している
ペプチドまたは擬似ペプチドＱの合成を行い、その後、その合成物の１つまたは
複数を、残りの結合基に結合させ、さらに、１種または複数種の金属キレート化
剤または結合部分Ｃhに、あるいは常磁性金属イオンまたは固形粒子含有重原子
に、あるいはエコー源性ガス微泡に結合させる。
【０１６１】 場合によっては、結合基Ｌnまたはその結合基の断片に結合しているペプチド
または擬似ペプチドＱは、当業者に知られている標準の合成方法を使用して、合
成することができる。好ましい方法には下記に記述した方法があげられるが、そ
れらに制限されるものではない。
【０１６２】 一般に、ペプチドおよび擬似ペプチドは、記述した方法を用いて、Ｃ末端残基
のα−アミンを脱保護し、ペプチド結合により隣の適当に保護されたアミノ酸と
カップリングすることによって伸長する。この脱保護およびカップリング方法は
、所望の配列が得られるまで繰り返す。このカップリングは、アミノ酸成分を用
いて、段階的方法、または断片の縮合（２個から数個のアミノ酸）、またはこれ
らの方法の組合せにより行うことができる。または、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，２１４９〜２１５４（１９６３）によって
最初に記載された方法による固相ペプチド合成によっても実施することができ、
この文献の開示を引用により本明細書に組み込む。
【０１６３】 さらに、ペプチドおよび擬似ペプチドは、自動化ペプチド合成装置を使用して
合成することができる。前記の方法以外に、ＳｔｅｗａｒｔおよびＹｏｕｎｇ、
「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，２ｎｄ
ｅｄ．Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ（１
９８４）； Ｇｒｏｓｓ，Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ，Ｅｄ
ｓ．，「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ： Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，２，３，５，ａｎｄ ９，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９８０〜１９８７）； Ｂｏｄａｎｓｚｋ
ｙ，「Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｔｅ
ｘｔｂｏｏｋ」，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８
８）；および、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ他、「Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐ
ｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ（１９８４）、にペプチドおよび擬似ペプチドを合成する方法が記載
されており、これらの文献の開示を引用により本明細書に組み込む。
【０１６４】 ２つのアミノ酸誘導体の間の、アミノ酸とペプチドまたは擬似ペプチドの間の
、２つのペプチドまたは擬似ペプチド断片の間のカップリング、あるいは、ペプ
チドまたは擬似ペプチドの環化は、アジド法、混合カルボン酸無水物（クロロギ
酸イソブチル）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソ
プロピルカルボジイミド、または水溶性カルボジイミド）法、活性エステル（ｐ
−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル）法、Ｗｏ
ｏｄｗａｒｄ試薬Ｋ法、カルボニルジイミダゾール法、ＢＯＰ−Ｃｌなどのリン
試薬、または、酸化−還元法などの標準的なカップリング法を用いて実施するこ
とができる。これらの方法のいくつか（特にカルボジイミド法）は、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールの添加により高めることができる。これらのカップリン
グ反応は、溶液（液相）または固相で実施することができる。
【０１６５】 アミノ酸または擬似アミノ酸成分の官能基は、不必要な結合が生じるのを避け
るため、カップリング反応の間は保護する必要がある。使用可能な保護基は、Ｇ
ｒｅｅｎｅの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ（１９８１）、および、「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ： Ａｎａｌｙｓｉｓ，
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅ
ｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）にあげられており、これらの文献の開示を
引用により本明細書に組み込む。
【０１６６】 Ｃ末端残基のα−カルボキシル基は、通常、分解してカルボン酸を得ることが
できるエステルによって保護される。これらの保護基には、１）メチルおよびｔ
−ブチルなどのアルキルエステル、２）ベンジルおよび置換ベンジルなどのアリ
ールエステル、または３）トリクロロエチルおよびフェナシルエステルなどの緩
やかな塩基処理、または緩やかな還元手段によって分解することができるエステ
ルが含まれる。固相の場合、Ｃ末端アミノ酸は不溶性担体（通常はポリスチレン
）に結合する。これらの不溶性担体は、カルボキシル基と反応して、伸長条件に
対して安定であるがその後容易に分解される結合を形成する基を含有する。その
例としては、オキシム樹脂（ＤｅＧｒａｄｏおよびＫａｉｓｅｒ（１９８０）
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５，１２９５〜１３００）、クロロまたはブロモメチ
ル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、およびアミノメチル樹脂がある。これらの樹脂
のほとんどは、所望のＣ末端アミノ酸がすでに組み込まれているものを購入する
ことができる。
【０１６７】 各アミノ酸のα−アミノ基は保護する必要がある。当該技術分野で知られてい
る保護基は何れも使用することができる。これらの例としては、１）ホルミル、
トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル
型；２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、置換ベンジルオキシカルボニル
、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオ
レニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメート型；３）
ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピル
メトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート
型；４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル
などの環状アルキルカルバメート型；５）トリフェニルメチルおよびベンジルな
どのアルキル型；６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；および７）
フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型、があ
る。好ましいα−アミノ保護基は、ＢｏｃまたはＦｍｏｃである。ペプチド合成
用に好適に保護された多くのアミノ酸または擬似アミノ酸誘導体は購入可能であ
る。
【０１６８】 α−アミノ保護基は、次のアミノ酸のカップリング前に分解される。Ｂｏｃ基
を使用する場合は、トリフルオロ酢酸をそのまま、またはジクロロメタン中で使
用する方法、あるいはＨＣｌをジオキサン中で使用する方法を選択する。得られ
たアンモニウム塩は、カップリングの前に、またはその場で、緩衝水溶液、また
はジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド中の第３級アミンなどの塩基性
溶液で中和する。Ｆｍｏｃ基を使用する場合は、選択する試薬としは、ジメチル
ホルムアミド中のピペリジンまたは置換ピペリジンであるが、任意の第２級アミ
ンまたは塩基性水溶液も使用することができる。脱保護は、０℃から室温の温度
で行われる。
【０１６９】 側鎖官能基を有するアミノ酸または擬似アミノ酸は、上記の基の何れかを用い
てペプチド調製の間保護する必要がある。これらの側鎖官能基に好適な保護基の
選択および使用が、アミノ酸または擬似アミノ酸およびペプチド若しくは擬似ペ
プチド中の他の保護基の存在に依存することは、当業者には理解されるであろう
。このような保護基の選択では、それがα−アミノ基の脱保護およびカップリン
グの間、除去されてはならないという点が重要である。
【０１７０】 例えば、α−アミン保護にＢｏｃを選択する場合、次の保護基：アルギニンに
対するｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分およびニトロ；リジンに対するベ
ンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、トシル、またはトリ
フルオロアセチル；グルタミン酸およびアスパラギン酸に対するベンジル、また
はシクロペンチルなどのアルキルエステル；セリンおよびスレオニンに対するベ
ンジルエーテル；チロシンに対するベンジルエーテル、置換ベンジルエーテル、
または２−ブロモベンジルオキシカルボニル；システィンに対するｐ−メチルベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、アセトアミドメチル、ベンジル、またはｔ−ブ
チルスルホニル、が認められ；また、トリプトファンのインドールは、保護され
ないままか、またはホルミル基で保護することができる。
【０１７１】 α−アミン保護にＦｍｏｃを選択する場合、通常、ｔ−ブチル系保護基が認め
られ得る。例えば、リジンに対するＢｏｃ、セリン、スレオニンおよびチロシン
に対するｔ−ブチルエーテル、および、グルタミン酸およびアスパラギン酸に対
するｔ−ブチルエステルを使用することができる。
【０１７２】 ペプチドまたは擬似ペプチドの伸長、あるいは、環状ペプチドまたは擬似ペプ
チドの伸長および環化が完了してから、すべての保護基を除去する。液相合成の
場合、保護基は、保護基の選択によって記述したような何れかの方法で除去する
。これらの方法は当業者によく知られている。
【０１７３】 環状ペプチドまたは擬似ペプチドの合成に固相合成を使用する場合、環化工程
を妨げうる官能基から保護基を同時に除去することなく、ペプチドまたは擬似ペ
プチドを樹脂から除去する必要がある。したがって、ペプチドまたは擬似ペプチ
ドを溶液中で環化する場合、分解条件は、同時に他の保護基を除去することなく
、遊離のａ−カルボキシレートおよび遊離のａ−アミノ基を生じるように選択す
る必要がある。あるいは、ペプチドまたは擬似ペプチドをヒドラジン分解により
樹脂から除去し、次いでアジド法により結合させることができる。別の非常に好
都合な方法としては、オキシム樹脂上でペプチドまたは擬似ペプチドを合成し、
続いて、環状ペプチドまたは擬似ペプチドを生成する樹脂からの分子内求核置換
を行う方法がある（Ｏｓａｐａｙ，Ｐｒｏｆｉｔ，ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ（１９
９０） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４３．６１２１〜６１２４
）。オキシム樹脂を使用する場合、一般に、Ｂｏｃ保護方法を選択する。側鎖保
護基を除去するための好ましい方法には、一般に、ジメチルスルフィド、アニソ
ール、チオアニソール、またはｐ−クレゾールなどの添加剤を含有する無水ＨＦ
での０℃における処理がある。さらに、ペプチドまたは擬似ペプチドの分解は、
トリフルオロメタンスルホン酸／トリフルオロ酢酸混合物などの他の酸試薬を用
いて行うことができる。
【０１７４】 本発明で使用される特有のアミノ酸は、当業者に知られている標準方法によっ
て合成することができる（「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ： Ａｎａｌｙｓｉｓ，
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５，ｐｐ．３４２〜４４９，Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１））。Ｎ−アルキル
アミノ酸は、以前に開示されている方法を用いて調製することができ（Ｃｈｅｕ
ｎｇ他、（１９７７） Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５５，９０６； Ｆｒｅｉｄｉ
ｎｇｅｒ他、（１９８２） Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，７７（１９８２））
、これらは引用により本明細書に組み込む。
【０１７５】 ペプチドおよび擬似ペプチド標的化部分を合成するために当業者によって使用
することができるさらなる合成方法は、ＰＣＴ国際出願第９４／２２９１０号に
記載されており、その内容は引用により本明細書に組み込む。
【０１７６】 ペプチドおよび擬似ペプチドＱへの結合基Ｌnの結合；ペプチドおよび擬似ペ
プチドＱ、または結合基Ｌnへのキレート化剤または結合単位Ｃhの結合；および
、結合基の断片を有するペプチドおよび擬似ペプチドの部分（Ｑ）d−Ｌnを形成
する組合せ中の結合基の残部への結合と、およびその後の部分Ｃhへの結合は、
標準的な技術によってすべて実行することができる。それらには、アミド化、エ
ステル化、アルキル化、および、尿素またはチオ尿素の形成が含まれるが、これ
に限定されるものではない。これらの結合を実施する方法は、Ｂｒｉｎｋｌｅｙ
，Ｍ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９２，３（１）
で確認することができ、これを引用により本明細書に組み込む。
【０１７７】 常磁性金属イオンまたは固体粒子含有重原子、Ｘ2に、ペプチドおよび擬似ペ
プチド、Ｑを結合するにあたっては、固体粒子の表面改変に関する当業者によっ
て多くの方法が用いられている。一般に、標的化部分Ｑまたは組合せ（Ｑ）dＬn を、固体粒子表面の成分と反応するカップリング基に結合する。カップリング基
は、同時係属中の米国特許出願番号６０／０９２，３６０号に記載されているよ
うな、固体粒子表面上の表面水酸基と反応する多くのシランのうちのいずれかで
あってよく、米国特許第５，５２０，９０４号に記述されるような、固体粒子表
面と結合するポリホスホネート、ポリカルボン酸塩、ポリリン酸塩、またはそれ
らの混合物が含まれる。
【０１７８】 ペプチドおよび擬似ペプチドＱを界面活性剤微小球Ｘ3に結合するために、多
くの反応方法を使用することができる。Ｓfが界面活性剤微小球を形成する界面
活性剤部分を表す、以下の反応方法において説明する。
【０１７９】 アシル化反応： Ｓf−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ ＋ Ｑ−ＮＨ2またはＱ−ＯＨ −−−＞ Ｓf−Ｃ（
＝Ｏ）−ＮＨ−ＱまたはＳf−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｑ Ｙは脱離基または活性エステル ジスルフィド結合： Ｓf−ＳＨ ＋ Ｑ−ＳＨ −−−＞ Ｓf−Ｓ−Ｓ−Ｑ スルホンアミド結合： Ｓf−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｙ ＋ Ｑ−ＮＨ2 −−−＞Ｓf−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−
Ｑ 還元アミド化： Ｓf−ＣＨＯ ＋ Ｑ−ＮＨ2 −−−＞ Ｓf−ＮＨ−Ｑ これらの反応方法では、置換基ＳfおよびＱを同様に逆にすることができる。
【０１８０】 結合基Ｌnはいくつかの機能を果たす。第１に、血管新生腫瘍の血管系レセプ
タとＱの認識配列の相互作用に部分Ｃh−Ｘ、Ｃh−Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が干渉す
る可能性を最小限にするように、結合基Ｌnは、金属キレート化剤または結合部
分であるＣh、常磁性金属イオンまたは固体粒子含有重原子であるＸ2、および界
面活性剤微小球であるＸ3と、１つまたは複数のペプチドまたは擬似ペプチドで
あるＱとの間にスペーサー基（ｓｐａｃｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）を提供する。結合
基を試薬に添加する必要性は、Ｑ、Ｃh−Ｘ、Ｃh−Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の特性に
よる。実質的にレセプタに対するその親和性を低下させることなく、Ｃh−Ｘ、
Ｃh−Ｘ1、Ｘ2およびＸ3がＱに結合することができない場合、結合基が用いられ
る。また、結合基は、Ｃh−Ｘ、Ｃh−Ｘ1、Ｘ2またはＸ3に結合する１つの基に
、多数のペプチドおよび擬似ペプチドＱをそれぞれ独立して結合する手段を提供
する。
【０１８１】 さらに、結合基は、本発明の薬剤に薬物動態学的調節剤を添加する手段を提供
する。薬物動態学的調節剤は、腫瘍新血管系において発現されるレセプタと標的
化部分Ｑとの相互作用以外に、注入薬剤の生体内分布を示す働きをする。多種多
様の官能基が薬物動態学的調節剤として作用し、それには、炭水化物、ポリアル
キレングリコール、ペプチド、または他のポリアミノ酸、およびシクロデキスト
リンが含まれるが、これに限定されるものではない。調節剤は、親水性を高める
か低下させ、かつ、血液クリアランスの速度を高めるか低下させるために使用す
ることができる。さらに、調整剤は、薬剤の除去経路を示すために使用すること
ができる。好ましい薬物動態学的調節剤は、中程度から速い速度の血液クリアラ
ンスにし、腎排泄を高めるものである。
【０１８２】 金属キレート化剤または結合部分Ｃｈは、特定の適用分野に対して選択される
金属イオンと安定した錯体を形成するために選択される。診断用放射性薬剤に用
いるキレート化剤または結合部分は、99mＴｃ、95Ｔｃ、111Ｉｎ、62Ｃｕ、60Ｃ
ｕ、64Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、86Ｙなどの画像化可能なγ線または陽電子放出物
を有するラジオアイソトープと安定した錯体を形成するために選択する。
【０１８３】 テクネチウム、銅およびガリウムのアイソトープキレート化剤は、ジアミンジ
チオール、モノアミン−モノアミドジチオール、トリアミド−モノチオール、モ
ノアミン−ジアミド−モノチオール、ジアミンジオキシム、およびヒドラジンか
ら選択する。キレート化剤は、一般に、窒素、酸素および硫黄から選択された供
与体原子を有する四座配位である。好ましい試薬は、アミン窒素を有するキレー
ト化剤およびチオール硫黄供与体原子およびヒドラジン結合単位からなる。チオ
ール硫黄原子およびヒドラジンは、放射性薬剤を合成するために試薬を使用する
前に、または、好ましくは放射性薬剤を合成する間その位置で置換され得る保護
基を有していてもよい。
【０１８４】 代表的なチオール保護基には、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによる、「Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）にあげら
れているものが含まれ、その開示を引用により本明細書に組み込む。当該技術分
野で知られているチオール保護基のいずれも使用することができる。チオール保
護基の例としては、次の、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、１−エト
キシエチル、ベンゾイル、およびトリフェニルメチルがあるが、これに限定され
るものではない。
【０１８５】 ヒドラジン結合単位の代表的な保護基は、水素、アルキル、アリールおよび複
素環から選択される置換基を有する、アルデヒドまたはケトンヒドラゾンであり
得るヒドラゾンである。特に好ましいヒドラゾンは、同時係属中の米国特許出願
第０８／４７６，２９６号に記載されており、その開示を引用により本明細書に
そのまま組み込む。
【０１８６】 金属放射性核種に結合した場合のヒドラジン結合単位は、ヒドラジドまたはジ
アゼニド基と称し、残りの放射性薬剤へ放射性核種が結合するポイントとして作
用する。ジアゼニド基は、末端にあるか（基の１原子だけが放射性核種に結合す
る）かキレート性であり得る。キレート化ジアゼニド基を有するためには、その
基の少なくとも１つの他の原子がさらに放射性核種に結合しなければならない。
金属に結合した原子は供与原子と称する。
【０１８７】 111Ｉｎおよび86Ｙのキレート化剤は、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、２−
ベンジル−ＤＯＴＡ、α−（２−フェネチル）１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカン−１−酢酸−４，７，１０−トリス（メチル酢）酸、２−ベンジル
−シクロヘキシルジエチレントリアミンペンタ酢酸、２−ベンジル−６−メチル
−ＤＴＰＡ、および６，６″−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ″，Ｎ″−テトラ（カルボキシ
メチル）アミノメチル）−４′−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，
２′：６′，２″−ターピリジンなどの環状および非環状のポリアミノカルボキ
シレートから選択する。購入不可能なそれらのキレート化剤を合成する方法は、
Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ，Ｍ．およびＧａｎｓｏｗ，Ｏ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９２，１，１１７５； Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ，
Ｍ．およびＧａｎｓｏｗ，Ｏ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１９９
１，２，１８７； Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ，Ｓ．他，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９
９０，３１，４７３； Ｋｒｕｐｅｒ，Ｊ．，米国特許第５，０６４，９５６号
，および、Ｔｏｎｅｒ，Ｊ．，米国特許第４，８５９，７７７号で確認すること
ができ、それらの開示を引用によりそのまま本明細書に組み込む。
【０１８８】 金属イオンの配位圏には、金属に結合したすべてのリガンドまたは基が含まれ
る。遷移金属放射性核種が安定している場合、一般に、それは４以上８以下の整
数からなる配位数（供与原子の数）を有する。すなわち、金属に結合した４個か
ら８個の原子が存在し、完全な配位圏を有すると言われる。安定した放射性核種
錯体に必要な配位数は、放射性核種の特性、その酸化状態および供与原子の種類
により決定する。キレート化剤または結合単位がその配位圏を完成することによ
って金属放射性核種を安定させるのに必要な原子のすべてを提供するとは限らな
い場合には、補助リガンドまたはコリガンドと称され、また、末端であってもキ
レート部であってもよい、他のリガンド由来の供与原子によって配位圏が完成す
る。
【０１８９】 多数のリガンドは、補助リガンドまたはコリガンドとして作用し、それらリガ
ンドの選択は、放射性薬剤の合成の容易性、補助リガンドの化学的および物理的
特性、形成率、収量、および、得られた放射性薬剤の異性体の形成物の数、患者
に不利な生理学的結果を与えることのない患者への補助リガンドまたはコリガン
ドの投与能力、および、凍結乾燥キット調合物におけるリガンドの適合性など、
様々な点によって決定される。補助リガンドの電荷および親油性は、放射性薬剤
の電荷および親油性に影響を及ぼす。例えば、スルホネート基が生理学的条件の
下で陰イオンであることから、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスル
ホネートを使用した場合、新たな２個の陰イオン基を有する放射性薬剤が得られ
る。Ｎ−アルキル置換３，４−ヒドロキシピリジノンを用いた場合は、アルキル
置換基の大きさに応じて親油性の程度が変化する放射性薬剤が得られる。
【０１９０】 好ましい本発明のテクネチウム放射性薬剤は、ヒドラジドまたはジアゼニドの
結合単位および補助リガンドＡL1、または、１つの結合単位および２種類の補助
リガンドＡL1とＡL2、または、２個の窒素および２個の硫黄原子から構成される
四座配位キレート化剤からなる。補助リガンドＡL1は、酸素およびアミン窒素（
ｓｐ3混成）などの２個またはそれ以上の硬供与原子（ｈａｒｄ ｄｏｎｏｒ
ａｔｏｍ）からなる。供与原子は、放射性核種金属の配位圏内で少なくとも２つ
の部位を占め、補助リガンドＡL1は、三元リガンド系内の３つのリガンドのうち
の１つとして作用する。補助リガンドＡL1の例としては、二酸素リガンドおよび
官能化アミノカルボキシレートがあげられるが、これに限定されるものではない
。多数のそのようなリガンドは、商品として購入可能である。
【０１９１】 補助二酸素リガンドは、少なくとも２個の酸素供与原子によって金属イオンに
配位結合するリガンドを含んでいる。このような例としては、グルコヘプトン酸
、グルコネート、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マンニトール
、グルカレート、マルトール、コウジ酸、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プ
ロピオン酸、４，５−ヒジドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸塩、または
、置換または未置換の１，２または３，４ヒドロキシピリジノンがあげられるが
、これに限定されるものではない。（これらの例におけるリガンドの名前は、リ
ガンドのプロトン化形態または非プロトン化形態のいずれかを意味する。） 官能化アミノカルボキシレートは、アミン窒素および酸素供与原子の組合せを
有するリガンドを含んでいる。例としては、イミノ二酢酸、２，３−ジアミノプ
ロピオン酸、ニトリロ三酢酸、Ｎ，Ｎ′−エチレンジアミン二酢酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ
′−エチレンジアミン三酢酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、およ
びＮ，Ｎ′−エチレンジアミンビス−ヒドロキシフェニルグリシンがあげられる
が、これに限定されるものではない。（これらの例におけるリガンドの名前は、
リガンドのプロトン化形態または非プロトン化形態のいずれかを意味する。） 一連の官能化アミノカルボキシレートは、テクネチウム標識ヒドラジノ修飾タ
ンパク質の形成率が改良され、Ｂｒｉｄｇｅｒ他の米国特許第５，３５０，８３
７号に記載されており、それを引用により本明細書に組み込む。これらのアミノ
カルボキシレートが本発明の放射性薬剤の収量を改善するということを我々は確
かめた。好ましい補助リガンドＡL1は、グリシン誘導体である官能化アミノカル
ボキシレートであり、最も好ましいのは、トリシン（トリス（ヒドロキシメチル
）メチルグリシン）である。
【０１９２】 本発明の最も好ましいテクネチウム放射性薬剤は、ヒドラジドまたはジアゼニ
ド結合単位、並びにＡL1およびＡL2と称する２種類の補助リガンド、またはジア
ミンジチオールキレート化剤からなる。第２番目の種類の補助リガンドＡL2は、
ホスフィンリン、アルシンヒ素、イミン窒素（ｓｐ2混成）、硫黄（ｓｐ2混成）
および炭素（ｓｐ混成）、ｐ−酸の特性を有する原子の群から選択された１個ま
たは複数個の軟（ｓｏｆｔ）供与原子からなる。リガンドＡL2は、一座配位、二
座配位または三座配位であってよく、その配位座数（ｄｅｎｔｉｃｉｔｙ）はリ
ガンド内の供与原子数によって決まる。二座リガンド中の２個の供与原子のうち
の１つ、および三座リガンド中の３個の供与原子のうちの１つは、軟供与原子（
ｓｏｆｔ ｄｏｎｏｒ ａｔｏｍ）でなければならない。我々は、引用により本
明細書にそのまま組み込む、同時係属出願の米国特許出願第０８／４１５，９０
８号、および米国特許出願第６０／０１３３６０号、および米国特許出願第０８
／６４６，８８６号に、１個または複数個の補助リガンドまたはコリガンドＡL2 からなる放射性薬剤が、１個または複数個の補助リガンドＡL2からなっていない
放射性薬剤と比較した場合より安定していることを記載した。すなわち、それら
は、最小数の異性形態を有し、その相対的比率は経時的な著しい変化がなく、希
釈に際し実質的にそのままで維持されている。
【０１９３】 ホスフィンまたはアルシン供与原子からなるリガンドＡL2は、３置換ホスフィ
ン、３置換アルシン、４置換ジホスフィン、および４置換ジアルシンである。イ
ミン窒素からなるリガンドＡL2は、不飽和または芳香族の窒素を含有する５員環
または６員環の複素環である。硫黄（ｓｐ2混成）供与原子からなるリガンドは
、部分Ｃ＝Ｓからなるチオカルボニルである。炭素（ｓｐ混成）供与原子からな
るリガンドは、部分ＣＮＲからなるイソニトリルであって、この場合、Ｒは有機
ラジカルである。そのような多数のリガンドは商品として購入可能である。イソ
ニトリルは、引用によって本明細書に組み込む、欧州特許第０１０７７３４号お
よび米国特許第４，９８８，８２７号に記載されたように合成することができる
。
【０１９４】 好ましい補助リガンドＡL2は、三置換ホスフィンおよび不飽和または芳香族の
５員環または６員環の複素環である。最も好ましい補助リガンドＡL2は、三置換
ホスフィンおよび不飽和５員環複素環である。
【０１９５】 補助リガンドＡL2は、アルキル、アリール、アルコキシ、複素環、アラルキル
、アルカリルおよびアリールアルカリル（ａｒｙｌａｌｋａrｙｌ）基で置換す
ることができ、酸素、窒素、リンまたは硫黄などのヘテロ原子からなる官能基を
保持していても、保持していなくてもよい。このような官能基の例としては、ヒ
ドロキシル、カルボキシル、カルボキシアミド、ニトロ、エーテル、ケトン、ア
ミノ、アンモニウム、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネート、およびホ
スホンアミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。官能基は、標的
以外の組織、細胞、または体液への分布、および、人体からの消失メカニズムお
よび消失速度を変化させるなど、放射性薬剤の生物学的特性に影響を与え得るリ
ガンドの親油性および水溶性を変化させるために選択することができる。
【０１９６】 治療用放射性薬剤のキレート化剤または結合成分は、α粒子、β粒子、オージ
ェまたはコスター−クローニッヒ電子放出物、例えば、186Ｒｅ、188Ｒｅ、153
ｓｍ、166Ｈｏ、177Ｌｕ、149Ｐｍ、90Ｙ、212Ｂｉ、103Ｐｄ、109Ｐｄ、159Ｇ
ｄ、140Ｌａ、198Ａｕ、199Ａｕ、169Ｙｂ、175Ｙｂ、165Ｄｙ、166Ｄｙ、67Ｃ
ｕ、105Ｒｈ、111Ａｇ、および192Ｉｒなど、を有するラジオアイソトープと安
定した錯体を形成するように選択する。レニウム、銅、パラジウム、プラチナ、
イリジウム、ロジウム、銀および金のアイソトープのキレート化剤は、ジアミン
ジチオール、モノアミン−モノアミドジチオール、トリアミド−モノチオール、
モノアミン−ジアミド−モノチオール、ジアミンジオキシム、およびヒドラジン
から選択する。イットリウム、ビスマスおよびランタニドアイソトープのキレー
ト化剤は、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、２−ベンジル−ＤＯＴＡ、α−（２
−フェネチル）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−酢酸−４，
７，１０−トリス（メチル酢）酸、２−ベンジル−シクロヘキシルジエチレント
リアミンペンタ酢酸、２−ベンジル−６−メチル−ＤＴＰＡ、および６，６″−
ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ″，Ｎ″−テトラ（カルボキシメチル）アミノメチル）−４′
−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，２′：６′，２″−ターピリジ
ンなどの、環状および非環状のポリアミノカルボキシレートから選択する。
【０１９７】 Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＭｎ（ＩＩ）など
の常磁性金属イオンと安定した錯体を形成するように選択する磁気共鳴映像造影
剤のキレート化剤は、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、２−ベンジル−ＤＯＴＡ
、α−（２−フェネチル）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−
酢酸−４，７，１０−トリス（メチル酢）酸、２−ベンジル−シクロヘキシルジ
エチレントリアミンペンタ酢酸、２−ベンジル−６−メチル−ＤＴＰＡ、および
６，６″−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ″，Ｎ″−テトラ（カルボキシメチル）アミノメチ
ル）−４′−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，２′：６′，２″−
ターピリジンなどの、環状および非環状のポリアミノカルボキシレートから選択
する。
【０１９８】 ヒドラジドおよびジアゼニド結合単位からなる本発明のテクネチウムおよびレ
ニウム放射性薬剤は、放射性核種の塩、本発明の試薬、補助リガンドＡL1、補助
リガンドＡL2、および還元剤とを水溶液中で０℃から１００℃までの温度で混合
することによって容易に調製することができる。２個の窒素原子および２個の硫
黄原子を有する四座配位キレート化剤からなる本発明のテクネチウムおよびレニ
ウム放射性薬剤は、放射性核種の塩、本発明の試薬、および還元剤とを水溶液中
で０℃から１００℃までの温度で混合することによって容易に調製することがで
きる。
【０１９９】 本発明の試薬中の結合単位がヒドラゾン基として存在する場合、金属放射性核
種との錯化に先立って、まず、ヒドラジンに変換しなければならず、それは、プ
ロトン化されても、プロトン化されなくてもよい。
【０２００】 ヒドラゾン基のヒドラジンへの変換は、放射性核種との反応の前か後で行い、
いずれの場合も、放射性核種、および補助リガンドまたはコリガンド、あるいは
リガンドは、試薬ではなく、キレート化剤または結合単位を有する試薬の加水分
解形態と結合し、あるいは放射性核種の存在下において、いずれの場合も、試薬
自体は、放射性核種および補助リガンドまたはコリガンド、あるいはリガンドと
結合する。後者の場合、反応混合物のｐＨは、中性または酸性でなければならな
い。
【０２０１】 あるいは、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる本発明の放射性薬剤
は、まず、放射性核種の塩、補助リガンドＡL1および還元剤とを水溶液中で０℃
から１００℃までの温度で混合して補助リガンドＡL1との中間体放射性核種錯体
を形成し、次に、本発明の試薬と補助リガンドＡL2を添加し、さらに、０℃から
１００℃までの温度で反応させることによって調製することができる。
【０２０２】 あるいは、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる本発明の放射性薬剤
は、まず、放射性核種の塩、補助リガンドＡL1、本発明の試薬、および還元剤と
を水溶液中で０℃から１００℃までの温度で混合して中間体放射性核種錯体を形
成し、次に、補助リガンドＡL2を添加し、さらに、０℃から１００℃までの温度
で反応させることによって調製することができる。
【０２０３】 テクネチウム放射性核種およびレニウム放射性核種は、過テクネチウム酸塩ま
たは過レニウム酸塩および薬剤学的に許容可能な陽イオンの化学形態であるのが
好ましい。過テクネチウム酸塩形態は、市販のＴｃ−９９ｍ生成装置から得られ
るような過テクネチウム酸ナトリウムであるのが好ましい。本発明の放射性薬剤
を調製するために使用する過テクネチウム酸塩の量は、０．１ｍＣｉから１Ｃｉ
の範囲であってよく、さらに好ましくは、１ｍＣｉから２００ｍＣｉの範囲であ
る。
【０２０４】 本発明のテクネチウム放射性薬剤およびレニウム放射性薬剤を調製するために
使用する本発明の試薬の量は、０．０１μｇから１０ｍｇの範囲であってよく、
さらに好ましくは０．５μｇから２００μｇの範囲である。使用量は、他の反応
物の量、および調製すべき本発明の放射性薬剤の特性によって決定される。
【０２０５】 使用する補助リガンドＡL1の量は、０．１ｍｇから１ｇの範囲であってよく、
より好ましくは、１ｍｇから１００ｍｇの範囲である。特定の放射性薬剤に関す
る正確な量は、調製すべき本発明の放射性薬剤の特性、使用方法、ならびに、他
の反応物の量および特性の関数である。ＡL1の量が多すぎる場合、生物学的活性
分子を含まないテクネチウム標識のＡL1からなる副産物が形成されるか、補助リ
ガンドＡL1を含むが補助リガンドＡL2は含まないテクネチウム標識の生物学的活
性分子からなる副産物が形成される。ＡL1の量が少なすぎる場合、補助リガンド
ＡL2を含むが補助リガンドＡL1は含まないテクネチウム標識の生物学的活性分子
、または還元加水分解されたテクネチウムまたはテクネチウムコロイドなどの他
の副産物が生じる。
【０２０６】 使用する補助リガンドＡL2の量は、０．００１ｍｇから１ｇの範囲であってよ
く、より好ましくは０．０１ｍｇから１０ｍｇの範囲である。特定の放射性薬剤
に関する正確な量は、調製すべき本発明の放射性薬剤の特性、使用方法、ならび
に、他の反応物の量および特性の関数である。ＡL2の量が多すぎる場合、生物学
的活性分子を含まないテクネチウム標識のＡL2からなる副産物が形成されるか、
補助リガンドＡL2を含むが補助リガンドＡL1は含まないテクネチウム標識の生物
学的活性分子からなる副産物が形成される。その試薬が上記で定義したような軟
供与原子からなる１個または複数個の置換基を有する場合、置換基が補助リガン
ドＡL2の金属放射性核種への配位に干渉するのを防ぐためには、少なくとも化学
式２の試薬に対して１０倍モルより過剰の補助リガンドＡL2が必要である。
【０２０７】 本発明の放射性薬剤の合成に好適な還元剤には、第一スズ塩、亜ジチオン酸塩
または重亜硫酸塩、ボロハイドライド塩、およびホルムアミジンスルフィン酸と
が含まれ、この場合、その塩は薬剤学的に許容可能な形態のものである。好まし
い還元剤は第一スズ塩である。使用する還元剤の量は、０．００１ｍｇから１０
ｍｇの範囲であってよく、より好ましくは、０．００５ｍｇから１ｍｇの範囲で
ある。
【０２０８】 ヒドラジド結合単位またはジアゼニド結合単位からなる本発明の放射性薬剤の
特定の構造は、使用する本発明の試薬の特性、任意の補助リガンドＡL1の特性、
任意の補助リガンドＡL2の特性、および放射性核種の特性に依存する。１００μ
ｇ／ｍＬ未満の試薬濃度を用いて合成されたヒドラジド結合単位またはジアゼニ
ド結合単位からなる放射性薬剤は、１個のヒドラジド基またはジアゼニド基から
なる。１ｍｇ／ｍＬより高い濃度を用いて合成された薬剤は、２つの試薬分子か
ら由来した２個のヒドラジド基またはジアゼニド基からなる。ほとんどの適用に
おいて、生物学的活性分子は限られた量しか注入されず、化学的毒性、生物学的
プロセスに対する干渉、または放射性薬剤の生体分布の変化などの望ましくない
副作用が生じることはない。したがって、部分的に生物学的活性分子で構成され
た試薬の濃度を高くする必要がある放射性薬剤は、そのような副作用を回避する
ために、合成後に希釈または精製を行う必要がある。
【０２０９】 補助リガンドＡL1およびＡL2の特性および使用量は、変数ｙおよびｚの値を決
定する。ｙおよびｚの値は、それぞれ独立して、１ないし２の整数であってよい
。組合せにより、そのｙおよびｚの値は、少なくとも５個、かつ、７個以下の供
与原子で構成されたテクネチウム配位圏を生じる。一座配位補助リガンドＡL2に
おいては、ｚは１ないし２の整数であってよく、二座配位または三座配位の補助
リガンドＡL2においては、ｚは１である。一座リガンドの好ましい組合せでは、
ｙが１または２であり、ｚが１である。二座リガンドまたは三座リガンドの好ま
しい組合せでは、ｙが１であり、ｚが１である。
【０２１０】 本発明のインジウム、銅、ガリウム、銀、パラジウム、ロジウム、金、プラチ
ナ、ビスマス、イットリウムおよびランタニドの放射性薬剤は、放射性核種の塩
、および本発明の試薬を水溶液中で０℃から１００℃までの温度で混合すること
によって容易に調製することができる。一般に、これらの放射性核種は、塩酸、
硝酸または硫酸などの鉱酸の希釈水溶液として得られる。放射性核種は、水溶液
に溶解された１から約１０００当量の本発明の試薬と結合する。反応混合物のｐ
Ｈを３から１０の間に維持するため、一般に緩衝液を使用する。
【０２１１】 本発明のガドリニウム、ジスプロシウム、鉄およびマンガンの金属薬剤は、常
磁性金属イオンの塩、および本発明の試薬を０℃から１００℃の温度の水溶液中
で混合することによって容易に調製することができる。一般に、これらの常磁性
金属イオンは、塩酸、硝酸または硫酸などの鉱酸の希釈水溶液として得られる。
常磁性金属イオンは、水溶液に溶解された１から約１，０００当量の本発明の試
薬と結合する。反応混合物のｐＨを３から１０の間に維持するため、一般に緩衝
液を使用する。
【０２１２】 調製にかかる総時間は、金属イオンの特性、反応物の特性および量、ならびに
、調製のために使用する方法によって変わる。放射性薬剤の収率が８０％を超え
るような調製は１分以内に完了する場合もあり、あるいはそれより長時間かかる
場合もある。高純度の金属薬剤が必要か要求される場合には、その生成物は、液
体クロマトグラフィ、固相抽出、溶媒抽出、透析または限外濾過などの当業者に
よく知られている多くの技術の中から任意の技術を用いて精製することができる
。
【０２１３】 金属薬剤を調製する際に有用であり、かつ前記放射性薬剤を調製するのに用い
る診断キットに有用な緩衝剤には、リン酸塩、クエン酸塩、スルホサリチル酸塩
、酢酸塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。より完全なリストは
、米国薬局方で確認することができる。
【０２１４】 放射性薬剤を調製するのに有用な診断キットを作製する際に有用な凍結乾燥補
助剤には、マニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、フィコール
、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）が含まれるが、これらに限定されるも
のではない。
【０２１５】 金属薬剤を調製する際に有用であり、かつ放射性薬剤を調製するのに用いられ
る診断キットにおいて有用な安定化補助剤には、アスコルビン酸、システイン、
モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチ
シン酸、およびイノシトールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２１６】 金属薬剤を調製する際に有用であり、かつ放射性薬剤を調製するのに用いられ
る診断キットにおいて有用な可溶化補助剤には、エタノール、グリセリン、ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエート、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポリ（オキシエチ
レン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー（
プルロニクス）、およびレチシンがあげられるが、これらに限定されるものでは
ない。好ましい可溶化補助剤はポリエチレングリコールおよびプルロニクスであ
る。
【０２１７】 金属薬剤を調製する際に有用であり、かつ放射性薬剤を調製するのに用いられ
る診断キットにおいて有用な静菌剤には、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコ
ニウム、クロロブタノール、およびメチル、プロピルまたはブチルパラベンとが
含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２１８】 また、診断キットの成分は、１つを超える機能を果たすことがもできる。還元
剤は安定化補助剤として作用し、緩衝剤は転移リガンドとして作用し、凍結乾燥
補助剤は転移リガンド、補助リガンド、またはコリガンドなどとして作用するこ
ともできる。
【０２１９】 診断用放射性薬剤は、体重７０ｋｇあたり１ｍＣｉから１００ｍＣｉ、好まし
くは、５ｍＣｉから５０ｍＣｉの用量で、通常、生理食塩水溶液を用いた静脈内
注射によって投与することができる。画像診断は、既知の方法を用いて行うる。
【０２２０】 治療放射性薬剤は、体重７０ｋｇあたり０．１ｍＣｉから１００ｍＣｉ、好ま
しくは、体重７０ｋｇあたり０．５ｍＣｉから５ｍＣｉの用量で、通常、生理食
塩水溶液を用いた静脈内注射によって投与することができる。
【０２２１】 本発明の磁気共鳴映像造影剤は、米国特許第５，１５５，２１５号；米国特許
第５，０８７，４４０号；Ｍａｒｇｅｒｓｔａｄｔ他、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．
Ｍｅｄ．，１９８６，３，８０８； Ｒｕｎｇｅ他、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１９
８８，１６６，８３５； および、Ｂｏｕｓｑｕｅｔ他、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，
