ES2216189T3 - Inhibidores cicloalquilo de proteina farnesiltransferasa. - Google Patents
Inhibidores cicloalquilo de proteina farnesiltransferasa.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS INHIBIDORES DE ENZIMA DE PROTEINA FARNESILTRANSFERASA, ASI COMO A SUS PROCEDIMIENTOS DE PREPARACION Y DE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN; SON UTILES EN LA LUCHA CONTRA ENFERMEDADES PROLIFERATIVAS DE TEJIDOS, COMO POR EJEMPLO, EL CANCER, LA RESTENOSIS, LA ARTERIOSCLEROSIS, PSORIASIS Y LA ENDOMETRIOSIS.
Description
Inhibidores cicloalquilo de proteína
farnesiltransferasa.
La presente invención se refiere a los compuestos
que se pueden usar en el campo de la medicina para tratar,
profilácticamente o de otra manera, la proliferación no controlada o
anormal de tejidos. Específicamente, la presente invención se
refiere a los compuestos que inhiben la enzima farnesiltransferasa,
que se ha determinado que activa las proteínas ras que a su vez
activan la división celular y están implicadas en cáncer y
reestenosis.
La proteína ras (o p21) se ha examinado
ampliamente debido que se han encontrado formas mutantes en el 20%
de la mayoría de los tipos cáncer humano y más de 50% de carcinomas
de colon y de páncreas (Gibbs J. B., Cell, 1991; 65: 1,
Cartwraigt T., y col., Chimica. Oggi., 1992; 10: 26). Estas
proteínas para la regulación por retroalimentación que está presente
en la ras nativa, y esta deficiencia se asocia a su acción
oncogénica ya que la capacidad para estimular la división celular
normal no se puede controlar mediante los cofactores reguladores
endógenos normales. El descubrimiento reciente de que la actividad
transformadora de la ras mutante depende críticamente de las
modificaciones post-traduccionales (Gibbs J. y col.,
Microbiol. Rev., 1989; 53: 171) ha desvelado un aspecto
importante de la función de ras e identificado perspectivas
novedosas para la terapia del cáncer.
Además del cáncer, hay otras afecciones de la
proliferación celular incontrolada que se puede referir a una
expresión excesiva y/o función de las proteínas nativas ras. La
reestenosis vascular post-quirúrgica es una de
dichas afecciones. El uso de diversas técnicas de revascularización
tal como el injerto de derivación de la vena safena,
endarterectomía, y angioplástia coronaria transluminal a menudo se
acompañan de las complicaciones debidas al crecimiento incontrolado
de tejido neointimal, conocido como reestenosis. Las causas
bioquímicas de la reestenosis se entienden deficientemente y están
implicados numerosos factores de crecimiento y protooncogenes
(Naftilan A. J., y col., Hypertension, 1989; 13: 706 y J.
Clin. Invest., 83: 1419; Gibbons G. H., y col.,
Hypertension, 1989; 14: 358; Satoh, T., y col., Molec.
Cell. Biol., 1993; 13: 3706). El hecho de que se sepa que las
proteínas ras que están implicadas en los procesos de división
celular las hace un candidato para la intervención en muchas
situaciones donde las células se dividen incontrolablemente. En
analogía directa con la inhibición del cáncer relacionado con la ras
mutante, el bloqueo de los procesos dependientes de la ras tiene el
potencial de reducir o eliminar la proliferación inapropiada de los
tejidos asociada a reestenosis, particularmente en aquellos casos en
los que la expresión de la ras normal y/o función se exagera
mediante los factores que estimulan el crecimiento.
El funcionamiento de la ras depende de la
modificación de las proteínas con el fin de asociarlo con la cara
interna de las membranas plasmáticas. A diferencia de otras
proteínas asociadas a membranas, las proteínas ras carecen de
transmembrana convencional o secuencias hidrófobas y se sintetizan
inicialmente en una forma soluble del citosol. La asociación a las
membranas de las proteínas ras se desencadena mediante una serie de
etapas de procedimientos post-traduccionales que
están señaladas por una secuencia de consenso de aminoácidos
carboxilo terminales que reconoce la proteinfarnesiltransferasa
(abreviadamente en inglés PFT). Esta secuencia de consenso consiste
en un residuo de cisteína localizada a cuatro aminoácidos del
extremo carboxilo, seguido de dos aminoácidos lipófilos, y el
residuo C-terminal. El grupo sulfidrilo del residuo
cisteína se alquila mediante farnesilpirofosfato en una reacción que
está catalizada por la proteinfarnesiltransferasa. Después de la
prenilación, los tres aminoácidos C-terminales se
escinden mediante una endoproteasa y el grupo alfacarboxilo
nuevamente expuesto de la cisteína prenilada se metila mediante una
metiltransferasa. El procesamiento enzimático de las proteínas ras
que comienza con la farnesilación permite que la proteína se asocie
a la membrana celular. El análisis mutacional de las proteínas ras
oncogénicas indican que estas modificaciones
post-traduccionales son esenciales para transformar
la actividad. El reemplazamiento del residuo de cisteína de la
secuencia de consenso con otros aminoácidos proporciona una
proteína ras que no se farnesila más, falla para migrar a la
membrana celular y carece de la capacidad de estimular la
proliferación celular (Hancock J. F., y col., Cell, 1989;
57: 1617, Schafer W. R., y col., Science, 1989; 245; 245:
379, Casey P. J., Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos,
1989; 86: 8323).
Recientemente, se han identificado las
proteinfarnesiltransferasas (abreviadamente en inglés PFT, se
denominan también farnesilproteintransferasas (abreviadamente en
inglés FPT)) y una PFT específica de cerebro de rata se ha
purificado hasta homogeneidad (Reiss Y., y col., Bioch. Soc.
Trans., 1992; 20: 487-88). La enzima se
caracterizó como un heterodímero compuesto de una subunidad alfa (49
kDa) y una subunidad beta (46 kDa), ambos se requieren para la
actividad catalítica. También se ha llevado a cabo una expresión de
alto nivel de PFT de mamíferos en un sistema de baculovirus y la
purificación de la enzima recombinante en forma activa (Chen W. J.,
y col., J. Biol. Chem., 1993; 268: 9675).
A la luz de lo anterior, el descubrimiento de que
la función de las proteínas ras oncogénicas depende de manera
crítica de su procesamiento post-traduccional
proporciona un medio de quimioterapia de cáncer mediante la
inhibición de las enzimas de procesamiento. La identificación y
aislamiento de una proteinfarnesiltransferasa que cataliza la
adición de un grupo farnesilo a las proteínas ras proporciona una
diana prometedora para tal invención. Los inhibidores de la
rasfarnesiltransferasa se ha mostrado que tienen actividad
anticáncer en varios artículos recientes.
Los agentes inhibidores de ras actúan inhibiendo
al farnesiltransferasa, al enzima que ancla el producto proteico
del gen ras a la membrana celular. La función de la mutación ras en
la traducción de las señales de crecimiento de transducción el las
células cancerosas se basan en la proteína que está en la membrana
celular de manera que se inhibe la farnesiltrasferasa, la proteína
ras permanecerá en el citosol y será incapaz de transmitir señales
de crecimiento: estos hechos se conocen bien en la bibliografía.
