JP2002513031A - ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としての機能化されたアルキルおよびアルケニル側鎖を有するグリシンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は、組織の制御されていないまたは異常な増殖を予防的にまたは他の方
法で治療するために使用することができる化合物に関する。特に、本発明は、ｒ
ａｓ蛋白質を活性化することがはっきりしており、このことがひいては細胞分裂
を活性化して癌、再狭窄及びアテローム性動脈硬化症を引き起こすファルネシル
トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物に関する。

【０００２】

【発明の背景】

ｒａｓ蛋白質(またはp21)はその変異体がヒト癌における大部分のタイプの20
％において検出されて、また、結腸およびすい臓癌の５０％以上で検出されてい
ることから幅広く研究されている(Gibbs J. B、Cell 65：1(1991)；Cartwright
T. ら、Chimica. Oggi. 10：26(1992))。これらの突然変異体ras蛋白質は天然の
ｒａｓ蛋白質が有するフィードバック制御能に欠損があり、そして、この欠陥は
正常な細胞分裂を刺激する能力が正常な内因性の制御補因子により調節すること
ができなくなるために腫瘍形成作用を誘導する。ｒａｓ突然変異体の形質転換活
性が翻訳後修飾にかなり依存するという最近の発見（Gibbs J. ら、Microbiol．
Rev.，53：171(1989）はｒａｓの機能の重要な面を明らかにし、癌治療の新たな
展望を与える。

【０００３】 癌に加えて、天然のｒａｓ蛋白質の過剰な発現および／または機能に関連して
いると考えられる非制御下の細胞増殖による他の症状がある。外科手術後の血管
性再発狭窄症およびアテローム性動脈硬化症はこのような症状の例である。伏在
静脈バイパス移植術、動脈内膜切除術および経内腔的冠状動脈血管形成術のよう
な種々の外科的血管再生術の使用はしばしば、再狭窄として知られている新血管
内膜組織の非制御下の増殖による合併症を伴う。再狭窄の生化学的な原因はあま
りわかっておらず、多くの成長因子および癌原遺伝子が関係している（Naftilan
A. J. ら、Hypertension 13：706（1989）およびJ．Clin．Invest. 83：1419；
Gibbons G. H. ら、Hypertension 14：358(1989)；Satoh T. ら、Molec. Cell.
Biol. 13：3706(1993）)。ｒａｓ蛋白質群が細胞分裂過程に関与することが知ら
れていることから、それら蛋白質は細胞が非制御下で分裂している多くの状況に
おいて介在する候補とされている。癌に関与する突然変異型のｒａｓ蛋白質の阻
害と同様に、ｒａｓ依存プロセスの遮断は、とりわけ正常なｒａｓ蛋白質の発現
および／または機能が成長刺激因子により増大されるような場合における再狭窄
やアテローム性動脈硬化症を伴う不適切な組織の増殖を減少または除去する可能
性がある。例えば、Kohlら、Nature Med. 1(8):792-748(1995)を参照されたい。

【０００４】 Ｒａｓ蛋白質の機能化は原形質膜の内面と結合するために蛋白質が修飾される
ことによって生じる。他の膜結合型蛋白質と異なりｒａｓ蛋白質は通常の膜貫通
配列または疎水性配列を欠き、また細胞質ゾル内で溶解可能な形状として最初に
合成される。ｒａｓ蛋白質の膜への結合は、蛋白質ファルネシルトランスフェラ
ーゼ（PFT）により認識されるカルボキシル末端のアミノ酸のコンセンサス配列
による信号により誘導される一連の翻訳後のプロセス過程で生じる。このコンセ
ンサス配列はカルボキシル末端から４つのアミノ酸を備えたシステイン残基、続
いて２つの親油性アミノ酸及びC末端残基からなる。システイン残基のスルフィ
ヒドリル基は蛋白質ファルネシルトランスフェラーゼにより触媒される反応にお
いてファルネシルピロリン酸によりアルキル化される。プレニル化に続いて、Ｃ
末端の３つのアミノ酸はエンドプロテアーゼによって切断され、プレニル化され
たシステインの新たに露出したαカルボキシル基がメチルトランスフェラーゼに
よってメチル化される。ファルネシル化で始まるｒａｓ蛋白質の酵素によるプロ
セッシングはこれら蛋白質が細胞膜へ結合することを可能にする。腫瘍形成性の
ｒａｓ蛋白質の突然変異分析ではこれら蛋白質の翻訳後修飾が形質転換活性にと
って必須であることが示されている。コンセンサス配列におけるシステイン残基
の他のアミノ酸への置換は、ras蛋白質をもはやファルネシル化できない状態に
し細胞膜への移動もできなくなり、そして細胞増殖を刺激する活性もなくなる（
Hancock J. F. ら、Cell 57：1617（1989）；Schafer W. R. ら、Science 245:3
79（1989）；Casey P. J.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:8323(1989)）。

【０００５】 近年、蛋白質ファルネシルトランスフェラーゼ（PFTs）、別の呼称ファルネシ
ルプロテイントランスフェラーゼ（FPTs）が同定され、またラットの脳由来の特
異的なPFTは均質化されるまで精製された(Reiss Y.ら、Bioch. Soc. Trans. 20:
487−88(1992))。酵素は一つのαサブユニット（49kDa）および一つのβサブユ
ニット(46kDa)からなるヘテロダイマーであり、これら両サブユニットは触媒活
性に必要であると特徴づけられている。またバキュロウイルス系における哺乳動
物のPFTの高レベルな発現および活性型の組換え酵素の精製も成功している（Che
n W. -J. ら、J. Biol. Chem. 268:9675(1993)）。

【０００６】 上述した観点から、腫瘍形成性のｒａｓ蛋白質の機能がそれらの翻訳後プロセ
ッシングに大きく依存していることが発見されたことにより、プロセッシング酵
素の阻害による癌の化学療法手段が与えられる。ｒａｓ蛋白質へのファルネシル
基の付加を触媒する蛋白質ファルネシルトランスフェラーゼの同定および単離は
、このような介在のための有望な標的を与える。近年のいくつかの文献でｒａｓ
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は抗癌活性を有していることが示されて
いる。

【０００７】 ｒａｓ阻害因子剤は、ファルネシルトランスフェラーゼすなわちｒａｓ蛋白質
の翻訳後修飾を担いｒａｓ遺伝子産物である蛋白質を細胞膜に固定させる酵素を
阻害することにより作用する。癌細胞内において増殖シグナルを変換誘導するこ
とに対するｒａｓ突然変異体の役割は細胞膜に存在する蛋白質に依存するため、
ファルネシルトランスフェラーゼが阻害されることによりｒａｓ蛋白質は細胞質
ゾルに留まり増殖シグナルを伝達することができなくなる。これらの事実は文献
において周知である。

【０００８】 ファルネシルトランスフェラーゼのペプチド模倣による阻害剤B 956およびそ
のメチルエステルB 1086は１００mg／kgの濃度でヌードマウスにおけるＥＪ−１
ヒト膀胱癌、HT 1080ヒト繊維肉腫およびヒト結腸癌の外来組織移植による腫瘍
の成長を抑制することが示されている（Nagasu Tら、Cancer Res. 55：5310-531
4(1995)）。さらに、B 956による腫瘍増殖の抑制は腫瘍におけるｒａｓ翻訳後プ
ロセッシングの阻害と関連していることが示されている。他のｒａｓファルネシ
ルトランスフェラーゼ阻害剤は特にｒａｓプロセッシングおよび膜への局在を阻
害し、ｒａｓ変異体を保持する細胞の形質転換された表現形からの復帰に効果的
であることが示されている（Sepp-Lorenzino L. ら、Cancer Res. 55：5302-530
9(1995)）。

【０００９】 別の報告（Sun J. ら、Cancer Res. 55:4243-4247(1995)）ではｒａｓファル
ネシルトランスフェラーゼ阻害剤FT 1276がＫ−ｒａｓ変異体およびｐ５３欠損
を伴ったヒト肺癌を有するヌードマウスで腫瘍増殖を選択的に阻止することが示
されている。さらに他の報告によると、ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼ
阻害剤L-744、832を毎日投与することによりｒａｓトランスジェニックマウスに
おいて乳癌、唾液腺癌の腫瘍が縮小した（Kohlら、Nature Med. 1(8)：792-748(
1995)）。そのため、ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はある種の
形態の癌、特にそれらの成長が癌遺伝子rasに依存しているような癌に有益であ
る。しかしながら、ヒト癌は数種の変異が重要な遺伝子群、例えば増殖の調節や
転移を担うような一つまたはそれ以上の遺伝子に起きたときに生じることがよく
あることは周知である。単一の変異は増殖を支持するにはおそらく十分でなく、
３つの変異のうち２つが生じた後にのみ腫瘍の発生および成長を可能にする。従
って、これらの変異のうちいずれが特定の型の癌の成長を初期に誘導するかを決
定することは困難である。それゆえ、ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼ阻
害剤は腫瘍の成長がｒａｓ癌遺伝子の形態に依存している場合だけでなく、種々
の腫瘍の治療に利用することができる。例えば、種々のrasFT−阻害剤は野生型
または変異型のｒａｓのいずれかを保持する腫瘍細胞ラインに対してin vivoで
抗増殖効果を有していることが示されている（Sepp-Lorenzino、前掲）。さらに
、数種のプレニル化されたｒａｓ関連蛋白質がある。R-Ras2／TC 21のような蛋
白質はｒａｓ関連蛋白質であり、これらはファルネシルトランスフェラーゼおよ
びゲラニルゲラニルトランスフェラーゼＩによりin vivoでプレニル化される（C
arboniら、Oncogene 10:1905-1913(1995)）。従って、rasファルネシルトランス
フェラーゼ阻害剤は上述した蛋白質のプレニル化をも阻止し、これにより他の癌
遺伝子によって誘導される腫瘍成長を阻害することにも利用することができる。

