CN116113621A - 氨基酸 - Google Patents
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Abstract
在一些实施方案中，本公开内容提供了可用于生产诸如肽的产品的氨基酸化合物。在一些实施方案中，本公开内容提供了包含所提供的氨基酸的残基的肽。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年7月22日提交的美国临时申请第63/055,301号和2021年6月8日提交的美国临时申请第63/208,491号的优先权，其各自的全部内容均通过引用并入本文。
背景技术
氨基酸可用于许多目的。例如，其可以用于制备各种生物活性小分子和聚合物，例如肽。
发明内容
许多化合物，例如肽，包含氨基酸残基。在许多情况下，天然氨基酸，特别是天然编码的那些，被用于构建这样的化合物。然而，天然氨基酸具有有限的结构多样性。本公开内容尤其认识到，在本公开内容之前，氨基酸的低的结构多样性水平，例如，由于低于最佳特性和/或活性(例如，溶解度、亲脂性、靶标结合等)而可能限制由其制成的产品的有用性。在一些实施方案中，本公开内容提供了化合物，例如氨基酸，其具有新的结构特征并且可以为由其制成的产品提供改善的特性和/或活性。
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有式PA或其盐的结构的化合物：
其中各个变量独立地如本文所述。
所提供的化合物尤其可用作用于制备各种产品(包括各种肽)的氨基酸结构单元。在一些实施方案中，本公开内容提供了包含所提供的化合物(例如式PA或其盐的化合物)的残基的产品，例如肽。在一些实施方案中，所提供的化合物可以用于替代产品(例如，肽)中的酸性氨基酸残基(例如，Asp、Glu)以改善一种或更多种特性和/或活性。在一些实施方案中，所提供的化合物与Asp和/或Glu相比可以提供增加的亲脂性(例如，如通过LogD评估的)和/或调节的酸度(例如，如通过pKa评估的)，而不显著影响其他特性和/或活性(例如，溶解度、靶标结合等)。在一些实施方案中，与具有Asp和/或Glu而不是所提供的化合物的残基但其他方面相同的参照产品相比，包含所提供的化合物的残基的产品(例如，肽)具有增加的亲脂性和/或相当的溶解度和/或靶标结合特性。在一些实施方案中，所提供的产品可以更有效地递送到细胞中。
具体实施方式
定义
如本文中所使用的，除非另外指出，否则以下定义应适用。出于本公开内容的目的，根据元素周期表，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第75版来确定化学元素。另外地，“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”，第5版.，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons，New York：2001中描述了有机化学的一般原理。
脂族：如本文中所使用的，“脂族”意指完全饱和或包含一个或更多个不饱和单元的直链(即，未支化)或支化的、经取代或未经取代的烃链，或者完全饱和或包含一个或更多个不饱和单元(但不是芳族)的经取代或未经取代的单环、双环或多环烃环，或者其组合。在一些实施方案中，脂族基团包含1至50个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团包含1至20个脂族碳原子。在另一些实施方案中，脂族基团包含1至10个脂族碳原子。在另一些实施方案中，脂族基团包含1至9个脂族碳原子。在另一些实施方案中，脂族基团包含1至8个脂族碳原子。在另一些实施方案中，脂族基团包含1至7个脂族碳原子。在另一些实施方案中，脂族基团包含1至6个脂族碳原子。在又一些实施方案中，脂族基团包含1至5个脂族碳原子，以及在再一些实施方案中，脂族基团包含1、2、3或4个脂族碳原子。合适的脂族基团包括但不限于线性或支化的、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
烯基：如本文中所使用的，术语“烯基”是指具有一个或更多个双键的如本文中所定义的脂族基团。
烷基：如本文中所使用的，术语“烷基”以其在本领域中的普通含义给出，并且可以包括饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、经烷基取代的环烷基和经环烷基取代的烷基。在一些实施方案中，烷基具有1至100个碳原子。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有约1至20个碳原子(例如，对于直链为C1-C20，对于支链为C2至C20)，并且替代地，约1至10个。在一些实施方案中，环烷基环在其环结构中具有约3至10个碳原子，其中这样的环为单环、双环或多环的，并且替代地在环结构中具有约5、6或7个碳。在一些实施方案中，烷基可以为低级烷基，其中低级烷基包含1至4个碳原子(例如，对于直链低级烷基为C1-C4)。
氨基酸：如本文中所使用的，在其最广泛含义上是指可以例如通过形成一个或更多个肽键并入到多肽链中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中，氨基酸包含氨基和羧酸基。在一些实施方案中，氨基酸具有NH(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH的结构，其中各个变量独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，氨基酸具有一般结构NH(R’)-C(R’)2-COOH，其中各个R’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，氨基酸具有一般结构H2N-C(R’)2-COOH，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，氨基酸具有一般结构H2N-C(H)(R’)-COOH，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，氨基酸是天然存在的氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是非天然氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸为D-氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸为L-氨基酸。“标准氨基酸”是指通常存在于天然存在的肽中的二十种标准L-氨基酸中的任一者。“非标准氨基酸”是指除标准氨基酸之外的任何氨基酸，无论其是合成制备的还是从天然来源获得的。在一些实施方案中，与以上一般结构相比，多肽中的氨基酸(包括羧基和/或氨基末端氨基酸)可以包含结构修饰。例如，在一些实施方案中，与一般结构相比，可以通过(例如，氨基、羧酸基、一个或更多个质子、一个或更多个氢、和/或羟基)的甲基化、酰胺化、乙酰化、聚乙二醇化、糖基化、磷酸化和/或替换来修饰氨基酸。在一些实施方案中，与包含在其他方面相同的未经修饰氨基酸的多肽相比，这样的修饰可以例如改变包含经修饰氨基酸的多肽的循环半衰期。在一些实施方案中，与包含在其他方面相同的未经修饰氨基酸的多肽相比，这样的修饰不会显著改变包含经修饰氨基酸的多肽的相关活性。如从上下文将清楚的是，在一些实施方案中，术语“氨基酸”可以用于指游离氨基酸；在一些实施方案中，其可以用于指多肽的氨基酸残基。
类似物：如本文中所使用的，术语“类似物”是指与参照物质共有一个或更多个特定结构特征、要素、组分或部分的物质。通常，“类似物”显示出与参照物质的显著结构相似性，例如共有核结构或共识(consensus)结构，但在某些离散方面上也有所不同。在一些实施方案中，类似物是可以由参照物质例如通过对参照物质进行化学操作而产生的物质。在一些实施方案中，类似物是可以通过进行与产生参照物质的合成过程基本上相似(例如，与其共有复数个步骤)的合成过程产生的物质。在一些实施方案中，类似物是通过或可以通过进行与用于产生参照物质的合成过程不同的合成过程产生。
芳基：单独使用或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”、“芳氧基烷基”等中的更大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总计5至30个环成员的单环、双环或多环体系，其中体系中至少一个环为芳族的。在一些实施方案中，芳基是具有总计5至14个环成员的单环、双环或多环体系，其中体系中至少一个环为芳族的，并且其中体系中的每个环包含3至7个环成员。在一些实施方案中，芳基为联芳基。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在本公开内容的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环体系，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、联萘基、蒽基等，其可以具有一个或更多个取代基。在一些实施方案中，也包括在如本文中所使用的术语“芳基”的范围内的是其中芳族环与一个或更多个非芳族环稠合的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基(phthalimidyl)、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等，其中连接基团或连接点在芳基环上。
脂环族：如本文中所使用的术语“脂环族”是指具有例如3至30个成员的饱和或部分不饱和的脂族单环、双环或多环体系，其中脂族环体系是任选经取代的。脂环族基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、降冰片基、金刚烷基和环辛二烯基。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个碳。术语“脂环族”还可以包括与一个或更多个芳族环或非芳族环稠合的脂族环，例如十氢萘基或四氢萘基，其中连接基团或连接点在脂族环上。在一些实施方案中，碳环基团为双环的。在一些实施方案中，碳环基团为三环的。在一些实施方案中，碳环基团为多环的。在一些实施方案中，“脂环族”(或“碳环”或“环烷基”)是指单环C3-C6烃，或C8-C10双环烃，其完全饱和或包含一个或更多个不饱和单元，但其不是芳族的，或者C9-C16三环烃，其完全饱和或包含一个或更多个不饱和单元，但其不是芳族的。
衍生物：如本文中所使用的，术语“衍生物”是指参照物质的结构类似物。即，“衍生物”是显示出与参照物质的显著结构相似性，例如共有核结构或共识结构，但在某些离散方面上也有所不同的物质。在一些实施方案中，衍生物是可以由参照物质通过化学操作产生的物质。在一些实施方案中，衍生物是可以通过进行与产生参照物质的合成过程基本上类似(例如，与其共有复数个步骤)的合成过程而产生的物质。
卤素：术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
杂脂族：术语“杂脂族”以其在本领域中的普通含义给出，并且是指其中一个或更多个碳原子被一个或更多个杂原子(例如，氧、氮、硫、硅、磷等)替代的如本文中所述的脂族基团。
杂烷基：术语“杂烷基”以其在本领域中的普通含义给出，并且是指其中一个或更多个碳原子被杂原子(例如，氧、氮、硫、硅、磷等)替代的如本文中所述的烷基。杂烷基的实例包括但不限于烷氧基、聚(乙二醇)-、经烷基取代的氨基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基等。
杂芳基：单独使用或作为更大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”及其变化形式是指具有例如共计5至30个(例如5、6、9、10、14个等)环成员的单环、双环或多环体系，其中体系中的至少一个环为芳族的并且至少一个芳族环原子为杂原子。在一些实施方案中，杂原子为氮、氧或硫。在一些实施方案中，杂芳基为具有5至10个环原子的基团(即，单环、双环或多环)，在一些实施方案中具有5、6、9或10个环原子的基团。在一些实施方案中，杂芳基具有6、10或14个在环状阵列(cyclic array)中共有的π电子；并且除碳原子之外还具有1至5个杂原子。杂芳基包括但不限于：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、
唑基、异
唑基、
二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。在一些实施方案中，杂芳基为杂联芳基，例如联吡啶基等。如本文中所使用的术语“杂芳基”及其变化形式还包括其中杂芳族环与一个或更多个芳基环、脂环族环或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-
嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以为单环、双环或多环的。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基”或“杂芳族”互换使用，所述术语中的任一者均包含任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地为任选经取代的。
杂原子：术语“杂原子”意指不是碳且不是氢的原子。在一些实施方案中，杂原子为氧、硫、氮、磷、硼或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；杂环的任何碱性氮或可取代氮的季铵化形式(例如，N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)等)。在一些实施方案中，杂原子为硼、氮、氧、硅、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子为氮、氧、硅、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子为氮、氧、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子为氮、氧或硫。
杂环基：如本文中所使用的，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和并且具有一个或更多个杂原子环原子的单环、双环或多环部分(例如，3至30元)。在一些实施方案中，杂原子为硼、氮、氧、硅、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子为氮、氧、硅、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子为氮、氧、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子为氮、氧或硫。在一些实施方案中，杂环基是饱和或部分不饱和并且除碳原子之外还具有一个或更多个，优选一至四个如上限定的杂原子的稳定的5至7元单环部分或7至10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。作为实例，在具有0至3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)、或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且任何环原子均可以为任选经取代的。这样的饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括但不限于：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、
唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己基(dioxanyl)、二氧杂环戊基(dioxolanyl)、二氮杂基(diazepinyl)、氧氮杂基(oxazepinyl)、硫氮杂基(thiazepinyl)、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环与一个或更多个芳基环、杂芳基环或脂环族环稠合的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂脂族环上。杂环基可以为单环、双环或多环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地为任选经取代的。
同源性：如本文中所使用的，术语“同源性”是指聚合物分子之间，例如，核酸分子(例如，DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间的整体相关性。在一些实施方案中，如果聚合物分子的序列为至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％相同的，则聚合物分子被认为是彼此“同源的”。在一些实施方案中，如果聚合物分子的序列为至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％相似的(例如，在相应位置处包含具有相关化学特性的残基)，则聚合物分子被认为是彼此“同源的”。例如，如本领域普通技术人员公知的，某些氨基酸通常被分类为按照“疏水”或“亲水”氨基酸和/或按照具有“极性”或“非极性”侧链彼此类似。将一种氨基酸替换为相同类型的另一种氨基酸通常可以被认为是“同源”替换。典型的氨基酸分类总结如下(Hydrophobicity scale of Kyte and Doolittle，1982：A simple method for displaying the hydropathic character of aprotein.J.Mol.Biol.157：105-132)：
| 多义氨基酸 | 3字母 | 1字母 |
| 天冬酰胺或天冬氨酸 | Asx | B |
| 谷氨酰胺或谷氨酸 | Glx | Z |
| 亮氨酸或异亮氨酸 | Xle | J |
| 未指定或未知的氨基酸 | Xaa | X |
如本领域技术人员将理解的，有多种算法是可用的，这些算法允许对序列进行比较以确定其同源性程度，包括在考虑不同序列中哪些残基彼此“对应”时，允许一个序列相对于另一个序列具有指定长度的空位。例如，可以通过为了最佳比较目的对两个序列进行比对(例如，为了最佳比对可以在第一核酸序列和第二核酸序列中之一或二者中引入空位，以及为了比较的目的可以忽略非对应序列)来进行两个核酸序列之间的同源性百分比的计算。在某些实施方案中，为了比较目的而比对的序列的长度为参照序列长度的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或基本上100％。然后比较相应核苷酸位置处的核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中相应位置相同的核苷酸占据时，那么该位置处的分子是相同的；当第一序列中的位置被与第二序列中相应位置类似的核苷酸占据时，那么该位置处的分子是类似的。两个序列之间的同源性百分比是序列共有的相同和类似位置的数量的函数，考虑到空位数量和每个空位的长度，需要将其引入以实现两个序列的最佳比对。可用于确定两个核苷酸序列之间的同源性百分比的代表性算法和计算机程序包括例如已并入ALIGN程序(2.0版)中的Meyers和Miller算法(CABIOS，1989，4：11-17)，所述ALIGN程序使用PAM120加权残基表(weight residuetable)、12的空位长度罚分以及4的空位罚分。替代地，两个核苷酸序列之间的同源性百分比可以例如使用NWSgapdna.CMP矩阵使用GCG软件包中的GAP程序来确定。
部分不饱和的：如本文中所使用的，术语“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的部分。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的基团，但不旨在包含芳基或杂芳基部分。
肽：如本文中所使用的术语“肽”是指多肽。在一些实施方案中，“肽”为相对短，例如长度小于约100个氨基酸、小于约50个氨基酸、小于约40个氨基酸、小于约30个氨基酸、小于约25个氨基酸、小于约20个氨基酸、小于约15个氨基酸或小于10个氨基酸的多肽。
药物组合物：如本文中所使用的，术语“药物组合物”是指与一种或更多种可药用载体一起配制的活性剂。在一些实施方案中，活性剂以适合于在治疗方案中施用的单位剂量量存在，所述治疗方案在施用于相关群体时显示出达到预定治疗作用的统计学显著的概率。在一些实施方案中，药物组合物可以专门配制成用于以固体或液体形式施用，所述形式包括适合于以下的那些：经口施用，例如兽用顿服药(drench)(水性或非水性溶液剂或混悬剂)、片剂(例如针对含服、舌下和全身性吸收的那些)、大丸剂(bolus)、散剂、颗粒剂、用于向舌施加的糊剂；肠胃外施用，例如通过作为例如无菌溶液剂或混悬剂、或持续释放制剂进行皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射；表面施用，例如作为乳膏剂、软膏剂或控释贴剂或者向皮肤、肺或口腔施加的喷剂；阴道内或直肠内，例如作为阴道栓剂(pessary)、乳膏剂或泡沫剂；舌下；经眼；经皮；或经鼻、经肺以及向其他黏膜表面的施加。
可药用：如本文中所使用的，短语“可药用”是指在合理医学判断的范围内适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、变态反应(allergicresponse)或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
可药用载体：如本文中所使用的，术语“可药用载体”意指涉及将主题化合物从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一器官或部分的可药用材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料。在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可以用作可药用载体的材料的一些实例包括：糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；多元醇类，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(RingeR’s solution)；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯类、聚碳酸酯类和/或聚酸酐类；以及在药物制剂中采用的其他无毒相容性物质。
可药用盐：如本文中所使用的术语“可药用盐”是指适合于在药用情况下使用的这样的化合物的盐，即，在合理医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、变态反应等并且与合理益处/风险比相称的盐。可药用盐是公知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述了可药用盐。在一些实施方案中，可药用盐包括但不限于无毒的酸加成盐，其是与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或者与有机酸(例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或者通过使用其他已知方法(例如离子交换)形成的氨基的盐。在一些实施方案中，可药用盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。在一些实施方案中，可药用盐包括但不限于无毒碱加成盐，例如由所提供的化合物的酸性基团与碱形成的那些。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等的盐。在一些实施方案中，可药用盐为铵盐(例如，-N(R)3 +)。在一些实施方案中，可药用盐为钠盐。在一些实施方案中，在适当时，可药用盐包括使用抗衡离子(例如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