Un inhibidor peptidomimético de la
farnesiltransferasa B956 y su éster metílico B1086 a 10o mg/kg se ha
mostrado que inhibe el crecimiento tumoral mediante injertos
heterólogos de carcinoma de vejiga humano EJ-1,
fibrosarcoma humano HT1080 y carcinoma de colon humano en ratones
desnudos (Nagasu, T., y col., Cancer Res., 1995; 55:
5310-5314. Además, la inhibición de crecimiento
tumoral mediante B956 se ha mostrado que se correlaciona con la
inhibición del procesamiento post-traduccional de
ras en el tumor. Otros inhibidores de la rasfarnesiltrasferasa se ha
mostrado que específicamente previenen el procesamiento de ras y
localización de membranas y son eficaces invirtiendo el fenotipo
transformado de las células que contienen ras mutante
(Sepp-Lorenzino L., y col., Cancer Res.,
1955; 55: 5302: 5309).
En otra reseña (Sun J., y col., Cancer
Res., 1995; 55: 4243-4247), un inhibidor de la
rasfarnesiltransferasa FTI276 se ha mostrado que bloquea
selectivamente el crecimiento tumoral en ratones desnudos de un
carcinoma de pulmón humano con la mutación K-ras y
la deleción p53. Todavía en otra reseña, la administración diaria
de un inhibidor de una rasfarnesiltransferasa
L-744.832 produce regresión tumoral de carcinomas
mamarios y salivares en ratones transgénicos ras (Kohl y col.,
Nature Med., 1995; 1 (8): 792-748). Así que,
los inhibidores de la rasfarnesiltransferasa son beneficiosos en
ciertas formas de cáncer, particularmente los que dependen de la ras
oncogénica para su crecimiento. Sin embargo, se sabe bien que el
cáncer humano se manifiesta a menudo cuando se producen varias
mutaciones en genes importantes, una o más de los cuales pueden ser
responsables de controlar el crecimiento y la metástasis. Una sola
mutación puede no ser suficiente para mantener el crecimiento y
solamente después de se producen dos o tres mutaciones, los tumores
pueden desarrollarse y crecer. Por lo tanto es difícil determinar
cuáles de estas mutaciones pueden conducir principalmente el
crecimiento en un tipo particular de cáncer. Así que, los
inhibidores de la rasfarnesiltransferasa pueden tener utilidad
terapéutica en tumores no dependiendo para su crecimiento
únicamente de las formas oncogénicas de ras. Por ejemplo, se ha
mostrado que diversos inhibidores de la rasfarnesiltransferasa
tienen efectos antiproliferativos in vivo frente a estirpes
de tumores con bien ras de tipo salvaje o mutante
(Sepp-Lorenzino, mencionado anteriormente). Además,
existen varias proteínas relacionadas con ras que están preniiladas.
Las proteínas tales como R-Ras2/TC21 son proteínas
relacionadas con ras que están preniladas in vivo mediante
tanto la farnesiltransferasa como mediante la
geranilgeraniltransferasa I (Carboni y col., Oncogene, 1995;
10: 1905-1913). Por lo tanto, los inhibidores de la
rasfarnesiltransferasa también pueden bloquear la prenilación de las
proteínas anteriores y por lo tanto entonces serían útiles en la
inhibición del crecimiento de tumores conducidos por otros
oncogenes.
Con relación a la reestenosis y enfermedades
proliferativas vasculares, se ha mostrado que la inhibición de la
ras celular previene la proliferación muscular lisa después de la
lesión vascular in vivo (Indolfi C, y col., Nature
Med., 1995; 1 (6): 541-545). Esta reseña
soporta definitivamente una función para los inhibidores de la
farnesiltransferasa en esta enfermedad, mostrando la inhibición de
la acumulación y proliferación del músculo liso vascular.
Los derivados peptídicos como inhibidores de la
proteinfarnesiltransferasa se describen en el documento
WO-A-96/00736 y en el documento
WO-A-95/12612.
La presente invención proporciona los compuestos
que tienen la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\newpage
R^{Q} es
x es 0 ó
1;
cada R^{14} es independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{6});
A es -COR^{a}, -CO_{2}R^{a'},
-CONHR^{a'}, -CSR^{a},
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}SR^{a},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{S}}NR^{a}R^{a''},
---C(S)OR^{a'}, ---C(S)NHR^{a'},
---SO_{2}R^{a}, o ---CONR^{a'}R^{a''};
R^{a}, R^{a'}, y R^{a''}, son
independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}),
-(CR^{14}R^{14})_{m}-cicloalquilo,
-(CR^{14}R^{14})_{m}-arilo, o
-(CR^{14}R^{14})_{m}-
heteroarilo,
heteroarilo,
cada m es independientemente 0 a 3;
R^{1}, R^{2}, y R^{4} son
independientemente hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{3} es 3 alquilo
(C_{1}-C_{6});
alquenilo (C_{2}-C_{6}),
-(CR^{14}R^{14})_{m}-naftilo,
-(CH_{2})_{v}CO_{2}R^{14},
-(CH_{2})_{t}NR^{14}R^{14},
-(CH_{2})_{v}-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{t}OH,
-(CH_{2})_{t}-morfolino,
-(CR^{14}R^{14})_{m}-(fenilo
sustituido con R^{b}); o
-(CR^{14}R^{14})_{m}-(heteroarilo
sustituido con R^{b});
t es 2 a 6;
v es 1 a 6;
R^{b} es -O-fenilo,
-O-bencilo, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidrógeno, -O alquilo
(C_{1}-C_{6}), -NH_{2}, -NHR^{a},
-NR^{a}R^{a'},
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
alquilo(C_{1}-C_{6}),
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---arilo, ---OH,
---CF_{3}, ---NO_{2},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OH,
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}O
alquilo(C_{1}-C_{6}), ---CN,
---OPO_{3}H_{2},---CH_{2}PO_{3}H_{2}, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}O arilo,
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH_{2},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHR^{a},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{a}R^{a'},
---NH\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}R^{a},
---O(CH_{2}) y NR^{a}R^{a'},
-N_{3}, -CF_{2}CF_{3}, -SO_{2}R^{a},
-SO_{2}NR^{a}R^{a'}, -CHO, -OCOCH_{3},
-O(CH_{2})_{m}-heteroarilo,
-O(CH_{2})_{m}-arilo,
-O(CH_{2})_{m}-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{m}-arilo,
-(CH_{2})_{m}-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{m}-heteroarilo, o
-CH=CHC_{6}H_{5};
y es 2 ó 3;
R^{5} es
o
cada n es independientemente 2, 3, ó 4;
R^{i}, R^{g}, y R^{h} son
independientemente hidrógeno, halógeno,
-O alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquilo (C_{1}-C_{6}), -CN,
-OP_{3}H_{2},
---CH_{2}PO_{3}H_{2},
---O-fenilo, ---O-bencilo,
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH_{2},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHR^{a},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{a}R^{a'},
---NH\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}R^{a},
---O(CH_{2}) y NR^{a}R^{a'}, ---NH_{2}, NHR^{a},
---NR^{a}R^{a'}, ---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
alquilo(C_{1}-C_{6}),
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---arilo, ---OH,
---CF_{3}, ---NO_{2},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OH,
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
alquilo(C_{1}-C_{6}),
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} arilo, ---N_{3},
-CF_{2}CF_{3},
-SO_{2}R^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{a'},
-CHO, o -OCOCH_{3}; y
R^{c} y R^{d} son independientemente alquilo
(C_{1}-C_{6}),
-(CH_{2})_{m}-cicloalquilo
o hidrógeno,
y las sales, ésteres, amidas, y profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización preferida de los compuestos de
fórmula I
R^{1} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno,
R^{4} es hidrógeno, R^{14} es hidrógeno o metilo, y
A es
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I
R^{3} es 8 alquilo
(C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{2}-C_{6}),
-(CH_{2})_{m}-(fenil sustituido con R^{b}) o
-(CH_{2})_{m}-(heteroarilo sustituido con R^{b}).