【００１０】 再狭窄および血管増殖性疾患に関して、細胞のｒａｓ阻害はin vivoでの血管
障害後における平滑筋の増殖を妨げることが示されている（Indolfi C. ら、Nat
ure Med. 1(6)：541-545(1995)）。この報告はこの疾患におけるファルネシルト
ランスフェラーゼ阻害剤の役割、血管平滑筋の蓄積および分裂増殖の阻害を示す
ことを決定的に支持している。

【００１１】

【発明の概要】

本発明は式Ｉ

【化１８】

【００１２】 ここでＡは

【化１９】 であり、 各Ｒ¹およびＲ^bは独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、各Ｒ^aは独立
してＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂)_m−アリール、−（ＣＨ₂)_m−置換アリール、
−（ＣＨ₂)_m−置換ヘテロアリールまたは−（ＣＨ₂)_m−ヘテロアリールであり、
各ｍは独立して０〜３であり、各ｎは独立して１〜４であり、

【００１３】 Ｒ³は

【化２０】 であり、

【００１４】 Ｒ⁴は

【化２１】 であり、

【００１５】 Ｒ⁵は

【化２２】 である化合物およびその製薬上許容し得る塩類、エステル類、アミド類およびプ
ロドラッグを提供するものである。 式Ｉの化合物の好適な実施形態において、各Ｒ¹は水素である。 式Ｉの化合物の好適なもう一つの実施形態において、Ａは−ＯＣＨ₂−フェニ
ルである。

【００１６】 式Ｉの化合物の好適なもう一つの実施形態において、Ｒ⁵は

【化２３】 である。

【００１７】 式Ｉの化合物におけるもう一つの好適な実施形態において、Ａは−ＯＣＨ₂−
フェニルであり、各Ｒ¹は水素であり、そしてＲ⁵は

【化２４】 である。

【００１８】 また本発明は式Ｉ

【化２５】

【００１９】 ここでＡは

【化２６】 であり、各Ｒ¹は水素であり、

【００２０】 Ｒ³は

【化２７】 であり、

【００２１】 Ｒ⁴は

【化２８】 であり、 各Ｒ^aは独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、

【００２２】 Ｒ⁵は

【化２９】 である化合物およびその製薬上許容し得るこれらの塩類、エステル類、アミド類
およびプロドラッグを提供するものである。

【００２３】 本発明はまた式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供するものである。 また本発明は癌の治療方法であり、この方法は癌に罹患している患者に治療に
効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。 また本発明はアテローム性動脈硬化症の治療方法であり、この方法はアテロー
ム性動脈硬化症に罹患している患者に治療に効果的な量の式Ｉの化合物を投与す
ることを含む。 また本発明は再狭窄の治療または予防方法であり、この方法は治療に効果的な
量の式Ｉの化合物を再狭窄に罹患している患者または再狭窄を発症する危険性が
ある患者に投与することを含む。

【００２４】 本発明は以下に示す化合物、すなわち、 Ｎ−（（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−２−［（２−
メチル−２−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル［（１Ｓ）−１−
フェニルエチル］アミノ−２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジル、 Ｎ−（（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−２−［（２−
メチル−２−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル［（１Ｒ）−１−
フェニルエチル］アミノ−２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジル、 Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−（（２−メチ
ル−２−フェニルプロピル）２−［（２−メチル−２−フェニルプロピル）アミ
ノ］−２−オキソエチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバミン酸ベンジル、 ３−（［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−３−（１
Ｈ−４−イミダゾリル）プロパノイル］−２−［（２−メチル−２−フェニルプ
ロピル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ）プロパン酸メチル、 ３−（［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−３−（１
Ｈ−４−イミダゾリル）プロパノイル］−２−［（２−メチル−２−フェニルプ
ロピル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ）プロパン酸、 ［１−｛（２−アミノ−エチル）−［（２−メチル−２−フェニル−プロピル
カルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、 Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−（［２−（メ
チルアミノ）エチル］−２−［（２−メチル−２−フェニルプロピル）アミノ］
−２−オキソエチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバミン酸ベンジル、 （２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（２−メトキシ−エチル）
−［（２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバ
モイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、 Ｎ−［２−（（Ｅ）−２−ブテニル−２−［（２−メチル−２−フェニルプロ
ピル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメ
チル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ベンジル、 ［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−フェニル
−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸１−フェニル−エチルエステル、 Ｎ−（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−［２−（２−メ
チル−２−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル（２−モルホリノエ
チル）アミノ］−２−オキソエチルカルバミン酸ベンジル、 ３−｛［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３Ｈ−イミダゾール−
４−イル）−プロピオニル］−［（２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバ
モイル）−メチル］−アミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル、 ［１−｛（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−［（２−メチル−２−フェ
ニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、 ｛２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［［（２−メチル−２−フェ
ニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−（２−メチルスルファニル−エチル
）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、 Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）２−［（２−メチル−２−
フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ）−１−（１Ｈ−４−イ
ミダゾリルメチル）−２−オキシエチル］カルバミン酸ベンジルおよび Ｎ−（（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−２−［（２−
メチル−２−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル［（１−メチル−
４−ピペリジル）メチル］アミノ−２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジルで
ある。

【００２５】 本発明はまた式Ｉ

【化３０】

【００２６】 ここでＡは

【化３１】 であり、 Ｒ¹およびＲ^bは独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 ｎは独立して１〜４であり、

【００２７】 Ｒ³は

【化３２】 であり、

【００２８】 Ｒ⁴は

【化３３】 であり、

【００２９】 Ｒ⁵は

【化３４】 である化合物およびその製薬上許容し得る塩類、エステル類、アミド類、プロド
ラッグを提供するものである。

【００３０】

【発明の詳述】

「アルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭
化水素を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシルなどである。上記アルキル基はアリール基として以下に列記される置換基
の一つ以上で置換されていてもよい。 「シクロアルキル」なる語は３〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素環を意味
し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
アダマンチルなどがである。

【００３１】 「アリール」なる語は未置換または置換されたフェニル、５−フルオレニル、
１−ナフチルまたは２−ナフチル基である芳香族環を意味し、置換されたものは
アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ(ＣＨ₃)₂、ＮＨＣＯ−アルキル、（
ＣＨ₂)_mＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂)_mＣＯ₂−アルキル、（ＣＨ₂)_mＳＯ₃Ｈ、−ＮＨアルキ
ル、−Ｎ(アルキル)₂、（ＣＨ₂)_mＰＯ₃Ｈ₂、（ＣＨ₂)_mＰＯ₃(アルキル)₂、（Ｃ
Ｈ₂)_mＳＯ₂ＮＨ₂および（ＣＨ₂)_mＳＯ₂ＮＨ−アルキルから選択される１〜３個
の置換基により置換され、ここでアルキルは上記で定義された通りであり、また
ｍは０、１、２または３である。 「ヘテロアリール」なる語は１個以上のヘテロ原子を含む芳香族環を意味する
。ヘテロアリール基は例えば、未置換または置換されたチエニル、フラニル、ピ
ロリル、ピリジル、イミダゾイルまたはインドリル基であり、ここで置換された
ものはアリールとして上述した置換基のうち１または２個の置換基で置換される
。このヘテロ原子には例えば窒素、酸素、硫黄またはリンが含まれる。

【００３２】 「ハロゲン」なる語は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素が含まれる。 「アルケニル」なる語は１個以上の炭素炭素二重結合を有する分枝鎖状または
直鎖状の炭化水素を意味する。 「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」なる語は１個以上の炭素原子がヘ
テロ原子で置換されたシクロアルキル基を意味する。例えば、複素環はピロリジ
ニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが含まれるが、ここに挙げるものに限定
されない。 記号「−」は結合を意味する。 「患者」なる語はヒトを含む全ての動物を意味する。例えば、患者にはヒト、
ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジおよびブタが含まれる。

【００３３】 「治療に効果的な量」は本発明の化合物の量であって、患者に投与した際に再
狭窄、癌またはアテローム性動脈硬化症の症状が回善するかまたは再狭窄を予防
し得る量である。本発明の化合物における治療に効果的な量は患者に一定量の化
合物を投与し、その結果を観察することで、当業者により簡単に決定することが
できる。加えて当業者は慣行として癌、再狭窄またはアテローム性動脈硬化症に
罹患している患者または再狭窄を発症するおそれがある患者を判別することがで
きる。

【００３４】 「癌」には以下に列記する癌が含まれるが、ここに挙げるものに限定されるこ
とはない。乳腺の癌、卵巣の癌、子宮頚部の癌、前立腺の癌、精巣の癌、食道の
癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、胃の癌、皮膚の癌、皮膚の角化棘細胞腫、肺の癌、
肺の類表皮癌、肺の大細胞癌、肺の腺癌、骨の癌、結腸の癌、結腸の腺癌、結腸
の腺腫、膵臓の癌、膵臓の腺癌、甲状腺の癌、甲状腺の小胞癌、甲状腺の未分化
癌、甲状腺の乳頭癌、精上皮腫、悪性黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓の癌および胆
管の癌、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ腺疾患、ホジキンス、リンパ線の毛細胞の癌
、口腔の癌および咽頭（口部）の癌、唇の癌、舌の癌、口の癌、咽頭の癌、小腸
の癌、結腸−直腸の癌、大腸の癌、直腸の癌、脳および中枢神経系の癌、および
白血病。