１９８８，１６６，６９３、に記載されているような他のＭＲＩ薬剤と同様の方
法で使用することができる。一般に、造影剤の滅菌水溶液は、体重ｋｇ当たり０
．０１ミリモルから１．０ミリモルの範囲の投与量で、患者に静脈内注射によっ
て投与する。
【０２２２】 Ｘ線造影剤として使用するにあたっては、一般に、本発明の組成物は、１ｍＭ
から５Ｍ、好ましくは０．１Ｍから２Ｍの重原子濃度を有しているべきである。
静脈内注射によって投与された投与量は、一般に、０．５ｍｍｏｌ／ｋｇから１
．５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは、０．８ｍｍｏｌ／ｋｇから１．２ｍｍｏｌ／
ｋｇの範囲である。画像診断は既知の技術、好ましくはＸ線断層診断装置を使用
して実施する。
【０２２３】 本発明の超音波造影剤は、体重１ｋｇ当たり１０から３０μＬの量のエコー源
性ガスを静脈内注射によって、あるいは、約３μＬ／ｋｇ／ｍｉｎの速度の注入
液によって投与する。画像診断は、超音波検査の既知の技術を使用して実施する
。
【０２２４】 本発明の他の態様は、本発明の実例をあげるが、それに限定されることは意図
していない、代表的な実施形態に関する以下の記載で明らかになるであろう。
【０２２５】 （実施例） 本発明の化合物の調製に使用することができる代表的な物質および方法を下記
で説明する。
【０２２６】 マニュアルによる固相ペプチド合成を、ＢｉｏＲａｄ社から購入した２５ｍＬ
のポリプロピレン濾過管、またはＰｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ社から購入した６０ｍＬの鼓形（ｈｏｕｒ−ｇｌａｓｓ）反応容器中で行った
。オキシム樹脂（置換レベル＝０．９６ｍｍｏｌ／ｇ）は開示されている方法（
ＤｅＧｒａｄｏおよびＫａｉｓｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，
１２９５）に従って調製するか、またはＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社から購入した
（置換レベル＝０．６２ｍｍｏｌ／ｇ）。すべての化学薬品および溶媒（試薬級
）は、さらに精製は行わないで、記載した販売業者から供給されたものを使用し
た。ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミノ酸および他の出発原料のアミ
ノ酸はＢａｃｈｅｍ社、Ｂａｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、（Ｐｈｉｌ
ａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ），Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ社（Ｌｏｕｉ
ｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ），Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（Ｂ
ｅｌｍｏｎｔ，ＣＡ）、またはＳｉｇｍａ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購
入することができる。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，
３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およ
びＴＢＴＵはＡｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ社から購入した。Ｎ−メチル
モルホリン（ＮＭＭ）、ｍ−クレゾール、Ｄ−２−アミノ酪酸（Ａｂｕ），トリ
メチルアセチルクロライド、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、１，２
，４−トリアゾール、塩化第一スズ二水和物、およびトリス（３−スルホナート
フェニル）ホスフィン三ナトリウム塩（ＴＰＰＴＳ）は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ社から購入した。ビス（３−スルホナートフェニル）フェニルホス
フィン二ナトリウム塩（ＴＰＰＤＳ）は、公表された方法（Ｋｕｎｔｚ，Ｅ．、
米国特許第４，２４８，８０２号）によって調製した。（３−スルホナートフェ
ニル）ジフェニルホスフィン一ナトリウム塩（ＴＰＰＭＳ）はＴＣＩ Ａｍｅｒ
ｉｃａ社から購入した。トリシンは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社か
ら入手した。テクネチウム−９９ｍ−過テクネチウム酸塩（99mＴｃＯ4−）は、
ＤｕＰｏｎｔ Ｐｈａｒｍａの99Ｍｏ／99ｍＴｃ Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録
商標）発生装置から得た。インジウム−１１１−クロライド（Ｉｎｄｉｃｈｌｏ
ｒ（登録商標））は、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｍｅｄｉ−Ｐｈｙｓｉｃｓ社から入手
した。サマリウム−１５３−クロライドおよびルテチウム−１７７−クロライド
は、ミズーリ大学研究炉（ＭＵＲＲ）から入手した。イットリウム−９０クロラ
イドは、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓから得た。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、クロ
ロホルム（ＣＨＣｌ3）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ピリジンおよび塩酸（ＨＣ
ｌ）は、Ｂａｋｅｒから入手した。アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）
、酢酸（ＨＯＡｃ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、エチルエーテル、トリエチ
ルアミン、アセトンおよび硫酸マグネシウムは商品を購入した。無水エタノール
は、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手した。
【０２２７】 （環状ペプチド調製を目的としたオキシム樹脂におけるＢｏｃ−Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙを用いた固相ペプチド合成の一般的方法） 実施例に記載された、適切に保護された環状ペプチドは、ｐ−ニトロベンゾフ
ェノンオキシム固体支持体（ＤｅＧｒａｄｏ，１９８２，ＳｃａｒｒおよびＦｉ
ｎｄｅｉｓ，１９９０）上のＢｏｃ−ｔｅａｂａｇ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｈｏ
ｕｇｈｔｏｎ，１９８５）を用いたマニュアル固相ペプチド合成によって調製し
た。５．０ｃｍ×５．０ｃｍのティーバッグ（ｔｅａｂａｇ）を０．７５ｍｍの
メッシュポリプロピレンフィルタ（Ｓｐｅｃｔｒａ Ｆｉｌｔｅｒｓ）で作り、
オキシム樹脂０．５ｇ（または１ｇ）を充填した。結合と脱保護の工程は、攪拌
を行うための卓上の攪拌機を用い、ポリプロピレン反応器内で実施した。まず、
オキシム樹脂にＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを結合することによって、保護ペンタペプ
チド樹脂中間体の合成を行った（置換、０．６９ｍｍｏｌ／ｇまたは０．９５ｍ
ｍｏｌ／ｇ）。オキシム樹脂上へのＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨの付着は、ＤＭＦに溶
解したアミノ酸、ＨＢＴＵおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の
各５当量を用いて行った。一般に、第１アミノ酸の結合は、２〜３日にわたって
行った。洗浄を十分に行った後、ピクリン酸アッセイ（ＳｔｅｗａｒｔおよびＭ
ａｒｔｉｎ）を用いて置換レベルを決定した。次に、樹脂上の未反応オキシム基
をＤＭＦに溶解したＤＩＰＥＡおよびトリメチルアセチルクロライドの溶液で覆
った。ｂｏｃ−基は、ＤＣＭ中の５０％または２５％のＴＦＡを用いて脱保護し
た（３０分）。他の保護ｂｏｃ−アミノ酸の結合は、同様の方法で一晩攪拌（１
〜２日）することによって行い、ピクリン酸アッセイを使用して、各々の新しい
追加アミノ酸の結合収量を決定した。
【０２２８】 （環状ペプチドを調製するためのＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂におけるＦｍｏｃ−
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙを用いた固相ペプチド合成の一般的方法） さらに、実施例に記載されている環状ペプチドへの好適に保護された線状ペプ
チド前駆物質は、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ Ｍｏｄｅｌ ９０ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒでＦｍｏｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙを用い、かつ、固体支持
体としてＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂を用いて、自動固相ペプチド合成によって調製し
た。保護ペンタペプチド樹脂中間体の合成は、ＤＭＦ中の、アミノ酸、ＨＢＴＵ
、ＨＯＢｔおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を各３から５当量
使用し、市販の（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＨＭＰＢ−ＢＨ
Ａ樹脂（通常２ｇ、置換０．４７から０．６０ｍｍｏｌ／ｇ）にＦｍｏｃ−アミ
ノ酸を連続して結合する（３時間）ことによって行った。ＤＭＦ中２０％のピペ
リジンを用いて（３０分）、Ｆｍｏｃ基を脱保護した。ペプチドは、１％ＴＦＡ
／ＤＣＭ溶液を用い、メタノール中のピリジン溶液（１：１０）にそのペプチド
溶液を回収することによって、ＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂から切断した。線状の保護
されたペプチドは、真空で溶媒および試薬を除去し、ジエチルエーテル中で粗製
残留物を粉砕することによって単離した。
【０２２９】 購入不可能な数種類のアミノ酸の合成を下記の方法において記載する。
【０２３０】 （Ｔｆａアミノ酸の合成） Ｂｏｃ−ＨｏｍｏＬｙｓ（Ｔｆａ）−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔ
ｆａ−アミノエチル）−ＯＨは、Ｂｏｃ−ＨｏｍｏＬｙｓ−ＯＨおよびＢｏｃ−
Ｃｙｓ（２−アミノエチル）−ＯＨを、それぞれＮａＯＨ水溶液中のエチルチオ
ールトリフルオロアセテートと反応させることによって調製し、エタノールから
の再結晶によって精製する。
【０２３１】 （Ｂｏｃ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）の合成） ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｏｒｎ（１ｍｍｏｌ）溶液に、ベンジルイソ
シアネート（２．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（３ｍｍｏｌ）を添
加する。その後、室温で一晩、反応混合物を攪拌する。揮発分を真空内で除去し
、その粗製物質をカラムクロマトグラフィによって精製して所望の生成物を得る
。
【０２３２】 （Ｂｏｃ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）の合成） Ｂｏｃ−Ｏｒｎ−ＯＨ（１０ｍｍｏｌ）、１−トシル−２−メチルチオ−２−
イミダゾリン（１２ｍｍｏｌ、（それはトリエチルアミンの存在下で、塩化メチ
レン中で市販の２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素およびｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物の反応（０℃から室温）により順に調製する））、および、
ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流で攪拌する。揮
発分を除去し、クロマトグラフィによって所望の生成物を単離する。
【０２３３】 （Ｄａｐ（ｂ−（１−Ｔｏｓ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル）の合成） 無水ＤＭＦ中の１−Ｔｏｓ−２−ベンゾイミダゾリル酢酸（１０ｍｍｏｌ、塩
化トシルを用いて標準の既報告の条件で調製したもの）およびＮ−メチルモルホ
リン（１０ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸イソブチル（１０ｍｍｏｌ）を添加す
る。５〜１０分、氷浴温度で攪拌した後、無水ＤＭＦ中のＢｏｃ−Ｏｒｎ−ＯＨ
（１０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２０ｍｍｏｌ）を一部に添加す
る。反応混合物を室温で一晩攪拌し、揮発分を真空内で除去し、クロマトグラフ
ィによって生成物を単離する。（あるいは、Ｂｏｃ−Ｏｒｎ−ＯＭｅを使用し、
単離した生成物をＬｉＯＨ水溶液で処理してその酸を得る。）
【０２３４】 利用した分析ＨＰＬＣ方法を以下に記述する。 ＨＰＬＣ方法１ 機器： ＨＰ１０５０ カラム： Ｖｙｄａｃ Ｃ１８（４．６×２５０ｍｍ） 検出器： ダイオードアレイ検出器、２２０ｎｍ／５００ｒｅｆ 流量： １．０ｍＬ／分 カラム温度： ５０℃ 試料の大きさ： １５ｕＬ 移動相： Ａ： 水中の０．１％ＴＦＡ Ｂ： ＡＣＮ／水（９：１）中の０．１％ＴＦＡ
【０２３５】
【０２３６】 （実施例１） シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カル
ボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３
−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の合成
【０２３７】
【化２５】
【０２３８】 パートＡ：シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔ
ｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ
プロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ
保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去した。ＤＣＭ
を用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処
理した。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥した。そして樹
脂（１．７４７４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍ
Ｌ）に懸濁させた。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反
応混合物を５０℃で７２時間加熱した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回
）で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得た。得られたオイルを酢酸
エチルで粉砕した。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そ
して高真空下で乾燥して、所望の生成物４４４．４ｍｇを得た。ＥＳＭＳ：Ｃ51 Ｈ63Ｎ9Ｏ12Ｓとしての計算値、１０２５．４３； 実測値、１０２６．６［Ｍ
＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ａ、Ｒt＝１４．３６６分、純度＝７５％。
【０２３９】 パートＢ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピ
ル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩の調製
【０２４０】
【化２６】
【０２４１】 シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−
Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１５０ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ
）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。温度を−
１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添
加した。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を−１０℃で３時間攪
拌した。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を−３５℃に冷却し、そして３
０分間攪拌した。反応混合物を更に−５０℃に冷却し、そして３０分間攪拌した
。得られた粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、
そして分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物２９．７ｍｇ（２３％
）を凍結乾燥固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ29Ｈ45Ｎ9Ｏ8としての計算値、６４
７．３４； 実測値、６４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒ t ＝１０．４３２分、純度＝９１％。
【０２４２】 分取ＨＰＬＣ方法１ 装置： Ｒａｉｎｉｎ Ｒａｂｂｉｔ； Ｄｙｎａｍａｘソフトウェア カラム： Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８（２１．２ｍｍ×２５ｃｍ） 検出器： Ｋｎａｕｅｒ ＶＷＭ 流量： １５ｍｌ／分 カラム温度： 室温 流動相： Ａ：Ｈ2Ｏ中０．１％ＴＦＡ Ｂ：ＡＣＮ／水（９：１）中０．１％ＴＦＡ
【０２４３】 パートＣ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［
５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホ
ン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製 シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａ
ｌ｝トリフルオロ酢酸塩（０．０２０ｇ、０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を
添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニ
ル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼン
スルホン酸モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を７日間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オ
イルを分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、表題生成物８．９ｍｇ（３７％）を
凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＨＲＭＳ：Ｃ42Ｈ54Ｎ12Ｏ12Ｓ＋Ｈとし
ての計算値、９５１．３７８３； 実測値、９５１．３７６７。ＨＰＬＣ分析、
方法１Ｂ、Ｒt＝１４．３１７分、純度＝９５％。
【０２４４】 （実施例２） シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（（Ｎ−［２−［［［５−［カ
ルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−
１８−アミノ−１４−アザ−４，７，１０−オキシ−１５−オキソ−オクタデコ
イル）−３−アミノプロピル−Ｖａｌ｝の合成
【０２４５】
【化２７】
【０２４６】 パートＡ：３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔ−ブトキシ）−カルボ
ニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）−プ
ロピオン酸の調製 Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロ
ピル）（ｔ−ブトキシ）ホルムアミド（１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
（１５ｍＬ）に添加した。この溶液にピリジン（１５ｍＬ）、無水コハク酸（０
．４７ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、続いてジメチルアミノピリジン（６２ｍＬ、０
．４６８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で終夜攪拌した。混合物
を高真空下で濃縮し、残留物を水に溶解させ、１ＮのＨＣｌでｐＨ２．５に酸性
化し、そして酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ4
で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、オイル状生成物１．２４ｇ（６３
％）を得た。所望の生成物を更には精製せずに使用した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）３．６７〜３．４５（ｍ，１１Ｈ），３．４１〜３．２８（ｍ，２Ｈ），
３．２１〜３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９５〜２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８０
〜２．３５（ｍ，３Ｈ），１．８１〜１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５０〜１．３
５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＭＳ：Ｃ19Ｈ36Ｎ2Ｏ8としての計算値、４２０．２４７１
； 実測値、４１９．３［Ｍ−Ｈ］−１。
【０２４７】 パートＢ：３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔ−ブトキシ）−カルボ
ニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロ
ピオン酸スクシンイミドエステルの調製
【０２４８】
【化２８】
【０２４９】 ３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ
）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）−プロピオン酸
（１．１２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．４０
ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の
溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．
６７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した
。混合物を高真空下で濃縮し、残留物を０．１ＮのＨＣｌに溶解し、酢酸エチル
（３回）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２回）そして飽和食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、オイルとして生成
物１．０ｇ（７３％）を得た。所望の生成物を更には精製せずに使用した。
【０２５０】 ＥＳＭＳ：Ｃ23Ｈ39Ｎ3Ｏ10としての計算値、５１７．２６３５； 実測値、
５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０２５１】 パートＣ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−（３−（Ｎ−
（３−（２−（２−（３−（（ｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロポキシ
）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）−プロパンアミド）プロピル
）−Ｖａｌ｝の調製
【０２５２】
【化２９】
【０２５３】 シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａ
ｌ｝ＴＦＡ塩（０．０４０ｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶
解した。トリエチルアミン（１９．１μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、５
分間攪拌後３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔ−ブトキシ）−カルボニ
ルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロピ
オン酸スクシンイミドエステル（０．０２８４ｇ、０．０５４８ｍｍｏｌ）を添
加した。反応混合物をＮ2下で４８時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイ
ルを得た。オイルを酢酸エチルで摩砕し、生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し
、そして高真空下で乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、
所望の生成物７．４ｍｇ（１４％）を凍結乾燥固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ48 Ｈ79Ｎ11Ｏ15としての計算値、１０４９．５８； 実測値、１０５０．５［Ｍ＋
Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝２０．４１７分、純度＝１００％。
【０２５４】 パートＤ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−（３−（Ｎ−
（３−（２−（２−（３−（アミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピ
ル）カルバモイル）−プロパンアミド）プロピル）−Ｖａｌ｝の調製 シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−（３−（Ｎ−（３−（２
−（２−（３−（（ｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ
）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）−プロパンアミド）プロピル）−Ｖａ
ｌ｝（６．０ｍｇ、０．００５１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解
し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。溶液を２時間攪拌し、そして高真
空下で濃縮してオイルを得た。オイルをジエチルエーテルで摩砕し、生成物を濾
過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物６
．０ｍｇ（９８％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ43Ｈ71Ｎ11Ｏ13としての計算値、９４
９．５２； 実測値、９５０．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒ t ＝１４．８２１分、純度＝７３％。
【０２５５】 パートＥ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（（Ｎ−［２−［［
［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスル
ホン酸］−１８−アミノ−１４−アザ−４，７，１０−オキシ−１５−オキソ−
オクタデコイル）−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製 シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−（３−（Ｎ−（３−（２
−（２−（３−（アミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバ
モイル）−プロパンアミド）プロピル）−Ｖａｌ｝（５．０ｍｇ、０．００４２
４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン
（１．８μＬ、０．０１２７ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−
［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−カルボニル］−２−ピ
リジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（２．
２ｍｇ、０．００５０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、
そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法１により精
製して、所望の生成物２．２ｍｇ（３８％）を凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ
塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ56Ｈ80Ｎ14Ｏ17Ｓとしての計算値、１２５２．６； 実測値
、１２５３．７（Ｍ＋Ｈ+）。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１７．３２８分、
純度＝１００％。
【０２５６】 （実施例３） ［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−
ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−
Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピ
ル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の合成
【０２５７】
【化３０】
【０２５８】 パートＡ：Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖ
ａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル
）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の調製 シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ｝（０．０４０ｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ
）に溶解した。トリエチルアミン（１９．１μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加
し、反応混合物を５分間攪拌した。Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＳｕ（０．０
１０１ｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ2下で１８時間攪
拌した。そして反応混合物を高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを酢酸エ
チルで摩砕した。生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥
して、所望の生成物３８．０ｍｇ（５５％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ68Ｈ103Ｎ19
Ｏ20としての計算値、１５０５．７６； 実測値、１５０４．９［Ｍ−Ｈ］−１
。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１９．７９７分、純度＝７３％。
【０２５９】 パートＢ：Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａ
ｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝ＴＦＡ塩の調製
【０２６０】
【化３１】
【０２６１】 Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ
−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝（０．０３５ｇ、０．０２３２ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン（１ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応混合
物を２時間攪拌し、高真空下で濃縮してオイルを得、そしてエーテルで摩砕した
。得られた生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥
して、所望の生成物３０．７ｍｇ（７６％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ63Ｈ95Ｎ19Ｏ 18 としての計算値、１４０５．７１； 実測値、１４０４．７［Ｍ−Ｈ］−１。
ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１５．９０７分、純度＝７７％。
【０２６２】 パートＣ：［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］
メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプ
ロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−ア
ミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の調製 Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝（０．０２５ｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ）のジメチルホルム
アミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６．０μＬ、０．０４２９ｍｍｏｌ
）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオ
キソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ
］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．００７６ｇ、０．０１
７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５日間攪拌し、そして高真空下で濃縮し
てオイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物１
２．０ｍｇ（４３％）を凍結乾燥固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ76Ｈ104Ｎ22Ｏ2 2 Ｓとしての計算値、１７０８．７； 実測値、１７１０．１（Ｍ＋Ｈ+）。ＨＰ
ＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１７．２１８分、純度＝９４％。
【０２６３】 （実施例４） シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［
カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］
）｝の合成
【０２６４】
【化３２】
【０２６５】 パートＡ：シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔ
ｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝の調製 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｙｓ（
Ｚ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱
保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗
浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理した。続いて
樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥した。そして樹脂（１．８７１
１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁させた。氷酢酸（４
７．１μＬ、０．８２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で７２時間加熱し
た。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を高真空下で濃
縮してオイルを得た。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕した。このように得ら
れた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生
成物６５３．７ｍｇを得た。ＥＳＭＳ：Ｃ56Ｈ65Ｎ9Ｏ12Ｓとしての計算値、１
０８７．４５； 実測値、１０８８．７［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１
Ａ、Ｒt＝１７．５５９分、純度＝８２％。
【０２６６】 パートＢ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ｝の調製
【０２６７】
【化３３】
【０２６８】 シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚ
ｌ）−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝（０．２００ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）をトリフルオ
ロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。温度を−１０℃に維持し
ながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加した。アニソ
ール（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を−１０℃で３時間攪拌した。ジエチ
ルエーテルを添加し、反応物を−５０℃に冷却し、そして１時間攪拌した。粗生
成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥した。粗生成物を分
取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物１５．２ｍｇ（１０％）を凍結
乾燥固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ27Ｈ41Ｎ9Ｏ8＋Ｈとしての計算値、６２０．
３１５６； 実測値、６２０．３１４５。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝８．
１７９分、純度＝１００％。
【０２６９】 パートＣ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（［２−［
［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンス
ルホン酸］）｝の調製
【０２７０】 シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ｝ＴＦＡ塩（０．０１
０ｇ、０．０１１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミ
ン（５．０μＬ、０．０３５４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５
−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピ
リジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０
．００６２ｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間攪拌
し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法１によ
り精製して、所望の生成物６．２ｍｇ（４６％）を凍結乾燥固体として得た。Ｈ
ＲＭＳ：Ｃ40Ｈ50Ｎ12Ｏ12Ｓ＋Ｈとしての計算値、９２３．３４７０； 実測値
、９２３．３４８６。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１１．９５４分、純度＝
１００％。
【０２７１】 （実施例５） シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［
カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］
）｝の合成
【０２７２】
【化３４】
【０２７３】 パートＡ：シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝の調製
【０２７４】 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、
樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理した。続いて樹脂をＤＣ
Ｍ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥した。そして樹脂（１．７０５３ｇ、０．
４４ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させた。氷酢酸
（４３．０μＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で７２時間加
熱した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を高真空下
で濃縮してオイルを得た。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕した。このように
得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望
の生成物５１０．３ｍｇを得た。ＥＳＭＳ：Ｃ49Ｈ59Ｎ9Ｏ11Ｓとしての計算値
、９８１．４０； 実測値、９８２．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１
Ａ、Ｒt＝１５．５７４分、純度＝８９％。
【０２７５】 パートＢ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝の調製
【０２７６】
【化３５】
【０２７７】 シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙ
ｓ（Ｃｂｚ）｝（０．２００ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０
．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。温度を−１０℃に維持しながら、ト
リフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加した。アニソール（０．
１ｍＬ）を添加し、反応物を−１０℃で３時間攪拌した。ジエチルエーテルを添
加し、反応物を−５０℃に冷却し、そして１時間攪拌した。粗生成物を濾過し、
ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣ方法１によ
り精製して、所望の生成物１２１．１ｍｇ（７１％）を凍結乾燥固体として得た
。ＨＲＭＳ：Ｃ27Ｈ41Ｎ9Ｏ7＋Ｈとしての計算値、６０４．３２０７； 実測値
、６０４．３２０６。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１１．１９７分、純度＝