多肽：如本文中所使用的，是指氨基酸的任何聚合物链。在一些实施方案中，多肽具有自然中存在的氨基酸序列。在一些实施方案中，多肽具有自然中不存在的氨基酸序列。在一些实施方案中，多肽具有经改造的氨基酸序列，因为其是通过人手的作用来设计和/或产生的。在一些实施方案中，多肽可以包含天然氨基酸、非天然氨基酸或二者，或者由天然氨基酸、非天然氨基酸或二者组成。在一些实施方案中，多肽可以包含仅天然氨基酸或仅非天然氨基酸，或者由仅天然氨基酸或仅非天然氨基酸组成。在一些实施方案中，多肽可以包含D-氨基酸、L-氨基酸或二者。在一些实施方案中，多肽可以包含仅D-氨基酸。在一些实施方案中，多肽可以包含仅L-氨基酸。在一些实施方案中，多肽可以在多肽的N端、多肽的C端或其任何组合处包含一个或更多个侧基或其他修饰，例如修饰或附接至一个或更多个氨基酸侧链。在一些实施方案中，这样的侧基或修饰可以选自乙酰化、酰胺化、脂化、甲基化、聚乙二醇化等，包括其组合。在一些实施方案中，多肽可以为环状的，和/或可以包含环状部分。在一些实施方案中，多肽不是环状的和/或不包含任何环状部分。在一些实施方案中，多肽为线性的。在一些实施方案中，多肽可以为钉合多肽或包含钉合多肽。在一些实施方案中，术语“多肽”可以附加至参照多肽、活性或结构的名称；在这样的情况下，在本文中，其用于指共有相关活性或结构的多肽，并因此可以被认为是相同多肽类别或家族的成员。对于每个这样的类别，本说明书提供和/或本领域技术人员将意识到其氨基酸序列和/或功能已知的类别内的示例性多肽；在一些实施方案中，这样的示例性多肽是用于多肽类别或家族的参照多肽。在一些实施方案中，多肽类别或家族的成员与该类别的参照多肽显示显著的序列同源性或同一性，与该类别的参照多肽共有共同的序列基序(例如，特征序列要素)，和/或与该类别的参照多肽共有共同的活性(在一些实施方案中处于相当的水平或在指定范围内)；在一些实施方案中，是与该类别内的所有多肽)。例如，在一些实施方案中，成员多肽显示出至少约30％至40％，并且通常大于约50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大的与参照多肽的序列同源性或同一性的整体程度，和/或包含显示非常高的序列同一性(通常大于90％或甚至95％、96％、97％、98％或99％)的至少一个区(例如，在一些实施方案中可以为特征序列要素或包含特征序列要素的保守区)。这样的保守区通常涵盖至少3至4个，并且通常多至20个或更多个氨基酸；在一些实施方案中，保守区涵盖至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个或更多个连续氨基酸的至少一个区段。在一些实施方案中，相关多肽可以包含亲本多肽的片段或由其组成。在一些实施方案中，可用的多肽可以包含多个片段或由其组成，每个片段在相同的亲本多肽中以相对于在目的多肽中存在的彼此不同的空间布置存在(例如，亲本中直接连接的片段可以在目的多肽中在空间上分离，反之亦然，和/或片段可以在目的多肽中以与在亲本中不同的顺序存在)，使得目的多肽为其亲本多肽的衍生物。
保护基：如本文中所使用的术语“保护基”是本领域中公知的，并且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，JohnWiley&Sons，1999中详细描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。也包括在CurrentProtocols in Nucleic Acid Chemistry，由Serge L.Beaucage等编辑06/2012中描述的特别适合于核苷和核苷酸化学的那些保护基，第2章的全部内容通过引用并入本文。合适的氨基保护基团包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2，7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1，1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2’-吡啶基和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N，N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2，4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚硫酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲基硫代乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲基苯硫基氨基甲酸酯(Mtpc)、2，4-二甲基苯硫基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷
基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷
基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1，1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间氯对酰氧基苄基氨基甲酸酯、对(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异
唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3，5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N’-对甲苯磺酰氨基羰基衍生物、N’-苯基氨基硫代羰基衍生物、叔戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸氧基苄基氨基甲酸酯、2，2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、邻(N，N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异茨烷基氨基甲酸酯(isoborynl carbamate)、异丁基氨基甲酸酯、异烟碱基氨基甲酸酯(isonicotinylcarbamate)、对(p’-甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对(苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、2，4，6-三叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯、2，4，6-三甲基苄基氨基甲酸酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺(picolinamide)、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺、4，5-二苯基-3-
唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2，3-二苯基马来酰亚胺、N-2，5-二甲基吡咯、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲胺基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1，1-二甲基硫亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)
基]亚甲基胺、N-(N’，N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N，N’-异亚丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬或钨)羰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基磷酰胺(Dpp)、二甲基硫代磷酰胺(Mpt)、二苯基硫代磷酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2，4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺、3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)、对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’，8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
在一些实施方案中，合适的单保护胺包括但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、烯丙基胺、酰胺等。合适的单保护的氨基部分的实例包括叔丁氧基羰基氨基(-NHBOC)、乙氧基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、三氯乙氧基羰基氨基、烯丙氧基羰基氨基(-NHAlloc)、苄基氧代羰基氨基(-NHCBZ)、烯丙基氨基、苄基氨基(-NHBn)、芴基甲基羰基(-NHFmoc)、甲酰氨基、乙酰氨基、氯乙酰氨基、二氯乙酰氨基、三氯乙酰氨基、苯基乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。在一些实施方案中，合适的二保护胺包括经独立地选自上述作为单保护胺的那些中的两个取代基取代的胺，并且还包括环状酰亚胺，例如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺等。在一些实施方案中，合适的二保护胺包括吡咯等，2，2，5，5-四甲基-[1，2，5]氮杂二硅杂环戊烷(2，2，5，5-tetramethyl-[1，2，5]azadisilolidine)等，以及叠氮化物。
适当保护的羧酸还包括但不限于：经甲硅烷基、烷基、烯基、芳基和芳基烷基保护的羧酸。合适的甲硅烷基的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。合适的烷基的实例包括甲基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、四氢吡喃-2-基。合适的烯基的实例包括烯丙基。合适的芳基的实例包括任选经取代的苯基、联苯基或萘基。合适的芳基烷基的实例包括任选经取代的苄基(例如，对甲氧基苄基(MPM)、3，4-二甲氧基苄基、O-硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基)以及2-吡啶甲基和4-吡啶甲基。在一些实施方案中，合适的经保护的羧酸包括但不限于任选经取代的C1-6脂族酯、任选经取代的芳基酯、甲硅烷基酯、活化的酯、酰胺、酰肼等。这样的酯基的实例包括甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、苄酯和苯基酯，其中每个基团均为任选经取代的。另外的合适的经保护的羧酸包括
唑啉和原酸酯。
合适的羟基保护基团包括甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁基硫甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(guaiacolmethyl，GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1，4-二
烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-桥亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基(2-(phenylselenyl)ethyl)、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧、二苯基甲基、P，P’-二硝基二苯甲基(p，p’-dinitrobenzhydryl)、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4，4’，4”-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4’，4”-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基(4，4’，4”-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl)、4，4’，4”-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4’，4”-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基S，S-二氧、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯(pivaloate)、金刚烷酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(2，4，6-trimethylbenzoate)(2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate))、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷
基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3，4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N’，N’-四甲基二氨基磷酸酯、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、烷基2，4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲磺酸酯(methanesulfonate)(甲磺酸酯(mesylate))、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。为了保护1，2-二醇或1，3-二醇，保护基团包括亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、(4-甲氧基苯基)亚乙基缩醛、2，2，2-三氯亚乙基缩醛、丙酮化合物、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、亚环庚基缩酮、亚苄基缩醛、对甲氧基亚苄基缩醛、2，4-二甲氧基亚苄基缩酮、3，4-二甲氧基亚苄基缩醛、2-硝基亚苄基缩醛、甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、1，2-二甲氧基亚乙基原酸酯、α-甲氧基亚苄基原酸酯、1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N’-二甲基氨基)亚苄基衍生物、2-氧杂亚环戊基原酸酯、二叔丁基亚甲硅烷基(DTBS)、1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)衍生物(TIPDS)、四叔丁氧基二硅氧烷-1，3-亚二基衍生物(TBDS)、环状碳酸酯、环状硼酸酯、硼酸乙酯和硼酸苯酯。
在一些实施方案中，羟基保护基团为乙酰基、叔丁基、叔丁氧基甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、对氯苯基、2，4-二硝基苯基、苄基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、2，6-二氯苄基、二苯基甲基、对硝基苄基、三苯基甲基(三苯甲基)、4，4’-二甲氧基三苯甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苯甲酰基甲酸酯、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰、9-芴基碳酸甲酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4，4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)和4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)、2-氰基乙基(CE或Cne)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基(TSE)、2-(2-硝基苯基)乙基、2-(4-氰基苯基)乙基、2-(4-硝基苯基)乙基(NPE)、2-(4-硝基苯基磺酰基)乙基、3，5-二氯苯基、2，4-二甲基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(2-硝基苯基)乙基、丁基硫羰基、4，4’，4”-三(苯甲酰氧基)三苯甲基、二苯基氨基甲酰基、乙酰丙基(levulinyl)、2-(二溴甲基)苯甲酰基(Dbmb)、2-(异丙基硫代甲氧基甲基)苯甲酰基(Ptmt)、9-苯基呫吨-9-基(pixyl)或9-(对甲氧基苯基)黄嘌呤-9-基(MOX)。在一些实施方案中，各羟基保护基团独立地选自乙酰基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和4，4’-二甲氧基三苯甲基。在一些实施方案中，羟基保护基团选自三苯甲基、单甲氧基三苯甲基和4，4’-二甲氧基三苯甲基。在一些实施方案中，磷键联保护基团是在整个寡核苷酸合成中连接至磷键联(例如，核苷酸间键联)的基团。在一些实施方案中，保护基团连接至硫代磷酸酯基团的硫原子。在一些实施方案中，保护基团连接至核苷酸间硫代磷酸酯键联的氧原子。在一些实施方案中，保护基团连接至核苷酸间磷酸酯键联的氧原子。在一些实施方案中，保护基团为2-氰基乙基(CE或Cne)、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-硝基乙基、2-磺酰基乙基、甲基、苄基、邻硝基苄基、2-(对硝基苯基)乙基(NPE或Npe)、2-苯基乙基、3-(N-叔丁基甲酰氨基)-1-丙基、4-氧代戊基、4-甲硫基-1-丁基、2-氰基-1，1-二甲基乙基、4-N-甲基氨基丁基、3-(2-吡啶基)-1-丙基、2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]氨基乙基、2-(N-甲酰基，N-甲基)氨基乙基、或4-[N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]丁基。
参照：如本文中所使用的，描述了相对于其进行比较的标准或对照。例如，在一些实施方案中，将目的药剂、动物、个体、群体、样品、序列或值与参照或对照药剂、动物、个体、群体、样品、序列或值进行比较。在一些实施方案中，参照或对照与目的测试或测定基本上同时进行测试和/或测定。在一些实施方案中，参照或对照是历史参照或对照，任选地体现在有形介质中。通常，如本领域技术人员将理解的，参照或对照在与评估下的条件或情况相当的条件或情况下进行测定或表征。本领域技术人员将了解何时存在足够的类似性以证明对特定的可能参照或对照的依赖和/或与特定的可能参照或对照进行比较。
取代：如本文中所描述的，本公开内容的化合物可以包含任选经取代的和/或经取代的部分。通常，术语“经取代的”无论前面是否有术语“任选地”，都意指指定部分的一个或更多个氢被合适的取代基替代。除非另有说明，否则“任选经取代的”基团可以在基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自指定基团的多于一个取代基取代时，在每个位置处的取代基可以相同或不同。本公开内容预想的取代基的组合优选是引起形成稳定的或化学可行的化合物的那些。如本文中所使用的术语“稳定的”是指化合物在经受允许其生产、检测以及在某些实施方案中其回收、纯化以及用于本文中所公开的一个或更多个目的的条件时基本上不改变。在一些实施方案中，以下描述了示例取代基。
合适的一价取代基为卤素；-(CH2)0-4R○；-(CH2)0-4OR○；-O(CH2)0-4R○、-O-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4CH(OR○)2；可以经R○取代的-(CH2)0-4Ph；可以经R○取代的-(CH2)0-4O(CH2)0- 1Ph；可以经R○取代的-CH＝CHPh；可以经R○取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R○)2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)R○；-N(R○)C(S)R○；-(CH2)0-4N(R○)C(O)N(R○)2；-N(R○)C(S)N(R○)2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○；-N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)N(R○)2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)R○；-C(S)R○；-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)SR○；-(CH2)0- 4C(O)OSi(R○)3；-(CH2)0-4OC(O)R○；-OC(O)(CH2)0-4SR○；-SC(S)SR○；-(CH2)0-4SC(O)R○；-(CH2)0-4C(O)N(R○)2；-C(S)N(R○)2；-C(S)SR○；-SC(S)SR○；-(CH2)0-4OC(O)N(R○)2；-C(O)N(OR○)R○；-C(O)C(O)R○；-C(O)CH2C(O)R○；-C(NOR○)R○；-(CH2)0-4SSR○；-(CH2)0-4S(O)2R○；-(CH2)0-4S(O)2OR○；-(CH2)0-4OS(O)2R○；-S(O)2N(R○)2；-(CH2)0-4S(O)R○；-N(R○)S(O)2N(R○)2；-N(R○)S(O)2R○；-N(OR○)R○；-C(NH)N(R○)2；-Si(R○)3；-OSi(R○)3；-P(R○)2；-P(OR○)2；-OP(R○)2；-OP(OR○)2；-N(R○)P(R○)2；-B(R○)2；-OB(R○)2；-P(O)(R○)2；-OP(O)(R○)2；-N(R○)P(O)(R○)2；-(C1-4直链或支化亚烷基)O-N(R○)2；或-(C1-4直链或支化亚烷基)C(O)O-N(R○)2；其中各个R○可以如以下限定的进行取代，并且独立地为氢；C1-20脂族；具有1至5个独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的杂原子的C1-20杂脂族；-CH2-(C6-14芳基)；-O(CH2)0-1(C6-14芳基)；-CH2-(5至14元杂芳基环)；具有0至5个独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的杂原子的5至20元单环、双环或多环的饱和、部分不饱和或芳基环，或者尽管有以上限定，但两个独立出现的R○与其间插原子一起形成具有0至5个独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的杂原子的5至20元单环、双环或多环的饱和、部分不饱和或芳基环，其可以如以下限定的进行取代。
在R○(或通过两个独立出现的R○与其间插原子一起形成的环)上的合适的一价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-2R●、-(卤代R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2、-O(卤代R●)、-CN；-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH；-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支化亚烷基)C(O)OR●、或-SSR●，其中各个R●是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅经一个或更多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂族；-CH2Ph；-O(CH2)0-1Ph；或者具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元的饱和、部分不饱和或芳基环。在R○的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
合适的二价取代基为以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各个独立出现的R*选自氢；可以如以下限定的进行取代的C1-6脂族；或者具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的5至6元的饱和、部分不饱和或芳基环。结合至“任选经取代的”基团的邻近可取代碳的合适的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中各个独立出现的R*选自氢；可以如以下限定的进行取代的C1-6脂族；或者具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的5至6元的饱和、部分不饱和或芳基环。
在R*的脂族基团上的合适取代基为卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2、或-NO2，其中各个R●为未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅经一个或更多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族；-CH2Ph；-O(CH2)0-1Ph；或者具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元的饱和、部分不饱和或芳基环。
在一些实施方案中，在可取代氮上的合适取代基为
或
其中各个