R^{1} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno,
R^{4} es hidrógeno y R^{14} es hidrógeno o metilo.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I
R^{5} es
También se proporcionan los compuestos de fórmula
II
en la
que
R^{6} es ---O-bencilo,
---O
\uelm{C}{\uelm{\para}{alquilo
(C _{1} -C _{6} )}}H-fenilo,
---NH-bencilo,
-N alquil
(C_{1}-C_{6})-bencilo, o
-SCH_{2}-fenilo;
R^{8} es hidrógeno, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), -O-bencilo,
-OCH_{2}-piridilo, -O alquilo
(C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, -OH, o fenilo;
R^{10} y R^{13} son independientemente
hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{6}); cada n es
independientemente 2, 3, ó 4;
R^{12} es 12 y
R^{14} es hidrógeno o metilo;
R^{J}, R^{k}, y R^{l} son
independientemente hidrógeno, halógeno, -NH_{2}, -NHR^{a}, -O
alquilo (C_{1}-C_{6}), o -alquilo
(C_{1}-C_{6}), y las sales, ésteres, amidas, y
profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se proporcionan los compuestos que tienen
la fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
cada n es 2, 3, ó 4;
X es NH, O, o -NCH_{3};
R^{15} es -O-bencilo,
-CF_{3}, hidrógeno, halógeno, -OH, fenilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}),
-OCH_{2}-piridilo, -O alquilo
(C_{1}-C_{6}) y las sales, ésteres, amidas y
profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se proporcionan un compuesto que tiene la
fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X es NH, O, o -NCH_{3};
R^{14} es hidrógeno, o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{m} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}),
-(CH_{2})_{t}NR^{14}R^{14},
-(CH_{2})_{v}-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{t}OH,
-(CH_{2})_{t}-morfolino,
\vskip1.000000\baselineskip
n es 2, 3, ó
4;
m es 0 a 3;
t es 2 a 6; y
v es 1 a 6.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que
comprende un compuesto de fórmula I, II, III, o IV.
También se proporciona un procedimiento de
tratamiento o prevención de reestenosis, el procedimiento que
comprende la administración a un paciente que tiene reestenosis o un
riesgo de tener reestenosis de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula I, II, III, o IV.
También se proporciona un procedimiento de
tratamiento de cáncer, el procedimiento comprendiendo la
administración a un paciente que tiene cáncer de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, II, III,
\hbox{o IV.}
En una realización más preferida, el cáncer es
cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de
páncreas, cáncer de tiroides, o cáncer de vejiga.
En una realización más preferida, los compuestos
de fórmula I, II, III, o IV son;
Éster bencílico del ácido
(S)-[1-((4-benciloxibencil)-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(1H-imidazol-4-il)etil]carbámico;
Éster bencílico del ácido
(S)-[1-((4-benciloxibencil)-{[(1-fenilciclopropilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(1H-imidazol-4-il)etil]carbámico;
Éster bencílico del ácido
(S)-[1-((4-benciloxibencil)-{[(1-fenilciclopentilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(1H-imidazol-4-il)etil]carbámico;
Éster bencílico del ácido
(S)-[1-((4-fenilbencil)-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(1H-imidazol-4-il)etil]carbámico;
Éster bencílico del ácido
(S)-[1-((4-metoxibencil)-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(1H-
imidazol-4-il)etil]carbámico;
imidazol-4-il)etil]carbámico;
Éster bencílico del ácido
(S)-[1-((4-metilbencil)-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(1H-imidazol-4-il)etil]carbámico;
(S)-N-(4-benciloxibencil)-2-(3-bencilureido)-3-(1H-imidazol-4-il)-N-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}
propionamida;
propionamida;
(S)-2-(3-bencil-3-metilureido)-N-(4-benciloxibencil)-3-(1H-imidazol-4-il)-N-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}propionamida;
Éster S-bencílico del ácido
(S)-[1-((4-benciloxibencil)-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-
(1H-imidazol-4-il)etil]tiocarbámico;
(1H-imidazol-4-il)etil]tiocarbámico;
Éster bencílico del ácido
(S)-(2-(1H-imidazol-4-il)-1-{{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}-[4-(piridin-2-
il-metoxi)bencil]carbamoil}etil)carbámico;
il-metoxi)bencil]carbamoil}etil)carbámico;
Éster bencílico del ácido
(S)-(1-((ciclohexilmetil)-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(1H-
imidazol-4-il)etil]carbámico;
imidazol-4-il)etil]carbámico;
Éster bencílico del ácido
(S)-(1-((isobutil)-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(1H-imida-
zol-4-il)etil]carbámico;
zol-4-il)etil]carbámico;
(S)-2-(3-bencil-3-metilureido)-3-(1H-imidazol-4-il)-N-(4-metilbencil)-N-{[(1-fenilciclobutilmetil)carba-
moil]metil}propionamida;
moil]metil}propionamida;
Éster bencílico del ácido
(S)-[1-[(4-benciloxibencil)-({[1-(2,6-diclorofenil)ciclobutilmetil)carbamoil}metil)carbamoil)-2-(1H-imidazol-4-il)etil]carbámico;
Éster bencílico del ácido
[(S)-trans]-[1-(but-2-enil-{[(1-fenilclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(3H-imidazol-4-il)etil]carbámico;
Éster bencílico del ácido
[(S)-[2-(3H-imidazol-4-il)-1-({[(1-fenilclobutilmetil)carbamoil]metil}propilcarbamoil)etil]carbámico;
N-((1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-oxo-2-(2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)[(1R)-1-feniletil]amino-
etil)carbamato de bencilo;
etil)carbamato de bencilo;
Éster bencílico del ácido
(S)-[1-((1,1-dimetil-2-feniletil){[(1-fenilclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-
(3H-imidazol-4-il)etil]carbámico;
(3H-imidazol-4-il)etil]carbámico;
N-((1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-oxo-2-(2-oxo-2-(2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)[(1S)-1-feniletil[aminoetil)carbamato
de bencilo;
N-((1S)-2-[(2-hidroxietil)-(2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)]-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-oxoetil]car-
bamato de bencilo;
bamato de bencilo;
Ácido
3-[[(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-3-(1H-4-imidazolil)propanoil](2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]
aminoetil)amino]propanoico;
aminoetil)amino]propanoico;
3-[[(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-3-(1H-4-imidazolil)propanoil](2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)amino]propanoato
de metilo;
N-[(1S)-2-[(2-aminoetil)(2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)amino]-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-oxoetil]
carbamato de bencilo;
carbamato de bencilo;
N-[(1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-[[2-metilamino)etil](2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)amino]-2-
oxoetilcarbamato de bencilo;
oxoetilcarbamato de bencilo;
N-[(1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-[(2-metoxietil)(2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)amino]-2-oxoetilcarbamato
de bencilo;
N-[(1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-[(2-morfolinoetil)(2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)amino]-2-oxo-
etilcarbamato de bencilo;
etilcarbamato de bencilo;
N-[(1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-[(2-metil-2-fenilpropil)(2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)amino]-
2-oxoetilcarbamato de bencilo; y
2-oxoetilcarbamato de bencilo; y
N-[(1S)-2-[(4-(benciloxi))-1,5-ciclohexadienil]metil(2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)amino]-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-oxoetilcarbamato
de 1-feniletilo.