【００３５】 ここで用いる「製薬上許容しうる塩類、エステル類、アミド類およびプロドラ
ッグ」なる語は、本発明化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、ア
ミドおよびプロドラッグであり、これらは過度の毒性、炎症、アレルギー反応な
どを生じさせることなく、しっかりとした医学的な判断に基づき患者の組織に接
触させて使用するために適したものであって、合理的な利益／危険率を備え、所
期の使用目的に効果的であり、可能な場所では本発明化合物の双性イオンである
。「塩」なる語は本発明化合物の比較的毒性がない無機および有機酸の付加塩を
いう。これらの塩は本化合物の最終的な単離、精製の過程においてin situで造
られるかまたは遊離塩基形態の精製された化合物を適切な有機酸または無機酸と
個々に反応させて形成された塩を単離することにより調製することもできる。代
表的な塩には臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩
、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリ
ン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナフチル塩、メ
シル酸塩、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、およびラウリル硫酸塩など
である。これらにはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルア
ンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、エチルアミンなどに限定されることなく非毒性のアンモニウム、第四級ア
ンモニウムおよびアミンカチオンが含まれていてもよく、またナトリウム、リチ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類
金属に基づくカチオンが含まれていてもよい（例えば、参照によって本明細書に
加入される、Berge S．M．ら、「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm. Sci. 66
：1-19(1977）を参照されたい）。

【００３６】 本発明化合物の製薬上許容し得る非毒性のエステルの例としては、直鎖または
分枝鎖状のアルキル基を備えたＣ₁〜Ｃ₆アルキルエステルが含まれる。許容し得
るエステルにはまたＣ₅〜Ｃ₇シクロアルキルエステル並びにベンジル（これに限
定されることはない）のようなアリールアルキルエステルが含まれる。Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは常法に従って調製す
ることができる。

【００３７】 本発明化合物の製薬上許容し得る非毒性アミドの例にはアンモニア、直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキル基を有するＣ₁〜Ｃ₆アルキル第一アミンおよびＣ₁〜Ｃ₆ ジアルキル第二アミンから誘導されるアミドが含まれる。第二アミンの場合には
アミンが窒素原子を一つ含む５または６員複素環の形態であってもよい。アンモ
ニア、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル第一級アミンおよびＣ₁〜Ｃ₂ジアルキル第二級アミン由
来のアミドが好ましい。本発明化合物のアミドは常法に従って調製することがで
きる。

【００３８】 「プロドラッグ」なる語は例えば血中の加水分解によりin vivoで迅速に転換
されて上述した式の親化合物を生成し得る化合物をいう。プロドラッグについて
の徹底的な検討がT. HiguchiおよびV. StellaによるA. C. S．シンポジウムシリ
ーズ「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」第14巻およびEdward B. Roche著
「Bioreversible Carriers in Drug Design」, American Pharmaceutical Associ
ation and Pergamon Press (1987）に記載されており、これら両文献は参照によ
り本明細書に加入される。

【００３９】 本発明化合物は患者に単独でまたは当業者において周知の補助剤、希釈剤、担
体などの他の成分を含む組成物の一部として投与することもできる。この組成物
はヒトおよび動物に対して経口的に、経直腸的に、非経口的に（静脈、筋肉内ま
たは皮下に）、脳槽内に、膣内に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に（粉末、軟膏
または点滴薬として）または口腔あるいは鼻腔噴霧として投与することができる
。

【００４０】 非経口的な注入に適した組成物には、生理学的に許容し得る滅菌された水性ま
たは非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳状液、および滅菌された注入可能な
溶液または分散液中に入れる再構成のための滅菌粉末を含めることができる。適
当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、
エタノール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
グリセロールなど）、「Cremophor E．L．」（ひまし油とエチレンオキシドの誘
導体であり、シグマケミカル社（ミズーリ州セントルイス）から購入）、これら
の適切な混合物、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルのような注
入可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えばレクチンのようなコ
ーティングを用いることにより、また分散液の場合には要求される粒子サイズを
保つことにより、さらまた界面活性剤を用いることにより維持することができる
。

【００４１】 これら組成物には保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などの補助剤を含めること
ができる。微生物の作用の予防は種々の抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、
クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより行うことができる。等張
化剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを添加することも望ましい。注入可能な剤
形における吸収時間の延長は、吸収を遅延させる因子、例えばモノステアリン酸
アルミニウムおよびゼラチンの使用により行うことができる。

【００４２】 経口投与用の固体剤形にはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含ま
れる。このような固体剤形では、活性化合物が活性のない慣用されている賦形剤
（または担体）の少なくとも一つと混合されている。ここで賦形剤（または担体
）はクエン酸ナトリウムあるいはリン酸ニカルシウムまたは（ａ）充填剤あるい
は増量剤、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、珪酸、（
ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、
ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム、（ｃ）保湿剤、例えば、グ
リセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタ
ピオカデンプン、アルギン酸、特定の珪酸錯体および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶
解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化
合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセ
ロール、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイトおよび（ｉ）滑沢
剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体
ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物であ
る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形には緩衝剤を含めることがで
きる。

【００４３】 類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチ
レングリコールなどを賦形剤に用いた軟および硬ゼラチンカプセル内の充填剤と
して用いることができる。 錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤のような固体剤形は、腸溶コー
ティングおよび当業者に周知のその他のコーティングおよびシェルなどを用いて
調製することができる。これらには不透明化剤を含めることができ、また、それ
らは腸管の特定の部位で活性な化合物または化合物群を遅れて放出させるような
組成物を有することもできる。使用し得る封埋物質の具体例としては、ポリマー
物質およびワックスがある。活性化合物はミクロカプセルに包まれた形態の中に
存在させることができ、また適切な場合には上述した賦形剤の一つ以上とともに
存在させることができる。

【００４４】 経口投与用の液体剤形は、製薬上許容し得る乳化液、溶液、懸濁液、シロップ
、エリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形では水その他の溶媒の
ような当業者が通常用いる不活性な希釈剤、可溶化剤および乳化剤を含めること
ができ、これらの具体例としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール
、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレ
ングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に
綿実油、ピーナッツ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グ
リセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、「Cremophor E．L．」（ひま
し油とエチレンオキシドとの誘導体であり、シグマケミカル社（ミズーリ州セン
トルイス）から購入）、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エス
テル、またはこれら物質の混合物などがある。

【００４５】 このような不活性な希釈剤のほかに、組成物には湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘
味剤、香味剤、芳香剤などの補助剤を含めてもよい。 懸濁液には活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリン
酸アルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微
晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびト
ラガカント、またはこれらの混合物などを含めることができる。

【００４６】 直腸投与用の組成物は坐薬が好ましく、これは本発明化合物をカカオ脂、ポリ
エチレングリコールあるいは坐薬用ワックスのような通常の温度では固体である
が体温で液体となって直腸内または膣内で溶解し活性成分を放出し得る適切な非
刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製することができる。 本発明化合物における局所投与用の剤形には、軟膏、粉末、スプレーおよび吸
入剤が含まれる。活性成分に無菌条件下で生理学的に許容し得る担体および必要
に応じて保存剤、緩衝剤あるいは噴射剤を混合する。眼科用の処方、眼軟膏、散
剤、液剤もまた本発明の範囲内に含まれるものとする。

【００４７】 本発明の化合物は１日当たり約０.１〜２,０００mgの範囲の投与量で患者に投
与することができる。体重約７０kgの標準の成人においては、１日当たり体重１
kgに対して約０.０１〜約１００mgの範囲内の投与量が好ましい。ただし、特別
な使用目的の場合にはこの投与量を変更することができる。例えば、投与量は患
者の要求、治療すべき容態の重篤度および用いられる化合物の薬理学的活性を含
む複数の要素に依って決めることができる。特定の患者に対する最適な投与量の
決定は当業者に周知である。

【００４８】 本発明化合物は化合物中に非対称な中心が存在するために異なる立体異性体の
形態で存在することができる。ラセミ体の混合物を含む化合物の全ての立体異性
体並びにその混合物は本発明の一形態である。 さらに本発明の化合物は水、エタノールなどのような製薬上許容され得る溶媒
で溶解されている形態並びに溶解されていない形態で存在することもできる。一
般に溶解された形態は本発明の目的にとって溶解されていない状態と等価値であ
る。 以下に述べる実施例は本発明の特定の実施形態を示すが、本明細書または請求
の範囲を限定するものではない。

【００４９】 ＰＦＴ阻害活性 蛋白質：本発明化合物のファルネシルトランスフェラーゼ（ＰＦＴ）またはファ
ルネシル蛋白質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）阻害活性は、５mMリン酸カリウム
および２０μM ＺｎＣｌ₂を含むＨＥＰＥＳバッファ（ｐＨ７.４）内でアッセイ
された。上記溶液はまた５mM ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、５mM ＭｇＣｌ₂
、および０.１％ＰＥＧ ８０００を含有する。アッセイは９６穴プレート（Wall
ec）内で実施され、本発明の化合物を１０％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
中に様々な濃度で含む溶液を用いた。両基質、すなわち放射性標識ファルネシル
ピロリン酸（［１３Ｈ］、比活性１５〜３０Ci／mmol、最終濃度１３４nM）およ
び（ビオチニル）−Ａｈｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｍｅｔ
（［３ａＳ［３ａアルファ，４ベータ，６ａアルファ］−ヘキサヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール−５−吉草酸］−［７−アミノ
ヘプタン酸］−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｍｅｔ（Ａｈｅは７
−アミノヘプタン酸であり、Ｔｈｒはトレオニン、Ｌｙｓはリジン、Ｃｙｓはシ
ステイン、Ｖａｌはバリン、ＩｌｅはイソロイシンおよびＭｅｔはメチオニンで
ある）（最終濃度０.２μＭ）の添加後、酵素反応はＳＦ９アフィニティ精製さ
れたラットＦＰＴを添加することにより開始させた。３０℃、３０分間のインキ
ュベーション後、１.５Ｍ酢酸マグネシウム、０.２Ｍ Ｈ₃ＰＯ₄、０.５％ＢＳＡ
（ウシ血清アルブミン）およびストレプアビジンビーズ（Amersham）を含有する
停止バッファを１.３mg／mlの濃度で添加して反応液を２.５倍に希釈することに
より反応を終了させた。プレートを室温で３０分間放置させた後、放射線活性を
micro Beta計測器（１４５０型、Wallec）で定量した。このアッセイは５mMリン
酸カリウム不存在下でも実施した。