１００％。
【０２７８】 パートＣ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［
［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンス
ルホン酸］）｝の調製
【０２７９】 シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝ＴＦＡ塩（０．０４
０ｇ、０．０４８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミ
ン（２０．１μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５
−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピ
リジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０
．０２５４ｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間攪拌
し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法１によ
り精製して、所望の生成物３８．２ｍｇ（７８％）を凍結乾燥固体として得た。
ＨＲＭＳ：Ｃ40Ｈ50Ｎ12Ｏ11Ｓ＋Ｈとしての計算値、９０７．３５２１； 実測
値、９０７．３５３４。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１４．１２２分、純度
＝９１％。
【０２８０】 （実施例６） ［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−
ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の合成
【０２８１】
【化３６】
【０２８２】 パートＡ：Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＳｕの調製
【０２８３】
【化３７】
【０２８４】 Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＨ（８．０ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド（８．９４ｇ、７７．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２０ｍＬ
）の溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（
１４．８８ｇ、７７．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温下で４８時
間攪拌した。混合物を高真空下で濃縮し、残留物を０．１ＮのＨＣｌに溶解し、
酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム、そして飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を真空
下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有
する１８から９０％アセトニトリル濃度勾配、Ｒt＝９．４１３分）により精製
し、白色粉体として所望の生成物８．５ｇ（６０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）：２．９８〜２．７０（ｍ，１１Ｈ），２．６５〜２．２５（ｍ，２
Ｈ），１．５５〜１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＭＳ：Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ10としての
計算値、４４１．１３８３； 実測値、４５９．２［Ｍ＋ＮＨ4］＋１。
【０２８５】 パートＢ：Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−
Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の調製 シクロ（Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ）（０．０５０ｇ、０
．０６０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミ
ン（２５．１μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌後Ｂｏｃ−Ｇ
ｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＳｕ（０．０１３３ｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）を添加した
。反応混合物をＮ2下２０時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得、
酢酸エチルで摩砕した。このように得られた生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄
し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物４３．７ｍｇ（４４％）を得た。
ＥＳＭＳ：Ｃ64Ｈ95Ｎ19Ｏ18としての計算値、１４１７．７１； 実測値、１４
１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１９．５２４分、純
度＝７３％。
【０２８６】 パートＣ：Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝
）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝ＴＦＡ塩の調製
【０２８７】
【化３８】
【０２８８】 Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）
−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（０．０４０ｇ、０
．０２４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍ
Ｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、高真空下で濃縮してオイルを得、
そしてジエチルエーテルで摩砕した。生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄
し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物３９．９ｍｇ（１００％）を得た
。ＥＳＭＳ：Ｃ59Ｈ87Ｎ19Ｏ16としての計算値、１３１７．６６； 実測値、１
３１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１５．４１０分、
純度＝７３％。
【０２８９】 パートＤ：［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ
］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ｝の調製
【０２９０】 Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ
｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（０．０３０ｇ、０．０１８
３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（７．
６μＬ、０．０５４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。２−
［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］
−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウ
ム塩（０．００９６ｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時
間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法
１により精製して、所望の生成物１１．０ｍｇ（３２％）を凍結乾燥固体として
得た。ＥＳＭＳ：Ｃ72Ｈ96Ｎ22Ｏ20Ｓとしての計算値、１６２０．７； 実測値
、１６２０．１（Ｍ−Ｈ+）。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１６．７５３分、
純度＝９１％。
【０２９１】 （実施例７） ［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−
ベンゼンスルホン酸］−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
｝の合成
【０２９２】
【化３９】
【０２９３】 パートＡ：Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−
Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の調製
【０２９４】
【化４０】
【０２９５】 Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ
｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（２３．４ｍｇ、０．０１４
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（２ｍＬ）溶液を５分間攪拌した。これにＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＳｕ（５．１ｍｇ
、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下室温で終夜攪拌した。真
空下でＤＭＦを除去し、得られた残留物をＴＦＡ（１．５ｍＬ）および塩化メチ
レン（１．５ｍＬ）に溶解した。溶液を２時間攪拌し、真空下で濃縮して、所望
の生成物３１ｍｇをＴＦＡ塩として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ68Ｈ96Ｎ20Ｏ17としての
計算値、１４６４．７； 実測値、１４６５．６（Ｍ＋Ｈ）＋１。ＨＰＬＣ分析
、方法１Ｂ、Ｒt＝１５．４８分、純度＝９５％。
【０２９６】 パートＢ：［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］
メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｄ−Ｐｈｅ｝の調製
【０２９７】 Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）
−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（０．０３０ｇ、０
．０１６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン
（９μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。２−
［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］
−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウ
ム塩（０．００９９ｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時
間攪拌し、そして高真空下で濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法１によ
り精製して、所望の生成物７ｍｇ（２２％）を凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ
塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ81Ｈ105Ｎ23Ｏ21Ｓとしての計算値、１７６７．８； 実測
値、１７６８．８（Ｍ−Ｈ+）。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１７．６８分、
純度＝９９％。
【０２９８】 （実施例８） シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［
カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］
）｝の合成
【０２９９】
【化４１】
【０３００】 パートＡ：シクロ｛Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｎ
ａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）｝の調製
【０３０１】
【化４２】
【０３０２】 Ｆｍｏｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙを用いる自動固相ペプチド合成によりペプチド
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌ
ｙを得た。１００ｍＬ丸底フラスコにＨＢＴＵ（３４９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ
）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を仕込んだ。溶液を６０℃で５分間攪拌した。これ
にＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇ
ｌｙ（０．６８４ｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．３４ｍＬ、１．９７ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、溶液を窒素下６０℃で４時間攪拌した
。そして真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで摩砕した。固体を濾過し
、酢酸エチル（５ｍＬで３回）で洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物（５
２０ｍｇ、８６％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ50Ｈ71Ｎ9Ｏ12Ｓとしての計算値、１
０２１．５； 実測値、１０２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ａ
、Ｒt＝１５．９１分（純度９９％）。
【０３０３】 パートＢ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ｝ビスＴＦ
Ａ塩の調製
【０３０４】
【化４３】
【０３０５】 シクロ｛Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏｃ）｝（５００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（７ｍＬ）、トリイ
ソプロピルシラン（０．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の溶液を窒素下室
温で１８時間攪拌した。真空下で（３時間かけて）溶媒を除去し、残留物をジエ
チルエーテルで摩砕し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（４２６ｍｇ、９８
％）。ＥＳＭＳ：Ｃ31Ｈ43Ｎ9Ｏ7としての計算値、６５３．３； 実測値、６５
４．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１３．３０分、純度＝
９７％。
【０３０６】 パートＣ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（［２−［
［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンス
ルホン酸］）｝の調製
【０３０７】 シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ｝ＴＦＡ塩（０．０５
６ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン
（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（
２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル
］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０３９
ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で終夜攪拌し、そし
て高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法１により精製し
て、所望の生成物４９．３ｍｇ（７２％）を凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩
）。ＥＳＭＳ：Ｃ44Ｈ52Ｎ12Ｏ11Ｓとしての計算値、９５６．４； 実測値、９
５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１６．１９分、純度
＝９９％。
【０３０８】 （実施例９） ［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］
−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝の合
成
【０３０９】
【化４４】
【０３１０】 パートＡ：Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−
Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝の調製
【０３１１】 シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝（０．０５２ｇ、０
．０５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン
（２５μＬ）を添加した。５分間攪拌後Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＳｕ（０
．０１３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ2下２０時間攪
拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得、酢酸エチルで摩砕した。このよう
に得られた生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、
所望の生成物３５．２ｍｇを粗製品として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ72Ｈ99Ｎ19Ｏ18と
しての計算値、１５１７．７； 実測値、７６０．１［Ｍ＋２Ｈ］＋２。ＨＰＬ
Ｃ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝２１．０７分（６５％）。
【０３１２】 パートＢ：Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝
）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝の調製
【０３１３】
【化４５】
【０３１４】 粗製のＢｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａ
ｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝（３５．２ｍ
ｇ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添
加した。反応混合物を２時間攪拌し、高真空下で濃縮してオイルを得、そしてジ
エチルエーテルで摩砕した。生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そし
て高真空下で乾燥して、粗製で所望の生成物３４．９ｍｇ（ＴＦＡ塩）を得た。
ＥＳＭＳ：Ｃ67Ｈ91Ｎ19Ｏ16としての計算値、１４１７．６９； 実測値、１４
１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１９．１分、純度＝
６２％。
【０３１５】 パートＣ：［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ
］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎ
ａｌ｝の調製
【０３１６】 Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ
｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝（３４．９ｍｇ）のジメチル
ホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７４ｍｍｏ
ｌ）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジ
オキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラ
ゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（１５．２ｍｇ、０．０
３４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌し、そして高真空下で濃
縮してオイルを得た。オイルを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望
の生成物３ｍｇ（ＴＦＡ塩）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ80Ｈ100Ｎ22Ｏ20Ｓとしての
計算値、１７２０．７； 実測値、１７２２．６（Ｍ＋Ｈ）＋１。ＨＰＬＣ分析
、方法１Ｂ、Ｒt＝１９．７８分、純度＝９２％。
【０３１７】 （実施例１０） シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］
−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ｖａ
ｌ｝の合成
【０３１８】
【化４６】
【０３１９】 パートＡ：シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌｙｓ
（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｖａｌ｝の調製 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、
樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理した。続いて樹脂をＤＣ
Ｍ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥した。そして樹脂（１．３２２９ｇ、０．
４４ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させた。氷酢酸
（３３．３μＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６５℃で７２時間加
熱した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を高真空下
で濃縮してオイルを得た。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕した。このように
得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取Ｈ
ＰＬＣ方法２により精製して、所望の生成物９３．０ｍｇを凍結乾燥固体として
得た。ＥＳＭＳ：Ｃ45Ｈ59Ｎ9Ｏ11Ｓとしての計算値、９３３．４１； 実測値
、９３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ａ、Ｒt＝１４．０７８分
、純度＝８５％。
【０３２０】 分取ＨＰＬＣ方法２ 装置： Ｒａｉｎｉｎ Ｒａｂｂｉｔ； Ｄｙｎａｍａｘソフトウェア カラム： Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８（２１．２ｍｍ×２５ｃｍ） 検出器： Ｋｎａｕｅｒ ＶＷＭ 流量： １５ｍｌ／分 カラム温度： 室温 流動相： Ａ：Ｈ2Ｏ中０．１％ＴＦＡ Ｂ：ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ（９：１）中０．１％ＴＦＡ
【０３２１】 パートＢ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ｝の調製
【０３２２】
【化４７】
【０３２３】 シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）
−Ｄ−Ｖａｌ｝（０．０８０ｇ、０．０８５６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（
０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。温度を−１０℃に維持しながら、
トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加した。アニソール（０
．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を−１０℃で３時間攪拌した。ジエチルエーテ
ルを添加し、反応混合物を−５０℃に冷却し、そして３０分間攪拌した。得られ
た粗生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬ
Ｃ方法１により精製して、所望の生成物４４．２ｍｇ（６６％）を凍結乾燥した
固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ23Ｈ41Ｎ9Ｏ7としての計算値、５５５．３１；
実測値、５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝８．９５
９分、純度＝９２％。
【０３２４】 パートＣ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カ
ルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）
−Ｄ−Ｖａｌ｝の調製
【０３２５】 シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ｝（０．０３６ｇ、０
．０４５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミ
ン（１９．２μＬ、０．０１３８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。メチル
スルホキシド（０．７ｍＬ）、続いて２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−
１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチ
ル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０２４３ｇ、０．０５５１ｍ
ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間攪拌した。反応混合物を高真空下で濃
縮してオイルを得、分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物１３．９
ｍｇ（３１％）を凍結乾燥固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ36Ｈ50Ｎ12Ｏ11Ｓ＋Ｈ
としての計算値、８５９．３４４３； 実測値、８５９．３５０３。ＨＰＬＣ分
析、方法１Ｂ、Ｒt＝１３．４７９分、純度＝９２％。
【０３２６】 （実施例１１） ［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−
ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の合成
【０３２７】
【化４８】
【０３２８】 パートＡ：Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の調製 シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝（０．４００ｇ、０
．５１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（
０．２１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌後Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（
ＯＳｕ）−ＯＳｕ（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
Ｎ2下２０時間攪拌し、そして濃縮してオイルを得た。このように得られた生成
物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより一部精製して、生成物１２４ｍｇを得た。ＥＳＭ
Ｓ：Ｃ56Ｈ95Ｎ19Ｏ18としての計算値、１３２１．７１； 実測値、１３２２．
６［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３２９】 パートＢ：Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝
）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の調製
【０３３０】
【化４９】
【０３３１】 不純物を含んだＢｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝（０
．１２４ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添
加した。反応混合物を２時間攪拌し、高真空下で濃縮してオイルを得、そしてジ
エチルエーテルで摩砕した。生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そし
て高真空下で乾燥して、ＲＰ−ＨＰＬＣ後所望の生成物１６．２ｍｇ（ＴＦＡ塩
）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ51Ｈ87Ｎ19Ｏ16としての計算値、１２２１．６６； 実
測値、１２２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１１．４
３分、純度＝９３％。
【０３３２】 パートＣ：［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］
メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ｝の調製
【０３３３】 Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ
｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝（０．０１６ｇ、０．０１ｍ
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．２μ
Ｌ）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジ
オキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラ
ゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．００６３ｇ、０．
０１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌し、そして高真空下で濃
縮してオイルを得た。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望
の生成物（ＴＦＡ塩）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ64Ｈ96Ｎ22Ｏ20Ｓとしての計算値、
１５２４．７； 実測値、１５２５．７（Ｍ＋Ｈ）＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１
Ｂ、Ｒt＝１３．２０分、純度＝９９％。
【０３３４】 （実施例１２） ｛シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボ
ニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−
アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の合成
【０３３５】
【化５０】
【０３３６】 パートＡ：シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ
−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝の調製 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂ
ｚ−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末
端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中５０％ＴＦＡ）を用いて除去した
。ＤＣＭを用いて（８回）洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分
を２回）で中和した。樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下終夜で乾燥した
。そして樹脂（１．０８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ／ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１２ｍＬ）に懸濁させた。氷酢酸（６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添
加し、反応混合物を５５℃に７２時間加熱した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍ
Ｌで３回）で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得た。得られたオイ
ルを酢酸エチルで摩砕した。得られた固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ Ｃ１８
カラム、０．１％ＴＦＡを含有する１８から９０％アセトニトリル濃度勾配、Ｒ t ＝１５．２４３分）により精製して、白色粉体生成物１０１ｍｇ（３０％）を
得た。ＥＳＭＳ：Ｃ44Ｈ57Ｎ9Ｏ12Ｓとしての計算値、９３５．３８４７； 実
測値、９３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３３７】 パートＢ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）
−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の調製
【０３３８】
【化５１】
【０３３９】 保護化環状ペプチドであるシクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙ
ｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝（
９０ｍｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）に溶解
し、ドライアイス／アセトン浴により−１０℃に冷却した。この溶液にトリフル
オロメタンスルホン酸（０．１１６ｍｍｏｌ）、続いてアニソール（１９０ｍＬ
）を添加した。反応混合物を−１６℃で３時間攪拌した。そしてドライアイス／
アセトン浴を−３５℃に冷却し、この溶液に冷エーテル（４０ｍＬ）を添加した
。混合物を−３５℃で３０分間攪拌し、そして−５０℃に冷却し、そして更に３
０分間攪拌した。粗生成物を濾過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解し
、凍結乾燥し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦ
Ａを含有する１．８から９０％アセトニトリル濃度勾配、Ｒt＝１３．３８３分
）により精製して、表題生成物１７ｍｇ（２７％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ29Ｈ45 Ｎ9Ｏ8としての計算値、６４７．３３９１； 実測値、６４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１。
【０３４０】 パートＣ：｛シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５
−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン
酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の調製
【０３４１】 シクロ｛Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓ
ｐ−Ｇｌｙ｝（１４ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添
加し、室温で１０分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−
ピロリジニル）オキシ］カルボニル−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル−
ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（１１ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）を添
加し、混合物を１８時間攪拌した。混合物を高真空下で濃縮し、残留物を逆相Ｈ
ＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有する１．８から９０
％アセトニトリル濃度勾配、Ｒt＝１６．２６４分）により精製して、白色粉体
生成物１０ｍｇ（４９％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ42Ｈ54Ｎ12Ｏ12Ｓとしての計算
値、９５０．３７０５； 実測値、９５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３４２】 （実施例１３） シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒ
ドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌ
ｙ−Ａｒｇ｝の合成
【０３４３】
【化５２】
【０３４４】 パートＡ：シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）｝の調製
【０３４５】 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準
脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回
洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理した。続い
て樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥した。そして樹脂（１．９３
ｇ、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させた
。氷酢酸（７７μＬ）を添加し、反応物を６０℃で７２時間加熱した。樹脂を濾
過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮してオイル
を得た。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕した。このように得られた固体を濾
過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物を得、こ
れを分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（収率＝２５２ｍｇ）。ＥＳＭＳ：Ｃ49 Ｈ59Ｎ9Ｏ11Ｓとしての計算値、９８１．４０； 実測値、９８２．３［Ｍ＋Ｈ
］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ａ、Ｒt＝１４．５７７分。
【０３４６】 パートＢ：シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝
ＴＦＡ塩の調製
【０３４７】
【化５３】
【０３４８】 シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌ
ｙ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）｝（０．１５２ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ
酢酸（１．５５ｍＬ）に溶解し、−１６℃に冷却した。温度を−１６℃に維持し
ながら、トリフルオロメタンスルホン酸（１．８６ｍＬ）を滴下添加した。アニ
ソール（０．３１ｍＬ）を添加し、反応物を−１６℃で３時間攪拌した。ジエチ
ルエーテルを添加し、反応物を−３５℃に冷却し、そして２０分間攪拌した。粗
生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取Ｈ
ＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物６９ｍｇ（約５３％）を凍結乾燥固
体として得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ27Ｈ41Ｎ9Ｏ7＋Ｈとしての計算値、６
０４．３２０７； 実測値、６０４．４。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１０
．３５分、純度＝９３％。
【０３４９】 パートＣ：シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリ
ジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ
ｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝ＴＦＡ塩の調製
【０３５０】 シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝ＴＦＡ塩（
０．０５６ｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエ
チルアミン（２８μＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［
［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル−２−
ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（
０．０２９ｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０時間攪拌
し、そして高真空下で濃縮して、オイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法１に
より精製して、所望の生成物１４ｍｇ（７８％）を凍結乾燥固体として得た（Ｔ
ＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ40Ｈ50Ｎ12Ｏ11Ｓ＋Ｈとしての計算値、９０７．３５２
１； 実測値、９０７．３。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１４．１７分、純
度＝９９％。
【０３５１】 （実施例１４） ［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−
ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ
−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ
−Ａｒｇ｝の合成
【０３５２】
【化５４】
【０３５３】 パートＡ：Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−
Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−
Ａｒｇ｝の調製