独立地为氢；可以如以下限定的进行取代的C1-6脂族；未经取代的-OPh；或者具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的5至6元的饱和、部分不饱和或芳基环，或者尽管有以上限定，两个独立出现的
与其间插原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的3至12元的饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
在
的脂族基团上的合适取代基独立地为卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各个R●为未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅经一个或更多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族；-CH2Ph；-O(CH2)0-1Ph；或者具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元的饱和、部分不饱和或芳基环。
不饱和的：如本文中所使用的术语“不饱和的”意指部分具有一个或更多个不饱和单元。
除非另有说明，否则包括所提供化合物的盐，例如可药用的酸加成盐或碱加成盐、立体异构形式和互变异构形式。
除非上下文另有清楚说明，否则如本文中所使用的，在本公开内容中，(i)术语“一个”或“一种”可以理解为意指“至少一个/种”；(ii)术语“或”可以理解为意指“和/或”；(iii)术语“包含(comprosing)”、“含有(comprise)”、“包括(including)”(无论是否与“不限于”一起使用)和包括(include)(无论是否与“不限于”一起使用)可以理解为涵盖逐项列出的组分或步骤，无论其是单独呈现还是与一个或更多个另外的组分或步骤一起呈现；(iv)术语“另外的”可以理解为意指至少另外的一者或更多者/第二者或更多者；(v)术语“约”和“大约”可以理解为允许如本领域普通技术人员将理解的标准变化；以及(vi)在提供范围的情况下，包含端点。
所提供的化合物的某些实施方案
在一些实施方案中，本公开内容提供了多种化合物，所述化合物尤其可以用作用于多种应用的氨基酸，例如，用于制备肽或其他有用的化合物的氨基酸。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其盐包含1)为任选经保护的氨基的第一基团，2)为任选经保护和/或活化的羧基的第二基团，和3)侧链(通常键合至第一基团与第二基团之间的原子(“侧链连接原子”))，所述侧链包含任选经保护和/或活化的羧基以及a)任选经取代的环(所述环通常在侧链的任选经保护和/或活化的羧基与侧链连接原子之间)或者b)氨基(所述氨基通常在侧链的任选经保护和/或活化的羧基与侧链连接原子之间)。在一些实施方案中，所提供的化合物为任选经保护和/或活化的氨基酸或其盐，其中氨基酸的侧链包含任选经保护和/或活化的羧基，以及任选经取代的环或氨基，其中任选经取代的环或氨基在任选经保护和/或活化的羧基与连接侧链的骨架原子(例如，氨基与羧基之间的原子，两者均可以任选且独立地经保护和/或活化(例如，氨基酸中的α碳原子))之间。
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有式PA或其盐的结构的化合物：
N(RPA)(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)RPC，
PA
其中：
RPA为-H或氨基保护基团；
Ra1和Ra3各自独立地为-La-R’；
Ra2为-Laa-C(O)RPS；
La、La1、La2各自独立地为L；
-C(O)RPS为任选经保护或活化的-COOH；
-C(O)RPC为任选经保护或活化的-COOH；
各L独立地为共价键，或者任选经取代的二价C1-C25脂族基团或具有1至10个杂原子的杂脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、或-C(O)O-；
各-Cy-独立地为任选经取代的具有0至10个杂原子的二价、3至30元的单环、双环或多环；
各R’独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；以及
各R独立地为-H，或者任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂族、C6-30芳基、C6-30芳基脂族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成任选经取代的除所述原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子一起形成任选经取代的除间插原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环。
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有式PA或其盐的结构的化合物：
N(RPA)(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)RPC，
PA
其中：
RPA为-H或氨基保护基团；
Ra1和Ra3各自独立地为-La-R’；
Ra2为-Laa-C(O)RPS，其中Laa为L并且Laa包含-N(R’)-或-Cy-；
La、La1和La2各自独立地为L；
-C(O)RPS为任选经保护或活化的-COOH；
-C(O)RPC为任选经保护或活化的-COOH；
各L独立地为共价键，或者任选经取代的二价C1-C25脂族基团或具有1至10个杂原子的杂脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、或-C(O)O-；
各-Cy-独立地为任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元的单环、双环或多环；
各R’独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；以及
各R独立地为-H，或者任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂族、C6-30芳基、C6-30芳基脂族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成任选经取代的除所述原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子一起形成任选经取代的除间插原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环。
在一些实施方案中，La1为共价键。在一些实施方案中，La1不为共价键。在一些实施方案中，La1为任选经取代的二价C1-C25脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，La1为任选经取代的二价C1-C10脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，La1为任选经取代的二价C1-C6脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，La1为任选经取代的二价C1-C6脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在-些实施方案中，La1为任选经取代的二价C1-C6脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，La1为任选经取代的二价C1-C6脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-或-C(O)O-。在一些实施方案中，La1为任选经取代的二价C1-C6脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-或-C(O)O-。
在一些实施方案中，La2为共价键。在一些实施方案中，La2不为共价键。在一些实施方案中，La2为任选经取代的二价C1-C25脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，La2为任选经取代的二价C1-C10脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，La2为任选经取代的二价C1-C6脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，La2为任选经取代的二价C1-C6脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，La2为任选经取代的二价C1-C6脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，La2为任选经取代的二价C1-C6脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-或-C(O)O-。在一些实施方案中，La2为任选经取代的二价C1-C6脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-或-C(O)O-。
在一些实施方案中，Ra2为-Laa-C(O)RPS，其中Laa为任选经取代的二价C1-C25脂族基团或具有1至10个杂原子的杂脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中至少一个亚甲基单元被-Cy-替代。在一些实施方案中，Laa为任选经取代的二价C1-C10脂族基团或具有1至10个杂原子的杂脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中至少一个亚甲基单元被-Cy-替代。
如本文中所使用的，在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的二价3至10(例如，3、4、5、6、7、8、9或10)元单环脂环族基团。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的3至10(例如，3、4、5、6、7、8、9或10)元单环环烷基环。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有1至5个杂原子的3至10(例如，3、4、5、6、7、8、9或10)元单环杂脂族环。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有1至5个杂原子的3至10(例如，3、4、5、6、7、8、9或10)元单环杂烷基环。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的二价5至15(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)元双环或多环脂环族基团。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的二价5至15(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)元双环或多环环烷基。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有1至5个杂原子的5至15(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)元双环或多环杂脂族环。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有1至5个杂原子的5至15(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)元双环或多环杂环基环。在一些实施方案中，脂环族环、环烷基环、杂脂族环或杂烷基环为3元的。在一些实施方案中，其为4元的。在一些实施方案中，其为5元的。在一些实施方案中，其为6元的。在一些实施方案中，其为7元的。在一些实施方案中，其为8元的。在一些实施方案中，其为9元的。在一些实施方案中，其为10元的。在一些实施方案中，其为11元的。在一些实施方案中，其为12元的。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的二价10元双环芳基环。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基环。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有1至4个杂原子的6元杂芳基环。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有1至5个杂原子的9元双环杂芳基环。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有1至5个杂原子的10元双环杂芳基环。在一些实施方案中，杂脂族环、杂环基环或杂芳基环包含不超过1个杂原子。在一些实施方案中，各杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有0至3个杂原子的4至7元环。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的6元芳基环。在一些实施方案中，芳基环为经取代的。在一些实施方案中，其经一个或更多个卤素取代。在一些实施方案中，其经一个或更多个-F取代。在一些实施方案中，其为未经取代的。在一些实施方案中，其为任选经取代的
在一些实施方案中，其为
在一些实施方案中，其为任选经取代的
在一些实施方案中，其为
在一些实施方案中，其为任选经取代的
在一些实施方案中，其为
在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有1至3个杂原子的5元杂芳基环。在一些实施方案中，杂原子为氮。在一些实施方案中，杂原子为氧。在一些实施方案中，杂原子为硫。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的
在一些实施方案中，-Cy-为
在一些实施方案中，Laa为-Lam1-Cy-Lam2-，其中Lam1和Lam2各自独立地为Lam，其中各Lam独立地为共价键、或任选经取代的二价C1-C10脂族基团，其中所述脂族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。
在一些实施方案中，Laa包含-Cy-。在一些实施方案中，Laa为-Lam1-Cy-Lam2-，其中Lam1和Lam2各自独立地为Lam，其中各Lam独立地为共价键、或任选经取代的二价C1-C10脂族基团，其中所述脂族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，-Lam2-与-C(O)RPS键合。在一些实施方案中，Lam2为共价键。
在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有0至3个杂原子的4至7元环。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有0至3个杂原子的5至7元环。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有0至3个杂原子的6至7元环。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有0至1个杂原子的4元环。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有0至2个杂原子的5元环。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有0至2个杂原子的6元环。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有0至3个杂原子的7元环。
在一些实施方案中，Ra2为-Laa-C(O)RPS，其中Laa为任选经取代的二价C1-C25脂族基团或具有1至10个杂原子的杂脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中至少一个亚甲基单元被-N(R’)-替代。
在一些实施方案中，Laa包含-N(R’)-。在一些实施方案中，Laa为-Lam1-N(R’)-Lam2-，其中Lam1和Lam2各自独立地为Lam，其中各Lam独立地为共价键、或任选经取代的二价C1-C10脂族基团，其中所述脂族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，-Lam2-与-C(O)RPS键合。在一些实施方案中，Lam1为任选经取代的C1-4亚烷基。在一些实施方案中，Lam1为任选经取代的-(CH2)m-，其中m为1、2、3或4。在一些实施方案中，Lam1为-CH2-。在一些实施方案中，Lam2为任选经取代的线性C1-2亚烷基。在一些实施方案中，Lam2为-[C(R’)2]n，其中n为1或2。在一些实施方案中，Lam2为-[CHR’]n，其中n为1或2。在一些实施方案中，各R’独立地为-H或任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Lam2为任选经取代的-CH2-。在一些实施方案中，Lam2为-CH2-。在一些实施方案中，R’为-RNR，其中RNR为R。在一些实施方案中，R’为-CH2-RNR，其中RNR为R。在一些实施方案中，-N(R’)-的R’为-C(O)RNR，其中RNR为R。在一些实施方案中，-N(R’)-的R’为-SO2RNR，其中RNR为R。在一些实施方案中，R为任选经取代的C1-6脂族或具有1至4个杂原子的杂脂族。在一些实施方案中，RNR为C1-7烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基，其任选地经独立地选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、具有0至4个杂原子的C5-6芳族环、以及任选经取代的3至10元环烷基环或具有1至4个杂原子的杂烷基环。在一些实施方案中，R为-CF3。在一些实施方案中，Lam2为-C(R’)2-或包含-C(R’)2-，其中R’基团和-N(R’)-中的R’与其间插原子一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环。
在一些实施方案中，Laa为-Lam1-N(R’)-Lam2-，其中Lam1和Lam2各自独立地为Lam，其中各Lam独立地为共价键、或任选经取代的二价C1-C10脂族基团，其中所述脂族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。
在一些实施方案中，-N(R’)-与两个碳原子键合，这两个碳原子不与杂原子形成任何双键。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个sp3原子键合。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个sp3碳原子键合。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个-CH2-键合，两个-CH2-各自独立且任选地经一个或两个一价取代基取代。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个-CH2-键合。
在一些实施方案中，Laa包含-N(R’)-。在一些实施方案中，-N(R’)-的R’为-RNR，其中RNR为R。在一些实施方案中，-N(R’)-的R’为-CH2-RNR，其中RNR为R，以及-CH2-为任选经取代的。在一些实施方案中，-N(R’)-的R’为-C(O)RNR，其中RNR为R。在一些实施方案中，-N(R’)-的R’为-SO2RNR，其中RNR为R。在一些实施方案中，-N(R’)-为-N(Et)-。在一些实施方案中，-N(R’)-为-N(CH2CF3)-。在一些实施方案中，R’为任选经取代的C1-6脂族或具有1至4个杂原子的杂脂族。在一些实施方案中，R’为C1-7烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基，其中烷基或杂烷基任选地经独立地选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、具有0至4个杂原子的C5-6芳族环、以及任选经取代的3至10元环烷基环或具有1至4个杂原子的杂烷基环。在一些实施方案中，RNR为-CF3。
在一些实施方案中，-N(R’)-的R’为R，Ra3为R，以及两个R基团与其间插原子一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。在一些实施方案中，形成的环为3元的。在一些实施方案中，形成的环为4元的。在一些实施方案中，形成的环为5元的。在一些实施方案中，形成的环为6元的。在一些实施方案中，形成的环为7元的。在一些实施方案中，形成的环为单环的。在一些实施方案中，形成的环为双环或多环的。在一些实施方案中，形成的环为饱和的。在一些实施方案中，形成的环为部分不饱和的。
在一些实施方案中，Lam1为共价键。在一些实施方案中，Lam1不为共价键。在一些实施方案中，Lam1为任选经取代的C1-4亚烷基。在一些实施方案中，Lam1为任选经取代的-(CH2)m-，其中m为1、2、3或4。在一些实施方案中，Lam1为任选经取代的-CH2-。在一些实施方案中，Lam1为-CH2-。
在一些实施方案中，Lam2与-C(O)RPS键合。
在一些实施方案中，Lam2为共价键。在一些实施方案中，当Lam2在-Cy-与-C(O)RPS之间时，其为共价键。在一些实施方案中，Lam2不为共价键。在一些实施方案中，Lam2为任选经取代的C1-4亚烷基。在一些实施方案中，Lam2为任选经取代的-(CH2)m-，其中m为1、2、3或4。在一些实施方案中，Lam2为任选经取代的线性C1-2亚烷基。在一些实施方案中，Lam2为-[C(R’)2]n，其中n为1或2。在一些实施方案中，Lam2为-[CHR’]n，其中n为1或2。在一些实施方案中，各R’独立地为-H或任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Lam2为任选经取代的-CH2-。在一些实施方案中，Lam2为-CH2-。在一些实施方案中，Lam2为任选经取代的-CH2-CH2-。在一些实施方案中，Lam2为-CH2-C(CH3)2-。
在一些实施方案中，Lam2为-C(R’)2-或包含-C(R’)2-，其中R’基团和Laa的-N(R’)-中的R’与其间插原子一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环。
在一些实施方案中，Ra2为-Laa-C(O)RPS，其中Laa为如本文所述的L。在一些实施方案中，Laa为如本文所述的Lam2。在一些实施方案中，Laa为任选经取代的支化或线性C1-10烃链。在一些实施方案中，Laa为任选经取代的C1-10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)亚烷基。在一些实施方案中，Laa为任选经取代的-CH2-CH2-。在一些实施方案中，Laa为-CH2-CH2-。在一些实施方案中，Laa为任选经取代的-CH2-。在一些实施方案中，Laa为-CH2-。
如上所述，各L独立地为共价键、或任选经取代的二价C1-C25脂族基团或具有1至10个杂原子的杂脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。
在一些实施方案中，L为共价键。