La presente invención proporciona un compuesto
que tiene la fórmula I
en la
que
R^{Q} es
x es 0 ó
1;
cada R^{14} es independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{6});
A es -COR^{a}, -CO_{2}R^{a'},
-CONHR^{a'}, -CSR^{a},
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}SR^{a},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{S}}NR^{a}R^{a''},
---C(S)OR^{a'}, ---C(S)NHR^{a'},
---SO_{2}R^{a'}; o ---CONR^{a'}R^{a''},
R^{a}, R^{a'}, y R^{a''}, son
independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}),
-(CR^{14}R^{14})_{m}-cicloalquilo,
-(CR^{14}R^{14})_{m}-arilo, o
-(CR^{14}R^{14})_{m}-
heteroarilo,
heteroarilo,
cada m es independientemente 0 a 3;
R^{1}, R^{2}, y R^{4} son
independientemente hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{3} es 18 alquilo
(C_{1}-C_{6});
alquenilo (C_{2}-C_{6});
-(CR^{14}R^{14})_{m}-naftilo,
-(CH_{2})_{v}CO_{2}R^{14},
-(CH_{2})_{t}NR^{14}R^{14},
-(CH_{2})_{v}-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{t}OH,
-(CH_{2})_{t}-morfolino,
-(CR^{14}R^{14})_{m}-(fenilo
sustituido con R^{b}); o
-(CR^{14}R^{14})_{m}-(heteroarilo
sustituido con R^{b});
t es 2 a 6;
v es 1 a 6;
R^{b} es -O-fenilo,
-O-bencilo, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidrógeno, -O alquilo
(C_{1}-C_{6}), -NH_{2}, -NHR^{a},
-NR^{a}R^{a'},
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} alquilo
(C_{1}-C_{6}),
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---arilo,
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH_{2},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHR^{a},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{a}R^{a'},
---NH\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}R^{a},
---O(CH_{2}) y NR^{a}R^{a'}, ---OH---CF_{3}, ---NO_{2}, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OH,
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}O alquilo
(C_{1}-C_{6}), ---CN, ---OPO_{3}H_{2},
---CH_{2}PO_{3}H_{2},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}O arilo, ---N_{3},
CF_{2}CF_{3},---SO_{2}R^{a}, ---SO_{2}NR^{a}R^{a'}, ---CHO,
-O(CH_{2})_{m}-arilo,
-O(CH_{2})_{m}-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{m}-arilo,
-(CH_{2})_{m}-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{m}-heteroarilo,
-CH=CHC_{6}H_{5}; -OCOCH_{3}, o
-O(CH_{2})_{m}-heteroarilo;
y es 2 ó 3;
R^{5} es
o
cada n es independientemente 2, 3, ó 4;
R^{i}, R^{g}, y R^{h} son
independientemente hidrógeno, halógeno,
-O alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquilo (C_{1}-C_{6}), -CN,
-OP_{3}H_{2},
-CH_{2}PO_{3}H_{2},
-O-fenilo, -O-bencilo,
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH_{2},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHR^{a},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{a}R^{a'},
---NH\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}R^{a},
---O(CH_{2}) y NR^{a}R^{a'}, ---NH_{2},
---NHR^{a}, ---NR^{a}R^{a'},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} alquilo
(C_{1}-C_{6}),
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---arilo, ---OH,
---CF_{3}, ---NO_{2},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OH,
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}O alquilo
(C_{1}-C_{6}),
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}O arilo, ---N_{3},
CF_{2}CF_{3}, ---SO_{2}R^{a}, ---SO_{2}NR^{a}R^{a'},
---CHO, o ---OCOCH_{3}; y
R^{c}, y R^{d} son independientemente alquilo
(C_{1}-C_{6}),
-(CH_{2})_{m}-cicloalquilo o hidrógeno, y
las sales, ésteres, amidas y profármacos farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
También se proporcionan los compuestos de fórmula
II
en la
que
R^{6} es ---O-bencilo,
---O
\uelm{C}{\uelm{\para}{alquilo
(C _{1} -C _{6} )}}H-fenilo,
---NH-bencilo,
-N alquil
(C_{1}-C_{6})-bencilo, o
-SCH_{2}-fenilo;
R^{8} es hidrógeno, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), -O-bencilo,
-OCH_{2}-piridilo, -O alquilo
(C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, -OH, o fenilo;
R^{12} es 23 y
R^{10} y R^{13} son independientemente
hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{6});
n es 2, 3, ó 4;
R^{14} es hidrógeno o metilo; y
R^{J}, R^{k}, y R^{l} son
independientemente hidrógeno, halógeno, -NH_{2}, -NHR^{a}, -O
alquilo (C_{1}-C_{6}), o -alquilo
(C_{1}-C_{6}), y las sales, ésteres, amidas, y
profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se proporcionan los compuestos que tienen
la fórmula III
en la
que
cada n es 2, 3, ó 4;
X es NH, O, o -NCH_{3};
R^{15} es -O-bencilo,
-CF_{3}, hidrógeno, halógeno, -OH, fenilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}),
-OCH_{2}-piridilo, -O alquilo
(C_{1}-C_{6}) y las sales, ésteres, amidas y
profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se proporcionan un compuestos que tienen
la fórmula IV
en la
que
X es NH, O, o -NCH_{3};
R^{m} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}),
-(CH_{2})_{t}NR^{14}R^{14},
-(CH_{2})_{v}-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{t}OH,
-(CH_{2})_{t}-morfolino,
cada R^{14} es independientemente H o alquilo
(C_{1}-C_{6});
n es 2, 3, ó 4;
m es 0 a 3;
t es 2 a 6; y
v es 1 a 6.
El término "alquilo" significa un
hidrocarburo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de
carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, y
similares.
El término "cicloalquilo" significa un
anillo hidrocarburo que contiene entre 3 y 7 átomos de carbono, por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
adamantilo, y similares.
El término "arilo" significa un anillo
aromático que es un grupo fenilo, 5-fluorenilo,
1-naftilo, o 2-naftilo, no
sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
alquilo, O-alquilo o S-alquilo, OH,
SH, F, Cl, Br, I, CF3, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3},
N(CH_{3})_{2}, NHCO-alquilo,
-OCH_{2}C_{6}H_{5}, (CH_{2})_{m}CO_{2}H,
(CH_{2})_{m}CO_{2}alquilo,
(CH_{2})_{m}SO_{3}H,
(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2},
(CH_{2})_{m}PO_{3}(alquil)_{2},
(CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y
(CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo, en el que
alquilo es como se ha definido anteriormente y m = 0, 1, 2, ó
3.
El término "heteroarilo" significa un anillo
heteroaromático que es un grupo 2- ó 3-tienilo, 2- ó
3-furanilo, 2- ó 3-pirrolilo, 2-,
3-, ó 4-piridilo, imizalolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
ó 7-indolilo, no sustituido o sustituido con 1 uno o
2 sustituyentes entre el grupo de sustituyentes descritos
anteriormente para arilo.