【００５０】 ゲルシフトアッセイ 処理条件当たり２×１０⁶のｒａｓ形質転換細胞を２４時間培養した後ファルネ
シル化阻害剤が種々の濃度で添加される。１８時間のインキュベーションの後、
細胞を１％ Triton Ｘ−１００、０.５％デオキシコール酸ナトリウムおよび０
.１％ ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）を含有するリン酸塩緩衝食塩水（ｐＨ
７.４）中、数種のプロテアーゼ阻害剤（ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニル
フルオライド）、アンチパイン、ロイペプチン、ペプスタチンＡおよびアプロチ
ニンのすべて１μg／ml）存在下で溶解させる。ｒａｓ蛋白質は３μgのｖ−Ｈ−
ｒａｓ Ａｂ−２（Oncogene ScienceのＹ１３−２５９抗体）を添加することに
より上清から免疫沈降させる。一晩免疫沈降させた後、５０％プロテインＧ−セ
ファローススラリー（Pharmacia）を３０μL添加し、４５分間インキュベートす
る。ペレットは５％メルカプトエタノールを含有する２Ｘトリス−グリシン溶出
バッファ（Novex）中で再懸濁され、５分間沸騰させることにより変性させた後
、１４％トリス−グリシンＳＤＳゲル上で電気泳動を行う。ウエスタントランス
ファー技術を用いて蛋白質をニトロセルロース膜に移動させ、次いでブロッキン
グバッファでブロッキングを行う。一次抗体（Oncogene Science社のpan-ras Ab
-2）で一晩インキュベートした後、抗マウスＨＲＰ（西洋ワサビぺルオキシダー
ゼ）コンジュゲート二次抗体（Amersham）を用いてｒａｓ蛋白質を検出する。ブ
ロットはＥＣＬ（増強された化学ルミネセンス）技術（Amersham）を用いて発現
させる。

【００５１】 本発明化合物は次の通り合成することができる。 スキーム１は本発明の化合物の製造方法を示し、実施例１、すなわち、Ｎ−（
（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−２−［（２−メチル−
２−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル［（１Ｓ）−１−フェニル
エチル］アミノ−２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジルの合成を示している
。（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンとブロモ酢酸メチルとの反応はアセトニト
リル中、塩基としてジイソプロピルエチルアミン存在下で実施し、メチル−２−
［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ酢酸エステルを得た。メチル−２−［
（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ酢酸エステルは塩化メチレン中、カップ
リング剤としてＨＡＴＵおよび塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いて
Ｃｂｚ−Ｈｉｓ（トリチル）にカップリングさせた。得られた生成物は水酸化リ
チウムを用い０℃でケン化し、次いで塩化メチレン中、カップリング剤としてＨ
ＢＴＵおよび塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いてβ，β−ジメチル
フェネチルアミンとカップリングさせた。トリチル基は塩化メチレン中５０％Ｔ
ＦＡで処理することにより除去した。β,β−ジメチルフェネチルアミンはシア
ン化ベンジルから調製し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＴＨＦ中２当量
のヨウ化メチル中で２当量の水素化ナトリウムで処理した後、水素添加（Ｈ₂、P
d／C、アンモニア）を行い、塩酸塩を生成させるためにＨＣｌで処理した。

【００５２】

【化３５】

【００５３】 スキーム２は実施例４、すなわち、３−（［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキ
シ）カルボニル］アミノ−３−（１Ｈ−４−イミダゾリル）プロパノイル］−２
−［（２−メチル−２−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ
）プロパン酸メチルの合成を示すことにより、本発明化合物の製造方法を示す。
β−アラニンメチルエステル塩酸塩とブロモ酢酸ｔ−ブチルとの反応は塩化メチ
レン中、塩基としてトリエチルアミン存在下で実施し、３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを得、これを塩化
メチレン／アセトニトリル中においてカップリング剤にＨＢＴＵおよび塩基にト
リエチルアミンを用いてＣｂｚ−Ｈｉｓ（トリチル）にカップリングさせた。得
られた生成物を９５％水性ＴＦＡ水で処理しトリチル基およびｔ−ブチル基を除
去した後、塩化メチレン／ジメチルホルムアミド中ＨＢＴＵをカップリング剤と
しておよびジイソプロピルエチルアミンを塩基として用いてβ，β−ジメチルフ
ェネチルアミンとカップリングさせ、所望の生成物を得た。

【００５４】

【化３６】

【００５５】 スキーム３は実施例６、すなわち［１−｛（２−アミノ−エチル）−［（２−
メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−
２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエス
テルの合成を示すことにより本発明化合物の製造方法を示す。（２−アミノエチ
ル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとブロモ酢酸メチルとの反応は塩化
メチレン中、塩基としてトリエチルアミン存在下で実施し（２−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−酢酸メチルエステル塩酸塩を得、その
後、これを塩化メチレン／ジメチルホルムアミド中でＨＡＴＵおよびＨＯＡｔを
カップリング剤として並びにジイソプロピルエチルアミンを塩基として用いてＣ
ｂｚ−Ｈｉｓ（トリチル）にカップリングさせた。得られた生成物を水酸化ナト
リウムでケン化し、次いでＰｙＢＯＰをカップリング剤としておよびジイソプロ
ピルエチルアミンを塩基として用いて塩化メチレン中でβ,β−ジメチルフェネ
チルアミンとカップリングさせた。トリチル基およびＢｏｃ基は９５％水性ＴＦ
Ａで処理して除去した。

【００５６】

【化３７】

【００５７】 スキーム４は実施例９、すなわち、Ｎ−［２−（（Ｅ）−２−ブテニル−２−
［（２−メチル−２−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ）
−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ベ
ンジルの合成を示すことにより本発明化合物の製造方法を示す。（Ｅ）−２−ブ
テン−１−アミン塩酸塩とブロモ酢酸メチルとの反応はアセトニトリル中、塩基
としてトリエチルアミン存在下で実施し２−［（Ｅ）−２−ブテニルアミノ］−
酢酸メチルを得、これを塩化メチレン中でＰｙＢＯＰをカップリング剤としてお
よびジイソプロピルエチルアミンを塩基として用いてＣｂｚ−Ｈｉｓ（トリチル
）とカップリングさせた。得られた生成物を水酸化ナトリウムでケン化し、続い
てテトラヒドロフラン中でＤＣＣおよびＨＯＢｔをカップリング剤としておよび
トリエチルアミンを塩基として用いてβ,β−ジメチルフェネチルアミンとカッ
プリングさせた。トリチル基は８０％水性酢酸で処理することにより除去した。

【００５８】

【化３８】

【００５９】

【実施例】

実施例１ Ｎ−（（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−２−［（２−メ
チル−２−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル［（１Ｓ）−１−フ
ェニルエチル］アミノ−２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジル 工程１：２−｛（１Ｓ）−１−フェニルエチル｝アミノ酢酸メチル （Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（３.８７ml、０.０３mol）のアセニトリ
ル（５０ml）溶液にジイソプロピルエチルアミン（５.２３ml、０.０３mol）を
加え、次いで、ブロモ酢酸メチル（２.８４ml、０.０３mol）を加えた。反応液
を室温にて一晩、窒素下で攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和
ＮａＨＣＯ₃との間に分配した。水相を分離し、生成物を酢酸エチルで3回抽出し
た。酢酸エチル溶液を合わせ、塩水で３回洗浄した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、
濃縮して明黄色の液体を得た。クロマトグラフィーをシリカゲル上で溶出液とし
て酢酸エチルを用いて行い、４.９７ｇ（収率８６％）の無色の液体が得られた
。ＭＳ−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝１９４.２

【００６０】 工程２：２−［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−３−
（１−トリチル−１Ｈ−４−イミダゾリル）プロパノイル］［（１Ｓ）−１−フ
ェニルエチル］アミノ酢酸メチル 工程１の化合物（０.５４ｇ、２.８mmol）、Ｃｂｚ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ
（Hudspeth，J．P., Kaltenbronn, J．S., Repine，J．T., Roark，W．H., Stie
r，M．A．レニンインヒビターIII、米国特許番号4,735,933；1988）（１.４９ｇ
、２.８mmol）及びＨＡＴＵ（１.２８ｇ、３.４mmol）を塩化メチレン（１０ml
）中、０℃で混合した。その後、ジイソプロピルエチルアミン（０.９７ml、５.
６mmol）を加えた。反応液を放置して室温に加温し、窒素下で一晩撹拌した。溶
液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチルを０.１Ｎ ＨＣｌ、
飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させ、ろ過
及び濃縮を行い、かすかに黄色い泡状物を得た。クロマトグラフィーをシリカゲ
ル上で溶出液として１０：１／ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨを用いて行い、０.８９ｇ
（収率４５％）の白色泡状物を得た。ＭＳ−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝７０７.４

【００６１】 工程３：２−［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−３−
（１−トリチル−１Ｈ−４−イミダゾリル）プロパノイル］［（１Ｓ）−１−フ
ェニルエチル］アミノ酢酸 工程２で得られた化合物（０.８８ｇ、１.２４mmol）のテトラヒドロフラン溶
液（１２ml）に水（４ml）を加え、次いで、ＬｉＯＨ：Ｈ₂Ｏ（０.１０４ｇ、２
.４９mmol）を加えた。懸濁液を室温で一晩攪拌した。その溶液を濃縮し、残留
物を水で希釈し、その後１Ｎ ＨＣｌ（３ml）を添加した。生成物を酢酸エチル
で４回抽出した。この酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥さ
せ、ろ過後濃縮を行い、白色の泡状物を得た。クロマトグラフィーをシリカゲル
で溶出液として１０：１／ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨを用いて行い、０.６１ｇの白
色泡状物（収率７１％）を得た。ＭＳ−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝６９３.５