在一些实施方案中，L(或La、Laa、La1、La2或可以为L的另外的变量或部分、或连接基团部分)为任选经取代的二价C1-C25、C1-C20、C1-C15、C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，L为任选经取代的二价C1-C25脂族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，L、或La、Laa、La1、La2、或可以为L或连接基团部分的另外的变量或部分、或连接基团部分为任选经取代的二价C1-C25、C1-C20、C1-C15、C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其为任选经取代的二价C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10脂族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其为任选经取代的二价C2脂族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其为任选经取代的二价C3脂族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其为任选经取代的二价C4脂族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其为任选经取代的二价C5脂族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其为任选经取代的二价C6脂族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，二价脂族为饱和的。在一些实施方案中，二价脂族为线性的。在一些实施方案中，二价脂族为支化的。在一些实施方案中，其为任选经取代的二价线性饱和C6脂族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，各替代(如果有的话)独立地经-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-替代。在一些实施方案中，各替代(如果有的话)独立地经-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-替代。在一些实施方案中，各替代(如果有的话)独立地经-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-替代。在一些实施方案中，各替代(如果有的话)独立地经-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，L、或La、Laa、La1、La2、或可以为L的另外的变量或部分、或连接基团部分为任选经取代的二价C1-C6线性饱和脂族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其为任选经取代的二价C1-C5线性饱和脂族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其为任选经取代的二价C1-C4线性饱和脂族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其为任选经取代的二价C1-C3线性饱和脂族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其为任选经取代的二价C1-C2线性饱和脂族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其为二价C1-C6线性饱和脂族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其为二价C1-C5线性饱和脂族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其为二价C1-C4线性饱和脂族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其为二价C1-C3线性饱和脂族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其为二价C1-C2线性饱和脂族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，不存在亚甲基单元的替代。在一些实施方案中，存在一个替代。在一些实施方案中，存在两个替代。在一些实施方案中，存在三个替代。在一些实施方案中，存在四个或更多个替代。在一些实施方案中，如本文所述的用于替代亚甲基单元的各部分(例如-N(R’)-)中的R’为氢或任选经取代的C1-6脂族或苯基。在一些实施方案中，每个这样的部分中的R’为氢或任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，每个这样的部分中的R’为氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，各-Cy-为任选经取代的选自以下的二价环：3至10、3至9、3至8、3至7、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6、或3、4、5、6、7、8、9或10元脂环族和具有1至3个杂原子的亚杂环基、亚苯基和具有1至3个杂原子的5至6元亚杂芳基。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的二价3至10、3至9、3至8、3至7、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6、或3、4、5、6、7、8、9或10元脂环族。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有1至3个杂原子的3至10、3至9、3至8、3至7、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6、或3、4、5、6、7、8、9或10元亚杂环基。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有1个杂原子的3至10、3至9、3至8、3至7、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6、或3、4、5、6、7、8、9或10元亚杂环基。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-为亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有1至3个杂原子的5至6元亚杂芳基。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有1个杂原子的5至6元亚杂芳基。在一些实施方案中，杂原子为氮。在一些实施方案中，杂原子为氧。在一些实施方案中，杂原子为硫。在一些实施方案中，L、或La、Laa、La1、La2或可以为L或连接基团部分的另外的变量或部分、或连接基团部分为任选经取代的-(CH2)n-。在一些实施方案中，其为-(CH2)n-。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为5。在一些实施方案中，n为6。在一些实施方案中，n为7。在一些实施方案中，n为8。在一些实施方案中，n为9。在一些实施方案中，n为10。
在一些实施方案中，L、La、Laa、La1、La2或可以为L的另外的变量或部分、或连接基团部分为任选经取代的具有1至10个杂原子的二价杂脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。
在一些实施方案中，L为任选经取代的具有1至10个杂原子的二价杂脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。
本领域技术人员理解，针对可以为L的一个连接基团部分(例如，La、Laa、La1、La2、LRN等)描述的实施方案也可以在这样的实施方案落入L的限定内的程度上用于可以为L的另外的基团。
如阅读本公开内容的本领域技术人员将清楚的是，字母“L”用于指如本文所述的连接基团部分；因此除非另有说明，否则在一些实施方案中，各L上标(例如La、Laa等)应理解为L。
如上所述，各R’独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R。在一些实施方案中，R’为-La-R。在一些实施方案中，R’为R。在一些实施方案中，R’为-C(O)R。在一些实施方案中，R’为-CO2R。在一些实施方案中，R’为-SO2R。在一些实施方案中，R’为-H。
如上所述，各R独立地为-H、或任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂族、C6-30芳基、C6-30芳基脂族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基、和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或者
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成任选经取代的除所述原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环。
如本文所述，在一些实施方案中，R为-H。在一些实施方案中，R不为-H。在一些实施方案中，R为任选经取代的C1-10脂族。在一些实施方案中，R为任选经取代的C1-10烷基。在一些实施方案中，R为甲基。在一些实施方案中，R为乙基。在一些实施方案中，R为异丙基。在一些实施方案中，R为-CF3。在一些实施方案中，R为-CH2CF3。在一些实施方案中，R为丁基。在一些实施方案中，R为叔丁基。在一些实施方案中，R为任选经取代的C3-10脂环族。在一些实施方案中，R为任选经取代的C3-10环烷基。在一些实施方案中，R为任选经取代的环丙基。在一些实施方案中，R为任选经取代的环丁基。在一些实施方案中，R为任选经取代的环戊基。在一些实施方案中，R为任选经取代的环己基。在一些实施方案中，R为任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R为苯基。在一些实施方案中，R为任选经取代的具有1至3个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R为任选经取代的具有1个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R为任选经取代的具有1至3个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，R为任选经取代的具有1个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，R为任选经取代的具有0至5个杂原子的双环8至10元芳族环。在一些实施方案中，R为任选经取代的具有1至5个杂原子的双环9元芳族环。在一些实施方案中，R为任选经取代的具有1至5个杂原子的双环10元芳族环。在一些实施方案中，R为任选经取代的具有1个杂原子的双环9元芳族环。在一些实施方案中，R为任选经取代的具有1个杂原子的双环10元芳族环。在一些实施方案中，R为任选经取代的不具有杂原子的双环10元芳族环。在一些实施方案中，R为任选经取代的具有1至5个杂原子的3至10元杂环基。在一些实施方案中，R为任选经取代的具有1至5个杂原子的5至14元双环杂环基。
在一些实施方案中，两个R基团(或可以为R的两个基团，例如各自独立地选自R’、Ra1、Ra2、Ra3、Ra5、RRN等的两个基团)与其间插原子一起形成任选经取代的除所述原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环。在一些实施方案中，形成的环为经取代的。在一些实施方案中，形成的环为未经取代的。在一些实施方案中，形成的环为3至30、3至20、3至15、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、4至10、4至9、4至8、4至7、4至6、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6、或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30元的。在一些实施方案中，形成的环为3至10元的。在一些实施方案中，形成的环为3至7元的。在一些实施方案中，形成的环为4至10元的。在一些实施方案中，形成的环为4至7元的。在一些实施方案中，形成的环为5至10元的。在一些实施方案中，形成的环为5至7元的。在一些实施方案中，形成的环为3元的。在一些实施方案中，形成的环为4元的。在一些实施方案中，形成的环为5元的。在一些实施方案中，形成的环为6元的。在一些实施方案中，形成的环为7元的。在一些实施方案中，形成的环为8元的。在一些实施方案中，形成的环为9元的。在一些实施方案中，形成的环为10元的。在一些实施方案中，形成的环为单环的。在一些实施方案中，形成的环为双环的。在一些实施方案中，形成的环为多环的。在一些实施方案中，形成的环除间插原子之外不具有杂原子。在一些实施方案中，形成的环除间插原子之外还具有1至10，例如1至5、1至3或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个杂原子。在一些实施方案中，形成的环为饱和的。在一些实施方案中，形成的环为部分不饱和的。在一些实施方案中，形成的环包含一个或更多个芳族环。在一些实施方案中，形成的环为双环或多环的，并且各单环单元独立地为3至10元饱和、部分不饱和或芳族的并且具有0至5个杂原子。在一些实施方案中，各杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在一些实施方案中，可以为R的基团例如R’、Ra1、Ra2、Ra3、Ra5、RRN等为如本文所述的R。本领域技术人员理解，针对可以为R的一个基团描述的实施方案也可以在这样的实施方案落入R的限定内的程度上用于可以为R的另外的基团。
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有以下或其盐的结构的化合物：
其中：
m和n各自独立地为1、2、3或4；
LRN为L；
RRN为R；以及
Ra5为R’。
在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，m为4。
在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。
在一些实施方案中，LRN为-CH2-、-CO-或-SO2-。在一些实施方案中，LRN为-CH2-。在一些实施方案中，LRN为-CO-。在一些实施方案中，LRN为-SO2-。在一些实施方案中，LRN为任选经取代的二价C1-4亚烷基。在一些实施方案中，LRN为任选经取代的二价线性C1-4亚烷基。在一些实施方案中，LRN为-CH2-CH2-。在一些实施方案中，LRN为-CH2-CH2-CH2-。在一些实施方案中，LRN为-C(CH3)-。
在一些实施方案中，RRN为如本文所述的R。在一些实施方案中，RRN为C1-7烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基，其中烷基或杂烷基任选地经一个或更多个独立地选自以下的基团取代：卤素、具有0至4个杂原子的C5-6芳族环、和任选经取代的3至10元环烷基环或具有1至4个杂原子的杂烷基环。
在一些实施方案中，R(例如，RRN、R’等)为任选经取代的脂族，例如C1-10脂族。在一些实施方案中，R为任选经取代的烷基，例如，C1-10烷基。在一些实施方案中，R为任选经取代的环烷基，例如，C1-10环烷基。在一些实施方案中，R为任选经取代的芳基。在一些实施方案中，R为任选经取代的杂环基。在一些实施方案中，R为任选经取代的杂芳基。在一些实施方案中，为甲基。在一些实施方案中，R为-CF3。在一些实施方案中，R为乙基。在一些实施方案中，R为
在一些实施方案中，R为苯基。在一些实施方案中，R为五氟苯基。在一些实施方案中，R为吡啶基。
在一些实施方案中，一个或更多个Ra5独立地为-H。在一些实施方案中，一个或更多个Ra5独立地为任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，各Ra5为-H。
在一些实施方案中，-LRN-RRN为R，并且与Ra5及其间插原子一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环。
如本公开内容中所述，各种环，包括各种部分中的那些(例如，R或可以为R的各种基团、各种二价环，例如-Cy-中的那些)和由两个实体(例如，为R或可以为R的两个基团)与其间插形式一起形成的那些可以为各种大小，例如3至30。在一些实施方案中，环为3至30元的。在一些实施方案中，环为3至20元的。在一些实施方案中，环为3至10元的。在一些实施方案中，环为例如3、4、5、6、7、8、9或10元的。在一些实施方案中，环为3元的。在一些实施方案中，环为4元的。在一些实施方案中，环为5元的。在一些实施方案中，环为6元的。在一些实施方案中，环为7元的。在一些实施方案中，环为8元的。在一些实施方案中，环为9元的。在一些实施方案中，环为10元的。在一些实施方案中，环为经取代的(除了已经在式中绘制出的潜在基团)。在一些实施方案中，环为未经取代的。在一些实施方案中，环为饱和的。在一些实施方案中，环为部分不饱和的。在一些实施方案中，环为芳族的。在一些实施方案中，环包含一个或更多个例如1至5个杂原子。在一些实施方案中，一个或更多个杂原子为氧。在一些实施方案中，一个或更多个杂原子为氮。在一些实施方案中，一个或更多个杂原子为硫。在一些实施方案中，环为脂环族环，例如环烷基环。在一些实施方案中，环为杂脂环族环，例如杂环烷基环。在一些实施方案中，环为芳基环。在一些实施方案中，环为杂芳基环。在一些实施方案中，环为杂芳基环。在一些实施方案中，环为单环的。在一些实施方案中，环为双环或多环的。在一些实施方案中，环中的各单环单元独立地为任选经取代的具有0至5个杂原子的3至10元(例如，3、4、5、6、7、8、9或10元)饱和、部分不饱和或芳族环。
如本文所述，在一些实施方案中，杂原子选自氮、氧、硫、硅和磷。如本文所述，在一些实施方案中，杂原子选自氮、氧和硫。
在一些实施方案中，Ra1为-L-R，其中各变量独立地如本文所述。在一些实施方案中，L为共价键或任选经取代的二价C1-C6脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-或-C(O)O-。在一些实施方案中，Ra1为如本文所述的R。在一些实施方案中，R为-H。在一些在实施方案中，R为任选经取代的C1-6脂族。在一些实施方案中，R为任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R为甲基。在一些实施方案中，Ra1与另外的基团(例如Ra3)及其间插原子一起形成如本文所述的任选经取代的环。在一些实施方案中，Ra1和Ra3与其间插原子一起形成任选经取代的除所述原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环。在一些实施方案中，形成的环为经取代的。在一些实施方案中，形成的环为未经取代的。在一些实施方案中，形成的环为3至30、3至20、3至15、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、4至10、4至9、4至8、4至7、4至6、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6、或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30元的。在一些实施方案中，形成的环为3至10元的。在一些实施方案中，形成的环为3至7元的。在一些实施方案中，形成的环为4至10元的。在一些实施方案中，形成的环为4至7元的。在一些实施方案中，形成的环为5至10元的。在一些实施方案中，形成的环为5至7元的。在一些实施方案中，形成的环为3元的。在一些实施方案中，形成的环为4元的。在一些实施方案中，形成的环为5元的。在一些实施方案中，形成的环为6元的。在一些实施方案中，形成的环为7元的。在一些实施方案中，形成的环为8元的。在一些实施方案中，形成的环为9元的。在一些实施方案中，形成的环为10元的。在一些实施方案中，形成的环为单环的。在一些实施方案中，形成的环为双环的。在一些实施方案中，形成的环为多环的。在一些实施方案中，形成的环除间插原子之外不具有杂原子。在一些实施方案中，形成的环除间插原子之外还具有1至10，例如1至5、1至3或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个杂原子。在一些实施方案中，形成的环为饱和的。在一些实施方案中，形成的环为部分不饱和的。在一些实施方案中，形成的环包含一个或更多个芳族环。在一些实施方案中，形成的环为双环或多环的，并且各单环单元独立地为3至10元饱和、部分不饱和或芳族的并且具有0至5个杂原子。在一些实施方案中，各杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，形成的环为任选经取代的除与Ra1连接的氮原子之外不具有另外的杂原子的5元环。在一些实施方案中，形成的环为任选经取代的除与Ra1连接的氮原子之外不具有另外的杂原子的6元环。
在一些实施方案中，Ra3为-L-R，其中各变量独立地如本文所述。在一些实施方案中，L为共价键或任选经取代的二价C1-C6脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-或-C(O)O-。在一些实施方案中，Ra3为如本文所述的R。在一些实施方案中，R为-H。在一些实施方案中，R为任选经取代的C1-6脂族。在一些实施方案中，R为任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R为甲基。
在一些实施方案中，-C(O)RPC为经保护的羧酸基。在一些实施方案中，-C(O)RPC为经活化的羧酸基。本领域技术人员将理解，各种基团可用于保护/活化羧基，包括可用于肽合成的各种基团，并且可以根据本公开内容加以利用。在一些实施方案中，-C(O)RPC为酯。在一些实施方案中，-C(O)RPC为用于合成的经活化的酯。在一些实施方案中，-C(O)RPC为-C(O)OR’。在一些实施方案中，R’为R。在一些实施方案中，R’为任选经取代的C1-10脂族。在一些实施方案中，R’为任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R’为五氟苯基。在一些实施方案中，R’为
在一些实施方案中，-C(O)RPC为-COOH。
在一些实施方案中，-C(O)RPS为经保护的羧酸基。在一些实施方案中，-C(O)RPS为经活化的羧酸基(如果其要与另外的部分反应的话)。本领域技术人员将理解，各种基团可用于保护/活化羧基，包括可用于肽合成的各种基团，并且可以根据本公开内容加以利用。在一些实施方案中，-C(O)RPS为酯。在一些实施方案中，-C(O)RPS为酯。在一些实施方案中，-C(O)RPS为-C(O)OR’。在一些实施方案中，R’为R。在一些实施方案中，R为任选经取代的C1-10脂族。在一些实施方案中，R为任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R为任选经取代的t-Bu。在一些实施方案中，R为t-Bu。在一些实施方案中，R为苄基。在一些实施方案中，R为烯丙基。在一些实施方案中，-C(O)RPS为与肽合成(例如，基于Fmoc的肽合成)相适应的经保护的羧酸基。在一些实施方案中，-C(O)RPS为经保护的羧酸基，其与-C(O)RPC和RPA互不相关，并且当-C(O)RPC和/或N(RPA)(Ra1)被保护、去保护和/或反应(例如，在肽合成例如基于Fmoc的肽合成中)时保持完整。在一些实施方案中，-C(O)RPS在合成期间的后期阶段(例如在肽骨架被构建或大致被构建之后)去保护，使得未经保护的侧链-COOH不影响合成。
在一些实施方案中，-C(O)RPS为-COOH。
如上所述，RPA为-H或氨基保护基团。在一些实施方案中，RPA为-H。在一些实施方案中，RPA为氨基保护基团。在一些实施方案中，RPA为适用于肽合成的氨基保护基团。在一些实施方案中，RPA为-C(O)-O-R，其中R为任选经取代的
在一些实施方案中，RPA为-Fmoc。在一些实施方案中，RPA为-Cbz。在一些实施方案中，RPA为-Boc。
在一些实施方案中，RPS为与RPA互不相关的保护基团。在一些实施方案中，RPS为与RPC互不相关的保护基团。在一些实施方案中，RPS与肽合成相适应。在一些实施方案中，RPS为任选经取代的C1-6脂族。在一些实施方案中，RPS为叔丁基。
在一些实施方案中，RPS为-S-L-R’，其中各变量独立地如本文所述。在一些实施方案中，L为任选经取代的-CH2-。在一些实施方案中，L为-CH2-。在一些实施方案中，RPS为-S-CH2-R’，其中R’如本文所述。在一些实施方案中，R’为如本文所述的R。在一些实施方案中，R为任选经取代的C6-30芳基。在一些实施方案中，R为任选经取代的C6-10芳基。在一些实施方案中，R为任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R为苯基。在一些实施方案中，R为经取代的苯基，其中一个或更多个取代基独立地为烷氧基。在一些实施方案中，R为2，4，6-三甲氧基苯基。在一些实施方案中，R为任选经取代的具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基。在一些实施方案中，R为任选经取代的具有1至4个杂原子的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R为任选经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，RPS为-S-CH2-Cy-R’，其中-CH2-为任选经取代的，以及-Cy-如本文所述。在一些实施方案中，RPS为-S-CH2-Cy-O-R’，其中-CH2-为任选经取代的，以及-Cy-如本文所述。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的芳族环。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-为2，6-二甲氧基-1，4-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-为2，4，6-三甲氧基-1，3-亚苯基。在一些实施方案中，RPS为