El símbolo "-" significa un enlace.
El término "paciente" significa todos los
animales incluyendo los seres humanos. Los ejemplos de pacientes
incluyen los seres humanos, vacas, perros, gatos, ovejas, y
cerdos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es
una cantidad de un compuesto de la presente invención que cuando se
administra a un paciente mejora un síntoma de reestenosis o cáncer o
previene reestenosis. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención se puede determinar fácilmente
por los expertos en la técnica mediante la administración de una
cantidad de un compuesto a un paciente y observando el resultado.
Además, los expertos en la técnica son familiares con la
identificación de los pacientes que tienen cáncer o reestenosis o
que están en riesgo de tener reestenosis.
El término "cáncer" incluye, pero no se
limita a, los siguientes cánceres:
mama;
ovario;
cuello uterino;
próstata;
testículos;
esófago;
glioblastoma;
neuroblastoma;
estómago;
piel, queratoacantoma;
pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de
células grandes, adenocarcinoma;
hueso;
colon, adenocarcinoma, adenoma;
páncreas, adenocarcinoma;
tiroides, carcinoma folicular, carcinoma
indiferenciado, carcinoma papilar;
seminoma;
melanoma;
sarcoma;
carcinoma de vejiga;
carcinoma de hígado y vías biliares;
carcinoma de riñón;
trastornos mieloides; trastornos linfoides,
Hodgkins, células pilosas;
cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua,
boca, faringe;
intestino delgado;
colon-recto, intestino grueso,
recto;
cerebro y sistema nervioso central; y
leucemia.
El término "sales, ésteres, amidas, y
profármacos farmacéuticamente aceptables" como se usan a esta
memoria descriptiva se refiere a las sales carboxilato, sales de
adición de aminoácido, ésteres, amidas, y profármacos de los
compuestos de la presente invención que están, dentro del alcance
del juicio médico razonable, adecuadas para uso en contacto con los
tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritación, respuesta
alérgica excesiva, y similares, en proporción con una relación
beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso pretendido, así
como las formas bipolares, donde sea posible, de los compuestos de
la invención. El término "sales" se refiere a las sales de
adición de ácidos inorgánicos y orgánicos, relativamente no tóxicos
de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden
preparar in situ durante el aislamiento y purificación final
de los compuestos o haciendo reaccionar separadamente el compuesto
purificado en forma de base libre con un ácido inorgánico u orgánico
adecuado y aislando la sal así formada. Las sales representativas
incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato,
nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato,
laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato,
maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftolato, mesilato,
glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares. Éstas
pueden incluir cationes a base de metales alcalinos y
alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio
y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina
no tóxicos que incluyen, pero no se limitan a amonio,
tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. (Véase, por
ejemplo, S. M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts," J.
Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19 que se incorpora en
esta memoria descriptiva por referencia.)
Los ejemplos de ésteres no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención
incluyen ésteres de alquilo (C_{1}-C_{6}) en
los que el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los
éteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo
(C_{5}-C_{7}) así como los ésteres de
arilalquilo tales como, pero no se limita a bencilo. Se prefieren
los ésteres de alquilo (C_{1}-C_{4}). Los
ésteres de los compuestos de la presente invención se pueden
preparar según los procedimientos convencionales.
Los ejemplos de las amidas no tóxicas,
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención
incluyen las amidas derivadas de amoníaco, principalmente alquilo
(C_{1}-C_{6}) aminas primarias y dialquilo
(C_{1}-C_{6}) aminas secundarias en las que los
grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada. En el caso de las
aminas secundarias la amina también puede estar en forma de un
heterociclo de 5- ó 6 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno.
Se prefieren las aminas derivadas de amoníaco, alquilo
(C_{1}-C_{3}) aminas primarias y dialquilo
(C_{1}-C_{2}) aminas secundarias. Las amidas de
los compuestos de la invención se pueden preparar según los
procedimientos convencionales.
El término "profármaco" se refiere a los
compuestos que se transforman rápidamente in vivo para
producir el compuesto precursor de las fórmulas anteriores, por
ejemplo, mediante la hidrólisis en sangre. Una descripción minuciosa
se proporciona en T. Higuchi y V. Stella,
"Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14
de la Serie A. C. S, Symposium, y en Bioreversible Carriers in
Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical
Association y Pergamon Press, 1987, ambos se incorporan en esta
memoria descriptiva por referencia.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar a un paciente solo o como parte de una composición que
contiene otros componentes tales como excipientes, diluyentes, y
vehículos, todos los cuales se conocen bien el la técnica. Las
composiciones se pueden administrar a los seres humanos y animales
bien por vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o
subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal,
intravesical, local (polvos, pomadas o gotas), o en forma de un
pulverizador bucal o nasal.
Las composiciones adecuadas para inyección
parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones
o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles y polvos estériles
farmacéuticamente aceptables para la reconstitución en soluciones o
dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos,
diluyentes, disolventes o portadores acuosos o no acuosos adecuados
incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol,
glicerol, y similares), las mezclas adecuadas de los mismos, aceites
vegetales (tal como aceite de oliva), y los ésteres orgánicos
inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada se
puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un agente de
revestimiento tal como la lecitina, mediante el mantenimiento del
tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y
mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener
adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes,
emulsionantes y dispensadores. La prevención de la acción de los
microorganismos se puede asegurar mediante diversos agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser
deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro
sódico, y similares. La absorción prolongada de la forma
farmacéutica inyectable se puede producir mediante el uso de agentes
que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y
gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas,
polvos, y gránulos. En dichas formas sólidas de dosificación, el
compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente convencional
inerte (o vehículo) tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o
(a) cargas o extendedores, como por ejemplo, almidones, lactosa,
sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (b) aglutinantes, como
por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina,
polivinilpirrolidona, sacarosa, y goma arábiga; (c) humectantes,
como por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes, como por
ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de
patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, y
carbonato sódico, (e) retardadores de solución, como por ejemplo,
parafina; (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo,
compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como por
ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h)
adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; e (i)
lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio,
estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato
sódico, o las mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas,
comprimidos, y pastillas, las formas de dosificación también pueden
comprender agentes de tamponación.
Las composiciones sólidas de un tipo similar
también se pueden emplear como cargas en cápsulas llenas blandas y
duras usando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche así
como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Las formas sólidas de dosificación como
comprimidos, confites, cápsulas, pastillas, y gránulos se pueden
preparar con revestimientos y recubrimientos, tales como
revestimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica.
Pueden también contener agentes opacificadores, y pueden también ser
de tal composición que liberen el compuesto activo o los compuestos
en una cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada.
Los ejemplos de las composiciones incluidas que se pueden emplear
son sustancia poliméricas y ceras. Los compuestos activos pueden
también estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o
más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquida para la
administración oral incluyen las emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables.
Además de los compuestos activos, las forma líquidas de dosificación
puede contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica,
tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y
emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol
isopropílico, carbonato de etilo, acetato etilo, alcohol bencílico,
benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en
particular, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete,
aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, y
aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, Cremofor
EL (un derivado de aceite de ricino y óxido de etileno; comprado a
Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), polietilenglicoles y ésteres de
ácidos grasos de sorbitán, o las mezclas de estas sustancias, y
similares.