【００６２】 工程４：Ｎ−（１Ｓ）−２−２−［（２−メチル−２−フェニルプロピル）アミ
ノ］−２−オキソエチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ−２−オキソ
−１−［（１−トリチル−１Ｈ−４−イミダゾリル）メチル］エチルカルバミン
酸ベンジル 工程３の化合物（０.６１ｇ、０.８８mmol）、β,β−ジメチルフェネチルア
ミン塩酸塩（後述する工程６）（０.１９０ｇ、１mmol）及びＨＢＴＵ（０.３７
９ｇ、１mmol）を塩化メチレン（１０ml）に懸濁させた懸濁液を攪拌し、０℃ま
で冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０.４７ml、２.７mmol）を滴下して処
理した。反応液を室温に加温し、一晩攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エ
チルに溶解させた。酢酸エチルを１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させ、ろ過後濃縮して、明黄褐色の泡状物を得
た。クロマトグラフィーをシリカゲルで溶出液として１０：１／ＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｃ
Ｈ₃ＯＨを用いて行い、０.５３ｇの白色泡状物（収率７３％）を得た。ＭＳ−Ａ
ＰＣＩ：Ｍ＋１＝８２４.６

【００６３】 工程５：Ｎ−（（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−２−［
（２−メチル−２−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル［（１Ｓ）
−１−フェニルエチル］アミノ−２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジル 工程４で得られた化合物（０.５３ｇ、０.６４mmol）を塩化メチレン（１０ml
）およびトリフルオロ酢酸（１０ml）で２時間、室温で処理した。溶液を濃縮し
、残留物を酢酸エチルに溶解させた。この酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃で
洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過後、濃縮して白色泡状物を得た。クロマト
グラフィーをシリカゲル上で溶出液として１０：１／ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨを
用いて行い、０.２８ｇの白色泡状物（収率７４％）を得た。ＭＳ−ＡＰＣＩ：
Ｍ＋１＝５８２.４。 Ｃ₃₄Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄・０.３ Ｈ₂Ｏとしての元素分析値： 計算値：Ｃ％ ６９.５６，Ｈ％ ６.８０，Ｎ％ １１.９３ 実測値：Ｃ％ ６９.３９，Ｈ％ ６.８２，Ｎ％ １１.９１。

【００６４】 工程６：β,β−ジメチルフェネチルアミン塩酸塩 水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％）（１７ｇ、０.４３mol）をテト
ラヒドロフラン（１５０ml）中に懸濁し、窒素下で０℃まで冷却した。シアン化
ベンジル（２２.２ｇ、０.１９mol）のテトラヒドロフラン溶液（３０ml）を滴
下し、反応液を１時間攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ml）中のヨードメタ
ン（２４.９ml、０.４mol）を０℃で滴加した。反応液を窒素下、室温で一晩攪
拌した。溶液をろ過し、その後濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ml）に溶
解させ、１０％ＮａＨＳＯ₃、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで３回洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥させ、ろ過後濃縮した（２２.７４ｇ、収率９２％）。 上記生成物をメタノール／ＮＨ₃中ラネーニッケル存在下で還元した。この触
媒を取り除き、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物にジエチルエーテ
ル（１００ml）を加えた。濃ＨＣｌを滴加して２４.８ｇの所望の生成物（収率
８６％）を沈殿させた。

【００６５】 実施例２ Ｎ−（（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−２−［（２−メ
チル−２−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル［（１Ｒ）−１−フ
ェニルエチル］アミノ−２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジル 表題化合物は実施例１に従い、工程１における（Ｓ）−α−メチルベンジルア
ミンを（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンに換えて製造することができる。表題
化合物は０.４９ｇの白色泡状物（収率７４％）として得られた。ＭＳ−ＡＰＣ
Ｉ：Ｍ＋１＝５８２.５。 Ｃ₃₄Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄・０.３ Ｈ₂Ｏとしての元素分析値： 計算値：Ｃ％ ６９.５６，Ｈ％ ６.８０，Ｎ％ １１.９３ 実測値：Ｃ％ ６９.３７，Ｈ％ ６.６４，Ｎ％ １２.０３。

【００６６】 実施例３ Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−（（２−メチル
−２−フェニルプロピル）−２−［（２−メチル−２−フェニルプロピル）アミ
ノ］−２−オキソエチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバミン酸ベンジル 表題化合物は実施例１に従い、工程１における（Ｓ）−α−メチルベンジルア
ミンをβ,β−ジメチルフェネチルアミン塩酸塩（実施例１、工程６）に換えて
製造することができる。表題化合物は０.６０ｇの白色泡状物（収率６８％）と
して得られた。ＭＳ−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝６１０.５。 Ｃ₃₆Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₄・０.７５ Ｈ₂Ｏとしての元素分析値： 計算値：Ｃ％ ６９.３７，Ｈ％ ７.２０，Ｎ％ １１.２４ 実測値：Ｃ％ ６９.４６，Ｈ％ ７.０１，Ｎ％ １１.４１。

【００６７】 実施例４ ３−（［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−３−（１Ｈ
−４−イミダゾリル）プロパノイル］−２−［（２−メチル−２−フェニルプロ
ピル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ）プロパン酸メチル 工程１：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−プロピオン酸
メチルエステル トリエチルアミン（７ml、５０mmol）をβアラニンメチルエステル塩酸塩（５
.２５ｇ、３７.５mmol）の塩化メチレン溶液（１００ml）に加えた。溶液を０℃
に冷却し、塩化メチレン（１００ml）中のブロモ酢酸ｔ−ブチル（４.８８ｇ、
２５mmol）を加えた。反応混合物は室温まで加温して一晩攪拌した。溶媒を真空
下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチルを飽和ＮａＨＣＯ₃
、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過後真空下で濃縮した（０.８０
ｇ、収率１４％）。

【００６８】 工程２：（Ｓ）３−｛［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−トリ
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルメチル−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル 工程１で得られた化合物（０.４３４ｇ、２mmol）の塩化メチレン溶液（１０m
l）にアセトニトリル（１０ml）中に溶解したＣｂｚ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ
（１.０６２ｇ、２mmol）、トリエチルアミン（０.８ml、５.７mmol）およびＨ
ＢＴＵ（０.７５８ｇ、２mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。
溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させて、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブライン
で３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過後真空下で濃縮した。クロマトグラ
フィーをシリカゲル上で酢酸エチル中に３０％ヘキサンを含む溶液を溶出液とし
て用いて実施し、１.３８ｇの油状物（収率９４％）を得た。ＭＳ−ＡＰＣＩ：
Ｍ＋１＝７３２。

【００６９】 工程３：（Ｓ）３−｛［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−プロピオニル］−カルボキシメチル−アミノ｝−プロ
ピオン酸メチルエステル 工程２の化合物（１.３８ｇ、１.９mmol）を９５％水性トリフルオロ酢酸で１
.５時間処理した。溶媒を数ミリリットルまで減らし、２００mlのエーテル／ヘ
キサン中にピペッティングにより混合した。−４０℃で一晩生成物を沈殿させた
。固体を集め、すすいだ後、乾燥させた（０.７５ｇ、収率９１％）。

【００７０】 工程４：３−（［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−３
−（１Ｈ−４−イミダゾリル）プロパノイル］−２−［（２−メチル−２−フェ
ニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ）プロパン酸メチル 工程３の化合物（０.７５ｇ、１.７４mmol）を１：１ジメチルホルムアミド：
塩化メチレン（各５ml）に溶解した。β,β−ジメチルフェネチルアミン塩酸塩
（実施例１、工程６）（０.３２５ｇ、１.７５mmol）を加え、続いてジメチルホ
ルムアミド（１０ml）に溶解したジイソプロピルエチルアミン（１ml、５.７mmo
l）およびＨＢＴＵ（０.７６０ｇ、２mmol）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌
した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラ
インで３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過後、真空下で濃縮した。クロマ
トグラフィーをシリカゲル上で塩化メチレン中に５％のメタノールを含む溶液を
溶出液として用いて実施し、０.５０ｇの白色泡状物（収率５１％）を得た。Ｍ
Ｓ−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝５６４.４。 Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₅Ｏ₆・２.６１ Ｈ₂Ｏ・１.３７ ＣＨ₂Ｃｌ₂としての元素分析値： 計算値：Ｃ％ ５１.９０，Ｈ％ ６.１０，Ｎ％ ９.６５ 実測値：Ｃ％ ５１.８７，Ｈ％ ６.０６，Ｎ％ ９.７２。

【００７１】 実施例５ ３−（［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−３−（１Ｈ
−４−イミダゾリル）プロパノイル］−２−［（２−メチル−２−フェニルプロ
ピル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ）プロパン酸 工程１：３−（［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−３
−（１Ｈ−４−イミダゾリル）プロパノイル］−２−［（２−メチル−２−フェ
ニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ）プロパン酸 実施例４の生成物（０.３０ｇ、０.５３mmol）をテロラヒドロフラン（１０ml
）、メタノール（１０ml）および水（１ml）に溶解した。水酸化ナトリウム（４
２mg、１.０５mmol）を加え、反応液を一晩室温で攪拌した。この溶液を真空下
で濃縮し、残留物を０.１Ｍ ＮａＰＯ₄バッファ（１０ml）に溶解させた。１Ｎ
ＨＣｌを加えることにより溶液のｐＨを６とした。生成物を酢酸エチルで３回抽
出した。酢酸エチルをブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過後真
空下で濃縮した。精製は逆相ＨＰＬＣ（溶出液として０.１％トリフルオロ酢酸
含有アセニトリルおよび０.１％水性トリフルオロ酢酸、Ｃ−１８カラム）を用
いて実施し、０.０７８ｇの白色粉末（収率２７％）を得た。ＭＳ−ＡＰＣＩ：
Ｍ＋１＝５５０.３。 Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₅Ｏ₆・１.４６ＣＦ₃ＣＯＯＨ,１.６２Ｈ₂Ｏとしての元素分析値: 計算値：Ｃ％ ５１.５１，Ｈ％ ５.２４，Ｎ％ ９.４１ 実測値：Ｃ％ ５１.５１，Ｈ％ ５.２７，Ｎ％ ９.４０。