在一些实施方案中，RPS为-SH。
在一些实施方案中，Ra2为
在一些实施方案中，Ra2为
在一些实施方案中，Ra2为
在一些实施方案中，Ra2为
在一些实施方案中，-C(Ra2)(Ra3)-为
在一些实施方案中，提供的化合物选自：
在一些实施方案中，Ra2为上述化合物中的Ra2(与α碳连接的非氢基团)。
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有以下或其盐的结构的化合物：
其中：
环A为任选经取代的3至10元环；
n为0至6；以及
m为0至6。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1至6。
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有以下或其盐的结构的化合物：
其中：
环A为任选经取代的3至10元环；
n为0至6；以及
m为0至6。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1至6。
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有以下或其盐的结构的化合物：
其中：
环A为任选经取代的3至10元环；
n为0至6；以及
m为0至6。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1至6。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为5。在一些实施方案中，n为6。在一些实施方案中，n为0、1或2。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，m为4。在一些实施方案中，m为5。在一些实施方案中，m为6。在一些实施方案中，m为1、2或3。
在一些实施方案中，环A为如本文所述的环。在一些实施方案中，环A为3元的。在一些实施方案中，环A为4元的。在一些实施方案中，环A为5元的。在一些实施方案中，环A为6元的。在一些实施方案中，环A为7元的。在一些实施方案中，环A为8元的。在一些实施方案中，环A为9元的。在一些实施方案中，环A为10元的。在一些实施方案中，环A为饱和的。在一些实施方案中，环A为部分不饱和的。在一些实施方案中，环A为芳族的。在一些实施方案中，环A除氮原子之外不具有另外的杂原子。在一些实施方案中，环为未经取代的。在一些实施方案中，环A经一个或更多个卤素取代。在一些实施方案中，环A经一个或更多个-F取代。在一些实施方案中，环A具有经两个-F取代的碳。在一些实施方案中，-C(O)RPS在2’位置处(N为位置1)。在一些实施方案中，-C(O)RPS在3’位置处。在一些实施方案中，-C(O)RPS在4’位置处。在一些实施方案中，-C(O)RPS与手性中心例如手性碳原子连接。在一些实施方案中，手性中心为R。在一些实施方案中，手性中心为S。在一些实施方案中，环A在为R的手性碳处与-(CH2)n-键合。在一些实施方案中，环A在为S的手性碳处与-(CH2)n-键合。在一些实施方案中，-(CH2)n-在位置2处(N在位置1处)。在一些实施方案中，-(CH2)n-在位置3处(N在位置1处)。在一些实施方案中，-(CH2)n-在位置4处(N在位置1处)。
在一些实施方案中，环A为经取代的。在一些实施方案中，环A上的取代基具有用于各种应用的合适特性，例如体积。在一些实施方案中，取代基独立地选自卤素、-R、-CF3、-N(R)2、-CN和-OR，其中各R独立地为任选地经一个或更多个-F取代的C1-6脂族。在一些实施方案中，取代基独立地选自卤素；C1-5线性、支化或环状烷基；-OR，其中R为C1-4线性、支化或环状烷基；氟化烷基；-N(R)2，其中各R独立地为C1-6线性、支化或环状烷基；或-CN。在一些实施方案中，取代基选自卤素、具有0至4个杂原子的C5-6芳族环和任选经取代的3至10元环烷基环或具有1至4个杂原子的杂烷基环。在一些实施方案中，取代基为卤素。在一些实施方案中，其为-F。在一些实施方案中，其为-Cl。在一些实施方案中，其为-Br。在一些实施方案中，其为-I。在一些实施方案中，取代基为任选经取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，取代基为C1-4烷基。在一些实施方案中，其为甲基。在一些实施方案中，其为乙基。在一些实施方案中，其为i-Pr。在一些实施方案中，取代基为C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，取代基为任选地经一个或更多个-F取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，其为-CF3。在一些实施方案中，其为-CN。在一些实施方案中，其为-OR，其中R为任选经取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，其为-OR，其中R为C1-4烷基。在一些实施方案中，其为-OR，其中R为C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，其为-OR，其中R为任选地经一个或更多个-F取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，其为-OCF3。
在一些实施方案中，环A为任选经取代的饱和单环或包含任选经取代的饱和单环。在一些实施方案中，环A为任选经取代的部分不饱和单环或包含任选经取代的部分不饱和单环。在一些实施方案中，环A为任选经取代的芳族单环或包含任选经取代的芳族单环。在一些实施方案中，环A为任选经取代的苯基。在一些实施方案中，环A为任选经取代的具有1至3个杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，环A为任选经取代的具有1至3个杂原子的5至6元杂芳基，其中至少一个杂原子为氮。在一些实施方案中，环A为任选经取代的具有1至6个杂原子的8至10元双环。在一些实施方案中，环A为任选经取代的具有1至6个杂原子的8至10元双环芳族环，其中各单环单元独立地为具有0至3个杂原子的任选5至6元芳族环。在一些实施方案中，环A在碳原子处与-(CH2)n-键合。在一些实施方案中，环A在氮原子处与-(CH2)n-键合。在一些实施方案中，环A或Laa中的-Cy-为任选经取代的，并且各取代基独立地选自卤素、-R、-CF3、-N(R)2、-CN和-OR，其中各R独立地为任选地经一个或更多个-F取代的C1-6脂族。在一些实施方案中，环A或Laa中的-Cy-为任选经取代的，并且各取代基独立地选自卤素；C1-5线性、支化或环状烷基；-OR，其中R为C1-4线性、支化或环状烷基；氟化烷基；-N(R)2，其中各R独立地为C1-6线性、支化或环状烷基；或-CN。
在一些实施方案中，环A为任选经取代的苯基。在一些实施方案中，本公开内容提供了式
或其盐的化合物，其中环A为任选经取代的苯基，并且各变量如本文所述。
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有
或其盐的结构的化合物，其中各变量独立地如本文所述。在一些实施方案中，本公开内容提供了具有
或其盐的结构的化合物，其中各变量独立地如本文所述。
在一些实施方案中，化合物选自：
在一些实施方案中，本公开内容提供了式
或其盐的化合物，其中环A为任选经取代的苯基，并且各变量如本文所述。在一些实施方案中，化合物选自：
在一些实施方案中，环A为任选经取代的具有1至4个杂原子的5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，提供的化合物具有
的结构，其中Z为碳或杂原子，环Het为任选经取代的具有1至4个杂原子的5元或6元杂芳基，并且各其他变量独立地如本文所述。在一些实施方案中，提供的化合物选自：
在一些实施方案中，环A为8至10元双环芳基环或具有1至5个杂原子的杂芳基环。在一些实施方案中，环A为10元双环芳基环。在一些实施方案中，环A为具有1至5个杂原子的8元双环杂芳基环。在一些实施方案中，环A为具有1至5个杂原子的9元双环杂芳基环。在一些实施方案中，环A为具有1至5个杂原子的10元双环杂芳基环。在一些实施方案中，环A为任选经取代的具有1至4个杂原子的5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，提供的化合物具有
的结构，其中环r1和r2各自独立地为任选经取代的5元或6元芳基环或具有1至4个杂原子的杂芳基环，并且各其他变量独立地如本文所述。在一些实施方案中，提供的化合物具有
的结构，其中Z为碳或杂原子，环r1和r2各自独立地为任选经取代的5元或6元芳基环或具有1至4个杂原子的杂芳基环，并且各其他变量独立地如本文所述。在一些实施方案中，提供的化合物选自：
在一些实施方案中，本公开内容提供了
或其盐的结构的化合物。在一些实施方案中，-C(O)RPS为-C(O)-OtBu。在一些实施方案中，本公开内容提供了
或其盐的结构的化合物，其中各变量独立地如本文所述。
在一些实施方案中，提供的化合物选自：
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有
或其盐的结构的化合物，其中各变量独立地如本文所述。在一些实施方案中，本公开内容提供了具有
或其盐的结构的化合物，其中各变量独立地如本文所述。
在一些实施方案中，提供的化合物选自：
在一些实施方案中，提供的化合物为氨基酸。在一些实施方案中，提供的化合物为经保护的氨基酸。在一些实施方案中，提供的化合物为经保护和/或活化的氨基酸。在一些实施方案中，提供的化合物适用于
在一些实施方案中，例如-Cy-、R(包括由R基团一起形成的那些)等的环部分为单环的。在一些实施方案中，环部分为双环或多环的。在一些实施方案中，单环为任选经取代的具有0至5个杂原子的3至10(3、4、5、6、7、8、9或10、3至8、3至7、4至7、4至6、5至6等)元饱和、部分不饱和或芳族环。在一些实施方案中，双环或多环部分的各单环单元独立地为任选经取代的具有0至5个杂原子的3至10(3、4、5、6、7、8、9或10、3至8、3至7、4至7、4至6、5至6等)元饱和、部分不饱和或芳族环。
在一些实施方案中，各杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷和硅。在一些实施方案中，各杂原子独立地选自氧、氮和硫。
在一些实施方案中，La1为共价键。在一些实施方案中，式PA的化合物具有结构NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH。
在一些实施方案中，La2为共价键。在一些实施方案中，式PA的化合物具有结构NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH。
在一些实施方案中，La1为共价键以及La2为共价键。在一些实施方案中，式PA的化合物具有结构NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-COOH。
在一些实施方案中，氨基酸适合于钉合。在一些实施方案中，氨基酸包含末端烯烃。
在一些实施方案中，氨基酸具有NH(Ra1)-La1-C(-Laa-COOH)(Ra3)-La2-COOH或其盐的结构，其中各变量独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Laa为-Lam1-N(R’)-Lam2-，其中各变量如本文所述。在一些实施方案中，Lam1和Lam2各自为任选经取代的二价C1-6脂族。在一些实施方案中，Lam1和Lam2各自为二价C1-6脂族。在一些实施方案中，Lam1和Lam2各自为任选经取代的二价C1-6烷基。在一些实施方案中，Lam1和Lam2各自为二价C1-6烷基。在一些实施方案中，Lam1和Lam2各自为任选经取代的二价线性C1-6烷基。在一些实施方案中，Lam1和Lam2各自为二价线性C1-6烷基。在一些实施方案中，Lam1为-CH2-。在一些实施方案中，Lam2为共价键。在一些实施方案中，Lam2为-CH2-。在一些实施方案中，Lam1和Lam2二者均为-CH2-。在一些实施方案中，Lam1为-CH2-以及Lam2为共价键。在一些实施方案中，-N(R’)-为-N(Et)-。在一些实施方案中，-N(R’)-为-N(CH2CF3)-。在一些实施方案中，Laa为-Lam1-Cy-Lam2-，其中各变量如本文所述。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的苯基。在一些实施方案中，-Cy-为任选经取代的具有1至4个杂原子的5至6元杂芳基。
在一些实施方案中，化合物为
(2COOHF)或其盐。在一些实施方案中，化合物为
(3COOHF)或其盐。在一些实施方案中，化合物为
(TfeGA)或其盐。在一些实施方案中，化合物为
(EtGA)或其盐。在一些实施方案中，化合物为
或其盐。在一些实施方案中，化合物为
或其盐。在一些实施方案中，化合物为
或其盐。在一些实施方案中，化合物为
或其盐。在一些实施方案中，化合物为
或其盐。在一些实施方案中，化合物为
或其盐。这样的化合物尤其可以用作肽(包括钉合肽)中的氨基酸残基。
肽
本公开内容尤其提供了肽，包括钉合肽，其包含本文所述的氨基酸的残基。在一些实施方案中，本公开内容提供了多种方法，所述方法包括利用如本文所述的任选经保护和/或活化的氨基酸。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于制备肽的方法，所述方法包括利用如本文所述的通常经保护和/或活化的氨基酸。例如，在一些实施方案中，各种氨基经Fmoc保护以用于肽合成(特别是用于形成骨架肽键)。在一些实施方案中，各种侧链羧酸基经t-Bu保护(-C(O)-O-tBu)。
在一些实施方案中，本公开内容提供了化合物，例如肽，其包含式PA或其盐形式的化合物的残基。在一些实施方案中，残基具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-或其盐形式的结构，其中各变量独立地如本文所述。在一些实施方案中，残基具有-N(Ra1)-La1-C(-Laa-COOH)(Ra3)-La2-C(O)-或其盐形式的结构，其中各变量独立地如本文所述。例如，在一些实施方案中，残基为
或其盐形式。在一些实施方案中，残基为
或其盐形式。在一些实施方案中，残基为
或其盐形式。在一些实施方案中，残基为
或其盐形式。在一些实施方案中，残基为
或其盐形式。在一些实施方案中，残基为
或其盐形式。在一些实施方案中，残基为
或其盐形式。在一些实施方案中，残基为
或其盐形式。在一些实施方案中，残基为
或其盐形式。
在一些实施方案中，肽为钉合肽。在一些实施方案中，肽为缝合肽(stitchedpeptide)。用于钉合肽和缝合肽的各种技术，包括各种钉和/或制造方法是可用的，并且可以根据本公开内容使用。
生产
根据本公开内容，可以利用各种技术来制备所提供的化合物。在下面和实施例中描述了某些这样的技术。
在一些实施方案中，所提供的化合物可以使用以下描述的一个或更多个或所有步骤来制备：
本领域技术人员将理解，对于第一反应，可以使用其他离去基团代替-Cl，例如-Br、-I、-OTs、Oms等。
在一些实施方案中，所提供的化合物可以使用以下描述的一个或更多个或所有步骤来制备：
在一些实施方案中，所提供的化合物可以使用以下描述的一个或更多个或所有步骤来制备：
在一些实施方案中，所提供的化合物可以使用以下描述的一个或更多个或所有步骤来制备：
在一些实施方案中，所提供的化合物可以使用以下描述的一个或更多个或所有步骤来制备：
根据本公开内容，包含所提供的氨基酸的残基的化合物(例如，肽)可以使用各种技术容易地制造。例如，在一些实施方案中，肽通过化学合成，例如基于Fmoc的肽合成任选地利用合适的固相载体来制备。在一些实施方案中，肽的制备包括生物合成，例如，通过合适生物体的生物工程并入天然和非天然氨基酸例如本文所提供的那些。在一些实施方案中，本方法提供了用于制备包含所提供的化合物的残基的产品的技术，所述技术包括提供所提供的化合物并将其并入以形成所述产品。
所提供的化合物可以以高纯度提供。在一些实施方案中，所提供的化合物为至少约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％纯的。在一些实施方案中，所提供的化合物例如任选经保护/活化的氨基酸基本上不含杂质(包括立体异构体)。
组合物
在一些实施方案中，本公开内容提供了包含所提供的化合物的组合物。在一些实施方案中，组合物为药物组合物。在一些实施方案中，组合物为包含所提供的化合物、或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。在一些实施方案中，组合物为包含式PA的化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。在一些实施方案中，组合物为包含肽或其可药用盐和可药用载体的药物组合物，所述肽包含所提供的氨基酸(例如，式PA或其盐的化合物)的残基。
用途和应用
在一些实施方案中，所提供的化合物例如式PA或其盐的化合物为生物活性的，并且可以用作治疗剂。在一些实施方案中，所提供的化合物例如氨基酸可以用于制备其他产品，例如，生物活性小分子或肽产品。在一些实施方案中，本公开内容提供了包含所提供的氨基酸化合物(例如，式PA或其盐的化合物)的残基的产品。
所提供的化合物(例如，具有式PA或其盐的结构的氨基酸化合物)尤其可以用于替代某些氨基酸(例如，包含酸性侧链的氨基酸如天然氨基酸Asp或Glu)，以改善包含这样的氨基酸残基的产品，特别是肽产品的特性和/或活性。在一些实施方案中，用所提供的氨基酸替代诸如Asp或Glu的氨基酸提高了亲脂性。在一些实施方案中，用所提供的氨基酸替代诸如Asp或Glu的氨基酸改善了向细胞的递送。在一些实施方案中，用所提供的氨基酸替代诸如Asp或Glu的氨基酸不会对其他特性/活性(例如溶解度、靶标结合等)造成显著的不期望影响。
所提供的包含氨基酸残基(例如，式PA化合物的残基)的残基的化合物可以用于多变应用。在一些实施方案中，它们为生物活性的，并且可以用作治疗剂。
本公开内容尤其提供了以下实施方案：
1.一种具有式PA或其盐的结构的化合物：
N(RPA)(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)RPC
PA，
其中：
RPA为-H或氨基保护基团；
Ra1和Ra3各自独立地为-La-R’；
Ra2为-Laa-C(O)RPS；
La、La1和La2各自独立地为L；
-C(O)RPS为任选经保护或活化的-COOH；
-C(O)RPC为任选经保护或活化的-COOH；
各L独立地为共价键，或者任选经取代的二价C1-C25脂族基团或具有1至10个杂原子的杂脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、或-C(O)O-；
各-Cy-独立地为任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元的单环、双环或多环；
各R’独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；以及
各R独立地为-H，或者任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂族、C6-30芳基、C6-30芳基脂族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成任选经取代的除所述原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环。
2.一种具有式PA或其盐的结构的化合物：
N(RPA)(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)RPC
PA，
其中：
RPA为-H或氨基保护基团；
Ra1和Ra3各自独立地为-La-R’；
Ra2为-Laa-C(O)RPS，其中Laa为L并且Laa包含-N(R’)-或-Cy-；
La、La1和La2各自独立地为L；
-C(O)RPS为任选经保护或活化的-COOH；
-C(O)RPC为任选经保护或活化的-COOH；
各L独立地为共价键，或者任选经取代的二价C1-C25脂族基团或具有1至10个杂原子的杂脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、或-C(O)O-；
各-Cy-独立地为任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元的单环、双环或多环；
各R’独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；以及
各R独立地为-H，或者任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂族、C6-30芳基、C6-30芳基脂族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成任选经取代的除所述原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环。
3.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中La1为共价键。
4.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中La2为共价键。
5.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Laa为任选经取代的二价C1-C25脂族基团或具有1至10个杂原子的杂脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、或-C(O)O-，其中至少一个亚甲基单元被-Cy-替代。
6.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Laa为-Lam1-Cy-Lam2-，其中Lam1和Lam2各自独立地为Lam，其中各Lam独立地为共价键，或者任选经取代的二价C1-C10脂族基团，其中所述脂族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、或-C(O)O-。
7.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-Lam2-与-C(O)RPS键合。
8.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Lam2为共价键。
9.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-Cy-为任选经取代的具有0至3个杂原子的4至7元环。
10.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-Cy-为任选经取代的6至10元芳基环，或者为任选经取代的具有1至5个杂原子的5至10元杂芳基环。
11.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-Cy-为任选经取代的苯环。
12.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-Cy-为任选经取代的
13.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-Cy-为
14.根据实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中-Cy-为任选经取代的
15.根据实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中-Cy-为
16.根据实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中-Cy-为任选经取代的
17.根据实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中-Cy-为
18.根据实施方案1至10中任一项所述的化合物，其中-Cy-为任选经取代的具有1至5个杂原子的5至10元杂芳基环。
19.根据实施方案1至10中任一项所述的化合物，其中-Cy-为任选经取代的具有1至5个杂原子的5元杂芳基环。
20.根据实施方案1至10中任一项所述的化合物，其中-Cy-为任选经取代的
21.根据实施方案1至10中任一项所述的化合物，其中-Cy-为
22.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Laa包含-N(R’)-。
23.根据实施方案22所述的化合物，其中Laa为-Lam1-(NR’)-Lam2-，其中Lam1和Lam2各自独立地为Lam，其中各Lam独立地为共价键，或者任选经取代的二价C1-C10脂族基团，其中所述脂族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、或-C(O)O-。
24.根据实施方案22至23中任一项所述的化合物，其中-N(R’)-的R’与Ra3及其间插原子一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。
25.根据实施方案22至23中任一项所述的化合物，其中-N(R’)-与两个碳原子键合，所述两个碳原子不与杂原子形成任何双键。