【０３５４】 シクロ（Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）（０．１９
０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチ
ルアミン（９５μＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌後Ｂｏｃ−
Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＳｕ（０．０５０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物をＮ2下２０時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得、酢
酸エチルで摩砕した。このように得られた生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し
、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物１７２ｍｇを粗形態として得た。Ｅ
ＳＭＳ：Ｃ64Ｈ95Ｎ19Ｏ18としての計算値、１４１７．７１； 実測値、１４１
８．７［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１６．８分。
【０３５５】 パートＢ：Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−
Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝
の調製
【０３５６】
【化５５】
【０３５７】 粗製のＢｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌ
ｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒ
ｇ｝（０．１７２ｇ）の塩化メチレン（４．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（
４．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、高真空下で濃縮してオイ
ルを得、そしてジエチルエーテルで摩砕した。生成物を濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、ＲＰ−ＨＰＬＣ後に所望の生成物３８
ｍｇを凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ59Ｈ87Ｎ19Ｏ16とし
ての計算値、１３１７．６６； 実測値、１３１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬ
Ｃ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１３．０６分、純度＝９３％。
【０３５８】 パートＣ：［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］
メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓ
ｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝の調製
【０３５９】
【化５６】
【０３６０】 Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）
−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝（０．０２
５ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチ
ルアミン（６．３μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間攪
拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］
カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸
モノナトリウム塩（０．００９２ｇ、０．０２１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混
合物を１８時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを分取
ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物１２．５ｍｇを凍結乾燥固体とし
て得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ72Ｈ96Ｎ22Ｏ20Ｓとしての計算値、１６２０
．７； 実測値、１６２２．５（Ｍ＋Ｈ）＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt
＝１４．６２分、純度＝９６％。
【０３６１】 （実施例１５） シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピ
リジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌ
ｙ−Ａｒｇ｝の合成
【０３６２】
【化５７】
【０３６３】 パートＡ：シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）｝の調製
【０３６４】 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）
−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準
脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回
洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理した。続い
て樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥した。そして樹脂（１．５ｇ
、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁させた。
氷酢酸（６１μＬ）を添加し、反応物を６０℃に７２時間加熱した。樹脂を濾過
し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮してオイルを
得た。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕した。このように得られた固体を濾過
し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物を得た（収
率＝３７０ｍｇ）。ＥＳＭＳ：Ｃ49Ｈ59Ｎ9Ｏ11Ｓとしての計算値、９８１．４
０； 実測値、９８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ａ、Ｒt＝１
４．３２分（純度６０％）。
【０３６５】 パートＢ：シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝
ビスＴＦＡ塩の調製
【０３６６】
【化５８】
【０３６７】 粗製のシクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）
−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）｝（０．１４６ｇ）をトリフルオロ酢酸（１．５ｍ
Ｌ）に溶解し、−１６℃に冷却した。温度を−１６℃に維持しながら、トリフル
オロメタンスルホン酸（１．８ｍＬ）を滴下添加した。アニソール（０．３ｍＬ
）を添加し、反応物を−１６℃で３時間攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、
反応物を−３５℃に冷却し、そして２０分間攪拌した。粗生成物を濾過し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣ方法１により精
製して、所望の生成物１００ｍｇを凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳ
ＭＳ：Ｃ27Ｈ41Ｎ9Ｏ7＋Ｈとしての計算値、６０４．３； 実測値、６０４．３
。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１０．２５分、純度＝９０％。
【０３６８】 パートＣ：シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル
］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ａ
ｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝の調製
【０３６９】 シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝ＴＦＡ塩（
０．０９０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチ
ルアミン（４５μＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［
５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−
ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（
０．０４８ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０時間攪拌し
、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法１により
精製して、所望の生成物１０ｍｇを凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳ
ＭＳ：Ｃ40Ｈ50Ｎ12Ｏ11Ｓ＋Ｈとしての計算値、９０７．４； 実測値、９０７
．３。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１３．４７分、純度＝８９％。
【０３７０】 （実施例１６） シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［
［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンス
ルホン酸］）｝の合成
【０３７１】
【化５９】
【０３７２】 パートＡ：シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ
）−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝の調製
【０３７３】 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｎ−
Ｍｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱
保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中５０％ＴＦＡ）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて（８回
）洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理した。樹
脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下終夜で乾燥した。そして樹脂（１．２４
ｇ、０．３９ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に懸濁させた。氷酢酸（６７
ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。
樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮し
てオイルを得た。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕した。得られた固体を逆相
ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有する１８から９０
％アセトニトリル濃度勾配、Ｒt＝１４．１２９分）により精製して、所望の生
成物４２ｍｇ（９％）を凍結乾燥固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ46Ｈ56Ｎ10Ｏ11 Ｓ2としての計算値、９８８．３５７１； 実測値、９８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋１
。
【０３７４】 パートＢ：シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ
｝の調製
【０３７５】
【化６０】
【０３７６】 シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＡＴＡ
−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝（３６ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ
酢酸（０．３６４ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴により−１０℃に
冷却した。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（０．４３７ｍｍｏｌ）、
続いてアニソール（７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を−１０℃で３時間攪拌
した。そしてドライアイス／アセトン浴を−３５℃に冷却し、そして溶液に冷エ
ーテル（４０ｍＬ）を添加した。混合物を−３５℃で３０分間攪拌し、更に−５
０℃に冷却して、更に３０分間攪拌した。粗生成物を濾過し、水／アセトニトリ
ル（１／１）に再溶解し、そして凍結乾燥して、表題生成物３５ｍｇ（１００％
）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ24Ｈ38Ｎ10Ｏ7Ｓとしての計算値、６１０．２６４６；
実測値、６１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３７７】 パートＣ：シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ
（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−
ベンゼンスルホン酸］）｝の調製
【０３７８】 シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ｝（３１ｍ
ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２８ｍ
Ｌ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。２
−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル
］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム
塩（２７ｍｇ、０．０６１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間攪拌し、そ
して高真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈ
Ｓ−ＢＤＳカラム、３から１０％アセトニトリル、Ｒt＝１３．７３５分）によ
り精製して、所望の生成物４ｍｇ（８．８％）を凍結乾燥固体として得た。ＥＳ
ＭＳ：Ｃ37Ｈ47Ｎ13Ｏ11Ｓ2としての計算値、９１３．２９５９； 実測値、９
１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３７９】 （実施例１７） シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［
カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］
）｝の合成
【０３８０】
【化６１】
【０３８１】 パートＡ：シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏｃ）｝の調製
【０３８２】 Ｆｍｏｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙを用いる自動固相ペプチド合成（基本手法参照
）によりペプチドＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｃｉｔ
−Ｇｌｙを得た。１００ｍＬ丸底フラスコにＨＢＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１ｍ
ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を仕込んだ。溶液を６０℃で５分間攪拌した
。これにＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｃｉｔ−Ｇｌｙ
（０．４５６ｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、溶液を窒素下６０℃で４時間攪拌した。そ
して真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで摩砕した。固体を濾過し、酢
酸エチル（６ｍＬで３回）で洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物（３０５
ｍｇ、７８％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ36Ｈ56Ｎ8Ｏ10としての計算値、７６０．
４； 実測値、７６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ａ、Ｒt＝１
１．８分（純度９９％）。
【０３８３】 パートＢ：シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏｃ）｝の調製
【０３８４】
【化６２】
【０３８５】 シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ
）｝（２８７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（６ｍＬ）、トリイソプロピル
シラン（０．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の溶液を窒素下室温で４時間
攪拌した。真空下で（３時間かけて）溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテル
で摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄して、所望の生成物（３１５ｍｇ）を得た（
ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ27Ｈ40Ｎ8Ｏ8としての計算値、６０４．３； 実測値
、６０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝９．６分、純度
＝９７％。
【０３８６】 パートＣ：シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［
［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンス
ルホン酸］）｝の調製
【０３８７】 シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝ＴＦＡ塩（０．０４
４ｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２２μＬ、０．１５
６ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−
１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メ
チル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０３２ｇ、０．０７３ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で終夜攪拌し、そして高真空下で濃縮し
た。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物３７ｍｇ
（７０％）を凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ40Ｈ49Ｎ11Ｏ 12 Ｓとしての計算値、９０７．３； 実測値、９０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰ
ＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１４．１５分、純度＝９９％。
【０３８８】 （実施例１８Ａ） トリス（ｔ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，
４，７，１０−テトラ酢酸の合成
【０３８９】
【化６３】
【０３９０】 パートＡ：フェニルメチル２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１
０−トリス（（（ｔ−ブチル）オキシカルボニル）メチル）シクロドデシル）酢
酸の調製
【０３９１】
【化６４】
【０３９２】 ｔ−ブチル（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７−ビス（（（ｔ−ブチル
）オキシカルボニル）メチル）シクロドデシル）酢酸（０．９２２ｇ、１．７９
ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．８ｍＬ）およびブロモ酢酸ベンジル（０．８６ｍＬ、
５．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２４ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下周囲温度で２
４時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、得られたオイルをＥｔＯＡｃ（３０
０ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（５０ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ（５
０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、表題化合物を非晶質
固体として得た（１．２６ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｅ ６６３．５［Ｍ＋Ｈ］．
【０３９３】 パートＢ：２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（（
（ｔ−ブチル）オキシカルボニル）メチル）シクロドデシル）酢酸の調製 上記パートＡの生成物（１６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍ
Ｌ）中１０％Ｐｄ／活性炭（５０ｍｇ）により６０ｐｓｉ（約０．４１ＭＰａ）
で２４時間水素化分解した。触媒を濾過助剤を通した濾過により除去し、ＥｔＯ
Ｈで洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を非晶質固体として得た（１３４ｍ
ｇ、９４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ ５７３．５［Ｍ＋Ｈ］．
【０３９４】 （実施例１８） ２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボキシメ
チル）−１−シクロドデシル）アセチル−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
−Ｐｈｅ｝の合成
【０３９５】
【化６５】
【０３９６】 パートＡ：２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（ｔ
−ブトキシカルボニルメチル）−１−シクロドデシル）アセチル−Ｇｌｕ（シク
ロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の調製
【０３９７】
【化６６】
【０３９８】 トリス（ｔ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，
４，７，１０−テトラ酢酸（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびヒューニッ
ヒ塩基（１４μＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（１７ｍｇ、０．０４５
６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。これにＧｌｕ（シクロ｛Ｌｙ
ｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（５４．１ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
１ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を窒素下室温で４時間攪拌した。溶媒を真空
下で除去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥固体として
生成物を得た（１８．３ｍｇ）（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ87Ｈ137Ｎ23Ｏ23と
しての計算値、１８７２．０； 実測値、９３７．２［Ｍ＋２Ｈ］＋２。ＨＰＬ
Ｃ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１９．９８分、純度＝９９％。
【０３９９】 パートＢ：２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カ
ルボキシメチル）−１−シクロドデシル）アセチル−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の調製
【０４００】 ２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（ｔ−ブトキシ
カルボニルメチル）−１−シクロドデシル）アセチル−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ
−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（１８．３ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ
）溶液を窒素下室温で５時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、残留物を分取Ｒ
Ｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物８ｍｇ（４５％）を凍結乾燥固体と
して得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ75Ｈ113Ｎ23Ｏ23としての計算値、１７０
３．８； 実測値、８５３．０［Ｍ＋２Ｈ］＋２。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒ t ＝１３．１３分、純度＝９９％。
【０４０１】 （実施例１９） シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ）｝の合成
【０４０２】
【化６７】
【０４０３】 シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝（０．０５０ｇ、０
．０６０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４１．９μ
Ｌ、０．３０１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をジエチレントリアミンペンタ
酢酸二無水物（０．１０７４ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およ
びメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に４時間かけて滴下添加した。そして反応
混合物を１６時間攪拌し、高真空下で濃縮してオイルを得、そして分取ＨＰＬＣ
方法１により精製して、所望の生成物２９．９ｍｇ（４６％）を凍結乾燥固体と
して得た。ＥＳＭＳ：Ｃ41Ｈ62Ｎ12Ｏ16としての計算値、９７８．４； 実測値
、９７７．５（Ｍ−Ｈ+）。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１１．９１６分、純
度＝１００％。
【０４０４】 （実施例２０） シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝2（ＤＴＰＡ）の合
成
【０４０５】
【化６８】
【０４０６】 実施例９で得られたオイルを分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、表題生成物
２１．５ｍｇ（２１％）も凍結乾燥固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ68Ｈ101Ｎ21
Ｏ22としての計算値、１５６３．７； 実測値、１５６２．８（Ｍ−Ｈ+）。Ｈ
ＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１５．１３５分、純度＝９３％。
【０４０７】 （実施例２１） シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ−３−アミノプ
ロピル）−Ｖａｌ｝の合成
【０４０８】
【化６９】
【０４０９】 シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａ
ｌ｝（０．０５０ｇ、０．０５７１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ
）溶液にトリエチルアミン（３９．８μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加した。
この溶液をジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物（０．１０２０ｇ、０．２
８６ｍｍｏｌ）のメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に５時間かけて滴下添加し
た。反応混合物を更に１８時間攪拌し、高真空下で濃縮してオイルを得、そして
分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物４１．９ｍｇ（６５％）を凍
結乾燥固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ43Ｈ66Ｎ12Ｏ17としての計算値、１０２２
．５； 実測値、１０２１．４（Ｍ−Ｈ+）。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１
５．６９０分、純度＝９６％。
【０４１０】 （実施例２２） シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙ
ｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチ
ル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の合成
【０４１１】
【化７０】
【０４１２】 パートＡ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−
Ｖａｌ｝の調製
【０４１３】 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ
プロピル）−Ｖａｌ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇ
ｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％
ＴＦＡ）を用いて除去する。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩ
ＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理する。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄
し、高真空下で乾燥する。そして樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）を
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（５５．０μＬ、０．
９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７２時間加熱する。樹脂を濾
過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイル
を得る。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕する。固体を濾過し、酢酸エチルで
洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物を得る。
【０４１４】 パートＢ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩の調製 シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（
０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に
冷却する。温度を−１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０
．５ｍＬ）を滴下添加する。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を
−１０℃で３時間攪拌する。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を−３５℃
に冷却し、そして３０分間攪拌する。反応混合物を更に−５０℃に冷却し、そし
て３０分間攪拌する。粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下
で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４１５】 パートＣ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラ
ゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調
製
【０４１６】 シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙ
ｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０６４８ｍｍｏｌ
）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリ
ジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベン
ゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０２７４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混
合物を１〜２日間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得る。オイルを分
取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４１７】 （実施例２３） シクロ｛Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カル
ボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３
−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の合成
【０４１８】
【化７１】
【０４１９】 パートＡ：シクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔ
ｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
【０４２０】 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ
プロピル）−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ
保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去する。ＤＣＭ
を用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処
理する。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥する。そして樹
脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）
に懸濁させる。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混
合物を５０℃で７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で
洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得る。得られたオイルを酢酸エチ
ルで摩砕する。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして
高真空下で乾燥して、所望の生成物を得る。
【０４２１】 パートＢ：シクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−ア
ミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩の調製 シクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−
Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオ
ロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。温度を−１０℃に維持し
ながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加する。アニソ
ール（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を−１０℃で３時間攪拌する。ジエチ
ルエーテルを添加し、反応混合物を−３５℃に冷却し、そして３０分間攪拌する
。反応混合物を更に−５０℃に冷却し、そして３０分間攪拌する。得られた粗生
成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰ
ＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４２２】 パートＣ：シクロ｛Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［
５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホ
ン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
【０４２３】 シクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピ
ル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ
）に溶解した。トリエチルアミン（０．０６４８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪
拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カル
ボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナ
トリウム塩（０．０２７４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１〜２日間攪拌
し、そして高真空下で濃縮してオイルを得る。オイルをＤＭＦ中２０％ピペリジ
ンで処理し、粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４２４】 （実施例２４） シクロ｛Ｃｙｓ（２−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［
２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベン
ゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の合成
【０４２５】
【化７２】
【０４２６】 パートＡ：シクロ｛Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔｆａ−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の
調製
【０４２７】 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ
プロピル）−Ｖａｌ−Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔｆａ−アミノエチル）−Ｇｌｙ−オキ
シム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を
用いて除去する。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣ
Ｍ（１０分を２回）で処理する。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空
下で乾燥する。そして樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホ
ルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍ
ｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭ
Ｆ（１０ｍＬで２回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得る。得
られたオイルを酢酸エチルで摩砕する。このように得られた固体を濾過し、酢酸
エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物を得る。
【０４２８】 パートＢ：シクロ｛Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔｆａ−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩の調製 シクロ｛Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔｆａ−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１４６
ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。
温度を−１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）
を滴下添加する。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を−１０℃で
３時間攪拌する。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を−３５℃に冷却し、
そして３０分間攪拌する。反応混合物を更に−５０℃に冷却し、そして３０分間
攪拌する。得られた粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で
乾燥し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４２９】 パートＣ：シクロ｛Ｃｙｓ（２−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙ
ｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチ
ル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製 シクロ｛Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔｆａ−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔ
ｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０
６４８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキ
ソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］
メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７
４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１〜２日間攪拌し、そして高真空下で濃
縮してオイルを得る。オイルをＤＭＦ中２０％ピペリジンで処理し、粗製物質を
分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４３０】 （実施例２５） シクロ｛ホモＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［
カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］
−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の合成
【０４３１】
【化７３】
【０４３２】 パートＡ：シクロ｛ホモＬｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ
−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
【０４３３】 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ
プロピル）−Ｖａｌ−ホモＬｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂ
ｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去する。Ｄ
ＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）
で処理する。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥する。そし
て樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍ
Ｌ）に懸濁させる。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反
応混合物を５０℃で７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回
）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得る。得られたオイルを酢酸
エチルで摩砕する。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そ
して高真空下で乾燥して、所望の生成物を得る。
【０４３４】 パートＢ：シクロ｛ホモＬｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３
−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩の調製
【０４３５】 シクロ｛ホモＬｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（
Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフ
ルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。温度を−１０℃に維
持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加する。ア
ニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を−１０℃で３時間攪拌する。ジ
エチルエーテルを添加し、反応混合物を−３５℃に冷却し、そして３０分間攪拌
する。反応混合物を更に−５０℃に冷却し、そして３０分間攪拌する。得られた
粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取
ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４３６】 パートＣ：シクロ｛ホモＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［
［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンス
ルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
【０４３７】 シクロ｛ホモＬｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプ
ロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を
添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニ
ル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼン
スルホン酸モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を添加
する。反応混合物を１〜２日間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得る
。オイルをＤＭＦ中２０％ピペリジンで処理し、粗製物質を分取ＨＰＬＣにより
精製して、所望の生成物を得る。
【０４３８】 （実施例２６） シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔ
ｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メ
チル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の合成
【０４３９】
【化７４】
【０４４０】 パートＡ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の
調製
【０４４１】 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ
プロピル）−Ｖａｌ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−オキ
シム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を
用いて除去する。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣ
Ｍ（１０分を２回）で処理する。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空
下で乾燥する。そして樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホ
ルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍ
ｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭ
Ｆ（１０ｍＬで２回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得た。得
られたオイルを酢酸エチルで摩砕する。このように得られた固体を濾過し、酢酸
エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物を得る。
【０４４２】 パートＢ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩の調製 シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１４６
ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。
温度を−１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）
を滴下添加する。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を−１０℃で
３時間攪拌する。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を−３５℃に冷却し、
そして３０分間攪拌する。反応混合物を更に−５０℃に冷却し、そして３０分間
攪拌する。得られた粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で
乾燥し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４４３】 パートＣ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒド
ラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の
調製
【０４４４】 シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔ
ｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０
６４８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキ
ソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］
メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７
４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１〜２日間攪拌し、そして高真空下で濃
縮してオイルを得る。オイルを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得
る。
【０４４５】 （実施例２７） シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（２−ベンゾイミダゾリルアセチル））−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒド
ラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の
合成
【０４４６】
【化７５】
【０４４７】 パートＡ：シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（１−Ｔｏｓ−２−ベンゾイミダゾリルアセ
チル））−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ
プロピル）−Ｖａｌ｝の調製
【０４４８】 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ
プロピル）−Ｖａｌ−Ｄａｐ（ｂ−（１−Ｔｏｓ−２−ベンゾイミダゾリルアセ
チル））−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2
Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去する。ＤＣＭを用いて８回洗浄する後、樹
脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理する。続いて樹脂をＤＣＭ
（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥する。そして樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍ
ｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（５５
．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７２時間加熱
する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄する。濾液を高真空下で
濃縮してオイルを得る。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕する。このように得
られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の
生成物を得る。
【０４４９】 パートＢ：シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（２−ベンゾイミダゾリルアセチル））−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸
塩の調製
【０４５０】 シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（１−Ｔｏｓ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル））−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）
−Ｖａｌ｝（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し
、−１０℃に冷却する。温度を−１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンス
ルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加する。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、
反応混合物を−１０℃で３時間攪拌する。ジエチルエーテルを添加し、反応混合
物を−３５℃に冷却し、そして３０分間攪拌する。反応混合物を更に−５０℃に
冷却し、そして３０分間攪拌する。得られた粗生成物を濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生
成物を得る。
【０４５１】 パートＣ：シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（２−ベンゾイミダゾリルアセチル））−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジ
ニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−
Ｖａｌ｝の調製
【０４５２】 シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（２−ベンゾイミダゾリルアセチル））−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩（０．０
２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（９．５μ
Ｌ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，
５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒ
ドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、
０．０２７４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１〜２日間攪拌し、そして高
真空下で濃縮してオイルを得る。オイルを以下に記載する方法により精製して、
所望の生成物を得る。
【０４５３】 （実施例２８） シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾ
ノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の合成
【０４５４】
【化７６】
【０４５５】 パートＡ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝の調製
【０４５６】 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｏｒ
ｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末
端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去する
。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２
回）で処理する。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥する。
そして樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１
５ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し
、反応混合物を５０℃で７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで
２回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得る。得られたオイルを
酢酸エチルで摩砕する。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し
、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物を得る。
【０４５７】 パートＢ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝の調製
【０４５８】 シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝（０．２０４ｍｍｏｌ）をト
リフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。温度を−１０℃
に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加する
。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応物を−１０℃で３時間攪拌する。ジ
エチルエーテルを添加し、反応物を−５０℃に冷却し、そして１時間攪拌する。
粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取
ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４５９】 パートＣ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル
］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の調製
【０４６０】 シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−Ｌｙｓ｝ＴＦＡ塩（０．０４８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解する
。トリエチルアミン（２０．１μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪
拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カル
ボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナ
トリウム塩（０．０２５４ｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物
を２０時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得る。オイルを分取ＨＰ
ＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４６１】 （実施例２９） シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラ
ゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の合成
【０４６２】
【化７７】
【０４６３】 パートＡ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝の調製
【０４６４】 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｏｒ
ｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保
護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去する。ＤＣＭを
用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理
する。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥する。そして樹脂
（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に
懸濁させる。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合
物を５０℃で７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗
浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得る。得られたオイルを酢酸エチル
で摩砕する。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高
真空下で乾燥して、所望の生成物を得る。
【０４６５】 パートＢ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝の調製 シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝（０．２０４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ
酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。温度を−１０℃に維持しな
がら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加する。アニソー
ル（０．１ｍＬ）を添加し、反応物を−１０℃で３時間攪拌する。ジエチルエー
テルを添加し、反応物を−５０℃に冷却し、そして１時間攪拌する。粗生成物を
濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣに
より精製して、所望の生成物を得る。
【０４６６】 パートＣ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニ
ル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の調製
【０４６７】 シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｌｙｓ｝ＴＦＡ塩（０．０４８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解す
る。トリエチルアミン（２０．１μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間
攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カ
ルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノ
ナトリウム塩（０．０２５４ｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合
物を２０時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得る。オイルを分取Ｈ
ＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４６８】 （実施例３０） シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニ
ル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−ア
ミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の合成
【０４６９】
【化７８】
【０４７０】 パートＡ：シクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ
−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝の調製
【０４７１】 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂ
ｚ−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末
端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中５０％ＴＦＡ）を用いて除去する
。ＤＣＭを用いて（８回）洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分
を２回）で中和する。樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で終夜乾燥する
。そして樹脂（１．０ｇ、約０．３６ｍｍｏｌ／ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１２ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添
加し、反応混合物を５５℃に７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍ
Ｌで３回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得る。得られたオイ
ルを酢酸エチルで摩砕する。所望の生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製する。
【０４７２】 パートＢ：シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）
−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝トリフルオロ酢酸塩の調製
【０４７３】 保護化された環状ペプチドであるシクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ
−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌ
ｙ｝（０．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）に溶解し、ドラ
イアイス／アセトン浴により−１０℃に冷却する。この溶液にトリフルオロメタ
ンスルホン酸（０．１２ｍｍｏｌ）、続いてアニソール（１９０ｍＬ）を添加す
る。反応混合物を−１６℃で３時間攪拌する。そしてドライアイス／アセトン浴
を−３５℃に冷却し、冷エーテル（４０ｍＬ）を溶液に添加する。混合物を−３
５℃で３０分間攪拌し、そして−５０℃に冷却し、更に３０分間攪拌する。粗生
成物を濾過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解し、凍結乾燥し、そして
逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４７４】 パートＣ：シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−
［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸
］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の調製
【０４７５】 シクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）
−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝（０．０２１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添
加し、室温で１０分間攪拌する。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−
ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル
−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０２６０ｍｍｏｌ）を添加し、混
合物を１８時間攪拌する。混合物を高真空下で濃縮し、オイルをＤＭＦ中２０％
ピペリジンで処理し、再び真空下で濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製
して、所望の生成物を得る。
【０４７６】 （実施例３１） シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ
（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル
］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の合
成
【０４７７】
【化７９】
【０４７８】 パートＡ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−
Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇ
ｌｙ｝の調製
【０４７９】 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ
−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌ
ｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中５０％Ｔ
ＦＡ）を用いて除去する。ＤＣＭを用いて（８回）洗浄した後、樹脂を１０％Ｄ
ＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で中和する。樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、
高真空下で終夜乾燥する。そして樹脂（１．０ｇ、約０．３６ｍｍｏｌ／ｇ）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（６７ｍＬ、
１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃に７２時間加熱する。樹脂を
濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで３回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイ
ルを得る。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕する。所望の生成物を逆相ＨＰＬ
Ｃにより精製する。
【０４８０】 パートＢ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−
Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝トリフルオロ酢酸塩
の調製
【０４８１】 保護化された環状ペプチドであるシクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモ
イル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａ
ｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝（０．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．９
５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴により−１０℃に冷却する。この
溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍｍｏｌ）、続いてアニソール
（１９０ｍＬ）を添加する。反応混合物を−１６℃で３時間攪拌する。そしてド
ライアイス／アセトン浴を−３５℃に冷却し、冷エーテル（４０ｍＬ）を溶液に
添加する。混合物を−３５℃で３０分間攪拌し、そして−５０℃に冷却し、更に
３０分間攪拌する。粗生成物を濾過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解
し、凍結乾燥し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４８２】 パートＣ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−
Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾ
ノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇ
ｌｙ｝の調製
【０４８３】 シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ
（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝（０．０２１６ｍｍｏｌ）のＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５ｍＬ、０
．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間攪拌する。２−［［［５−［［（
２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル
］ヒドラゾノ］メチル−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０２６０ｍ
ｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間攪拌する。混合物を高真空下で濃縮し、残
留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４８４】 （実施例３２） シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（
Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］
−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の合成
【０４８５】
【化８０】
【０４８６】 パートＡ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｄ
−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢ
ｚｌ）−Ｇｌｙ｝の調製
【０４８７】 ペプチド配列Ｂｏｃ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−
Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2 中５０％ＴＦＡ）を用いて除去する。ＤＣＭを用いて（８回）洗浄した後、樹脂
を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で中和する。樹脂をＤＣＭ（５回）
で洗浄し、高真空下で終夜乾燥する。そして樹脂（１．０ｇ、約０．３６ｍｍｏ
ｌ／ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（
６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃に７２時間加熱す
る。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで３回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃
縮してオイルを得る。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕する。所望の生成物を
逆相ＨＰＬＣにより精製する。
【０４８８】 パートＢ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ
−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝トリフルオロ酢酸塩の
調製
【０４８９】 保護化された環状ペプチドであるシクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−
イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル
）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝（０．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢
酸（０．９５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴により−１０℃に冷却
する。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍｍｏｌ）、続いて
アニソール（１９０ｍＬ）を添加する。反応混合物を−１６℃で３時間攪拌する
。そしてドライアイス／アセトン浴を−３５℃に冷却し、冷エーテル（４０ｍＬ
）を溶液に添加する。混合物を−３５℃で３０分間攪拌し、そして−５０℃に冷
却し、更に３０分間攪拌する。粗生成物を濾過し、水／アセトニトリル（１／１
）に再溶解し、凍結乾燥し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物
を得る。
【０４９０】 パートＣ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ
−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ
］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌ
ｙ｝の調製
【０４９１】 シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（
３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝（０．０２１６ｍｍｏｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５ｍＬ、０．
１０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間攪拌する。２−［［［５−［［（２
，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］
ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０２６０ｍ
ｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間攪拌する。混合物を高真空下で濃縮し、残
留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４９２】 （放射性薬剤の例） 本発明の放射性薬剤である式99mＴｃ（ＶｎＡ）（トリシン）（ホスフィン）
の合成を以下の手順（Ａ，Ｂ）に記載する。式中、（ＶｎＡ）はジアゼニド部分
（−Ｎ＝Ｎ−）またはヒドラジド部分（＝Ｎ−ＮＨ−）を通してＴｃに結合する
ビトロネクチンレセプタアンタゴニスト化合物を表す。遊離のヒドラジンまたは
ヒドラゾンとして保護された状態の何れかで存在するヒドラジノニコチンアミド
基とＴｃ−９９ｍとの反応により、ジアゼニド部分またはヒドラジド部分が生じ
る。Ｔｃ配位圏内の他の２つのリガンドはトリシンとホスフィンである。
【０４９３】 手順Ａ スズ還元剤を用いる式99mＴｃ（ＶｎＡ）（トリシン）（ホスフィン）である
Ｔｃ−９９ｍビトロネクチンレセプタアンタゴニスト錯体の合成 １０ｃｃバイアル中に、生理食塩水または５０％エタノール水溶液に溶解させ
た本発明の試薬１０〜３０μｇ（０．２〜０．４ｍＬ）、水中のトリシン４０ｍ
ｇ（０．４ｍＬ）、水またはエタノールに溶解させたホスフィン１〜７ｍｇ（０
．１０〜０．３０ｍＬ）、０．１ＭのＨＣｌに溶解させたＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ
２５μｇ（２５μＬ）、エタノール０〜０．２５ｍＬ、および生理食塩水中の99 m ＴｃＯ4 - ５０〜１５０ｍＣｉを混合した。キットを１００℃の湯浴中１０〜
２０分間加熱し、そしてサンプル５０μＬをＨＰＬＣ方法３により分析した。必
要に応じ、錯体をＨＰＬＣに３００〜４００μＬを注入し、遮蔽されたフラスコ
に画分を採取することにより精製した。採取した画分を濃縮乾燥し、Ｔｗｅｅｎ
８０を０〜５体積％含む生理食塩水に再溶解させ、そしてＨＰＬＣ方法３により
再分析した。
【０４９４】 手順Ｂ スズ還元剤を用いない、式99mＴｃ（ＶｎＡ）（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）で
あるＴｃ−９９ｍビトロネクチンレセプタアンタゴニスト錯体の合成 ＴＰＰＴＳ４．８４ｍｇ、トリシン６．３ｍｇ、マンニトール４０ｍｇおよび
コハク酸緩衝剤０．２５ｍｍｏｌ、ｐＨ４．８を含有する凍結乾燥されたバイア
ルに、生理食塩水または５０％エタノール水溶液に溶解させた本発明の試薬０．
２〜０．４ｍＬ（２０〜４０μｇ）、生理食塩水中の99mＴｃＯ4 - ５０〜１０
０ｍＣｉ、および全体積が１．３〜１．５ｍＬとなるように更に生理食塩水を添
加した。キットを１００℃の湯浴中１０〜１５分間加熱し、そしてサンプルをＨ
ＰＬＣ方法３により分析した。必要に応じ、錯体をＨＰＬＣに３００〜４００μ
Ｌ注入し、遮蔽されたフラスコに画分を採取することにより精製した。採取した
画分を濃縮乾燥し、Ｔｗｅｅｎ８０を０〜５体積％含む生理食塩水に再溶解させ
、そしてＨＰＬＣ方法３により再分析した。
【０４９５】
【表１】
【０４９６】 本発明の放射性薬剤である式99mＴｃ（ＶｎＡ）（トリシン）（Ｌ）（Ｌ＝複
素環を含有するイミン−窒素）の合成を以下の実施例に記載する。式中、（Ｖｎ
Ａ）はジアゼニド部分（−Ｎ＝Ｎ−）またはヒドラジド部分（＝Ｎ−ＮＨ−）を
通してＴｃに結合するビトロネクチンレセプタアンタゴニスト化合物を表す。Ｔ
ｃ配位圏内の他の２つのリガンドはトリシンと複素環を含有するイミン−窒素で
ある。
【０４９７】 （実施例５１） 99mＴｃ（ＶｎＡ）（トリシン）（１，２，４−トリアゾール）であるＴｃ−
９９ｍビトロネクチンレセプタアンタゴニスト錯体の合成 実施例１の試薬３０μｇ（０．３０ｍＬ ５０／５０ ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ）、
トリシン４０ｍｇ（０．２５ｍＬ／Ｈ2Ｏ）、１，２，４−トリアゾール８ｍｇ
（０．２５ｍＬ／Ｈ2Ｏ）、ＳｎＣｌ2 ２５μｇ（２５μＬ／０．１ＮのＨＣｌ
）、水０．５０ｍＬおよび99mＴｃＯ4 - ０．２０ｍＬ ５０±５ｍＣｉを遮蔽
された１０ｃｃバイアルに混合し、１００℃で１０分間加熱した。キットの内容
物５０μＬを以下に記載する方法を用いてＨＰＬＣにより分析した。生成物は保
持時間８．３３分で溶離し、放射化学的純度が８８．１％であった。
【０４９８】 ＤＯＴＡ（実施例１８）、ＤＴＰＡモノアミド（実施例１９および２０）また
はＤＴＰＡビスアミドキレート剤（実施例２１）の何れかを含む本発明の試薬は
、元素３１、３９、４９、および５８〜７１の金属イオンと容易に錯体を形成す
る。放射性薬剤治療に用いられるベータ粒子ラジオアイソトープである153Ｓｍ
、177Ｌｕおよび90Ｙ、および放射性薬剤画像診断剤に用いられるガンマラジオ
アイソトープである111Ｉｎとの錯体の合成を以下の実施例に示す。両タイプの
錯体において、金属イオンは試薬のＤＯＴＡ、ＤＴＰＡモノアミドまたはＤＴＰ
Ａビスアミドキレート剤部分に結合している。
【０４９９】 （実施例５２および５３） Ｙ−９０およびＬｕ−１７７のＤＯＴＡ含有ビトロネクチンアンタゴニスト錯
体の合成 きれいな封印された１０ｍＬバイアルに、実施例１８の試薬０．５ｍＬ（０．
２５Ｍ酢酸アンモニウム緩衝剤中で２００μｇ／ｍＬ、ｐＨ７．０）、続いてゲ
ンチシン酸溶液０．０５〜０．１ｍＬ（ナトリウム塩、０．２５Ｍ酢酸アンモニ
ウム緩衝剤中で１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７．０）、０．２５Ｍ酢酸アンモニウム緩
衝剤０．３ｍＬ（ｐＨ７．０）、および０．０５ＮのＨＣｌ中の177ＬｕＣｌ3溶
液または90ＹＣｌ3溶液０．０５ｍＬ（１００〜２００ｍＣｉ／ｍＬ）を添加し
た。得られた混合物を１００℃で３５分間加熱した。室温に冷却後、得られた溶
液のサンプルを放射ＨＰＬＣおよびＩＴＬＣにより分析した。実施例５３の錯体
を質量分光分析法により分析（実測値［Ｍ＋Ｈ+］＝１８７７．６、Ｃ75Ｈ110Ｎ 23 Ｏ23Ｌｕとしての計算値、１８７５．８）し同定した。
【０５００】 （実施例５４） 111ＩｎのＤＯＴＡ含有ビトロネクチンアンタゴニスト錯体の合成 鉛で遮蔽された３００μＬ自動試料採取バイアルに、ゲンチシン酸溶液５０μ