【００７２】 実施例６ ［１−｛（２−アミノ−エチル）−［（２−メチル−２−フェニル−プロピルカ
ルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル 工程１：（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−酢酸メ
チルエステル （２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（後述する工程
６から）（４.２ｇ、２６.３mmol）の塩化メチレン溶液（５０ml）にトリエチル
アミン（４.４ml、３１.４mmol）およびブロモ酢酸メチル（２.４ml、２６.３mm
ol）を加えた。反応液を一晩室温で攪拌した。次いで飽和塩化ナトリウム水溶液
（１００ml）を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過後濃縮した
。残留物はジエチルエーテルに溶解させ、ジエチルエーテル中における飽和ＨＣ
ｌ溶液を加え、生成物を沈殿させ、これをろ過した後、乾燥させた。これをエタ
ノール／酢酸エチル中で再結晶化させ、１.３９ｇの白色固体（収率２０％）を
得た。ＭＳ−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝２３３。

【００７３】 工程２：（Ｓ）［［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−トリチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオニル］−（２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−エチル）−アミノ］−酢酸メチルエステル 工程１の生成物（０.６７ｇ、２.５mmol）を塩化メチレン（１０ml）に溶解し
、その後、Ｃｂｚ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１.４６ｇ、２.７５mmol）を加え
、続いてジイソプロピルエチルアミン（１.３ml、７.５mmol）、ＨＡＴＵ（１.
０５ｇ、２.７６mmol）、ＨＯＡｔ（０.３７４ｇ、２.７５mmol）およびジメチ
ルホルムアミド（１０ml）を加えた。反応液は一晩室温で攪拌した。溶液を濃縮
し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで３回洗浄し
、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過後真空下で濃縮して、１.８ｇの白色固体（収率９
７％）を得た。ＭＳ−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝７４７。

【００７４】 工程３：（Ｓ）［［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−トリチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオニル］−（２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−エチル）−アミノ］酢酸 工程２の生成物（１.８ｇ、２.４mmol）をテトラヒドロフラン（１０ml）、メ
タノール（１０ml）および水（２ml）に溶解した。水酸化ナトリウム（０.１９
２ｇ、４.８mmol）を添加して、混合液を一晩室温で攪拌した。溶液を真空下で
濃縮し、残留物を０.１Ｍ ＮａＰＯ₄バッファ（１００ml）に溶解させた。１Ｎ
ＨＣｌを加えｐＨ６とした。生成物を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽
出液をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過後真空下で濃縮して
、１.３ｇの白色粉末（収率７４％）を得た。ＭＳ−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝７３２
。

【００７５】 工程４：（Ｓ）［１−｛（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）
−［（２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバ
モイル｝−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−
カルバミン酸ベンジルエステル 工程３の化合物（１.３ｇ、１.８mmol）を塩化メチレン（１０ml）に溶解した
。β,β−ジメチルフェネチルアミン塩酸塩（実施例１、工程６）（０.３７０ｇ
、２mmol）を加え、続いて塩化メチレン（１０ml）に溶解したジイソプロピルエ
チルアミン（１ml、５.７mmol）およびＰｙＢＯＰ（１.０４ｇ、２mmol）を加え
た。反応液を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解さ
せた。飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過後
、真空下で濃縮して、１.０９ｇの白色固体（収率７０％）を得た。ＭＳ−ＡＰ
ＣＩ：Ｍ＋１＝８６３。

【００７６】 工程５：［１−｛（２−アミノ−エチル）−［（２−メチル−２−フェニル−プ
ロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル 工程４の化合物（１.０９ｇ、１.２６mmol）を９５％水性トリフルオロ酢酸（
５０ml）で１時間室温にて処理した。溶媒は数ミリリットルまで減らし、これを
ピペッティングにより２００mlのエーテル／ヘキサンに移した。生成物を一晩、
−４０℃で沈澱させた。固体を集め、すすいだ後、乾燥させた。精製は逆相ＨＰ
ＬＣ（溶出液として０.１％トリフルオロ酢酸含有アセニトリルおよび０.１％水
性トリフルオロ酢酸、Ｃ−１８カラム）を用いて行い、０.３０ｇの白色粉末（
収率４５％）を得た。ＭＳ−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝５２１.２。 Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₆Ｏ₄・２.０７ ＣＦ₃ＣＯＯＨ，１.０８ Ｈ₂Ｏとしての元素分析値
： 計算値：Ｃ％ ４９.８０，Ｈ％ ５.１０，Ｎ％ １０.８４ 実測値：Ｃ％ ４９.８３，Ｈ％ ５.１５，Ｎ％ １０.８２。

【００７７】 工程６：（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル エチレンジアミン（６.７ml、０.１mol）を含むテトラヒドロフラン（３０ml
）の冷却した溶液にテトラヒドロフラン（３０ml）に溶解したジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート（７.２７ｇ、０.０３３mol）を３０分かけて添加した。この添加
が完了した後、反応混合液を一晩室温で攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸
エチルに溶解させた。有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ
過後濃縮して４.２ｇの白色ペースト（収率７９％）を得た。ＭＳ−ＡＰＣＩ：
Ｍ＋１＝１６１。これはさらに精製を行うことなしに使用に供した。

【００７８】 実施例７ Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−（［２−（メチ
ルアミノ）エチル］−２−［（２−メチル−２−フェニルプロピル）アミノ］−
２−オキソエチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバミン酸ベンジル 表題化合物は実施例６に従い、工程１における（２−アミノエチル）−カルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（２−アミノ−エチル）−メチル−カルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（後述する工程１）に換えて製造することができ
る。表題化合物は０.４０ｇの白色泡状物（収率３２％）として得られた。ＭＳ
−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝５３５.５。 Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₄・０.２６ ＣＨ₂Ｃｌ₂としての元素分析値： 計算値：Ｃ％ ６３.１２，Ｈ％ ６.９７，Ｎ％ １５.０９ 実測値：Ｃ％ ６３.０６，Ｈ％ ７.１６，Ｎ％ １５.１７。

【００７９】 工程１：（２−アミノ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル メチルアミノアセトニトリル塩酸塩（５.４ｇ、５０mmol）を含有するテトラ
ヒドロフラン：ジメチルホルムアミド（各１５ml）の冷却した溶液にテトラヒド
ロフラン（３０ml）中にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９.０ｇ、５０mmol）
およびトリエチルアミン（３.４ml、２４mmol）を含む溶液を３０分かけて加え
た。反応液を一晩室温で攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解さ
せた。有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させて、ろ過後濃縮して
８.３８ｇの褐色の油状物（収率９８％）を得た。ＭＳ−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝１
７１。これはさらなる精製を行うことなく使用した。 上記生成物をエタノール／トリエチルアミン中、ラネー−ニッケル存在下で還
元した。触媒を除去し、エタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して７.１３ｇの褐
色の油状物（収率８４％）として所望の生成物を得た。ＭＳ−ＡＣＰＩ：Ｍ＋１
＝１７５。

【００８０】 実施例８ （２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（２−メトキシ−エチル）−
［（２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモ
イル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル 表題化合物は実施例６に従い、工程１における（２−アミノエチル）−カルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２−メトキシエチルアミンに換えて製造する
ことができる。表題化合物は０.３３ｇの白色泡状物（収率２４％）として得ら
れた。ＭＳ−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝５３６.２。 Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₅・０.２２ ＣＨ₂Ｃｌ₂の元素分析値： 計算値：Ｃ％ ６３.３１，Ｈ％ ６.８１，Ｎ％ １２.６３ 実測値：Ｃ％ ６３.３０，Ｈ％ ６.６９，Ｎ％ １２.９１。

【００８１】 実施例９ Ｎ−［２−（（Ｅ）−２−ブテニル−２−［（２−メチル−２−フェニルプロピ
ル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチ
ル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ベンジル 工程１：２−［（Ｅ）−２−ブテニルアミノ］酢酸メチル アセトニトリル（１００ml）中における（Ｅ）−２−ブテン−１−アミン・ＨＣ
ｌ（５.３７ｇ、４９.９mmol）（Chem. Beｒ. 117，1250（1984））の懸濁液を
ブロモ酢酸メチル（４.７２ml、４９.９mmol）およびＥｔ₃Ｎ（１４.０ml、９９
.８mmol）で処理し、室温で１時間攪拌した。懸濁液を一晩還流加熱した。還流
温度で溶液となった。冷却後、沈殿したＥｔ₃Ｎ・ＨＣｌをろ去し、溶媒を減圧
下で除去し、５.０ｇの粗生成物を得た。クロマトグラフィーをシリカゲル上で
ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（９８／２）を用いて溶出させて行い、油状物として１.４
１ｇの純粋な生成物（収率１９.８％）を得た。