26.根据实施方案22至25中任一项所述的化合物，其中-Lam2-与-C(O)RPS键合。
27.根据实施方案22至26中任一项所述的化合物，其中Lam1为任选经取代的C1-4亚烷基。
28.根据实施方案22至26中任一项所述的化合物，其中Lam1为任选经取代的-(CH2)m-，其中m为1、2、3或4。
29.根据实施方案22至26中任一项所述的化合物，其中Lam1为任选经取代的-CH2-。
30.根据实施方案22至26中任一项所述的化合物，其中Lam1为-CH2-。
31.根据实施方案22至30中任一项所述的化合物，其中Lam2为任选经取代的线性C1-2亚烷基。
32.根据实施方案22至30中任一项所述的化合物，其中Lam2为-[C(R’)2]n，其中n为1或2。
33.根据实施方案22至30中任一项所述的化合物，其中Lam2为-[CHR’]n，其中n为1或2。
34.根据实施方案32至33中任一项所述的化合物，其中各R’独立地为-H或任选经取代的C1-6烷基。
35.根据实施方案22至30中任一项所述的化合物，其中Lam2为任选经取代的-CH2-。
36.根据实施方案22至35中任一项所述的化合物，其中Lam2为-CH2-。
37.根据实施方案22至36中任一项所述的化合物，其中Laa包含-N(R’)-，其中-N(R’)-的R’为-RNR，其中RNR为R。
38.根据实施方案22至36中任一项所述的化合物，其中Laa包含-N(R’)-，其中-N(R’)-的R’为-CH2-RNR，其中RNR为R。
39.根据实施方案22至36中任一项所述的化合物，其中Laa包含-N(R’)-，其中-N(R’)-的R’为-C(O)RNR，其中RNR为R。
40.根据实施方案22至36中任一项所述的化合物，其中Laa包含-N(R’)-，其中-N(R’)-的R’为-SO2RNR，其中RNR为R。
41.根据实施方案37至40中任一项所述的化合物，其中RNR为任选经取代的C1-6脂族或具有1至4个杂原子的杂脂族。
42.根据实施方案37至41中任一项所述的化合物，其中RNR为C1-7烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基，其中所述烷基或所述杂烷基任选地经一个或更多个独立地选自以下的基团取代：卤素、具有0至4个杂原子的C5-6芳族环、以及任选经取代的3至10元环烷基环或具有1至4个杂原子的杂烷基环。
43.根据实施方案37至42中任一项所述的化合物，其中RNR为-CF3。
44.根据实施方案37至41中任一项所述的化合物，其中Lam2为-C(R’)2-或包含-C(R’)2-，其中所述R’基团和Laa的-N(R’)-中的R’与其间插原子一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环。
45.根据实施方案1至5中任一项所述的化合物，其中Laa为任选经取代的C1-4亚烷基。
46.根据实施方案45所述的化合物，其中Laa为任选经取代的-CH2-CH2-。
47.根据实施方案45所述的化合物，其中Laa为任选经取代的-CH2-。
48.根据实施方案1所述的化合物，具有以下或其盐的结构：
其中：
m和n各自独立地为1、2、3或4；
LRN为L；
RRN为R；以及
Ra5为R’。
49.根据实施方案48所述的化合物，其中m为1。
50.根据实施方案48至49中任一项所述的化合物，其中LRN为-CH2-、-CO-或-SO2-。
51.根据实施方案48至49中任一项所述的化合物，其中LRN为-CH2-。
52.根据实施方案48至51中任一项所述的化合物，其中RNR为C1-7烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基，其中所述烷基或所述杂烷基任选地经一个或更多个独立地选自以下的基团取代：卤素、具有0至4个杂原子的C5-6芳族环、以及任选经取代的3至10元环烷基环或具有1至4个杂原子的杂烷基环。
53.根据实施方案48至52中任一项所述的化合物，其中一个或更多个Ra5独立地为-H。
54.根据实施方案48至53中任一项所述的化合物，其中一个或更多个Ra5独立地为任选经取代的C1-6烷基。
55.根据实施方案48至53中任一项所述的化合物，其中-LRN-RRN为R，并且与Ra5及其间插原子一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环。
56.根据实施方案51所述的化合物，其中RRN为甲基。
57.根据实施方案51所述的化合物，其中RRN为-CF3。
58.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Ra1为-H。
59.根据实施方案1至44中任一项所述的化合物，其中Ra1为任选经取代的C1-6烷基。
60.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有
或其盐的结构，其中环A为任选经取代的3至7元的饱和、部分不饱和或芳族的环。
61.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有
或其盐的结构，其中环A为任选经取代的3至7元的饱和、部分不饱和或芳族的环。
62.根据实施方案60或61中任一项所述的化合物，其中-C(O)OtBu与具有R构型的手性碳原子键合。
63.根据实施方案60或61中任一项所述的化合物，其中-C(O)OtBu与具有S构型的手性碳原子键合。
64.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有
或其盐的结构，其中：
环A为任选经取代的3至10元环；
n为0、1或2；以及
m为0、1、2或3。
65.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有
或其盐的结构，其中：
环A为任选经取代的3至10元环；
n为0、1或2；以及
m为0、1、2或3。
66.根据实施方案64至65中任一项所述的化合物，其中环A为任选经取代的4至10元环。
67.根据实施方案64至66中任一项所述的化合物，其中n为1。
68.根据实施方案64至67中任一项所述的化合物，其中环A在为R的手性碳处与-(CH2)n-键合。
69.根据实施方案64至67中任一项所述的化合物，其中环A在为S的手性碳处与-(CH2)n-键合。
70.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有
或其盐的结构，其中：
环A为任选经取代的3至10元环；
n为0、1或2；以及
m为0、1、2或3。
71.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有
或其盐的结构，其中：
环A为任选经取代的3至10元环；
n为0、1或2；以及
m为0、1、2或3。
72.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有
或其盐的结构，其中：
环A为任选经取代的3至10元环；以及
n为0、1或2。
73.根据实施方案64至72中任一项所述的化合物，其中n为1。
74.根据实施方案64至73中任一项所述的化合物，其中m为0。
75.根据实施方案64至73中任一项所述的化合物，其中m为1、2和3。
76.根据实施方案64至73中任一项所述的化合物，其中m为1。
77.根据实施方案64至76中任一项所述的化合物，其中环A为任选经取代的饱和单环或包含任选经取代的饱和单环。
78.根据实施方案64至77中任一项所述的化合物，其中环A为任选经取代的部分不饱和单环或包含任选经取代的部分不饱和单环。
79.根据实施方案64至78中任一项所述的化合物，其中环A为任选经取代的芳族单环或包含任选经取代的芳族单环。
80.根据实施方案70至76中任一项所述的化合物，其中环A为任选经取代的苯基。
81.根据实施方案64至76中任一项所述的化合物，其中环A为任选经取代的具有1至3个杂原子的5至6元杂芳基。
82.根据实施方案64至76中任一项所述的化合物，其中环A为任选经取代的具有1至3个杂原子的5至6元杂芳基，其中至少一个杂原子为氮。
83.根据实施方案82所述的化合物，其中环A为任选经取代的三唑环。
84.根据实施方案64至76中任一项所述的化合物，其中环A为任选经取代的具有1至6个杂原子的8至10元双环。
85.根据实施方案64至67中任一项所述的化合物，其中环A为任选经取代的具有1至6个杂原子的8至10元双环芳族环，其中各单环单元独立地为具有0至3个杂原子的任选5至6元芳族环。
86.根据实施方案81至85中任一项所述的化合物，其中环A在碳原子处与-(CH2)n-键合。
87.根据实施方案81至85中任一项所述的化合物，其中环A在氮原子处与-(CH2)n-键合。
88.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中环A或Laa中的-Cy-为任选经取代的，并且各取代基独立地选自：卤素、-R、-CF3、-N(R)2、-CN、和-OR，其中各R独立地为任选经一个或更多个-F取代的C1-6脂族。
89.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中环A或Laa中的-Cy-为任选经取代的，并且各取代基独立地选自：卤素；C1-5线性、支化或环状烷基；-OR，其中R为C1-4线性、支化或环状烷基；氟化烷基；-N(R)2，其中各R独立地为C1-6线性、支化或环状烷基；或-CN。
90.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Ra3为-H或任选经取代的C1-6脂族。
91.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Ra3为-H。
92.根据实施方案1至90中任一项所述的化合物，其中Ra3为甲基。
93.一种化合物，具有以下或其盐的结构：
其中：
RPA为-H或氨基保护基团；
-C(O)RPS为任选经保护或活化的-COOH；以及
-C(O)RPC为任选经保护或活化的-COOH。
94.一种化合物，具有以下或其盐的结构：
其中：
RPA为-H或氨基保护基团；
-C(O)RPS为任选经保护或活化的-COOH；以及
-C(O)RPC为任选经保护或活化的-COOH。
95.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RPA为适用于肽合成的氨基保护基团。
96.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RPA为-C(O)-O-R。
97.根据实施方案96所述的化合物，其中R为任选经取代的
98.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RPA为-Fmoc。
99.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RPA为-Cbz。
100.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RPA为-Boc。
101.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RPS为与RPA互不相关的保护基团。
102.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RPS为与RPC互不相关的保护基团。
103.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RPS与肽合成相适应。
104.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPS为-C(O)OR’。
105.根据实施方案104所述的化合物，其中R’为-H。
106.根据实施方案104所述的化合物，其中R’为任选经取代的C1-6脂族。
107.根据实施方案104所述的化合物，其中R’为叔丁基。
108.根据实施方案104所述的化合物，其中R’为苄基。
109.根据实施方案104所述的化合物，其中R’为烯丙基。
110.根据实施方案1至103中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPS为-C(O)S-L-R’。
111.根据实施方案110所述的化合物，其中L为任选经取代的-CH2-。
112.根据实施方案110所述的化合物，其中L为-CH2-。
113.根据实施方案110至112中任一项所述的化合物，其中R’为任选经取代的苯基。
114.根据实施方案110至112中任一项所述的化合物，其中R’为2，4，6-三甲氧基苯基。
115.根据实施方案110所述的化合物，其中RPS为-SH。
116.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPC为经保护的羧酸基。
117.根据实施方案1至114中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPC为经活化的羧酸基。
118.根据实施方案1至114中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPC为-C(O)OR’。
119.根据实施方案118所述的化合物，其中R’为-H。
120.根据实施方案118所述的化合物，其中R’为五氟苯基。
121.根据实施方案118所述的化合物，其中R’为
122.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中各杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷和硅。
123.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中各杂原子独立地选自氧、氮和硫。
124.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
125.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
126.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
127.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
128.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
129.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
130.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
131.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
132.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
133.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
134.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
135.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
136.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
137.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
138.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
139.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
140.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
141.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
142.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
143.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
144.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物的纯度为至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％。
145.一种化合物，包含前述实施方案中任一项的残基。
146.一种化合物，包含具有
或其盐形式的结构的残基。
147.一种化合物，包含具有
或其盐形式的结构的残基。
148.一种化合物，包含具有
或其盐形式的结构的残基。
149.一种化合物，包含具有
或其盐形式的结构的残基。
150.一种化合物，包含具有
或其盐形式的结构的残基。
151.一种化合物，包含具有
或其盐形式的结构的残基。
152.一种化合物，包含具有
或其盐形式的结构的残基。
153.一种化合物，包含具有
或其盐形式的结构的残基。
154.一种化合物，包含具有
或其盐形式的结构的残基。
155.一种化合物，包含具有
或其盐形式的结构的残基。
156.根据实施方案145至155中任一项所述的化合物，其中所述化合物为肽或包含肽。
157.根据实施方案145至155中任一项所述的化合物，其中所述化合物为钉合肽或包含钉合肽。
158.一种用于制备根据实施方案145至157中任一项所述的化合物的方法，包括利用根据实施方案1至144中任一项所述的化合物。
示例
本领域技术人员应理解，根据本公开内容，各种技术可用于制造和评估所提供的技术(氨基酸、肽等)，例如，用于制备小分子和肽的许多技术可以用于制备所提供的试剂，并且各种测定可用于评估所提供的试剂的特性和/或活性。下面描述了某些这样的有用技术。
实施例1.(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(叔丁氧基羰基)苯基)丙酸的合成。
向化合物1在H2O(250mL)中的溶液中添加NaOH(84.0g，2.10mol，5.13当量)和BnBr(328g，1.92mol，228mL，4.69当量)。将混合物在85℃下搅拌16小时。LC-MS(EW24702-4-P1A)显示化合物1被完全消耗，并且检测到期望的质量(Rt＝1.211分钟)。将混合物冷却至40℃，并将水层除去。添加甲醇与水的混合物(1∶2，300mL)和EtOAc(600mL)。将混合物用H2O(300mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，Rf＝0.7)进行纯化。获得作为黄色油的化合物2(206g，400mmol，97.7％产率)。LCMS：Rt＝1.211分钟，m/z＝514.3.1(M+1)+。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.61(dd，J1＝1.2Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.92-7.87(m，5H)，7.77-7.66(m，11H)，7.64-7.59(m，2H)，5.81-5.63(m，2H)，4.48(d，J＝14Hz，2H)，4.41(t，J＝7.6Hz，1H)，4.07(d，J＝14Hz，2H)，3.74-3.69(m，2H).
将化合物2(50.0g，97.1mmol，1.00当量)、Pd(OAc)2(1.09g，4.86mmol，0.05当量)、DPPF(5.39g，9.72mmol，0.1当量)和KOAc(14.5g，147mmol，1.52当量)在DMF(400mL)和H2O(100mL)中的混合物脱气并用CO吹扫3次，然后将混合物在CO(50psi)气氛下于80℃下搅拌16小时。LC-MS(EW24702-5-P1A)显示化合物2未被完全消耗，并且检测到期望的质量(Rt＝1.068分钟)。将反应混合物过滤。将滤液用EtOAc(150mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(150mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将粗产物通过反相HPLC(FA条件)进行纯化。获得作为黄色油的化合物3。LCMS：Rt＝1.068分钟，m/z＝480.3(M+1)+。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.61(dd，J1＝1.2Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.44-7.39(m，8H)，7.20-7.10(m，11H)，5.29(d，J＝12.4Hz 1H)，5.13(d，J＝12.4Hz，1H)，3.96(d，J＝13.6Hz，2H)，3.90-3.86(m，1H)，3.60-3.57(m，2H)，3.48-3.43(m，2H).
向化合物3(23.0g，47.9mmol，1.00当量)在THF(300mL)中的溶液中添加TBTA(52.4g，239mmol，42.9mL，5.00当量)、BF3·Et2O(680mg，4.80mmol，591uL，0.1当量)，将混合物在25℃下搅拌3小时。LC-MS(EW24702-8-P1A)显示化合物3被完全消耗，并且检测到期望的质量(Rf＝1.279分钟)。通过添加100mL柠檬酸将反应混合物淬灭，并用EtOAc(200mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(200mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1，石油醚∶乙酸乙酯＝10/1，Rf＝0.4)进行纯化。获得作为无色油的化合物4(25.0g，46.6mmol，97.3％产率)。LCMS：EW24702-8-P1A，Rt＝1.279分钟，m/z＝536.5(M+1)+。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.85(dd，J1＝0.8Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.42-7.29(m，7H)，7.17-7.14(m，7H)，7.05-7.03(m，4H)，5.28(d，J＝12.4Hz，1H)，5.16(d，J＝12.4Hz，1H)，3.96(d，J＝13.2Hz，2H)，3.85-3.81(m，1H)，3.61-3.56(m，1H)，3.51(d，J＝14Hz，2H)，3.34-3.28(m，1H)，1.35(s，9H).
手性SFC：柱：Chiralcel OJ-350×4.6mm I.D.，3um.流动相：相A为CO2，以及相B为MeOH(0.05％DEA)；梯度洗脱：在5％至40％CO2中的MeOH(0.05％DEA)；流量：3mL/分钟；检测器：PDA：柱温；35℃；背压：100巴；手性纯度：100％。
将两个批次合并在一起。将化合物4(25.0g，46.6mmol，1.00当量)和Pd(OH)2(3.00g，4.27mmol，20.0％纯度，9.15e-2当量)在THF(750mL)中的混合物脱气并用H2吹扫3次。将混合物在H2气氛(50psi)下于40℃下搅拌16小时。LC-MS(EW24072-13-P1C)显示化合物4被消耗，检测到期望的质量(Rt＝0.740分钟)。将混合物过滤，并将滤液直接用于下一步反应。LCMS Rt＝0.740分钟，m/z＝210.1(M-55)+。
将化合物5(溶解在THF中)、FMOC-OSU(11.1g，33.1mmol，0.8当量)在THF(50.0mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在25℃下搅拌12小时。LC-MS(EW24702-14-P1A)显示化合物5被完全消耗，并且检测到期望的质量(Rt＝0.998分钟)。将混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩。将三个批次合并在一起。将混合物用反相HPLC(TFA条件)进行纯化。获得作为黄色固体的2COOHF(13.2g，19.1mmol，46.2％产率，98.3％纯度)。LCMS Rt＝0.983分钟，m/z＝510.2(M+23)+；HPLC Rt＝3.49分钟，纯度：98.3％。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：12.7(s，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，2H)，7.76-7.68(m，2H)，7.63-7.59(m，2H)，7.42-7.40(m，2H)，7.38-7.34(m，2H)，7.32-7.30(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，4.31-4.29(m，1H)，4.21-4.15(m，2H)，4.13-4.10(m，1H)，3.54(d，J＝5.2Hz，1H)，3.00-2.96(m，1H)，1.54(s，9H).