Ｌ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝剤中で１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ６．７５）、続
いて実施例１８の試薬１００μＬ（０．２Ｍ酢酸アンモニウム緩衝剤中で２００
μｇ／ｍＬ、ｐＨ５．０）、および０．０４ＮのＨＣｌ中の111ＩｎＣｌ3溶液５
０μＬ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）を添加した。反応混合物のｐＨは約４．０であった
。溶液を１００℃で２５分間加熱した。得られた溶液のサンプルを放射ＨＰＬＣ
およびＩＴＬＣにより分析した。
【０５０１】
【表２】
【０５０２】 （実施例５５および５６） Ｉｎ−１１１のＤＴＰＡ−モノアミドまたはＤＴＰＡ−ビスアミド含有ビトロ
ネクチンアンタゴニスト錯体の合成 ０．１ＮのＨＣｌ中の111ＩｎＣｌ3 ０．２ｍＬ（１．７ｍＣｉ）、１．０Ｍ
酢酸アンモニウム緩衝剤０．２ｍＬ（ｐＨ６．９）および水に溶解させた本発明
の試薬０．１ｍｌを１０ｃｃのガラス製バイアル中で混合し、室温で３０分間反
応させた。反応混合物をＨＰＬＣ方法３により分析した。
【０５０３】
【表３】
【０５０４】 （実施例５７〜５９） Ｓｍ−１５３ビトロネクチンアンタゴニスト錯体の合成 ０．１ＮのＨＣｌ中の153ＳｍＣｌ3 原液０．２５ｍＬ（５４ｍＣｉ／μｍｏ
ｌ Ｓｍ、４０ｍＣｉ／ｍＬ）を１Ｎ酢酸アンモニウム緩衝剤中に溶解させた本
発明の試薬（５０倍モル過剰量）と１０ｃｃガラス製バイアル中で混合した。室
温で約３０分間反応を行わせ、そしてＩＴＬＣおよびＨＰＬＣ（方法３）により
分析した。必要に応じ、錯体をＨＰＬＣに３００〜４００μＬを注入し、遮蔽さ
れたフラスコに画分を採取することにより精製した。採取した画分を濃縮乾燥し
、生理食塩水に再溶解させ、そしてＨＰＬＣ方法３を用いて再分析した。
【０５０５】
【表４】
【０５０６】 実施例５９の放射性薬剤の非放射性（自然に発生する）サマリウム類似体を、
１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝剤（ｐＨ７）２ｍＬ中に溶解させた実施例２１の試薬
３．３ｍｇ（２．９μｍｏｌ）と０．１ＮのＨＣｌ中のＳｍＣｌ3 ０．０１Ｍ
溶液０．２９ｍＬとを結合させて調製した。室温で約５時間反応させ、そしてＨ
ＰＬＣ方法３により生成物を単離した。揮発物を凍結乾燥により除去した。錯体
の同定は質量分光分析法により確認した（ＡＰＩ−ＥＳＭＳ：実測値［Ｍ＋２Ｈ + ］＝１１７２．４、Ｃ43Ｈ64Ｎ12Ｏ17Ｓｍとしての計算値、１１７２．９）。
錯体の原液は水溶液であり、ビトロネクチンレセプタαvβ3における錯体の結合
親和性を判定するのに用いるためにＩＣＰ分析により濃度を決定した。
【０５０７】 本発明の代表的なＩｎ−１１１（実施例５６）、Ｙ−９０（実施例５２）およ
びＳｍ−１５３（実施例５９）放射性薬剤の構造を以下に示す。
【０５０８】
【化８１】
【０５０９】 （実施例６０〜６２） Ｌｕ−１７７ビトロネクチンアンタゴニスト錯体の合成 本発明の試薬５×１０-9ｍｏｌを０．１Ｎ酢酸緩衝剤１．０ｍＬ（ｐＨ６．８
）に溶解した。０．１ＮのＨＣｌ中に溶解させたＬｕ−１７７（４０μｌ、３ｍ
Ｃｉ）１×１０-9ｍｏｌを添加し、室温下で３０〜４５分間反応させた。反応混
合物をＨＰＬＣ方法３により分析した。
【０５１０】
【表５】 （実施例６３） 実施例２１の試薬のガドリニウム錯体は以下の手順に従い調製した。試薬３〜
３．５ｍｇをｐＨ７．０で１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝剤２ｍＬに溶解し、そこに
１当量のＧｄ（ＮＯ3）3溶液（水中０．０２Ｍ）を添加した。反応混合物を室温
下３〜５時間放置し、生成物をＨＰＬＣ方法４により単離した。錯体を含有する
画分を凍結乾燥し、Ｈ2Ｏ １ｍＬに溶解して、Ｇｄがおよそ２ｍＭ（ＩＣＰ分
析により決定）の溶液を得た。錯体の同定は質量分光分析法により確認した（Ａ
ＰＩ−ＥＳＭＳ：実測値［Ｍ＋２Ｈ+］＝１１７６．９、Ｃ43Ｈ64Ｎ12Ｏ17Ｇｄ
としての計算値、１１７６．２）。
【０５１１】 αvβ3レセプタアンタゴニストである腫瘍新血管系に対する標的化部分からな
る本発明の超音波造影剤の合成を以下の実施例に記載する。
【０５１２】 （実施例６４） パートＡ：１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタ
ノールアミノ）−１２−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙ
ｓ）−ドデカン−１，１２−ジオンの合成
【０５１３】
【化８２】
【０５１４】 ジスクシンイミジルドデカン−１，１２−ジオエート（０．４２４ｇ、１ｍｍ
ｏｌ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
ン（１．４８９ｇ、１ｍｍｏｌ）およびシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−
Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）ＴＦＡ塩（０．８３１ｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム２５ｍ
ｌ溶液を５分間攪拌した。炭酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム
（１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素下室温で１８時間攪拌した。真空下でＤＭ
Ｆを除去し、粗生成物を精製して、表題化合物を得た。
【０５１５】 パートＢ：造影剤組成物の調製 １−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
ノ）−１２−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）−ドデ
カン−１，１２−ジオンは、他の３種の脂質、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−
グリセロ−３−ホスホチディック酸（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ）、
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン、および
Ｎ−（メトキシポリエチレングリコール ５０００ カルバモイル）−１，２−
ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンとの相
対量比が１重量％：６重量％：５４重量％：４１重量％での混合により合成され
る。そしてこの脂質混合物（１ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトリウム（７ｍｇ／ｍＬ）
、グリセリン（０．１ｍＬ／ｍＬ）、およびプロピレングリコール（０．１ｍＬ
／ｍＬ）の水溶液をｐＨ６〜７で、２ｃｃガラス製バイアル中で調製した。バイ
アル中の空気を排出してパーフルオロプロパンで置換し、そしてバイアルを封印
した。超音波造影剤組成物は歯科用アマルガム練和器中で３０〜４５秒間封印さ
れたバイアルを振とうすることにより仕上げ、乳白色溶液を得た。
【０５１６】 （実施例６５） パートＡ：（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−シクロ（Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）の調製
【０５１７】
【化８３】
【０５１８】 Ｎ−Ｂｏｃ−ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボキシレート スクシンイミ
ジルエステル（１ｍｍｏｌ）およびシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−Ｌｙｓ）（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下室温で終夜攪拌し、溶媒を真空下で
除去した。粗生成物を５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶解し、４時
間攪拌した。揮発物を除去し、ジエチルエーテルで摩砕することにより表題化合
物をＴＦＡ塩として単離した。
【０５１９】 パートＢ：１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタ
ノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−シク
ロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））−ドデカン−１，１２−
ジオンの調製
【０５２０】
【化８４】
【０５２１】 ジスクシンイミジルドデカンノエート（１ｍｍｏｌ）、１，２−ジパルミトイ
ル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１ｍｍｏｌ）および（ω−
アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）ＴＦＡ塩（１ｍｍｏｌ）のクロロホルム２５ｍｌ溶液を５分
間攪拌した。炭酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ
）を添加し、溶液を窒素下室温で１８時間攪拌した。真空下でＤＭＦを除去し、
粗生成物を精製して、表題化合物を得た。
【０５２２】 パートＣ：造影剤組成物の調製 １−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
ノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−シクロ（Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））−ドデカン−１，１２−ジオンは、
他の３種の脂質、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホチディ
ック酸、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン
、およびＮ−（メトキシポリエチレングリコール ５０００ カルバモイル）−
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミ
ンとの相対量比が１重量％：６重量％：５４重量％：４１重量％で混合した。そ
してこの脂質混合物（１ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトリウム（７ｍｇ／ｍＬ）、グリ
セリン（０．１ｍＬ／ｍＬ）、およびプロピレングリコール（０．１ｍＬ／ｍＬ
）の水溶液をｐＨ６〜７で、２ｃｃガラス製バイアル中で調製した。バイアル中
の空気を排出してパーフルオロプロパンで置換し、そしてバイアルを封印した。
超音波造影剤組成物は歯科用アマルガム練和器中で３０〜４５秒間封印されたバ
イアルを振とうすることにより仕上げ、乳白色溶液を得た。
【０５２３】 （実施例６６） パートＡ：（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−Ｇｌｕ−（シクロ
（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））2の調製
【０５２４】
【化８５】
【０５２５】 Ｎ−Ｂｏｃ−ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボキシレート スクシンイミ
ジルエステル（１ｍｍｏｌ）およびＧｌｕ−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））2（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にトリエ
チルアミン（３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下室温で終夜攪拌し、
溶媒を真空下で除去した。粗生成物を５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン
に溶解し、４時間攪拌した。揮発物を除去し、ジエチルエーテルで摩砕すること
により表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０５２６】 パートＢ：１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタ
ノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−Ｇｌ
ｕ−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））2）−ドデカ
ン−１，１２−ジオンの調製
【０５２７】
【化８６】
【０５２８】 ジスクシンイミジルドデカノエート（１ｍｍｏｌ）、１，２−ジパルミトイル
−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１ｍｍｏｌ）および（ω−ア
ミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−Ｇｌｕ−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））2ＴＦＡ塩（１ｍｍｏｌ）のクロロホルム２５ｍ
ｌ溶液を５分間攪拌した。炭酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム
（１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素下室温で１８時間攪拌した。真空下でＤＭ
Ｆを除去し、粗生成物を精製して、表題化合物を得た。
【０５２９】 パートＣ：造影剤組成物の調製 １−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
ノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−Ｇｌｕ−（シク
ロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））2）−ドデカン−１，１
２−ジオンは、他の３種の脂質、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３
−ホスホチディック酸、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフ
ァチジルコリン、およびＮ−（メトキシポリエチレングリコール ５０００ カ
ルバモイル）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジル
エタノールアミンとの相対量比が１重量％：６重量％：５４重量％：４１重量％
で混合した。そしてこの脂質混合物（１ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトリウム（７ｍｇ
／ｍＬ）、グリセリン（０．１ｍＬ／ｍＬ）、およびプロピレングリコール（０
．１ｍＬ／ｍＬ）の水溶液をｐＨ６〜７で、２ｃｃガラス製バイアル中で調製し
た。バイアル中の空気を排出してパーフルオロプロパンで置換し、そしてバイア
ルを封印した。超音波造影剤組成物は歯科用アマルガム練和器中で３０〜４５秒
間封印されたバイアルを振とうすることにより仕上げ、乳白色溶液を得た。
【０５３０】 （分析方法） ＨＰＬＣ方法３ カラム： Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８、２５ｃｍ×４．６ｍｍ または Ｖｙｄａ
ｃ Ｃ１８、２５ｃｍ×４．６ｍｍ カラム温度： 周囲温度 流量： １．０ｍＬ／分 溶媒Ａ： １０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ６ 溶媒Ｂ： １００％アセトニトリル 検出器： ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）放射分析プローブまたはベータ検出器
【０５３１】 勾配Ａ（実施例３３、５１）
【０５３２】 勾配Ｂ（実施例３９、４０、４３、４４、４５、４６、４８、５０）
【０５３３】 勾配Ｃ（実施例３４、３５、３６、３７、３８、４２）
【０５３４】 勾配Ｄ（実施例４９）
【０５３５】 勾配Ｅ（実施例５５、５６）
【０５３６】 勾配Ｆ（実施例５７、５８）
【０５３７】 勾配Ｇ（実施例５９）
【０５３８】 勾配Ｈ（実施例６０、６１、６２）
【０５３９】 勾配Ｉ（実施例５２、５３、５４）
【０５４０】 勾配Ｊ（実施例４１）
【０５４１】 勾配Ｋ（実施例４７）
【０５４２】 ＨＰＬＣ方法４ カラム： Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８、２５ｃｍ×４．６ｍｍ 流量： １．０ｍＬ／分 溶媒Ａ： １０ｍＭ酢酸アンモニウム 溶媒Ｂ： １００％メタノール 勾配 ｔ（分） ０ ２３ ２６ ２７ ％Ｂ ８ １００ １００ ８ ＵＶ検出
【０５４３】 ＩＴＬＣ方法 Ｇｅｌｍａｎ ＩＴＬＣ−ＳＧ ストリップ（２ｃｍ×７．５ｃｍ） 溶媒システム： アセトン：生理食塩水＝１：１ Ｂｉｏｓｃａｎ Ｓｙｓｔｅｍ ２００を用いた検出
【０５４４】 （有用性） 本発明の薬剤は患者の血管新生腫瘍血管系を画像化するために、または患者の
癌を治療するために有用である。ガンマ放射アイソトープからなる本発明の放射
性薬剤は、癌、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管形成後の血管再狭窄、および
創傷治癒を含む血管新生新血管系からなる病理学上のプロセスを画像化するため
に有用である。不安定な冠動脈症候群（即ち、不安定な冠動脈プラーク）の画像
化を含む診断にも有用である。ベータ、アルファまたはオージェ電子ラジオアイ
ソトープからなる本発明の放射性薬剤は、血管新生新血管系部位に細胞障害性が
ある放射線量を送達することにより、血管新生新血管系を含む病理学上のプロセ
スを処置するために有用である。腫瘍に細胞障害性がある放射線量となるよう放
射性薬剤を全身投与することにより、癌の治療効果が見られる。
【０５４５】 ガドリニウム、ジスプロシウム、鉄およびマンガンより選択される一種または
それ以上の常磁性の金属イオンからなる本発明の化合物は、血管新生新血管系を
含む病理学上のプロセスの磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）のための造影剤として有用
である。
【０５４６】 原子番号が２０またはそれ以上である一種またはそれ以上の重原子からなる本
発明の化合物は、血管新生新血管系を含む病理学上のプロセスのＸ線撮像法のた
めのＸ線造影剤として有用である。
【０５４７】 界面活性剤微粒子を含むエコー源性ガスからなる本発明の化合物は、血管新生
新血管系を含む病理学上のプロセスの断層撮影のための超音波造影剤として有用
である。
【０５４８】 本発明の代表的な化合物を以下のようにｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖ
ｏでのアッセイおよびモデルで試験を行い、活性であることを見出した。
【０５４９】 （固定化されたヒト胎盤αvβ3レセプタアッセイ） ［Ｉ−１２５］ビトロネクチンを用いてアッセイ条件を開発し確証した。アッ
セイ確証はスキャッチャードフォーマット分析（ｎ＝３）を含み、これでレセプ
タ数（Ｂｍａｘ）およびＫｄ（親和性）を決定した。アッセイフォーマットは、
ＩＣ５０を決定する前に１０および１００ｎＭの最終濃度で予備的に化合物を選
別するものである。ＩＣ５０を決定するために、３種の標準ペプチド（ビトロネ
クチン、抗αvβ3抗体、ＬＭ６０９、および抗αvβ5抗体、Ｐ１Ｆ６）および５
種の参照ペプチドが評価されてきている。簡便には、この方法は、９６ウェルプ
レート中に前もって単離されたレセプタを固定化し、終夜培養する工程を含んで
いる。正常な新鮮で感染していない（ＨＩＶ、Ｂ型およびＣ型肝炎、梅毒、およ
びＨＴＬＶのない）ヒトの胎盤からレセプタを単離した。組織を溶解し、組織片
を遠心分離法によって除去した。溶解物を濾過した。固定化αvβ3抗体を用いて
アフィニティクロマトグラフィによりレセプタを単離した。そしてプレートを洗
浄緩衝剤で３回洗浄する。ブロック緩衝剤を添加し、プレートを室温下で１２０
分間培養する。この間、試験される化合物と［Ｉ−１２５］ビトロネクチンとを
レザバープレート中で前もって混合する。ブロック緩衝剤を除去し、化合物混合
物をピペットで取る。競合を室温下６０分間行う。そして非結合性物質を除去し
、ウェルを分離しガンマシンチレーションを使用して計数する。
【０５５０】 （他のレセプタ結合アッセイ） ＶＥＧＦレセプタであるＦｌｋ−１／ＫＤＲおよびＦｌｔ−１に対する本発明
の薬剤の結合親和性を決定するための細胞全体のアッセイが、Ｏｒｔｅｇａ他の
Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９９７年、１５１巻、１２１５〜１２２４頁
、およびＤｏｕｇｈｅｒ他のＧｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ、１９９７年、１４
巻、２５７〜２６８頁に記載されている。ｂＦＧＦレセプタに対する本発明の薬
剤の親和性を決定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイが、Ｙａｙｏｎ他のＰｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９３年、９０巻、１０６４３
〜１０６４７頁に記載されている。ＧｈｏらのＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
、１９９７年、５７巻、３７３３〜４０頁にはアンギオゲニンレセプタ結合ペプ
チドのアッセイが記載されている。Ｓｅｎｇｅｒ他のＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９７年、９４巻、１３６１２〜１３６１７頁にはイ
ンテグリンａ１Ｂ１およびａ２Ｂ１のアンタゴニストのアッセイが記載されてい
る。米国特許第５，５３６，８１４号にはインテグリンａ５Ｂ１に結合する化合
物に対するアッセイが記載されている。
【０５５１】 （Ｏｎｃｏｍｏｕｓｅ（登録商標）画像診断） 本研究にはコントロールとしてｃ−Ｎｅｕ Ｏｎｃｏｍｏｕｓｅ（登録商標）
とＦＶＢマウスとを同時に用いる。ペントバルビタールナトリウムでマウスを麻
酔し、およそ０．５ｍＣｉの放射性薬剤を注射する。注射の前に、それぞれのＯ
ｎｃｏｍｏｕｓｅ（登録商標）の腫瘍位置を記録し、カリパスを用いて腫瘍サイ
ズを測定する。動物の腹側または尾側が撮像できるように、動物をカメラヘッド
上に位置合わせする。５分間の動的画像を２５６×２５６マトリックスおよび２
倍ズームを用いて２時間かけて連続的に得る。研究完了時、関与する標的部位（
ＲＯＩ）および頸動脈の唾液腺下の頚部領域中の背景位として、腫瘍を限局する
ことにより画像を評価する。
【０５５２】 ベータ、アルファまたはオージェ電子ラジオアイソトープからなる本発明の放
射性薬剤の効力を評価するために、このモデルを用いることもできる。放射性薬
剤を適切な量投与し、同時発生的な画像化できるガンマ線放射とともにこれらの
アイソトープに関して撮像することにより非観血的に、または腫瘍を切除して、
標準技法により存在する放射能量を計数することにより、腫瘍への取り込みを定
量できる。放射性薬剤の治療効果は、コントロールマウス中の腫瘍の成長速度に
対して、本発明の放射性薬剤を投与したマウス中の成長速度をモニターすること
により評価することができる。
【０５５３】 常磁性金属からなる本発明の化合物をＭＲＩ造影剤として評価するために、こ
のモデルを用いることもできる。常磁性化合物を適切な量投与し、腫瘍を撮像す
るために市販されている磁気共鳴映像装置に動物をまるごと配置することができ
る。造影剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較する
ことにより容易に視覚化することができる。
【０５５４】 重原子からなる本発明の化合物をＸ線造影剤として評価するために、このモデ
ルを用いることもできる。Ｘ線吸収化合物を適切な量投与後、腫瘍を撮像するた
めに市販されているＸ線撮像装置に動物をまるごと配置することができる。造影
剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによ
り容易に視覚化することができる。
【０５５５】 界面活性剤微粒子を含むエコー源性ガスからなる本発明の化合物を超音波造影
剤として評価するために、このモデルを用いることもできる。エコー源性化合物
を適切な量投与後、腫瘍の近傍に配置した超音波プローブを用いて動物中の腫瘍
を撮像できる。造影剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得られる画像
と比較することにより容易に視覚化することができる。
【０５５６】 （ウサギマトリーゲル（ｍａｔｒｉｇｅｌ）モデル） このモデルは、マウス中の血管新生を研究する意図で、マトリーゲルモデルを
適応した。マトリーゲル（Ｂｅｃｔｏｎ ＆ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、米国）は、
ラミニン、コラーゲンＩＶ、エンタクチン、ＨＳＰＧおよび他の成長因子に富む
基底膜である。ｂＦＧＦ［５００ｎｇ／ｍｌ］またはＶＥＧＦ［２μｇ／ｍｌ］
等の成長因子と組み合わせ、マウスの中腹部に皮下注射すると、４〜８日内に注
射部位においてゲルに凝固し、血管新生が刺激される。ウサギモデルにおいて、
ニュージーランドホワイトウサギ（２．５〜３．０ｋｇ）にマトリーゲル２．０
ｍｌ、加えてｂＦＧＦ１μｇおよびＶＥＧＦ４μｇを注射する。そして放射性薬
剤を７日後に注射し、画像を得る。
【０５５７】 ベータ、アルファまたはオージェ電子ラジオアイソトープからなる本発明の放
射性薬剤の有効性を評価するために、このモデルを用いることもできる。放射性
薬剤を適切な量投与し、同時発生的な画像化できるガンマ線放射とともにこれら
のアイソトープに関して撮像することにより非観血的に、または血管新生部位を
切除して、標準技法により存在する放射能量を計数することにより、血管新生部
位への取り込みを定量できる。放射性薬剤の治療効果は、コントロールウサギ中
の血管新生部位の成長速度に対して、本発明の放射性薬剤を投与したウサギにお
ける成長速度をモニターすることにより評価することができる。
【０５５８】 常磁性金属からなる本発明の化合物をＭＲＩ造影剤として評価するために、こ
のモデルを用いることもできる。常磁性化合物を適切な量投与後、血管新生部位
を撮像するために市販されている磁気共鳴映像装置に動物をまるごと配置するこ
とができる。造影剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と
比較することにより容易に視覚化することができる。
【０５５９】 重原子からなる本発明の化合物をＸ線造影剤として評価するために、このモデ
ルを用いることもできる。Ｘ線吸収化合物を適切な量投与後、血管新生部位を撮
像するために市販されているＸ線撮像装置に動物をまるごと配置することができ
る。造影剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較する
ことにより容易に視覚化することができる。
【０５６０】 界面活性剤微粒子を含むエコー源性ガスからなる本発明の化合物を超音波造影
剤として評価するために、このモデルを用いることもできる。エコー源性化合物
を適切な量投与後、腫瘍の近傍に配置した超音波プローブを用いて動物中の血管
新生部位を撮像できる。造影剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得ら
れる画像と比較することにより容易に視覚化することができる。
【０５６１】 （イヌ自然発生腫瘍モデル） 自然発生乳腺腫瘍を有する成犬をキシラジン（２０ｍｇ／ｋｇ）／アトロピン
（１ｍｌ／ｋｇ）を用いて鎮静させた。鎮静時に動物を全身麻酔するためにケタ
ミン（５ｍｇ／ｋｇ）／ジアゼパム（０．２５ｍｇ／ｋｇ）を用いて挿管した。
必要に応じケタミン（３ｍｇ／ｋｇ）／キシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）滴定を用い
て化学的抑制を継続した。必要であれば検査中気管内チューブ（１２ストローク
／分、２５ｍｌ／ｋｇ）を介して室内空気で動物を換気した。一方に化合物を輸
液ポートより注入し、その間血液サンプルを他方から採血するため、２０Ｇ Ｉ
．Ｖ．カテーテルを用いて末梢血管にカテーテルを挿入した。四肢誘導により発
生する第ＩＩ誘導心電図がトリガーとなる心拍タコメーター（Ｂｉｏｔｅｃｈ、
Ｇｒａｓｓ Ｑｕｉｎｃｙ、マサチューセッツ州）を使用して心拍数およびＥＫ
Ｇ（心電図）をモニターした。全血球数および計数のために一般的に約１０分間
（コントロール）、注入終了時、（１分）、１５分、３０分、６０分、９０分、
および１２０分に血液サンプルを採取する。生理食塩水流での静脈内薬物適用量
一回分として放射性薬剤量３００μＣｉ／ｋｇを投与した。紙の送り速度が１０
ｍｍ／分または１０ｍｍ／秒のポリグラフ記録計（モデル７Ｅ Ｇｒａｓｓ）で
パラメーターを連続してモニターした。
【０５６２】 ２５６×２５６マトリックス、ズームなし、５分間動的イメージで２時間側面
を画像化した。関与する部位（ＲＯＩ）への取り込み量を評価するために、画像
化領域（２０〜９０μＣｉ）中に公知のソースを配置した。腫瘍中の化合物の保
持率を決定するために注射後２４時間にも画像化した。ＲＯＩ／ソースに関する
内接領域中の全総数の一部を取り、公知のμＣｉを乗じることにより取り込み量
を決定した。結果はＲＯＩに対するμＣｉである。
【０５６３】 ベータ、アルファまたはオージェ電子ラジオアイソトープからなる本発明の放
射性薬剤の効力を評価するために、このモデルを用いることもできる。放射性薬
剤を適切な量投与し、同時発生的な画像化できるガンマ線放射とともにこれらの
アイソトープに関して撮像することにより非観血的に、または腫瘍を切除して、
標準技法により存在する放射能量を計数することにより、腫瘍への取り込みを定
量できる。放射性薬剤の治療効果は、腫瘍サイズを経時的にモニターすることに
より評価することができる。
【０５６４】 常磁性金属からなる本発明の化合物をＭＲＩ造影剤として評価するために、こ
のモデルを用いることもできる。常磁性化合物を適切な量投与後、腫瘍を撮像す
るために市販されている磁気共鳴映像装置に動物をまるごと配置することができ
る。造影剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較する
ことにより容易に視覚化することができる。
【０５６５】 重原子からなる本発明の化合物をＸ線造影剤として評価するために、このモデ
ルを用いることもできる。Ｘ線吸収化合物を適切な量投与後、腫瘍を撮像するた
めに市販されているＸ線撮像装置に動物をまるごと配置することができる。造影
剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによ
り容易に視覚化することができる。
【０５６６】 界面活性剤微粒子を含むエコー源性ガスからなる本発明の化合物を超音波造影
剤として評価するために、このモデルを用いることもできる。エコー源性化合物
を適切な量投与後、腫瘍の近傍に配置した超音波プローブを用いて動物中の腫瘍
を撮像できる。造影剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得られる画像
と比較することにより容易に視覚化することができる。
【０５６７】 明らかに本発明の様々な修正形態や変形形態が上記技術を考慮すると可能であ
る。したがって、添付した特許請求の範囲内では、特に本明細書にて記載した以
外にも本発明を実施できることが理解できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 35/00 35/00 Ａ６１Ｋ 43/00 49/02 Ｂ Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＮ， ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ，ＺＡ (72)発明者 ハリス トーマス ディー． アメリカ合衆国 03079 ニューハンプシ ャー州 サメル ジオン ヒル ロード 56 (72)発明者 ヘミンウェイ スチュアート ジェイ． アメリカ合衆国 01850 マサチューセッ ツ州 ローウェル フィドラー テラス 21 (72)発明者 リウ シュアング アメリカ合衆国 01824 マサチューセッ ツ州 チェルミスフォード ジュディス ロード 17 (72)発明者 シン プラーラッド アール． アメリカ合衆国 02174 マサチューセッ ツ州 アーリントン チャールトン スト リート 144 Ｆターム(参考） 4C084 AA12 AA17 BA03 BA09 BA16 BA24 MA55 NA14 ZB152 ZB262 4C085 HH03 HH05 HH07 HH09 KA09 KA29 KA34 KB07 KB08 KB09 KB12 KB82 LL01 LL18 4H045 AA10 BA13 DA86 EA51 FA30 GA40

Claims (51)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 標的化部分とキレート化剤とを含む化合物であって、ここで
    、標的化部分はキレート化剤に結合し、ペプチドまたは擬似ペプチドであり、お
    よび血管新生中にアップレギュレートされるレセプタに結合しており、該化合物
    が標的化部分とキレート化剤との間に０〜１個の結合基を有することを特徴とす
    る化合物。
  2. 【請求項２】 標的化部分がペプチドまたはその擬似体であり、レセプタが
    群：ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｅ
    ｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エンドシアリン、Ａｘｌ、α V β3、αVβ5、α5β1、α4β1、α1β1、およびα2β2から選択され、標的化部
    分とキレート化剤との間に結合基が存在することを特徴とする請求項１に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物であって、レセプタがインテグリン
    αVβ3であり、化合物は以下の式： （Ｑ）d−Ｌn−Ｃh、または（Ｑ）d−Ｌn−（Ｃｈ）d ′であって、 式中、Ｑが以下の群： 【化１】 から独立して選択されたペプチドであり、 Ｋが、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリ
    ジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、
    δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリル
    アセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択さ
    れたＬ−アミノ酸であり、 Ｋ′が、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモ
    リジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン
    、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリ
    ルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択
    されたＤ−アミノ酸であり、 Ｌが、群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンからそれぞれの場合
    に独立して選択され、 Ｍが、Ｌ−アスパラギン酸であり、 Ｍ′が、Ｄ−アスパラギン酸であり、 Ｒ1が、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソ
    ロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、
    フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラ
    ニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニ
    チン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペ
    ニシラミン、およびメチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１
    個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ2が、群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロ
    イシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラ
    ニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニ
    ルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチ
    ルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２
    −ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、
    メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立
    して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ3が、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソ
    ロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸
    、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニル
    グリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−
    ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジ
    アミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシ
    ラミン、およびＤ−メチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１
    個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ4が、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソ
    ロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸
    、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニル
    グリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−
    ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジ
    アミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシ
    ラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれ
    の場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であ
    り、 Ｒ5が、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソ
    ロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸
    、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニル
    グリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−
    ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジ
    アミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシ
    ラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれ
    の場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であ
    り、 ただし各ＱのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の１つがＬnへの１個の結合で置
    換されており、さらに、ただしＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であると
    き、ＫがＮ−メチルアルギニンであり、さらに、ただしＲ4が２−アミノチアゾ
    ール−４−酢酸であるとき、ＫおよびＫ′がＮ−メチルアルギニンであり、なお
    さらに、ただしＲ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、Ｋ′がＮ−
    メチルアルギニンであり、 ｄが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 Ｌnが以下の式： （ＣＲ6Ｒ7）g−（Ｗ）h−（ＣＲ6aＲ7a）g ′−（Ｚ）k−（Ｗ）h ′−（ＣＲ8 Ｒ9）g ″−（Ｗ）h ″−（ＣＲ8aＲ9a）g ″′を有する結合基であって、 ただし、ｇ＋ｈ＋ｇ′＋ｋ＋ｈ′＋ｇ″＋ｈ″＋ｇ″′が０以外であり、 Ｗが、群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ
    （＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2
    、（ＯＣＨ2ＣＨ2）s、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）s ′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）s ″、（Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）t、および（ａａ）t ′からそれぞれの場合に独立して選択さ
    れ、 ａａが、それぞれの場合に独立してアミノ酸であり、 Ｚが、群：０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換され
    たＣ3 〜 10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個
    のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ10で置換された５〜１０員複素環系から選択
    され、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aが、群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯ
    ＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜
    ３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたベンジル、およ
    び０〜３個のＲ10、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ11、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＣ（＝Ｏ）
    ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11、およびＣhへの結合で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキ
    シからそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ10が、群：Ｃhへの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ
    、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1 〜 5ア
    ルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1 〜 5アルコキシ、およびＮ、Ｓ、Ｏから
    独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ11で置換された
    ５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ11が、群：Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立
    して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ12で置換された５〜
    １０員複素環系、０〜１個のＲ12で置換されたＣ3 〜 10シクロアルキル、０〜１