【００８２】 工程２：２−［２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−３−（１−トリ
チル−１Ｈ−５−イミダゾリル）プロパノイル］［（Ｅ）−２−ブテニル］アミ
ノ酢酸メチル ＣＨ₂ＣＬ₂（５０ml）中に２−［（Ｅ）−２−ブテニルアミノ］酢酸メチル（
０.６ｇ、４.２mmol）を含む溶液を氷中で冷却し、Ｃｂｚ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−
ＯＨ（２.２３ｇ、４.２mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（２.２ml、１２.
６mmol）およびＰｙＢＯＰ（２.２ｇ、４.２mmol）で処理した。０℃で１５分攪
拌した後、溶液を室温で４日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を
ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ₂Ｏで３回洗浄し、それから飽和ＮａＣｌで洗浄した
。ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去することにより４.３６ｇの粗生成
物を得た。クロマトグラフィーをシリカゲル上でＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（９８／
２）を用いて溶出させて行い、白色固体泡状物として２.２３ｇの純粋な生成物
（収率８１.１％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ ６５７（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００８３】 工程３：２−［２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−３−（１−トリ
チル−１Ｈ−５−イミダゾリル）プロパノイル］［（Ｅ）−２−ブテニル］アミ
ノ酢酸 ２−［２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−３−（１−トリチル−
１Ｈ−５−イミダゾリル）プロパノイル］［（Ｅ）−２−ブテニル］アミノ酢酸
メチル（２.２３ｇ、３.４mmol）のＭｅＯＨ（２０ml）／ジオキサン（１５ml）
溶液を２Ｎ ＮａＯＨ（７.０ml、１４.０mmol）で処理し、０.５時間室温で攪拌
した。２Ｎ ＨＣｌ（７.０ml、１４.０mmol）を加えた後、混合物を固体状とし
た。これをＥｔＯＡｃ／ＴＨＦと混合し、ろ過してＮａＣｌを除去した。減圧下
で溶媒を除去することにより白色固体泡状物として２.０６ｇ（収率９４.５％）
の生成物を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ ６４３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００８４】 工程４：Ｎ−２−（（Ｅ）−２−ブテニル−２−［（２−メチル−２−フェニル
プロピル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ）−２−オキソ−１−［（１−ト
リチル−１Ｈ−４−イミダゾリル）メチル］エチルカルバミン酸ベンジル ＴＨＦ（２０ml）中に２−［２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−
３−（１−トリチル−１Ｈ−５−イミダゾリル）プロパノイル］［（Ｅ）−２−
ブテニル］アミノ酢酸（１.０ｇ、１.６mmol）を含む溶液をＨＯＢｔ（０.２２
ｇ、１.６mmol）およびＤＣＣ（０.３３ｇ、１.６mmol）で処理した。β,β−ジ
メチルフェネチルアミン塩酸塩（実施例１、工程６）（０.２９ｇ、１.６mmol）
を加え、続いてＥｔ₃Ｎ（０.２２ml、１.６mmol）を加えた後、混合物を室温で
２日間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過後、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ ₃ および飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し
て白色の泡状物として１.１９ｇの生成物（収率９９.２％）を得た。ＭＳ，ｍ／
ｚ ７７４（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００８５】 工程５：Ｎ−［２−（（Ｅ）−２−ブテニル−２−［（２−メチル−２−フェニ
ルプロピル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾ
リルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ベンジル ８０％水性ＨＯＡｃ（１００ml）中にＮ−２−（（Ｅ）−２−ブテニル−２−
［（２−メチル−２−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ）
−２−オキソ−１−［（１−トリチル−１Ｈ−４−イミダゾリル）メチル］エチ
ルカルバミン酸ベンジル（１.１９ｇ、１.６mmol）を含む溶液を８７℃で０.５
時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃で２回洗浄し、その後、飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥さ
せ、圧力をかけて溶媒を除去し粗生成物を得た。クロマトグラフィーをシリカゲ
ル上でＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（９５／５）を用いて溶出させて行い、生成物を得
た。この生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解して溶媒を減圧下で除去し、固体泡状物とし
て０.６４ｇの生成物（収率７４.４％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ ５３２（Ｍ＋Ｈ⁺ ）。 Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄・０.１ ＣＨ₂Ｃｌ₂としての元素分析値： 計算値：Ｃ％ ６６.９３，Ｈ％ ６.９４，Ｎ％ １２.９７ 実測値：Ｃ％ ６６.６８，Ｈ％ ７.０１，Ｎ％ １２.９６。

【００８６】 実施例１０ ［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−フェニル−
プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）−エチル］−カルバミン酸１−フェニル−エチルエステル 表題化合物は実施例９に従い、実施例９の工程２におけるＣｂｚ−Ｈｉｓ（Ｔ
ｒｔ）−ＯＨを２−（１−フェニル−エトキシ−カルボニルアミノ）−３−（１
−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸（後述する工程１
および２）に換えて製造することができる。表題化合物は０.２６４ｇの白色泡
状物（収率４６％）として得られた。ＭＳ−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝６８８.５。 Ｃ₄₁Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₅・０.１３ ＣＨ₂Ｃｌ₂としての元素分析値： 計算値：Ｃ％ ７０.６５，Ｈ％ ６.５３，Ｎ％ １０.０２ 実測値：Ｃ％ ７０.６５，Ｈ％ ６.４７，Ｎ％ １０.０８。

【００８７】 工程１：２−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−３−（１−トリチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル 塩化メチレン（２０ml）中にα−メチルフェンエタノール（０.５５ml、４.６
mmol）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０.９２ｇ、４.６mmol）および
トリエチルアミン（０.６４ml、４.６mmol）を含む溶液を０℃まで冷却した。１
５分後、塩化メチレン（１０ml）中にＨｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＣＨ₃（２ｇ、４.２
mmol）およびトリエチルアミン（１.２８ml、９.１mmol）を含む液を添加した。
反応液を一晩室温で攪拌した。この液を水、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで２回
洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過後濃縮した。クロマトグラフィーをシリカ
ゲル上で溶出液としてヘキサン中の７０％〜８０％酢酸エチルを用いて行い、１
.２６ｇの白色泡状物（収率５４％）を得た。ＭＳ−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝５６０.
３。

【００８８】 工程２：２−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−３−（１−トリチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸 工程１の化合物（１.０６ｇ、１.９mmol）をメタノール（１０ml）およびテト
ラヒドロフラン（１０ml）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（５.７ml、５.７mmol）を
加え、反応液を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮した。ＨＣｌ（１Ｎ）（５．
７ml、５.７mmol）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過後、濃縮して１.０ｇの白色泡状物（収
率９６％）を得た。

【００８９】 実施例１１ Ｎ−（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−［２−［（２−メ
チル−２−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル（２−モルホリノエ
チル）アミノ］−２−オキソエチルカルバミン酸ベンジル 表題化合物は実施例６に従い、工程１における（２−アミノエチル）−カルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２−モルホリノエチルアミンに換えて製造す
ることができる。表題化合物は０.０５５ｇの白色泡状物（収率１５％）として
得られる。ＭＳ−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝５９１.２。 Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₅・０．９２ Ｈ₂Ｏ，２.３４ ＣＦ₃ＣＯＯＨとしての元素分析
値： 計算値：Ｃ％ ５０.４０，Ｈ％ ５.３３，Ｎ％ ９.６１ 実測値：Ｃ％ ５０.３７，Ｈ％ ５.２８，Ｎ％ ９.６０。

【００９０】 実施例１２ ３−｛［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−プロピオニル］−［（２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモ
イル）−メチル］−アミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル 実施例５の生成物（０.２２ｇ、０.４mmol）を２０％イソプロパノールを含む
塩化メチレン（１０ml）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０.４２ml
、２.４mmol）を加え、反応液を０℃まで冷却した。その後、ＰｙＢＯＰ（０.４
２ｇ、０.８mmol）を含む塩化メチレン（５ml）を加えた。反応液を室温まで加
温し、一晩攪拌した。溶液を濃縮して、残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃、ブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過後真空下で濃縮
した。精製は逆相ＨＰＬＣ（溶出液として０.１％トリフルオロ酢酸含有アセト
ニトリルおよび０.１％水性トリフルオロ酢酸、Ｃ−１８カラム）を用いて実施
し、０.０１２ｇの白色粉末（収率５％）を得た。ＭＳ−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝５
９２.２。 Ｃ₃₂Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₆・１.３２ ＣＦ₃ＣＯＯＨ，１.０３ Ｈ₂Ｏとしての元素分析値
： 計算値：Ｃ％ ５４.６９，Ｈ％ ５.８８，Ｎ％ ９.２１ 実測値：Ｃ％ ５４.４９，Ｈ％ ５.４７，Ｎ％ ９.５９。

【００９１】 実施例１３ ［１−｛（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−［（２−メチル−２−フェニ
ル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル 実施例５（０.４８ｇ、０.８７mmol）で得られた生成物を塩化メチレン（５ml
）およびジメチルホルムアミド（５ml）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミ
ン（０.９ml、５.２mmol）およびジメチルアミン塩酸塩（０.１４４ｇ、１.７６
mmol）を加え、この反応液を０℃まで冷却した。その後、ＰｙＢＯＰ（０.９１
ｇ、１.７５mmol）を含む塩化メチレン（５ml）を加えた。反応液を室温に加温
し、一晩攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨ
ＣＯ₃、ブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過後、真空下で濃縮し
た。精製は逆相ＨＰＬＣ（溶出液として０.１％トリフルオロ酢酸含有アセトニ
トリルおよび０.１％水性トリフルオロ酢酸、Ｃ−１８カラム）を用いて実施し
、０.１１５ｇの白色粉末（収率２３％）を得た。ＭＳ−ＡＰＣＩ：Ｍ＋１＝５
７７.３。 Ｃ₃₁Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₅・１.５０ ＣＦ₃ＣＯＯＨ，０.９０ Ｈ₂Ｏとしての元素分析値
： 計算値：Ｃ％ ５３.４６，Ｈ％ ５.７１，Ｎ％ １１.０ 実測値：Ｃ％ ５３.４０，Ｈ％ ５.６０，Ｎ％ １１.４０。