手性SFC：手性纯度：100％；柱：Chiralcel OJ-3 50×4.6mm ID.，3um；流动相：相A为CO2，以及相B为MeOH(0.05％DEA)；梯度洗脱：在5％至40％CO2中的MeOH(0.05％DEA)；流量：3mL/分钟；检测器：PDA；柱温：35℃；背压：100巴)；手性纯度：100％。
实施例2.(S)-3-(2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(苄氧基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯的合成。
将化合物1(90.0g，202mmol，1.00当量)、化合物2(49.4g，303mmol，1.50当量)、DCC(50.0g，242mmol，49.0mL，1.20当量)、DMAP(1.23g，10.1mmol，0.0500当量)在THF(100mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于20℃下搅拌12小时。LC-MS(EW23957-10-P1B)显示化合物1被完全消耗，并且检测到期望的质量(Rt＝1.046分钟)。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过反相HPLC(0.1％FA条件)进行纯化。获得作为白色固体的化合物3(68.0g，115mmol，56.9％产率)。LCMS Rt＝1.046分钟，m/z＝613.1(M+23)+。
1HNMR(DMS0，400MHz)δ：8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98-7.96(m，4H)，7.89(d，J＝7.6Hz，2H)，7.69(d，J＝7.6Hz，2H)，7.42-7.28(m，10H)，5.16(d，J＝2.0Hz，2H)，4.64-4.62(m，1H)，4.33-4.31(m，2H)，4.24-4.21(m，1H)，3.39-3.37(m，1H)，3.25-3.19(m，1H).
向化合物6(100g，403mmol，1.00当量)在THF(500mL)中的溶液中添加CDI(71.9g，443mmol，1.10当量)，并将混合物搅拌0.5小时。随后向反应中添加2-甲基丙-2-醇(387g，5.23mol，500mL，12.9当量)和DBU(67.5g，443mmol，66.8mL，1.10当量)。将混合物在40℃下搅拌11.5小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5/1)显示化合物6被完全消耗(Rf＝0.15)，并且观察到两个主要斑点(Rt＝0.90，0)。向反应中添加H2O(500mL)。将混合物用EtOAc(500mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(500mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1，Rf＝0.90)进行纯化。获得作为浅黄色油的化合物4(113g，371mmol，92.1％产率)。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：8.16(t，J＝1.6Hz，1H)，7.97(m，1H)，7.89(m，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，1.53(s，9H).
将二溴镍、1，2-二甲氧基乙烷(2.85g，9.25mmol，7.03e-2当量)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(2.48g，9.24mmol，7.03e-2当量)在DMA(500mL)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。将化合物3(68.0g，115mmol，8.75e-1当量)、化合物4(40.0g，131mmol，1.00当量)、十二烷(15.0g，88.0mmol，20.0mL，0.670当量)、Zn(30.0g，458mmol，3.49当量)添加至反应中。将混合物在25℃下搅拌2.5小时。LC-MS(EW23957-16-P1A)显示化合物3被完全消耗，并且检测到期望的质量(Rt＝1.126分钟)。通过添加HCl(500mL)将反应混合物淬灭。将所得混合物用EtOAc(500mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(500mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将粗产物通过反相HPLC(0.1％FA条件)进行纯化。获得作为黄色油的化合物5(35.0g，60.5mmol，46.0％产率)。LCMS Rt＝1.126分钟，m/z＝623.2(M+46)+。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80-7.76(m，3H)，7.56(t，J＝7.2Hz，2H)，7.42-7.29(m，10H)，7.20-7.19(m，1H)，5.37(d，J＝8.0Hz，1H)，5.17(d，J＝2.8Hz，2H)，4.81-4.71(m，1H)，4.42-4.36(m，2H)，4.13-4.20(m，1H)，3.21-3.17(m，2H)，1.58(s，9H).
向化合物5(35.0g，60.5mmol，1.00当量)在EtOAc(50.0mL)中的溶液中添加Pd/C(3.50g，10.0％纯度)。将混合物在H2(15psi)气氛下于25℃下搅拌2小时。LC-MS(EW23957-19-P1A)显示化合物5被消耗，并且检测到期望的质量(Rt＝0.991分钟)。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩。将混合物通过反相HPLC(FA条件)进行纯化。获得作为白色固体的最终产物(23.5g，48.0mmol，79.2％产率，99.6％纯度)。LCMS Rt＝1.088分钟，m/z＝510.(M+23)+。HPLC Rt＝3.51分钟，纯度：99.6％。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：7.87-7.84(m，3H)，7.80-7.74(m，2H)，7.62-7.51(m，3H)，7.41-7.37(m，3H)，7.31-7.23(m，2H)，4.24-4.20(m，1H)，4.20-4.19(m，2H)，4.19-4.14(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，2.98-2.91(m，1H)，1.51(s，9H).
SFC：手性纯度：99.5％。
实施例3.TfeGA的合成。
步骤1：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
将(S)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸(20g，84mmol)、(Boc)2O(36.6g，168mmol)和Na2CO3(17.8g，168mmol)在THF(400mL)和水(250mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用1N HCl滴定，直到pH达到3至4。将水相用DCM(3×500mL)萃取。收集有机层，干燥并浓缩，以得到作为白色固体的粗产物(28.5g，100％产率)。MS(ESI)：m/z＝361.1[M+Na]+。
步骤2：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸苄酯
将(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(28.5g，84.3mmol)、苄基溴(21.6g，126.5mmol)和Na2CO3(17.8g，168.7mmol)在DMF(500mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(2L)稀释，用盐水(5×500mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤，将滤液浓缩，并将粗混合物通过硅胶柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯＝4∶1，V/V洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的产物(35.5g，99％产率)。MS(ESI)：m/z＝451.1[M+Na]+。
步骤3：(S)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸苄酯
将(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸苄酯(35.5g，82.9mmol)在TFA(100mL)和DCM(100mL)中的混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下将溶剂除去。将混合物用饱和NaHCO3滴定，直到pH达到8至9。将水相用DCM(3×1000mL)萃取。将有机层合并，干燥并浓缩，以得到作为无色油的产物(26.8g，98.5％产率)。MS(ESI)：m/z＝329.1[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)丙酸苄酯
将(S)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸苄酯(13.5g，41.1mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(8.03g，41.1mmol)在DCM(250mL)中的混合物在室温下搅拌2天。添加Et2NH(3g，41.1mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3滴定，直到pH达到8至9。将水相用DCM(3×500mL)萃取。将有机层合并，干燥并浓缩。将粗混合物通过硅胶柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯＝4∶1，V/V洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的产物(8.2g，45％产率)。MS(ESI)：m/z＝443.2[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)丙酸苄酯
在氩气气氛(气球)下，向经烘箱干燥的安装有水冷凝器的500ml圆底烧瓶中添加四氢呋喃(400mL)和作为游离碱的(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)丙酸苄酯(11.5g，26mmol)。将反应烧瓶在70℃的油浴中加热。通过注射器立即添加在THF(25mL)中的苯基硅烷(14.0g，130mmol)，然后添加在THF(25mL)中的TFA(14.1g，123.6mmol)。将反应在回流下搅拌4小时。将混合物浓缩并用饱和NaHCO3滴定，直到pH达到8至9。将水相用DCM(3×500mL)萃取。将有机层合并，干燥并浓缩。将粗混合物通过硅胶柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯＝6∶1，V/V洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的产物(11.2g，82％产率)。MS(ESI)：m/z＝525.0[M+H]+。
步骤6：(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)丙酸
将(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)丙酸苄酯(5.5g，10.5mmol)和钯碳(palladium on carbon)(3g，10％)在MeOH(200mL)和AcOH(8mL)中的混合物加入至氢化装置。将系统抽空，然后用氢气重新填充。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤。将滤液浓缩并重新溶解在二
烷(150mL)和水(150mL)中。添加FmocOSu(3.36g，10mmol)和NaHCO3(4.41g，52.5mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用0.5N HCl滴定，直到pH达到4。将水相用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将有机层合并，干燥并浓缩。将粗混合物在C18(0％至80％MeCN/H2O)上通过combiflash进行纯化，以得到作为白色固体的产物(3.5g，64％产率)。MS(ESI)：m/z＝523.0[M+H]+。
1H NMR，400MHz，DMSO-d6，δ12.73(s，1H)；7.90(d，J＝7.6Hz，2H)；7.72(d，J＝7.6Hz，2H)；7.59(d，J＝8Hz，1H)；7.42(t，J＝7.2Hz，2H)；7.30(t，J＝7.2Hz，2H)；4.29-4.21(m，3H)；4.14-4.09(m，1H)；3.54-3.42(m，4H)；3.19(dd，J1＝14.2Hz，J2＝4.8Hz，1H)；3.00-2.95(m，1H)；1.42(s，9H).
实施例4.所提供的技术可以提供改善的特性和/或活性。
所提供的氨基酸在用于制备产品(例如，肽)时，尤其可以提供改善的特性和/或活性。例如，制备(例如，使用基于Fmoc的固相合成)并评估包含所提供的氨基酸的残基的各种肽。本公开内容尤其证明了与包含参照氨基酸残基(例如，Asp)而不是所提供的氨基酸的参照肽相比，包含所提供的氨基酸残基(例如，TfeGA、2COOHF、3COOHF等)的肽可以提供更高的亲脂性，如通过增加的LogD(例如，在该实施例中，通过如使用以下程序测量的CHI LogD中约0.15或更大、约0.2至约0.3等；该实施例中的测试肽包含14个氨基酸残基并且被钉合，以及所提供的氨基酸残基和参照残基在肽的中间区域中)所证明的。在一些实施方案中，与参照肽相比，包含所提供的氨基酸残基的肽提供了显著改善的细胞递送。在多个实施方案中，与包含参照氨基酸残基(例如，Asp)而不是所提供的氨基酸残基的参照肽相比，包含所提供的氨基酸残基的肽除了改善的特性例如亲脂性之外还提供了相当的或改善的溶解度和/或靶标结合。
在一些实施方案中，使用CHI LogD程序测量LogD：将3uL的肽在90％DMSO中的0.2mM溶液注射到Phenonenex Gemini 3um C18 110A柱(50×3mm)上，用50mM乙酸铵pH 7.4和乙腈的梯度洗脱。将保留时间与10种化合物的标准校准溶液进行比较以得到CHI LogD：
| 化合物 | 在pH 7.4下的梯度tR | 在pH 7.4下的CHI |
| 茶碱 | 1.671 | 18.40 |
| 苯基四唑 | 1.768 | 23.60 |
| 苯并咪唑 | 1.911 | 34.30 |
| 秋水仙碱 | 2.132 | 42.00 |
| 苯基茶碱 | 2.271 | 51.20 |
| 苯乙酮 | 2.475 | 65.10 |
| 吲哚 | 2.642 | 71.50 |
| 苯丙酮 | 2.734 | 77.40 |
| 苯丁酮 | 2.932 | 87.50 |
| 苯戊酮 | 3.113 | 96.20 |
在一些实施方案中，确定了与包含参照氨基酸(例如，诸如Asp或Glu的天然氨基酸)的参照肽相比，包含本文所述的氨基酸残基的各种肽(例如，钉合肽)可以提供更高的亲和力，但在其他方面是相同的。
实施例5.化合物2-2的合成。
步骤1：1-烯丙基3-苄基(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1，3-二羧酸酯(2)。将(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-1-((烯丙氧基)羰基)吡咯烷-3-羧酸(20g，45.9mmol)在DCM(300mL)和Et2N(300mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并溶解于THF(400mL)和水(400mL)中。添加Cbz-OSU(17.1g，68.9mmol)和NaHCO3(7.71g，91.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用1N HC1将混合物的pH调节成3至4。将水相用EtOAc(3×800mL)萃取。然后将期望的EtOAc层干燥，浓缩以得到粗产物，并溶解于DMF(500mL)中。添加BnBr(15.69g，91.7mmol)和Na2CO3(9.72g，91.7mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(2L)稀释，用盐水(5×500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯＝2∶1，V/V洗脱)进行纯化，以得到作为褐色油的产物(18.7g，93％产率)。MS(ESI)：m/z＝439.1[M+H]+。
步骤2：(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-羧酸苄酯(3)。将1-烯丙基3-苄基(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1，3-二羧酸酯(9.35g，21.3mmol)、Pd(PPh3)4(4.93g，4.3mmol)和巴比妥酸(5.46g，42.7mmol)在DCM(300mL)中的混合物在Ar下于室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH＝10∶1，V/V洗脱)进行纯化，以得到作为褐色油的产物(7.5g，98％产率)。MS(ESI)：m/z＝355.1[M+H]+。
步骤3：(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-羧酸苄酯(4)。将(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-羧酸苄酯(15g，42.4mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(16.5g，84.7mmol)在DCM(400mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。添加Et2NH(12.4g，169.5mmol)并在室温下搅拌3小时。用饱和NaHCO3将混合物的PH调节成8至9。将水相用DCM(3×500mL)萃取。然后将期望的DCM层干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯＝2∶1，V/V洗脱)进行纯化，以得到作为黄色油的产物(10.9g，55％产率)。MS(ESI)：m/z＝469.2[M+H]+。
步骤4：(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-羧酸(化合物-2-2)。将(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-羧酸苄酯(14.5g，31mmol)和钯碳(6g，10％)在MeOH(600mL)和AcOH(20mL)中的混合物加入至氢化装置。将系统抽空，然后用氢气重新充满。将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物过滤出，并将滤液浓缩并溶解于二
烷(300mL)和水(300mL)中。添加FmocOSu(20.88g，62mmol)和NaHCO3(13g，155mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时。用0.5N HCl将混合物的PH调节成3至4。将水相用DCM(3×500mL)萃取。然后将期望的DCM层干燥并浓缩。将所得固体由甲醇∶EtOAc∶PE＝1∶1∶1重结晶，以得到作为白色固体的产物(10.62g，74％产率)。
MS(ESI)：m/z＝467.0[M+H]+.400MHz，DMSO-d6，δ7.90-7.89(m，3H)；7.73(d，J＝7.6Hz，2H)；7.42(t，J＝7.2Hz，2H)；7.34(t，J＝7.4Hz，2H)；4.30-4.20(m，3H)；3.27-3.18(m，2H)；3.13(d，J＝10Hz，1H)；2.93(d，J＝10Hz，1H)；2.84-2.79(m，1H)；2.66-2.60(m，1H)；2.24-2.17(m，1H)；2.06-2.00(m，1H)；1.41(s，9H).
通过HPLC的纯度：99.78％(214nm)，RT＝16.29分钟；流动相：A：水(0.05％TFA)B：ACN(0.05％TFA)；梯度：20％B持续1分钟，20分钟内提高至80％B，1分钟内提高至95％B，保持5分钟，0.1分钟内回到20％B。流量：1mL/分钟；柱：XBridge Peptide BEH C18，4.6*150mm，3.5μm。柱温：40℃。通过SFC的纯度：99.83％，柱AD-H：RT 1.71分钟；100％，柱AS-H：RT 3.53分钟；100％，柱OD-H：RT 1.48分钟；99.70％，柱OJ-H：RT 2.42分钟。
实施例6.化合物的合成。
化合物2的制备。将化合物1(30.0g，340mmol，31.5mL，1当量)、t-BuOH(27.7g，374mmol，35.8mL，1.1当量)、TEA(68.9g，681mmol，94.7mL，2当量)和4-吡咯烷-1-基吡啶(2.52g，17.0mmol，0.05当量)在二
烷(20mL)中的混合物在-20℃下搅拌0.5小时，然后添加Boc2O
(96.6g，442mmol，101mL，1.3当量)。将所得混合物在20℃下搅拌7.5小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)显示起始材料(Rf＝0.1)被完全消耗。将混合物用DCM(100mL)稀释，用2N HCl(100mL*2)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液通过在减压(真空度：-0.95MPa)下蒸馏(62℃)进行纯化，以得到作为无色油的化合物2(27.0g，187mmol，55.0％产率)。
1H NMR：400MHz CDCl3：δ＝3.71(s，1H)，2.39-2.46(m，1H)，1.45(s，9H)，1.12(d，J＝8.0Hz，6H).
化合物3的制备。在-78℃下，向i-Pr2NH(28.2g，279mmol，39.4mL，1.15当量)在THF(80.0mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M，106mL，1.1当量)，并搅拌1小时。在0℃下，将新鲜制备的LDA滴加至化合物2(35.0g，242mmol，1当量)在THF(80.0mL)中的溶液中。在添加之后，将反应在20℃下搅拌1小时，然后冷却回0℃。滴加化合物2a(39.7g，266mmol，28.7mL，80％纯度，1.1当量)在THF(20.0mL)中的溶液。将所得混合物在20℃下搅拌10小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示形成了新斑点(Rf＝0.65)。将混合物用水(150mL)淬灭，将有机相分离，并将水层用MTBE(3×60.0mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将获得的粗油蒸馏(94℃，-0.95Mpa)，以得到作为无色油的化合物3(27.0g，148mmol，61.0％产率)。
1H NMR：400MHz CDCl3：δ＝2.39(d，J＝8.0Hz，2H)，1.99(t，J＝4.0Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.24(s，6H).