    個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコール、０〜１個のＲ12で置換された
    炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で
    置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ12で置換されたポリカルボキシアルキル、０
    〜１個のＲ12で置換されたポリアザアルキル、ペプチドが２〜１０個のアミノ酸
    からなる０〜１個のＲ12で置換されたペプチド、およびＣhへの結合からそれぞ
    れの場合に独立して選択され、 Ｒ12が、Ｃhへの結合であり、 ｋが、０、１、および２から選択され、 ｈが、０、１、および２から選択され、 ｈ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｈ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｇ′が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｇ″が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｇ″′が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択さ
    れ、 ｓが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｓ′が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｓ″が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｔが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｔ′が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 Ｃhが、以下の群から選択された式を有する金属結合単位であり； 【化２】 Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、およびＡ8が、群：Ｎ、ＮＲ13、ＮＲ13 Ｒ14、Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｐｇ）、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ13、ＰＲ13Ｒ14、Ｐ（Ｏ）Ｒ15Ｒ 16 、およびＬnへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｅが、結合、ＣＨ、または群：０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
    ル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3 〜 1 0 シクロアルキル、複素環基がＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘ
    テロ原子を含む５〜１０員複素環系である０〜３個のＲ17で置換された複素環−
    Ｃ1 〜 10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6 〜 10アリール−Ｃ1 〜 10アル
    キル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1 〜 10アルキル−Ｃ6 〜 10アリール、および
    Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ 17 で置換された５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立して選択されたス
    ぺーサ基であり、 Ｒ13およびＲ14が、群：Ｌnへの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1 〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換
    されたＣ1 〜 10シクロアルキル、複素環基がＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された
    １〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系である０〜３個のＲ17で置換さ
    れた複素環−Ｃ1 〜 10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6 〜 10アリール−
    Ｃ1 〜 10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1 〜 10アルキル−Ｃ6 〜 10アリ
    ール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３
    個のＲ17で置換された５〜１０員複素環系、および電子からそれぞれ独立して選
    択され、ただしＲ13またはＲ14の１つが電子であるとき、他方もまた電子であり
    、 あるいは、Ｒ13およびＲ14が結合して＝Ｃ（Ｒ20）（Ｒ21）を形成し、 Ｒ15およびＲ16が、群：Ｌnへの結合、−ＯＨ、０〜３個のＲ17で置換された
    Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個
    のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3 〜 10シクロアル
    キル、複素環基がＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含
    む５〜１０員複素環系である０〜３個のＲ17で置換された複素環−Ｃ1 〜 10アル
    キル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6 〜 10アリール−Ｃ1 〜 10アルキル、０〜３
    個のＲ17で置換されたＣ1 〜 10アルキル−Ｃ6 〜 10アリール、およびＮ、Ｓ、Ｏか
    ら独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ17で置換され
    た５〜１０員複素環系からそれぞれ独立して選択され、 Ｒ17が、群：Ｌnへの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−
    ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2
    ＯＲ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ18、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−Ｎ
    Ｒ19Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a
    、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＲ18、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18
    ）2、−Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、ＮＯ2、−Ｃ（
    ＝Ｏ）ＮＨＯＲ18、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−（
    １−モルホリノ）エトキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6 シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシアルキル
    、０〜２個のＲ18で置換されたアリール、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択さ
    れた１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立
    して選択され、 Ｒ18、Ｒ18a、およびＲ19が、群：Ｌnへの結合、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェ
    ニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン化物、ニトロ、シアノ、および
    トリフルオロメチルからそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｐｇがチオール保護基であり、 Ｒ20およびＲ21が、群：Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ
    （＝Ｏ）Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ 10 １−アルケン、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ10１−アルキン、０〜３
    個のＲ23で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個の
    ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ23で置換された不飽和５〜１０員複素環系、お
    よび０〜３個のＲ23で置換された不飽和Ｃ3 〜 10炭素環から独立して選択され、 あるいは、Ｒ20およびＲ21が、それらが結合する二価炭素基と共に合わせて、 【化３】 を形成し、 Ｒ22およびＲ23が、群：Ｈ、Ｒ24、０〜３個のＲ24で置換されたＣ1〜Ｃ10ア
    ルキル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜３個のＲ24で
    置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、０〜３個のＲ24で置換されたアリール、Ｎ、
    Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ24で
    置換された５〜１０員複素環系、および０〜３個のＲ24で置換された不飽和Ｃ3
    〜 10炭素環から独立して選択され、 あるいは、Ｒ22、Ｒ23が合わせて、縮合芳香族またはＮ、Ｓ、Ｏから独立して
    選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系を形成し、 ａおよびｂが任意の二重結合の位置を示し、ｎが０または１であり、 Ｒ24が、群：＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−
    Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−Ｎ（Ｒ25）3＋、−ＣＨ2ＯＲ25
    、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ25a、−ＯＲ25、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ
    （Ｒ25）2、−ＮＲ26Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＮＲ26Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ25a、−ＮＲ26Ｃ
    （＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｒ25a、−Ｓ
    Ｏ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＲ25、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ25a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ25）2、−
    Ｎ（Ｒ25）2、＝ＮＯＲ25、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ25、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、およ
    び２−（１−モルホリノ）エトキシからそれぞれの場合に独立して選択され、か
    つ Ｒ25、Ｒ25a、およびＲ26が、群：水素、およびＣ1〜Ｃ6アルキルからそれぞ
    れの場合にそれぞれ独立して選択される ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、および薬剤学的に許容可能なその塩
    。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物であって、ここで、 Ｌがグリシンであり、 Ｒ1が、群：Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、
    ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、フェニルアラニン、フェニルグリシ
    ン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、リジン、オルニチン、１
    ，２−ジアミノ酪酸、および１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合
    に独立して選択され、任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ2が、群：バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２
    −アミノ酪酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエ
    ニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニ
    ン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラ
    ニン、リジン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオ
    ン酸、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選
    択され、任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ3が、群：Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、
    Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン
    、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラ
    ニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、
    およびＤ−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択さ
    れ、任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ4が、群：Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、
    Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン
    、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン
    、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−オ
    ルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、お
    よび２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、
    任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ5が、群：Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、
    Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン
    、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン
    、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−オ
    ルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、お
    よび２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、
    任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 ｄが、１、２、および３から選択され、 Ｗが、群：Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝
    Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、（
    ＯＣＨ2ＣＨ2）s、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）s ′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）s ″、および（
    ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）tからそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｚが、群：０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換され
    たＣ3 〜 10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個
    のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ10で置換された５〜１０員複素環系から選択
    され、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aが、群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯ
    ＯＨ、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ1 0 で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたベンジル、および０〜１
    個のＲ10、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ11、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ11 、ＮＨＲ11、Ｒ11、およびＣhへの結合で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシからそ
    れぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ10が、群：ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ11で置換
    されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含
    み、０〜１個のＲ11で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ12で置換さ
    れたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、およ
    びＣhへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ11が、群：Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立
    して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ12で置換された５〜
    １０員複素環系、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコール、０〜
    １個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキスト
    リン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、およびＣhへの結合からそれぞれ
    の場合に独立して選択され、 ｋが、０または１であり、 ｈが、０または１であり、 ｈ′が、０または１であり、 ｓが、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｔが、０、１、２、３、４、および５から選択され、 Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、およびＡ8が、群：ＮＲ13、ＮＲ13Ｒ14 、Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｐｇ）、ＯＨ、およびＬnへの結合からそれぞれの場合に独立
    して選択され、 Ｅが、結合、ＣＨ、または群：０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
    ル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3 〜 1 0 シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ
    原子を含み、０〜３個のＲ17で置換された５〜１０員複素環系からそれぞれの場
    合に独立して選択されたスぺーサ基であり、 Ｒ13およびＲ14が、群：Ｌnへの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1 〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立し
    て選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ17で置換された５〜１
    ０員複素環系、および電子からそれぞれ独立して選択され、ただしＲ13またはＲ 14 の１つが電子であるとき、他方もまた電子であり、 あるいは、Ｒ13およびＲ14が結合して＝Ｃ（Ｒ20）（Ｒ21）を形成し、 Ｒ17が、群：Ｌnへの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−
    ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＣＨ2ＯＲ18、−
    ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ18、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ1 8 ）2、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ（＝
    Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ
    、−ＳＯ2Ｒ18a、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、−Ｎ（Ｒ18）2、−
    ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣ
    Ｈ2ＣＯ2Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシからそれぞれの場合に独立
    して選択され、 Ｒ18、Ｒ18a、およびＲ19が、群：Ｌnへの結合、Ｈ、およびＣ1〜Ｃ6アルキル
    からそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ20およびＲ21が、群：Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、−ＣＯ2Ｒ25、０〜３個のＲ2 3 で置換されたＣ2〜Ｃ5１−アルケン、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5１
    −アルキン、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立
    して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ23で置換された不飽
    和５〜１０員複素環系から独立して選択され、 あるいは、Ｒ20およびＲ21が、それらが結合する二価炭素基と共に合わせて、 【化４】 を形成し、 Ｒ22およびＲ23が、群：Ｈ、およびＲ24から独立して選択され、 あるいは、Ｒ22、Ｒ23が合わせて、縮合芳香族またはＮ、Ｓ、Ｏから独立して
    選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系を形成し、 Ｒ24が、群：−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−ＣＨ2ＯＲ25、−Ｏ
    Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ（Ｒ25）2、および−ＯＣＨ2ＣＯ2 Ｈからそれぞれの場合に独立して選択され、かつ Ｒ25が、群：Ｈ、およびＣ1〜Ｃ3アルキルからそれぞれの場合に独立してそれ
    ぞれ選択される ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の化合物であって、ここで、 Ｑが以下の群： 【化５】 から選択されるペプチドであり、 Ｒ1が、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、任意選択でεアミノ基がＬnへの結合で置換
    されたＤ−リジン、または任意選択でεアミノ基がＬnへの結合で置換されたＬ
    −リジンであり、 Ｒ2が、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルア
    ラニン、２−アミノチアゾール−４−酢酸、任意選択でεアミノ基がＬnへの結
    合で置換されたＬ−リジン、またはチロシンで、そのチロシンは任意選択でヒド
    ロキシ基がＬnへの結合で置換されており、 Ｒ3が、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニン、または任意選択でεアミノ基が
    Ｌnへの結合で置換されたＬ−リジンであり、 Ｒ4が、Ｄ−フェニルアラニン、ヒドロキシ基がＬnへの結合で置換されたＤ−
    チロシン、または任意選択でεアミノ基がＬnへの結合で置換されたＬ−リジン
    であり、 ただし、各ＱのＲ1およびＲ2の１つがＬnへの結合で置換されており、さらに
    、ただしＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、ＫはＮ−メチルア
    ルギニンであり ｄが、１または２であり、 Ｗが、群：ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ） s ′ 、および（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）tからそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aが、群：Ｈ、ＮＨＣ（＝
    Ｏ）Ｒ11、およびＣhへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、 ｋが、０であり、 ｈ″が、０、１、２、および３から選択され、 ｇが、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇ″′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ′が、１または２であり、 ｔが、１または２であり、 Ｃhが、 【化６】 であり、 Ａ1が、群：ＯＨ、およびＬnへの結合から選択され、 Ａ2、Ａ4、およびＡ6が、それぞれＮであり、 Ａ3、Ａ5、およびＡ8が、それぞれＯＨであり、 Ａ7が、Ｌnへの結合、またはＬnへのＮＨ−結合であり、 Ｅが、０〜１個のＲ17で置換されたＣ2アルキルであり、 Ｒ17が、＝Ｏであり、 あるいは、Ｃhが、 【化７】 であり、 Ａ1が、ＮＨ2、またはＮ＝Ｃ（Ｒ20）（Ｒ21）であり、 Ｅが、結合であり、 Ａ2が、ＮＨＲ13であり、 Ｒ13が、Ｒ17で置換された複素環であり、その複素環はピリジンおよびピリミ
    ジンから選択され、 Ｒ17が、Ｌnへの結合、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ18、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ18から選択
    され、 Ｒ18が、Ｌnへの結合であり、 Ｒ24が、群：−ＣＯ2Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈ、および−Ｎ（Ｒ25）2から
    選択され、 Ｒ25が、群：水素、およびメチルからそれぞれの場合に独立して選択され、 あるいは、Ｃhが、 【化８】 であり、 Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4が、それぞれＮであり、 Ａ5、Ａ6、およびＡ8が、それぞれＯＨであり、 Ａ7が、Ｌnへの結合であり、 Ｅが、０〜１個のＲ17で置換されたＣ2アルキルであり、かつ、 Ｒ17が、＝Ｏである ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 以下の群： （ａ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−
    ［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸
    ］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝； （ｂ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（（Ｎ−［２−［［［５
    −［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン
    酸］−１８−アミノ−１４−アザ−４，７，１０−オキシ−１５−オキソ−オク
    タデコイル）−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝； （ｃ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチ
    ル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピ
    ル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノ
    プロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝； （ｄ）シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（［２−［［［
    ５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホ
    ン酸］）｝； （ｅ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［
    ５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホ
    ン酸］）｝； （ｆ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチ
    ル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
    ｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝
    ； （ｇ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチ
    ル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌ
    ｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−
    Ｐｈｅ｝； （ｈ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（［２−［［［
    ５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホ
    ン酸］）｝； （ｉ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メ
    チル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
    ｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ
    ｝； （ｊ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボ
    ニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ
    −Ｖａｌ｝； （ｋ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチ
    ル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−
    Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝
    ； （ｌ）｛シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［
    カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］
    −３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝； （ｍ）シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニ
    ル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ
    −Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝； （ｎ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチ
    ル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−
    Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−
    Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝； （ｏ）シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−
    ２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ａｓｐ
    −Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝； （ｐ）シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（［
    ２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベン
    ゼンスルホン酸］）｝； （ｑ）シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［
    ５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホ
    ン酸］）｝； （ｒ）２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボ
    キシメチル）−１−シクロドデシル）アセチル−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒ
    ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
    ｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝； （ｓ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ）｝
    ； （ｔ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝2（ＤＴＰＡ
    ）； （ｕ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ−３−ア
    ミノプロピル）−Ｖａｌ｝； （ｖ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
    −Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ
    ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝； （ｗ）シクロ｛Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−
    ［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸
    ］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝； （ｘ）シクロ｛Ｃｙｓ（２−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（
    Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］
    −ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝； （ｙ）シクロ｛ホモＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［
    ５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホ
    ン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝； （ｚ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
    Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾ
    ノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝； （ａａ）シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（２−ベンゾイミダゾリルアセチル））−Ｇｌ
    ｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニ
    ル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖ
    ａｌ｝； （ｂｂ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
    Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］
    ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝； （ｃｃ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
    −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル
    ］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝； （ｄｄ）シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［
    カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］
    −３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝； （ｅｅ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ
    −Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ
    ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌ
    ｙ｝；および （ｆｆ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−
    Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］
    メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ
    ｝； から選択されることを特徴とする請求項３に記載の化合物、または薬剤学的に許
    容可能なその塩。
  7. 【請求項７】 請求項３に記載の化合物、または薬剤学的に許容可能なその
    塩および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特徴とするキット。
  8. 【請求項８】 キットが１つまたは複数の補助リガンドおよび還元剤をさら
    に含むことを特徴とする請求項７に記載のキット。
  9. 【請求項９】 補助リガンドがトリシン（ｔｒｉｃｉｎｅ）およびＴＰＰＴ
    Ｓであることを特徴とする請求項８に記載のキット。
  10. 【請求項１０】 還元剤がスズ（ＩＩ）であることを特徴とする請求項９に
    記載のキット。
  11. 【請求項１１】 金属、その金属をキレート化することのできるキレート化
    剤、および標的化部分を含む診断または治療用金属薬剤組成物であって、ここで
    、標的化部分がキレート化剤に結合しており、ペプチドまたは擬似ペプチドであ
    って、血管新生中にアップレギュレートされるレセプタに結合し、その化合物が
    標的化部分とキレート化剤との間に０〜１個の結合基を有することを特徴とする
    診断または治療用金属薬剤組成物。
  12. 【請求項１２】 金属薬剤が診断用放射性薬剤であり、金属が群：99mＴｃ
    、95Ｔｃ、111Ｉｎ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｇａ、および68Ｇａから選択されたラ
    ジオアイソトープであり、標的化部分がペプチドまたはその擬似体であり、レセ
    プタが群：ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１
    、Ｔｅｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エンドシアリン、Ａｘ
    ｌ、αVβ3、αVβ5、α5β1、α4β1、α1β1、およびα2β2から選択され、標
    的化部分とキレート化剤との間に結合基が存在することを特徴とする請求項１１
    に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 標的化部分が環状ペンタペプチドであり、レセプタがαV
    β3であることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 ラジオアイソトープが99mＴｃまたは95Ｔｃであり、放射
    性薬剤が第一の補助リガンド、および放射性薬剤を安定化することのできる第二
    の補助リガンドをさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 ラジオアイソトープが99mＴｃであることを特徴とする請
    求項１４に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 放射性薬剤が、以下の群： 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
    −Ｔｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−