Además de tales disolventes inertes, la
composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes
humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes
edulcorantes, aromatizantes y perfumes.
Además de los compuestos activos, las
suspensiones pueden contener agentes de suspensión, como por
ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y
sorbitán polioxietilenados, celulosa microcristalina, metahidróxido
de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto, o
las mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones para las administraciones
rectales son preferiblemente supositorios que se pueden preparar
mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o
vehículos adecuados no irritantes tales como manteca de cacao,
polietilenglicol, o cera de supositorios, que son sólidos a las
temperatura ordinarias pero líquidas a la temperatura corporal y por
lo tanto, se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el
componente activo.
Las formas de dosificación para la administración
tópica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, polvos,
pulverizaciones, e inhaladores. El componente activo se mezcla en
condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y
cualquiera de los conservantes, tampones o propulsores según se
pueda requerir. Las formulaciones oftálmicas, pomadas de ojos,
polvos, y soluciones se contemplan como dentro del alcance de esta
invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo
de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2.000 mg al día. Para un
adulto humano que tenga un peso corporal de aproximadamente 70
kilogramos, es preferible una dosificación en el intervalo de entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg por kilogramos de peso
corporal al día. Sin embargo, la dosificación específica usada
puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de
numerosos factores incluyendo los requerimientos del paciente, la
gravedad de la afección que se está tratando, y la actividad
farmacológica del compuesto que se está usando. La determinación de
las dosificaciones óptimas para un paciente particular la conocen
bien los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en diferentes formas estereoisoméricas en virtud de la
presencia de centros asimétricos en los compuestos. Se contempla que
todas las formas estereoisoméricas de los compuestos así como las
mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas, forman
parte de esta invención.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas con
disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y
similares. En general, las formas solvatadas se consideran
equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la
presente invención.
Los ejemplos presentados más adelante pretenden
ilustrar las realizaciones particulares de la invención, y no
pretenden limitar el límite del alcance de la memoria descriptiva o
las reivindicaciones de ninguna manera.
El esquema 1 muestra un procedimiento general
mediante el que se pueden preparar los compuestos de la presente
invención.
\newpage
Esquema
1
Preparación del ejemplo
1
\newpage
Esquema
2
Preparación del ejemplo
10
En la etapa 4 del esquema 1, también se pueden
usar los agentes de condensación alternativos PyBOP;
diciclohexilcarbodiimida (abreviadamente en inglés
DCC)/1-hidroxibenzotriazol (abreviadamente en inglés
HOBt); hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(abreviadamente en inglés HBTU); y hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'-N'-tetrametiluronio
(abreviadamente en inglés
HATU)/1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(abreviadamente en inglés HOAt). En la etapa 5, también se puede
utilizar ácido acético al 80%/agua a 90ºC durante 30 minutos.
| DCM | diclorometano |
| Na(OAc)_{3}BH | triacetoxiborohidruro de sodio |
| PyBOP | hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-pirrolidinofosfonio |
| DIEA | diisopropiletilamina |
| THF | tetrahidrofurano |
| BOP | hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino)fofosfonio |
| TFA | ácido trifluoroacético |
| EA | acetato de etilo |
Etapa
1
A una suspensión de clorhidrato del éster
metílico de glicina (1,26 g, 10 mmoles) y
4-benciloxibenzaldehído (2,12 g, 10 mmoles) en DCM
(50 ml), en nitrógeno a 0ºC, se añadió Na(OAc)_{3}BH
(3,81 g, 15 mmoles). Se dejó que la suspensión se calentara hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se vertió la
suspensión en NaHCO_{3} saturado acuoso, y se separaron las fases.
La fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 25 ml). Se secaron los
extractos orgánicos combinados sobre MgSO_{4} y se concentraron.
La cromatografía ultrarrápida (EA) proporcionó 1,15 g (40,4%) del
compuesto del título en forma de un sólido blanco: p. f.
57-58ºC.
Análisis calculado para
C_{17}H_{19}NO_{3}:
C, 71,56; H, 6,71; N, 4,91.
Encontrado: C, 71,45; H, 6,99; N, 4,92.
Espectro de masas (EM)-Ionización
química (IQ):
Calculado para M + 1: 286: encontrado: 286.
El espectro de RMN era consistente con la
estructura.
Etapa
2
A una solución del ácido
(S)-2-benciloxicarbonilamino)-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propiónico
[Cbz-His (Trt)] (Hudspeth J. P., Kalterbronn J. S.,
Repine J. T., Roark W. H., Stier M. A., Renin Inhibitors III.
Patente de Estados Unidos nº 4.735.933; 1988) (5,85 g, 11 mmoles) y
PyBOP (5,72 g, 11 mmoles) en DCM (100 ml) a 0ºC se añadió el éster
metílico de la etapa 1 anterior (2,85 g, 10 mmoles), seguido de DIEA
(3,05 ml, 17,5 mmoles). La solución se calentó hasta temperatura
ambiente y se agitó en nitrógeno durante 5 horas. La solución se
vertió en NaHCO_{3} saturado acuoso y se separaron las fases. La
fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 50 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. La
cromatografía ultrarrápida (metanol al 10% [MeOH] en DCM)
proporcionó 4,48 g (55,4%) del compuesto del título en forma de una
espuma blanca.
Análisis calculado para
C_{50}H_{46}N_{4}O_{6}\cdot0,5 H_{2}O:
C, 74,33; H, 5,86; N, 6,93.
Encontrado: C, 74,00; H, 5,75; N, 6,79.
EM-electropulverización
(abreviadamente en inglés ES): Calculado para M + 1: 799,3;
encontrado: 799,3.
El espectro de RMN era consistente con la
estructura.
\newpage
Etapa
3
A una solución del éster metílico de la etapa 2
anterior (0,799 g, 1 mmol) en THF (10 ml) se añadió H_{2}O (3,3
ml) para proporcionar una solución. La solución se enfrió hasta 0ºC
y se trató con LiOH\cdotH_{2}O (0,050 g, 1,2 mmoles). La
solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4
horas. Se añadió otro lote de LiOH\cdotH_{2}O (0,050 g, 1,2
mmoles) y la suspensión se agitó durante otras 1,5 horas. La
suspensión se concentró, se diluyó con H_{2}O, se ajustó hasta pH
= 2 (papel) con HCl 1 M. La suspensión se extrajo con EA (4 x 20
ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron. La cromatografía ultrarrápida (metanol al 10% en DCM)
proporcionó 0,706 g (89,0%) del compuesto del título en forma de una
espuma blanca.
Análisis calculado para
C_{49}H_{44}N_{4}O_{6}\cdot0,5 H_{2}O:
C, 74,13; H, 5,71; N, 7,05.
Encontrado: C, 74,22; H, 5,70; N, 6,81.
EM-ES: Calculado para M + 1:
785,3; encontrado: 785,2.
Los espectros de RMN e IR eran consistentes con
la estructura.