【００９２】 実施例１４ ｛２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［［（２−メチル−２−フェニ
ル−プロピルカルバモイル）−メチル］−（２−メチルスルファニル−エチル）
−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル 表題化合物は実施例４に従い、工程１におけるβ−アラニンメチルエステル塩
酸塩を２−チオール−エチルアミンに換えて製造することができる。表題化合物
は０.１２ｇの白色泡状物（収率１０％）として得られた。ＭＳ−ＡＰＣＩ：Ｍ
＋１＝５５２.３。 Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄Ｓ₁・１.０４ ＣＦ₃ＣＯＯＨ，０.５３ Ｈ₂Ｏの元素分析値: 計算値：Ｃ％ ５４.９１，Ｈ％ ５.８０，Ｎ％ １０.３０ 実測値：Ｃ％ ５４.９０，Ｈ％ ５.８０，Ｎ％ １０.６０。

【００９３】 本明細書において次の略語を用いた。ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
、ＣＩ−ＭＳ 化学イオン化質量分析計、ｍｐ 融点、ｒｔ 室温、ＴＨＦ テトラ
ヒドロフラン、ＡＰＣＩ−ＭＳ 大気圧化学イオン化質量分析計、ｄｅｃ 分解、
ＡｃＣＮ、ＣＨ₃ＣＮまたはＭｅＣＮ アセトニトリル、ＨＯＡｃ 酢酸、ＣＨＣ
ｌ₃ クロロホルム、ＤＣＭ ジクロロメタンまたは塩化メチレン、ＤＭＦ Ｎ,Ｎ
′−ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル、ＥｔＯＨ エタノール、Ｅ
ｔ₂Ｏ ジエチルエーテル、ＨＣｌ 塩酸、Ｈ₂Ｏ₂ 過酸化水素、Ｈ₂ＳＯ₄ 硫酸、
ＫＯＨ 水酸化カリウム、ＭｅＯＨ メタノール、ＮａＨ 水素化ナトリウム、Ｎ
ａＯＨ 水酸化ナトリウム、ＮａＨＣＯ₃ 炭酸水素ナトリウム、ｉＰｒＯＨイソ
プロパノール、ＴＦＡ トリフルオロ酢酸、Ｂｏｃ 第３ブチルオキシカルボニル
、Ｔｓ ｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｐｈ₃Ｐ トリフェニルホスフィン、ＨＡＴ
Ｕ Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−
１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｅｔ₃Ｎ，ＴＥＡ トリエチルアミン、Ｄ
ＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン、Ｔｒｔ トリチル、ＨＯＡｔ １−ヒドロ
キシ−７−アザベンゾトリアゾール。

【００９４】 分析的ＨＰＬＣはVydacC 18ペプチド／蛋白質カラムで０.１％ＴＦＡを含む水
／アセトニトリルの勾配で溶出することにより実施した。フラッシュクロマトグ
ラフィはＭｅｒｃｋまたはＩＣＮ シリカゲル、６０Ａ、２３０−４００メッシ
ュを用いて行った。ＴＨＦはＮａ／ベンゾフェノンから蒸留し、他の全ての溶媒
は試薬用等級を用い、別の方法が示されていないかぎり４Ａモレキュラーシーブ
上で乾燥させた。 次の表におけるデータは本発明の化合物が有するファルネシル蛋白質トランス
フェラーゼ阻害活性を示す。

【００９５】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ジェイムズ・スタンレー・カルテンブロン アメリカ合衆国ミシガン州48103． アン アーバー．グリーンブライアーブールバー ド3555． アパートメント70シー (72)発明者 ダニエル・マリー・レナード アメリカ合衆国ミシガン州48103．アンア ーバー．ピーターズロード2380 (72)発明者 デニス・ジョウゼフ・マクナマーラ アメリカ合衆国ミシガン州48103． アン アーバー．リンダヴィスタ304 (72)発明者 ジョン・クウィン・ザサード アメリカ合衆国ミシガン州48105． アン アーバー．バンカーヒル2488 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA14 CA59 DC32 NA14 ZA361 ZA451 ZB261 4H045 AA10 AA30 BA11 BA51 DA55 EA24 EA28 FA31 GA21 HA02

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ここでＡは 【化２】 であり、 各Ｒ¹およびＲ^bは独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 各Ｒ^aは独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−(ＣＨ₂)_m−アリール、−(ＣＨ₂)_m−置
   換アリール、−(ＣＨ₂)_m−置換ヘテロアリールまたは−(ＣＨ₂)_m−ヘテロアリー
   ルであり、 各ｍは独立して０〜３であり、 各ｎは独立して１〜４であり、 Ｒ³は 【化３】 であり、 Ｒ⁴は 【化４】 であり、 Ｒ⁵は 【化５】 である化合物およびその製薬上許容し得る塩類、エステル類、アミド類およびプ
   ロドラッグ。
2. 【請求項２】 各Ｒ¹が水素である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ａが−ＯＣＨ₂−フェニルである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ⁵が 【化６】 である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ａが−ＯＣＨ₂−フェニル、各Ｒ¹が水素およびＲ⁵が 【化７】 である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 式Ｉ 【化８】 ここでＡは 【化９】 であり、 Ｒ¹は水素であり、 Ｒ³は 【化１０】 であり、 Ｒ⁴は 【化１１】 であり、 各Ｒ^aは独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ⁵は 【化１２】 である化合物、およびその製薬上許容し得る塩類、エステル類、アミド類および
   プロドラッグ。
7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
8. 【請求項８】 請求項６記載の化合物を含む医薬組成物。
9. 【請求項９】 癌の治療方法であって、癌に罹患している患者に治療に効果
   的な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む治療方法。
10. 【請求項１０】 癌の治療方法であって、癌に罹患している患者に治療に効
    果的な量の請求項６記載の化合物を投与することを含む治療方法。
11. 【請求項１１】 アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、アテローム
    性動脈硬化症に罹患している患者に治療に効果的な量の請求項１記載の化合物を
    投与することを含む治療方法。
12. 【請求項１２】 アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、アテローム
    性動脈硬化症に罹患している患者に治療に効果的な量の請求項６記載の化合物を
    投与することを含む治療方法。
13. 【請求項１３】 再狭窄の治療または予防方法であって、再狭窄に罹患して
    いる患者または再狭窄を発症するおそれのある患者に治療に効果的な量の請求項
    １記載の化合物を投与することを含む治療または予防方法。
14. 【請求項１４】 再狭窄の治療または予防方法であって、再狭窄に罹患して
    いる患者または再狭窄を発症するおそれのある患者に治療に効果的な量の請求項
    ６記載の化合物を投与することを含む治療または予防方法。
15. 【請求項１５】 Ｎ−（（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）
    −２−２−［（２−メチル−２−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチ
    ル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ−２−オキソエチル）カルバミン酸
    ベンジル、 Ｎ−（（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−２−［（２−
    メチル−２−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル［（１Ｒ）−１−
    フェニルエチル］アミノ−２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジル、 Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−（（２−メチ
    ル−２−フェニルプロピル）２−［（２−メチル−２−フェニルプロピル）アミ
    ノ］−２−オキソエチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバミン酸ベンジル、 ３−（［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−３−（１
    Ｈ−４−イミダゾリル）プロパノイル］−２−［（２−メチル−２−フェニルプ
    ロピル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ）プロパン酸メチル、 ３−（［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−３−（１
    Ｈ−４−イミダゾリル）プロパノイル］−２−［（２−メチル−２−フェニルプ
    ロピル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ）プロパン酸、 ［１−｛（２−アミノ−エチル）−［（２−メチル−２−フェニル−プロピル
    カルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−
    イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、 Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−（［２−（メ
    チルアミノ）エチル］−２−［（２−メチル−２−フェニルプロピル）アミノ］
    −２−オキソエチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバミン酸ベンジル、 （２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（２−メトキシ−エチル）
    −［（２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバ
    モイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、 Ｎ−［２−（（Ｅ）−２−ブテニル−２−［（２−メチル−２−フェニルプロ
    ピル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメ
    チル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ベンジル、 ［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−フェニル
    −プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸１−フェニル−エチルエステル、 Ｎ−（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−［２−［（２−
    メチル−２−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル（２−モルホリノ
    エチル）アミノ］−２−オキソエチルカルバミン酸ベンジル、 ３−｛［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３Ｈ−イミダゾール−
    ４−イル）−プロピオニル］−［（２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバ
    モイル）−メチル］−アミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル、 ［１−｛（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−［（２−メチル−２−フェ
    ニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イミ
    ダゾール−４−イル）エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、 ｛２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［［（２−メチル−２−フェ
    ニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−（２−メチルスルファニル−エチル
    ）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、 Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）２−［（２−メチル−２−
    フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチルアミノ）−１−（１Ｈ−４−イ
    ミダゾリルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ベンジルおよび Ｎ−（（１Ｓ）−１−（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）−２−２−［（２−
    メチル−２−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル［（１−メチル−
    ４−ピペリジル）メチル］アミノ−２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジルで
    ある化合物。
16. 【請求項１６】 式Ｉ 【化１３】 ここで、Ａは 【化１４】 であり、 各Ｒ¹およびＲ^bは独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 各Ｒ^aは独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−(ＣＨ₂)_m−アリール−、−(ＣＨ₂)_m−
    置換アリール−、−(ＣＨ₂)_m−置換ヘテロアリール−または−(ＣＨ₂)_m−ヘテロ
    アリール−であり、 各ｍは独立して０〜３であり、 各ｎは独立して１〜４であり、 Ｒ³は 【化１５】 であり、 Ｒ⁴は 【化１６】 であり、 Ｒ⁵は 【化１７】 である化合物、およびその製薬上許容し得る塩類、エステル類、アミド類並びに
    プロドラッグ。