    アミノプロピル）−Ｖａｌ））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＭＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔ
    ｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミ
    ノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＤＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔ
    ｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミ
    ノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔ
    ｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミ
    ノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
    −Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド
    ］）））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
    −Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド
    ］）））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（［２−［［［５−［カルボニル］−２
    −ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ
    （シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ
    −Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
    −Ｎａｌ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラ
    ゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝）； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（［２−［［［５−［カルボニル］−２
    −ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ
    ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ
    −Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
    −Ｔｙｒ（（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−１
    ８−アミノ−１４−アザ−４，７，１０−オキシ−１５−オキソ−オクタデコイ
    ル）−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピ
    リジニル］ジアゼニド］−Ｇｌｕ（Ｏ−シクロ（Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
    ｐ−Ｄ−Ｐｈｅ））−Ｏ−シクロ（Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈ
    ｅ））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピ
    リジニル］ジアゼニド］−Ｇｌｕ（Ｏ−シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピ
    ル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ））−Ｏ−シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ（３−ア
    ミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌ
    ｙｓ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）−Ｄ−Ｖ
    ａｌ））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５
    −［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン
    酸］）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（［２−［［［５−［カルボニル］−２
    −ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ
    ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌ
    ｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（［
    ２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベン
    ゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
    Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］
    ジアゼニド］）））； 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
    −Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラ
    ゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝）；および 99mＴｃ（トリシン）（１，２，４−トリアゾール）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌ
    ｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジア
    ゼニド］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ））； から選択されることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 ラジオアイソトープが111Ｉｎであることを特徴とする請
    求項１３に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 放射性薬剤が、群： （ＤＯＴＡ−111Ｉｎ）−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
    −Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝； シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ−111Ｉｎ
    ））；および シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）2（ＤＴＰＡ−111Ｉ
    ｎ）； から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 金属薬剤が治療用放射性薬剤であり、金属が群：186Ｒｅ
    、188Ｒｅ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、177Ｌｕ、149Ｐｍ、90Ｙ、212Ｂｉ、103Ｐｄ、1 09 Ｐｄ、159Ｇｄ、140Ｌａ、198Ａｕ、199Ａｕ、169Ｙｂ、175Ｙｂ、165Ｄｙ、1 66 Ｄｙ、67Ｃｕ、105Ｒｈ、111Ａｇ、および192Ｉｒから選択されたラジオアイ
    ソトープであり、標的化部分がペプチドまたはその擬似体であり、レセプタが群
    ：ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｅｋ
    、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エンドシアリン、Ａｘｌ、αV
    β3、αVβ5、α5β1、α4β1、α1β1、およびα2β2から選択され、標的化部
    分とキレート化剤との間に結合基が存在することを特徴とする請求項１１に記載
    の組成物。
  20. 【請求項２０】 標的化部分が環状ペンタペプチドであり、レセプタがαV
    β3であることを特徴とする請求項１９に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 ラジオアイソトープが153Ｓｍであることを特徴とする請
    求項２０に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 放射性薬剤が、群： シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ−153Ｓｍ
    ））； シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）2（ＤＴＰＡ−153Ｓ
    ｍ）；および シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ（153Ｓｍ）−
    ３−アミノプロピル）−Ｖａｌ）； から選択されることを特徴とする請求項２１に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 ラジオアイソトープが177Ｌｕであることを特徴とする請
    求項２０に記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 放射性薬剤が、群： シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ−177Ｌｕ
    ））； （ＤＯＴＡ−177Ｌｕ）−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
    −Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝； シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）2（ＤＴＰＡ−177Ｌ
    ｕ）；および シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ（177Ｌｕ）−
    ３−アミノプロピル）−Ｖａｌ）； から選択されることを特徴とする請求項２３に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 ラジオアイソトープが90Ｙであることを特徴とする請求項
    ２０に記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 放射性薬剤が、 （ＤＯＴＡ−90Ｙ）−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
    −Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝である
    ことを特徴とする請求項２５に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 金属薬剤がＭＲＩ造影剤であり、金属が群：Ｇｄ（ＩＩＩ
    ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＭｎ（ＩＩ）から選択された常磁
    性金属イオンであり、標的化部分がペプチドまたはその擬似体であり、レセプタ
    が群：ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔ
    ｅｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エンドシアリン、Ａｘｌ、
    αVβ3、αVβ5、α5β1、α4β1、α1β1、およびα2β2から選択され、標的化
    部分とキレート化剤との間に結合基が存在することを特徴とする請求項１１に記
    載の組成物。
  28. 【請求項２８】 標的化部分が環状ペンタペプチドであり、レセプタがαV
    β3であることを特徴とする請求項２７に記載の組成物。
  29. 【請求項２９】 金属イオンがＧｄ（ＩＩＩ）であることを特徴とする請求
    項２８に記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 造影剤が、 シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ（Ｇｄ（ＩＩＩ
    ））−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ）であることを特徴とする請求項２９に記
    載の組成物。
  31. 【請求項３１】 金属薬剤がＸ線造影剤であり、金属が群：Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈ
    ｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ
    、Ｒｈ、Ａｇ、およびＩｒから選択され、標的化部分が環状ペンタペプチドであ
    り、レセプタがαVβ3であり、標的化部分とキレート化剤との間に結合基が存在
    することを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
  32. 【請求項３２】 慢性関節リウマチの治療に使用されることを特徴とする請
    求項１１に記載の組成物。
  33. 【請求項３３】 癌の治療に使用されることを特徴とする請求項１１に記載
    の組成物。
  34. 【請求項３４】 新しい血管形成を画像化するために使用されることを特徴
    とする請求項１１に記載の組成物。
  35. 【請求項３５】 平面またはＳＰＥＣＴガンマシンチグラフィ、あるいは陽
    電子射出断層撮影法により癌を画像化するために使用されることを特徴とする請
    求項１２に記載の組成物。
  36. 【請求項３６】 磁気共鳴映像法により癌を画像化するために使用されるこ
    とを特徴とする請求項２７に記載の組成物。
  37. 【請求項３７】 Ｘ線コンピュータ断層撮影法により癌を画像化するために
    使用されることを特徴とする請求項３１に記載の組成物。
  38. 【請求項３８】 標的化部分と界面活性剤とを含んでいる化合物であって、
    ここで、標的化部分が界面活性剤に結合しており、ペプチドまたは擬似ペプチド
    であって、血管新生中にアップレギュレートされるレセプタに結合し、その化合
    物が標的化部分と界面活性剤との間に０〜１個の結合基を有することを特徴とす
    る化合物。
  39. 【請求項３９】 標的化部分がペプチドまたはその擬似体であり、レセプタ
    が群：ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔ
    ｅｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エンドシアリン、Ａｘｌ、
    αVβ3、αVβ5、α5β1、α4β1、α1β1、およびα2β2から選択され、標的化
    部分と界面活性剤との間に結合基が存在することを特徴とする請求項３８に記載
    の化合物。
  40. 【請求項４０】 請求項３９に記載の化合物であって、ここで、 レセプタがインテグリンαVβ3であり、化合物は以下の式： （Ｑ）d−Ｌn−Ｓfであって、 式中、Ｑが以下の群から独立して選択された環状ペンタペプチドであり： 【化９】 Ｋが、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリ
    ジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、
    δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリル
    アセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択さ
    れたＬ−アミノ酸であり、 Ｋ′が、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモ
    リジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン
    、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリ
    ルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択
    されたＤ−アミノ酸であり、 Ｌが、群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンからそれぞれの場合
    に独立して選択され、 Ｍが、Ｌ−アスパラギン酸であり、 Ｍ′が、Ｄ−アスパラギン酸であり、 Ｒ1が、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソ
    ロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、
    フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラ
    ニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニ
    チン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペ
    ニシラミン、およびメチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１
    個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ2が、群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロ
    イシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラ
    ニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニ
    ルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチ
    ルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２
    −ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、
    メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立
    して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ3が、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソ
    ロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸
    、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニル
    グリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−
    ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジ
    アミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシ
    ラミン、およびＤ−メチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１
    個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ4が、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソ
    ロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸
    、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニル
    グリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−
    ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジ
    アミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシ
    ラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれ
    の場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であ
    り、 Ｒ5が、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソ
    ロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸
    、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニル
    グリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−
    ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジ
    アミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシ
    ラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれ
    の場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であ
    り、 ただし各ＱのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の１つがＬnへの結合で置換され
    ており、さらに、ただしＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、Ｋ
    がＮ−メチルアルギニンであり、さらに、ただしＲ4が２−アミノチアゾール−
    ４−酢酸であるとき、ＫおよびＫ′がＮ−メチルアルギニンであり、さらに、た
    だしＲ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、Ｋ′がＮ−メチルアル
    ギニンであり、 ｄが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 Ｓfが、脂質、または次式 【化１０】 の化合物である界面活性剤であり、 Ａ9が、群：ＯＨおよびＯＲ27から選択され、 Ａ10が、ＯＲ27であり、 Ｒ27が、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1 〜 20アルキルであり、 Ｅ1が、１〜３個のＲ28で置換されたＣ1 〜 10アルキレンであり、 Ｒ28が、群：Ｒ30、−ＰＯ3Ｈ−Ｒ30、＝Ｏ、−ＣＯ2Ｒ29、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ29 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ29）2、−ＣＨ2ＯＲ29、−ＯＲ29、−Ｎ（Ｒ29）2、Ｃ1〜
    Ｃ5アルキル、およびＣ2〜Ｃ4アルケニルからそれぞれの場合に独立して選択さ
    れ、 Ｒ29が、群：Ｒ30、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、およびトリ
    フルオロメチルからそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ30が、Ｌnへの結合であり、 Ｌnが以下の式： （ＣＲ6Ｒ7）g−（Ｗ）h−（ＣＲ6aＲ7a）g ′−（Ｚ）k−（Ｗ）h ′−（ＣＲ8 Ｒ9）g ″−（Ｗ）h ″−（ＣＲ8aＲ9a）g ″′ を有する結合基であって、 Ｗが、群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ
    （＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2
    、（ＯＣＨ2ＣＨ2）20 〜 200、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20 〜 200、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2
    ）20 〜 200、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20 〜 200、および（ａａ）t ′からそれぞれの
    場合に独立して選択され、 ａａがそれぞれの場合に独立してアミノ酸であり、 Ｚが、群：０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換され
    たＣ3 〜 10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個
    のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ10で置換された５〜１０員複素環系から選択
    され、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aが、群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯ
    ＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜
    ３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたベンジル、およ
    び０〜３個のＲ10、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ11、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＣ（＝Ｏ）
    ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11、およびＳfへの結合で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキ
    シからそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ10が、群：Ｓfへの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ
    、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1 〜 5ア
    ルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1 〜 5アルコキシ、およびＮ、Ｓ、Ｏから
    独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ11で置換された
    ５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ11が、群：Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立
    して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ12で置換された５〜
    １０員複素環系、０〜１個のＲ12で置換されたＣ3 〜 10シクロアルキル、０〜１
    個のＲ12で置換されたアミノ酸、およびＳfへの結合からそれぞれの場合に独立
    して選択され、 Ｒ12が、Ｓfへの結合であり、 ｋが、０、１、および２から選択され、 ｈが、０、１、および２から選択され、 ｈ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｈ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｇ′が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｇ″が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｇ″′が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択さ
    れ、 ｔ′が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    る ことを特徴とする請求項３９に記載の化合物、および薬剤学的に許容可能なその
    塩。
  41. 【請求項４１】 請求項４０に記載の化合物であって、ここで、 化合物が以下の式： Ｑ−Ｌn−Ｓfであって、 式中、Ｑが以下の群： 【化１１】 から独立して選択された環状ペンタペプチドであり、 Ｋが、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリ
    ジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、
    δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリル
    アセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択さ
    れたＬ−アミノ酸であり、 Ｋ′が、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモ
    リジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン
    、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリ
    ルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択
    されたＤ−アミノ酸であり、 Ｌが、群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンからそれぞれの場合
    に独立して選択され、 Ｍが、Ｌ−アスパラギン酸であり、 Ｍ′が、Ｄ−アスパラギン酸であり、 Ｒ1が、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソ
    ロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、
    フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラ
    ニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニ
    チン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペ
    ニシラミン、およびメチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１
    個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ2が、群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロ
    イシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラ
    ニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニ
    ルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチ
    ルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２
    −ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、
    メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立
    して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ3が、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソ
    ロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸
    、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニル
    グリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−
    ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジ
    アミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシ
    ラミン、およびＤ−メチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１
    個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、 Ｒ4が、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソ
    ロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸
    、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニル
    グリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−
    ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジ
    アミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシ
    ラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれ
    の場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であ
    り、 Ｒ5が、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソ
    ロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸
    、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニル
    グリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−
    ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジ
    アミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシ
    ラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれ
    の場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であ
    り、 ただし各ＱのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の１つがＬnへの結合で置換され
    ており、さらに、ただしＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、Ｋ
    がＮ−メチルアルギニンであり、さらに、ただしＲ4が２−アミノチアゾール−
    ４−酢酸であるとき、ＫおよびＫ′がＮ−メチルアルギニンであり、さらに、た
    だしＲ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、Ｋ′がＮ−メチルアル
    ギニンであり、 Ｓfが、脂質、または次式： 【化１２】 の化合物である界面活性剤であり、 Ａ9が、ＯＲ27であり、 Ａ10が、ＯＲ27であり、 Ｒ27が、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1 〜 15アルキルであり、 Ｅ1が、１〜３個のＲ28で置換されたＣ1 〜 4アルキレンであり、 Ｒ28が、群：Ｒ30、−ＰＯ3Ｈ−Ｒ30、＝Ｏ、−ＣＯ2Ｒ29、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ29 、−ＣＨ2ＯＲ29、−ＯＲ29、およびＣ1〜Ｃ5アルキルからそれぞれの場合に独
    立して選択され、 Ｒ29が、群：Ｒ30、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、およびベンジルからそ
    れぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ30が、Ｌnへの結合であり、 Ｌnが以下の式： （ＣＲ6Ｒ7）g−（Ｗ）h−（ＣＲ6aＲ7a）g ′−（Ｚ）k−（Ｗ）h ′−（ＣＲ8 Ｒ9）g ″−（Ｗ）h ″−（ＣＲ8aＲ9a）g ″′ を有する結合基であって、 Ｗが、群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ
    （＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2
    、（ＯＣＨ2ＣＨ2）20 〜 200、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20 〜 200、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2
    ）20 〜 200、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20 〜 200、および（ａａ）t ′からそれぞれの
    場合に独立して選択され、 ａａがそれぞれの場合に独立してアミノ酸であり、 Ｚが、群：０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換され
    たＣ3 〜 10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個
    のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ10で置換された５〜１０員複素環系から選択
    され、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aが、群：Ｈ、＝Ｏ、０〜
    ３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、および０〜３個のＲ10およびＳfへ
    の結合で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシからそれぞれの場合に独立して選択され
    、 Ｒ10が、群：Ｓfへの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、０〜１個のＲ12で
    置換されたＣ1 〜 5アルキル、および０〜１個のＲ12で置換されたＣ1 〜 5アルコキ
    シからそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ11が、群：Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置
    換されたＣ3 〜 10シクロアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、およ
    びＳfへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、 Ｒ12が、Ｓfへの結合であり、 ｋが、０、１、および２から選択され、 ｈが、０、１、および２から選択され、 ｈ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｈ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇが、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｇ″′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓが、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｔが、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｔ′が、０、１、２、３、４、および５から選択される ことを特徴とする請求項４０に記載の化合物、および薬剤学的に許容可能なその
    塩。
  42. 【請求項４２】 以下の群： １−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
    ノ）−１２−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）−ドデ
    カン−１，１２−ジオン； １−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
    ノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−シクロ（Ａｒｇ
    −Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））−ドデカン−１，１２−ジオン；お
    よび １−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
    ノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−Ｇｌｕ−（シク
    ロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））2）−ドデカン−１，１
    ２−ジオン； から選択されることを特徴とする請求項４１に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 （ａ）インテグリンαVβ3に結合する環状ペンタペプチド
    、界面活性剤および環状ペンタペプチドと界面活性剤との間の結合基を含む請求
    項４０に記載の化合物と、 （ｂ）非経口的に許容可能な担体と、 （ｃ）エコー源性ガスと を含むことを特徴とする超音波造影剤組成物。
  44. 【請求項４４】 １，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファ
    チジン酸、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリ
    ン、およびＮ−（メトキシポリエチレングリコール５０００カルバモイル）−１
    ，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミン
    をさらに含むことを特徴とする超音波造影剤組成物。
  45. 【請求項４５】 エコー源性ガスがＣ2 〜 5パーフルオロカーボンであること
    を特徴とする超音波造影剤組成物。
  46. 【請求項４６】 超音波検査法により癌を画像化するために使用されること
    を特徴とする請求項４０に記載の組成物。
  47. 【請求項４７】 新しい血管形成を画像化するために使用されることを特徴
    とする請求項４０に記載の組成物。
  48. 【請求項４８】 （ａ）請求項１１に記載の治療用放射性薬剤と、 （ｂ）非経口的に許容可能な担体と を含むことを特徴とする、治療用放射性薬剤組成物。
  49. 【請求項４９】 （ａ）請求項１１に記載の診断用放射性薬剤、ＭＲＩ造影
    剤、またはＸ線造影剤と、 （ｂ）非経口的に許容可能な担体と を含むことを特徴とする診断用放射性薬剤組成物。
  50. 【請求項５０】 放射性標識標的化部分を含む治療用放射性薬剤組成物であ
    って、 ここで、標的化部分が請求項３に記載の化合物Ｑであり、放射性標識が群：35Ｓ
    、32Ｐ、125Ｉ、131Ｉ、および211Ａｔから選択された治療用アイソトープであ
    ることを特徴とする治療用放射性薬剤組成物。
  51. 【請求項５１】 放射性標識標的化部分を含む治療用放射性薬剤組成物であ
    って、 ここで、標的化部分が請求項５に記載の化合物Ｑであり、放射性標識が131Ｉで
    ある治療用アイソトープであることを特徴とする治療用放射性薬剤組成物。
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