Etapa
4
A una suspensión del ácido de la etapa 3 anterior
(0,500 g, 0,637 mmoles), BOP (0,310 g, 0,70 mmoles) y clorhidrato
de C-(1-fenilciclobutil)metilamina (Bridges
A. J., Hamilton H. W., Moos W. H., Szotek D. L.,
"N^{6}-Sustituted Adenosines". Patente de
Estados Unidos nº 4.755.594; 1988) (0,139 g, 0,701 mmoles) en DCM
(10 ml) a 0ºC se añadió DIEA (0,29 ml, 1,75 mmoles). La solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
solución se vertió en NaHCO_{3} saturado acuoso y se separaron las
fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, después dos veces con
HCl 0,5 M, después una vez con NaHCO_{3} saturado acuoso, se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. La cromatografía
ultrarrápida (metanol al 10% en DCM) proporcionó 0,49 g del
compuesto del título en forma de una espuma blanca que no se
caracterizó y se usó directamente en la siguiente reacción.
Etapa
5
A una solución del compuesto de tritilo de la
etapa 4 anterior (0,49 g) en DCM (10 ml) se añadió TFA (10 ml). La
solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después
se concentró. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con
NaHCO_{3} saturado acuoso. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x
50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre
MgSO_{4} y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (metanol
al 10% en DCM) proporcionó 0,22 g (50% de rendimiento en dos etapas)
del compuesto del título en forma de una espuma blanca.
Análisis calculado para
C_{41}H_{43}N_{5}O_{5}\cdot0,5H_{2}O:
C, 70,87; H, 6,38; N, 10,08.
Encontrado: C, 70,81; H, 6,46; N, 9,91.
EM-Ionización química a presión
atmosférica (abreviadamente en inglés APCI):
Calculado para M + 1: 683,3: encontrado:
686,3.
Los espectros de RMN e IR eran consistentes con
la estructura.
Según el ejemplo 1, etapas 4 y 5, sustituyendo
clorhidrato de
C-(1-fenilciclobutil)metilamina por el
clorhidrato de
C-(1-fenilciclopropil)metilamina Patente de
Estados Unidos nº 4.755.594; 1988), se obtuvieron 0,11 g, (26% de
rendimiento en dos etapas) del compuesto del título en forma de una
espuma blanca.
Análisis calculado para
C_{40}H_{41}N_{5}O_{5}\cdot0,5H_{2}O:
| C, 70,57; H, 6,22; N, 10,29. | |
| Encontrado: | C, 70,43; H, 5,98; N, 10,25. |
EM-APCI: Calculado para M + 1:
672,3: encontrado: 672,3.
Los espectros de RMN e IR eran consistentes con
la estructura.
Etapa
1
Según el ejemplo 1, etapa 1, sustituyendo
4-benciloxibenzaldehído por el
4-(2-piridinilmetoxi)benzaldehído (J. Het.
Chem., 1988; 25: 129), el compuesto del título se obtuvo en
forma de un aceite (36,3% de rendimiento).
EM-IQ: calculado para M + 1: 287:
encontrado 287.
Etapa
2
Según el ejemplo 1, etapa 2, sustituyendo el
éster metílico del ácido
[(4-benciloxibencil)amino]acético por
el compuesto de la etapa 1 anterior, el compuesto del título se
obtuvo en forma de una espuma blanca (90,1% de rendimiento).
EM-APCI: calculado para M + 1:
800,3; encontrado 800,3.
Etapa
3
Según el ejemplo 1, etapa 3, sustituyendo el
éster metílico del ácido
(S)-[(4-benciloxibencil)-[2-benciloxicarbonilamino-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propionil]amino}acético
por el éster metílico de la etapa 2 anterior, el compuesto del
título se obtuvo en forma de una espuma blanca (87,5% de
rendimiento).
EM-APCI: calculado para M + 1:
786,3; encontrado 786,3.
Etapa
4
Según el ejemplo 1, etapa 4, sustituyendo el
ácido
(S)-{(4-benciloxibencil)-[2-benciloxicarbonilamino-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propionil]amino}acético
por el ácido de la etapa 3 anterior, el compuesto del título se
obtuvo en forma de un aceite transparente (100% de
rendimiento).
EM-APCI: calculado para M + 1:
929,4; encontrado 929,2.
Etapa
5
Según el ejemplo 1, etapa 5, sustituyendo el
éster bencílico del ácido
(S)-[1-((4-benciloxibencil)-{[(1-
fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-1-tritil-1H-imidazol-4-il)etil]carbámico
por el compuesto de la etapa 4 anterior, el compuesto del título se
obtuvo en forma de una espuma blanca (87% de rendimiento).
Análisis calculado para
C_{40}H_{42}N_{6}O_{5}\cdot0,25DCM:
C, 68,25; H, 6,05; N, 11,87.
Encontrado: C, 68,23; H, 6,05; N, 11,90.
EM-APCI: Calculado para M + 1:
687,3: encontrado: 687,2.
Etapa
1
Según el ejemplo 1, etapa 1, sustituyendo
4-benciloxibenzaldehído por el
4-metilbenzaldehído, el compuesto del título se
obtuvo en forma de un aceite incoloro (53% de rendimiento).
EM-IQ: calculado para M + 1: 194:
encontrado 194.
Etapa
2
Según el ejemplo 1, etapa 2, sustituyendo el
éster metílico del ácido
[(4-benciloxibencil)amino]acético por
el compuesto de la etapa 1 anterior, el compuesto del título se
obtuvo en forma de una espuma blanca (71% de rendimiento).
EM-APCI: calculado para M + 1:
707,3; encontrado 706,3.
Etapa
3
Según el ejemplo 1, etapa 3, sustituyendo el
éster metílico del ácido
(S)-{(4-benciloxibencil)-[2-benciloxicarbonilamino-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propionil]amino}acético
por el compuesto de la etapa 2 anterior, el compuesto del título se
obtuvo en forma de una espuma blanca (100% de rendimiento).
EM-APCI: calculado para M + 1:
693,3; encontrado 693,2.
Etapa
4
Según el ejemplo 1, etapa 4, sustituyendo el
ácido
(S)-{(4-benciloxibencil)-[2-benciloxicarbonilamino-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propionil]amino}acético
por el compuesto de la etapa 3 anterior, el compuesto del título se
obtuvo en forma de una espuma blanca (67% de rendimiento).
EM-APCI: calculado para M + 1:
836,4; encontrado 836,1.
Etapa
5
Según el ejemplo 1, etapa 5, sustituyendo el
éster bencílico del ácido
(S)-[1-((4-benciloxibencil)-{[(1-
fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-1-tritil-1H-imidazol-4-il)etil]carbámico
por el compuesto de la etapa 4 anterior, el compuesto del título se
obtuvo en forma de una espuma blanca (55% de rendimiento).
\newpage
Análisis calculado para
C_{35}H_{39}N_{5}O_{4}\cdot0,13DCM:
| C, 69,77; H, 6,54; N, 11,58. | |
| Encontrado: | C, 69,77; H, 6,38; N, 11,52. |
EM-APCI: Calculado para M + 1:
594,3: encontrado: 594,2.
Según el ejemplo 1, etapas 4 y 5, sustituyendo el
clorhidrato de
C-(1-fenilciclobutil)metilamina por el
clorhidrato de
C-(1-fenilciclopentil)metilamina Patente de
Estados Unidos nº 4.755.594, se obtuvieron 0,28 g (62% de
rendimiento en dos etapas) del compuesto del título en forma de una
espuma blanca.