化合物4的制备。向化合物3(16.7g，119mmol，1.2当量)在THF(200mL)中的溶液中添加CuSO4·5H2O(868mg，3.48mmol，0.035当量)和L-抗坏血酸钠盐(5.12g，25.8mmol，0.26当量)在H2O(100mL)中的溶液，然后添加化合物3a(35g，99.33mmol，1当量)在THF(200mL)和H2O(200mL)中的溶液。将所得混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到期望的MS(Rt＝0.977分钟)。将混合物在真空下浓缩以除去THF，并将白色固体沉淀出，过滤。将固体用MeOH/H2O(1/1，2L)研磨，以得到作为白色固体的化合物4(22.0g，39.7mmol，40.0％产率，96.5％纯度)。在一次LCMS运行中：Rt＝0.977分钟，m/z：[M+H]+＝535.4。在另一次LCMS运行中：Rt＝0.956分钟，m/z：[M+H]+＝535.3。在HPLC运行中：Rt＝2.601分钟。
1H NMR：400MHz DMSO-d6：δ＝7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63-7.71(m，4H)，7.41(t，J＝8.0Hz，2H)，7.32(t，J＝8.0Hz，2H)，4.75(s，1H)，4.33-4.68(m，2H)，4.10-4.29(m，3H)，2.75(s，2H)，1.36(s，9H)，1.02(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例7.化合物的合成。
在氮气气氛下，向化合物1a(5.00g，23.3mmol，1.00当量)、化合物1(14.4g，35.0mmol，1.50当量)和DMAP(142mg，1.17mmol，0.050当量)在二氯甲烷(80.0mL)中的溶液中添加DIC(3.59g，28.4mmol，4.41mL，1.22当量)。将反应在20℃下搅拌14小时。LCMS显示起始材料被完全消耗，并且检测到期望的质量(在一次运行中，Rt＝1.080分钟)。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)也显示起始材料(Rf＝0.89)被完全消耗，并且形成六个新斑点(Rf＝0.37)。将混合物过滤，并将沉淀物用二氯甲烷(10.0mL*3)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至2∶1，Rf＝0.37)进行纯化。获得作为黄色油的化合物2(14.9g，粗的)。LCMS：产物：Rt＝1.080分钟，m/z＝630(M+H)+。
1HNMR：CDCl3，400MHz：δ：7.71(d，J＝7.6Hz，2H)，7.62(d，J＝7.6Hz，2H)，7.41(t，J＝7.6Hz，2H)，7.32(td，J1＝7.6Hz，J2＝0.8Hz，2H)，6.10(s，2H)，5.80(d，J＝8.4Hz，1H)，4.55-4.51(m，1H)，4.42-4.36(m，2H)，4.30-4.22(m，3H)，3.80-3.79(m，9H)，3.24-3.04(m，2H)，1.49(s，9H).
向化合物2(12.9g，21.2mmol，1.00当量)在二氯甲烷(45.0mL)中的溶液中添加TFA(23.1g，202mmol，15.0mL，9.54当量)，将反应在20℃下搅拌14小时。LCMS显示起始材料被完全消耗，并且检测到期望的质量(Rt＝0.828分钟，m/z＝550)。在减压下将挥发物(二氯甲烷，TFA)除去。将粗产物通过反相HPLC(FA)进行纯化。获得作为浅黄色固体的化合物3(5.52g，9.64mmol，45.4％产率，96.3％纯度)。在一次LCMS运行中：产物：Rt＝0.828分钟，m/z＝550.2(M-H)-。在另一次LCMS运行中：产物：Rt＝0.835分钟，m/z＝550.2(M-H)-。HPLC：产物：Rt＝3.566分钟，纯度：96.3％。
1HNMR：CDCl3，400MHz：δ：7.77(d，J＝7.6Hz，2H)，7.61(d，J＝7.2Hz，2H)，7.41(t，J＝7.6Hz，2H)，7.32(td，J1＝7.6Hz，J2＝0.8Hz，2H)，6.10(s，2H)，5.82(d，J＝8.0Hz，1H)，4.70-4.67(m，1H)，4.44-4.39(m，2H)，4.28-4.26(m，2H)，4.25-4.23(m，1H)，3.80(s，9H)，3.35-3.31(m，2H).
实施例8.化合物的合成。
在氮气气氛下，向化合物1a(5.00g，23.3mmol，1.00当量)、化合物1(14.8g，35.0mmol，1.50当量)和DMAP(142mg，1.17mmol，0.050当量)在二氯甲烷(80.0mL)中的溶液中添加DIC(3.59g，28.4mmol，4.41mL，1.22当量)。将反应在20℃下搅拌14小时。LCMS显示起始材料被完全消耗，并且检测到期望的质量(Rt＝1.081分钟)。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)也显示起始材料(Rf＝0.88)被完全消耗，并且形成六个新斑点(Rf＝0.30)。将混合物过滤，并将沉淀物用二氯甲烷(10.0mL*3)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至2∶1，Rf＝0.30)进行纯化。获得作为无色油的化合物2(15.8g，粗的)。LCMS：产物：Rt＝1.081分钟，m/z＝644(M+H)+。
1HNMR：CDCl3，400MHzδ：7.77(d，J＝7.2Hz，2H)，7.61(d，J＝7.6Hz，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H)，7.32(tt，J1＝7.6Hz，J2＝1.2Hz，2H)，6.10(s，2H)，5.39(d，J＝8.0Hz，1H)，4.47-4.34(m，2H)，4.31-4.25(m，1H)，4.24-4.20(m，3H)，3.80(s，9H)，2.67-2.53(m，2H)，2.28-.20(m，1H)，2.03-1.99(m，1H)，1.48(s，9H).
向化合物2(15.8g，25.4mmol，1.00当量)在二氯甲烷(45.0mL)中的溶液中添加TFA(23.1g，202mmol，15.0mL，7.97当量)，将反应在20℃下搅拌14小时。LCMS显示起始材料被完全消耗，并且检测到期望的质量(Rt＝0.829分钟，m/z＝564)。在减压下将挥发物(二氯甲烷，TFA)除去。将粗产物通过反相HPLC(FA)进行纯化。获得作为白色固体的化合物3(6.57g，11.4mmol，45.1％产率，98.7％纯度)。在一次LCMS运行中：产物：Rt＝0.829分钟，m/z＝564.3(M-H)-。在另一次LCMS运行中：产物：Rt＝0.838分钟，m/z＝564.3(M-H)-。在HPLC运行中：产物：Rt＝3.593分钟，纯度：98.7％。
1HNMR：CDCl3，400MHz：δ：7.76(d，J＝7.6Hz，2H)，7.60(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H)，7.32(t，J1＝7.6Hz，2H)，6.10(s，2H)，5.53(d，J＝8.0Hz，1H)，4.53-4.46(m，3H)，4.27-4.21(m，3H)，3.79(s，9H)，2.77-2.53(m，2H)，2.33-2.28，m，1H)，2.16-2.04，m.1H).
虽然本文已经描述和举例说明了多个实施方案，但是本领域普通技术人员将容易想到用于执行本公开内容中所述的功能和/或获得本公开内容中所述的结果和/或一个或更多个优点的多种其他手段和/或结构，并且这样的变化和/或修改各自均被认为包括在内。更一般地，本领域技术人员将容易理解，本文所述的所有参数、尺寸、材料和配置均意在是示例性的，并且实际的参数、尺寸、材料和/或配置将取决于使用本公开内容的教导的一个或多个具体应用。本领域技术人员将认识到或者仅使用常规实验就能够确定本公开内容中所述的公开内容的具体实施方案的许多等同方案。因此，应理解，前述实施方案仅作为实例给出，并且所提供的技术，包括要求保护的技术，可以以除具体描述和要求保护之外的方式实施。此外，如果两个或更多个特征、系统、制品、材料、套件和/或方法不相互不一致，则这样的特征、系统、制品、材料、套件和/或方法的任意组合包括在本公开内容的范围内。
Claims (94)
1.一种具有式PA或其盐的结构的化合物：
N(RPA)(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)RPC.
PA，
其中：
RPA为-H或氨基保护基团；
Ra1和Ra3各自独立地为-La-R’；
Ra2为-Laa-C(O)RPS，其中Laa为L并且Laa包含-N(R’)-或-Cy-；
La、La1和La2各自独立地为L；
-C(O)RPS为任选经保护或活化的-COOH；
-C(O)RPC为任选经保护或活化的-COOH；
各L独立地为共价键，或者任选经取代的二价C1-C25脂族基团或具有1至10个杂原子的杂脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、或-C(O)O-；
各-Cy-独立地为任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元的单环、双环或多环；
各R’独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；以及
各R独立地为-H，或者任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂族、C6-30芳基、C6-30芳基脂族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成任选经取代的除所述原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环。
2.一种具有式PA或其盐的结构的化合物：
N(RPA)(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)RPC
PA，
其中：
RPA为-H或氨基保护基团；
Ra1和Ra3各自独立地为-La-R’；
Ra2为-Laa-C(O)RPS；
La、La1和La2各自独立地为L；
-C(O)RPS为任选经保护或活化的-COOH；
-C(O)RPC为任选经保护或活化的-COOH；
各L独立地为共价键，或者任选经取代的二价C1-C25脂族基团或具有1至10个杂原子的杂脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、或-C(O)O-；
各-Cy-独立地为任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元的单环、双环或多环；
各R’独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；以及
各R独立地为-H，或者任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂族、C6-30芳基、C6-30芳基脂族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成任选经取代的除所述原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中La1为共价键。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中La2为共价键。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Laa为任选经取代的二价C1-C25脂族基团或具有1至10个杂原子的杂脂族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、或-C(O)O-，其中至少一个亚甲基单元被-Cy-替代。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Laa为-Lam1-Cy-Lam2-，其中Lam1和Lam2各自独立地为Lam，其中各Lam独立地为共价键，或者任选经取代的二价C1-C10脂族基团，其中所述脂族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、或-C(O)O-。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中-Lam2-与-C(O)RPS键合。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中-Cy-为任选经取代的具有0至3个杂原子的4至7元环。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中-Cy-为任选经取代的苯环。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中-Cy-为任选经取代的
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中-Cy-为任选经取代的
或者其中-Cy-为任选经取代的
或者其中-Cy-为
12.根据权利要求7所述的化合物，其中-Cy-为任选经取代的具有1至5个杂原子的5元杂芳基环。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中-Cy-为任选经取代的
14.根据权利要求4所述的化合物，其中Laa为-Lam1-(NR’)-Lam2-，其中Lam1和Lam2各自独立地为Lam，其中各Lam独立地为共价键，或者任选经取代的二价C1-C10脂族基团，其中所述脂族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中-N(R’)-与两个碳原子键合，所述两个碳原子不与杂原子形成任何双键。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中-Lam2-与-C(O)RPS键合。
17.根据权利要求6至16中任一项所述的化合物，其中Lam1为任选经取代的C1-4亚烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中Lam1为任选经取代的-CH2-。
19.根据权利要求6至18中任一项所述的化合物，其中Lam2为任选经取代的线性C1-2亚烷基。
20.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Laa为任选经取代的C1-4亚烷基。
21.根据权利要求1所述的化合物，具有以下或其盐的结构：
其中：
m和n各自独立地为1、2、3或4；
LRN为L；
RRN为R；以及
Ra5为R’。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中m为1。
23.根据权利要求21至22中任一项所述的化合物，其中LRN为-CH2-、-CO-或-SO2-。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中RNR为C1-7烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基，其中所述烷基或所述杂烷基任选地经独立地选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、具有0至4个杂原子的C5-6芳族环、以及任选经取代的3至10元环烷基环或具有1至4个杂原子的杂烷基环。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的化合物，其中一个或更多个Ra5独立地为-H，或者其中一个或更多个Ra5独立地为任选经取代的C1-6烷基。
26.根据权利要求21至25中任一项所述的化合物，其中-LRN-RRN为R，并且与Ra5及其间插原子一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子的3至30元的单环、双环或多环。
27.根据权利要求23所述的化合物，其中RRN为甲基。
28.根据权利要求23所述的化合物，其中RRN为-CF3。
29.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ra1为-H。
30.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中Ra1为任选经取代的C1-6烷基。
31.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下或其盐的结构：
其中环A为任选经取代的3至7元的饱和、部分不饱和或芳族的环。
32.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下或其盐的结构：
其中环A为任选经取代的3至7元的饱和、部分不饱和或芳族的环。
33.根据权利要求31或32中任一项所述的化合物，其中-C(O)OtBu与具有R构型的手性碳原子键合。
34.根据权利要求31或32中任一项所述的化合物，其中-C(O)OtBu与具有S构型的手性碳原子键合。
35.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下或其盐的结构：
其中：
环A为任选经取代的3至10元环；
n为0、1或2；以及
m为0、1、2或3。
36.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下或其盐的结构：
其中：
环A为任选经取代的3至10元环；
n为0、1或2；以及
m为0、1、2或3。
37.根据权利要求35至36中任一项所述的化合物，其中环A为任选经取代的4至10元环。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的化合物，其中n为1。
39.根据权利要求35至38中任一项所述的化合物，其中环A在为R的手性碳处与-(CH2)n-键合。
40.根据权利要求35至38中任一项所述的化合物，其中环A在为S的手性碳处与-(CH2)n-键合。
41.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下或其盐的结构：
其中：
环A为任选经取代的3至10元环；
n为0、1或2；以及
m为0、1、2或3。
42.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下或其盐的结构：
其中：
环A为任选经取代的3至10元环；
n为0、1或2；以及
m为0、1、2或3。
43.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下或其盐的结构：
其中：
环A为任选经取代的3至10元环；以及
n为0、1或2。
44.根据权利要求35至43中任一项所述的化合物，其中n为1。
45.根据权利要求35至44中任一项所述的化合物，其中m为0。
46.根据权利要求35至44中任一项所述的化合物，其中m为1、2和3。
47.根据权利要求35至46中任一项所述的化合物，其中环A为任选经取代的饱和单环或包含任选经取代的饱和单环，或者其中环A为任选经取代的部分不饱和单环或包含任选经取代的部分不饱和单环，或者其中环A为任选经取代的芳族单环或包含任选经取代的芳族单环。
48.根据权利要求41至46中任一项所述的化合物，其中环A为任选经取代的苯基。
49.根据权利要求35至46中任一项所述的化合物，其中环A为任选经取代的具有1至3个杂原子的5至6元杂芳基，或者其中环A为任选经取代的具有1至6个杂原子的8至10元双环。
50.根据权利要求35至46中任一项所述的化合物，其中环A为任选经取代的三唑环。
51.一种具有以下或其盐的结构的化合物：
其中：
RPA为-H或氨基保护基团；
-C(O)RPS为任选经保护或活化的-COOH；以及
-C(O)RPC为任选经保护或活化的-COOH。
52.一种具有以下或其盐的结构的化合物：
其中：
RPA为-H或氨基保护基团；
-C(O)RPS为任选经保护或活化的-COOH；以及
-C(O)RPC为任选经保护或活化的-COOH。
53.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中RPA为适合于肽合成的氨基保护基团。
54.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中RPA为-Fmoc。
55.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中RPS为与RPA和/或RPC互不相关的保护基团，和/或其中RPS与肽合成相适应。
56.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPS为-C(O)OR’。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中R’为-H。
58.根据权利要求56所述的化合物，其中R’为任选经取代的C1-6脂族。
59.根据权利要求56所述的化合物，其中R’为叔丁基。
60.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPS为-C(O)S-L-R’。
61.根据权利要求60所述的化合物，其中L为任选经取代的-CH2-。
62.根据权利要求60至61中任一项所述的化合物，其中R’为任选经取代的苯基。
63.根据权利要求60至61中任一项所述的化合物，其中R’为2，4，6-三甲氧基苯基。
64.根据权利要求60所述的化合物，其中RPS为-SH。
65.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPC为经保护的羧酸基，或者其中-C(O)RPC为经活化的羧酸基。
66.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPC为-C(O)OR’。
67.根据权利要求66所述的化合物，其中R’为-H。
68.根据权利要求66所述的化合物，其中R’为五氟苯基或
69.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中各杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷和硅。
70.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中各杂原子独立地选自氧、氮和硫。
71.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐，或者其中所述化合物为
或其盐。
72.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
73.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
74.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
75.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
76.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐，或者其中所述化合物为
或其盐。
77.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐，或者其中所述化合物为
或其盐，或者其中所述化合物为
或其盐，或者其中所述化合物为
或其盐。
78.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
79.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
80.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
81.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐。
82.一种化合物，其中所述化合物为
或其盐，或者其中所述化合物为
或其盐，其中所述化合物为
或其盐，或者其中所述化合物为
或其盐。
83.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物的纯度为至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。
84.一种化合物，包含前述权利要求中任一项的残基。
85.一种化合物，包含具有
或其盐形式的结构的残基，
或者包含具有
或其盐形式的结构的残基。
86.一种化合物，包含具有
或其盐形式的结构的残基。
87.一种化合物，包含具有
或其盐形式的结构的残基。
88.一种化合物，包含具有
或其盐形式的结构的残基。
89.一种化合物，包含具有
或其盐形式的结构的残基。
90.一种化合物，包含具有
或其盐形式的结构的残基，或者包含具有
或其盐形式的结构的残基，包含具有
或其盐形式的结构的残基，或者包含具有
或其盐形式的结构的残基。
91.根据权利要求84至90中任一项所述的化合物，其中所述化合物为肽或包含肽。
92.根据权利要求84至90中任一项所述的化合物，其中所述化合物为钉合肽或包含钉合肽。
93.一种用于制备根据权利要求84至92中任一项所述的化合物的方法，包括利用根据权利要求1至83中任一项所述的化合物。
94.一种在说明书中描述的方法或实施方案1至158的化合物。
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