Análisis calculado para
C_{42}H_{45}N_{5}O_{5}\cdot0,5 H_{2}O:
| C, 71,17; H, 6,54; N, 9,88. | |
| Encontrado: | C, 71,44; H, 6,43; N, 9,93. |
EM-APCI: Calculado para M + 1:
700,3: encontrado: 700,3.
Se sintetizó mediante una variación del esquema 1
en el que el grupo protector de tritilo se retiró antes de la
formación de la amida C-terminal.
Etapa
1
Según el ejemplo 1, etapa 1, sustituyendo
4-benciloxibenzaldehído por
4-metoxibenzaldehído y clorhidrato del éster
metílico de glicina por clorhidrato del éster
terc-butílico de glicina, el compuesto del título se
obtuvo en forma de un aceite amarillo (80% de rendimiento).
Etapa
2
Según el ejemplo 1, etapa 2, sustituyendo el
éster metílico del ácido
[(4-benciloxibencil)amino]acético por
el compuesto de la etapa 1 anterior, el compuesto del título se
obtuvo en forma de una espuma blanca (73% de rendimiento).
Etapa
3
A una solución del compuesto de tritilo de la
etapa 2 anterior (3,93 g, 5,14 mmoles) en DCM (25 ml) se añadió TFA
(25 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas
y después se concentró. El residuo se añadió a éter (300 ml) y se
enfrió. El sólido blanco alquitranado se recogió mediante filtración
para proporcionar 2,37 g (99% de rendimiento) del compuesto del
título.
Etapa
4
Según el ejemplo 1, etapa 4, sustituyendo el
ácido
(S)-{(4-benciloxibencil)-[2-benciloxicarbonilamino-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propionil]amino}acético
por el compuesto de la etapa 3 anterior , el compuesto del título se
obtuvo en forma de una espuma blanca (17% de rendimiento). La
purificación final se llevó a cabo mediante cromatografía líquida de
alta presión en fase inversa preparativa C18 usando un gradiente de
TFA al 0,1%/acetonitrilo en TFA al 0,1%/H_{2}O.
Análisis calculado para
C_{35}H_{39}N_{5}O_{5}\cdot1,13 TFA\cdot0,4
H_{2}O:
| C, 59,99; H, 5,53; N, 9,39. | |
| Encontrado: | C, 59,99; H, 5,53; N, 9,26. |
EM-APCI: Calculado para M + 1:
610,3: encontrado: 610,3.
El compuesto del título se puede preparar según
el ejemplo 1, etapa 1, sustituyendo
4-benciloxibenzaldehído por
4-metilbenzaldehído; etapa 2, sustituyendo
Cbz-His-(Trt) por
N-metil-N-bencilureahistidina
(tritilo) etapas 1 y 2 más adelante); etapa 3, usando LiOH:H_{2}O
en THF por NaOH 1 N en metanol/THF; etapa 4, usando BOP por DCC/HOBt
como reactivo de acoplamiento; y etapa 5 usando TFA al 50% en DCM
por ácido acético acuoso al 80%. El compuesto del título se obtiene
en forma de una espuma blanca; 0,16 g (57% de rendimiento).
Análisis calculado para
C_{36}H_{42}N_{6}O_{3}\cdot0,16 CH_{2}Cl_{2}:
| C, 70,01; H, 6,88; N, 13,55. | |
| Encontrado: | C, 70,04; H, 6,86; N, 13,62. |
EM-APCI: Calculado para M + 1:
607,8: encontrado: 607,2.
Etapa
1
El clorhidrato del éster metílico de
histidina-(tritilo) (2,0 g, 4,2 mmoles) se suspendió en DCM (20 ml),
y la solución se lavó dos veces con NaHCO_{3} saturado, y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió
trietilamina (0,65 ml, 8,8 mmoles) y cloroformiato de
4-nitrofenilo (0,93 g, 4,7 mmoles). La reacción se
agitó a 0ºC en nitrógeno durante 1,5 horas. Después se añadió
lentamente
N-bencil-N-metilamina
(1,14 ml, 8,8 mmoles) en DCM (10 ml), y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante una noche, en nitrógeno. El disolvente
se retiró, y se añadió acetato de etilo al residuo. La solución
orgánica se lavó dos veces con agua, NaHCO_{3} saturado, salmuera,
y se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La cromatografía usando
acetato de etilo: hexanos 1:1 proporcionó una espuma; 1,19 g (50% de
rendimiento).
Etapa
2
El éster metílico de la etapa 1 (1,19 g, 2,1
mmoles) se disolvió en THF:metanol (10 ml de cada uno). Se añadió
NaOH (1 N) (6,3 ml, 6,3 mmoles), y la reacción se agitó durante una
noche. Se retiró el disolvente. Se añadió HCl (1 N) (6,3 ml), y el
producto se extrajo con acetato de etilo. Después la solución
orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró para producir una espuma blanca; 1,4 g (100% de
rendimiento).
El compuesto del título se puede preparar según
el ejemplo 1, etapa 2, sustituyendo Cbz-His-(Trt)
por
N-metil-N-bencilureahistidina
(tritilo) etapas 1 y 2, ejemplo 7); etapa 3, usando LiOH:H_{2}O en
THF por NaOH 1 N en metanol/THF; etapa 4, usando BOP por DCC/HOBt
como reactivo de acoplamiento; y etapa 5 usando TFA al 50% en DCM
por ácido acético acuoso al 80%. El compuesto del título se obtiene
en forma de una espuma blanca; 0,12 g (52% de rendimiento).
Análisis calculado para
C_{42}H_{46}N_{6}O_{4}\cdot0,33 CH_{2}Cl_{2}:
| C, 68,87; H, 6,33; N, 11,39. | |
| Encontrado: | C, 68,87; H, 6,43; N, 11,11. |
EM-APCI: Calculado para M + 1:
699,9: encontrado: 699,4.
El compuesto del título se puede preparar según
el ejemplo 1, etapa 3, usando LiOH:H_{2}O en THF por NaOH 1 N en
metanol/THF; etapa 4, sustituyendo clorhidrato de
C-(1-fenilciclobutil)metilamina por
[1-(2,6-diclorofenil)ciclobutil]metilamina.
El compuesto del título se purificó mediante cromatografía líquida
de alta presión de fase inversa (eluyente: TFA acuoso al 0,1%, y TFA
al 0,1% en acetonitrilo) para proporcionar una espuma blanca; 0,015
g (5% de rendimiento).
Análisis calculado para
C_{41}H_{39}N_{5}O_{5}Cl_{2}: 1,68
C_{2}H_{1}O_{2}F_{3}: 1,01 H_{2}O:
| C, 55,36; H, 4,47; N, 7,28. | |
| Encontrado: | C, 55,36; H, 4,47; N, 7,26. |
EM-APCI: Calculado para M + 1:
752,2: encontrado: 752,6.
Etapa
1
Se redujo
1-(2,6-diclorofenil)-1-ciclobutanocarbonitrilo
(1 g, 4,4 mmoles) con níquel Raney, en metanol/NH_{3}. Se retiró
el catalizador y se lavó con metanol. Se concentró el filtrado, y
se añadió éter dietílico (100 ml) al residuo. Se añadió HCl
concentrado gota agota para precipitar el producto deseado; 1,05 g
(100% de rendimiento).
Etapa
1
Una suspensión de
(E)-2-buten-1-amina\cdotHCl
(5,37 g, 49,9 mmoles) (Chem. Ber., 1984; 117; 1250) en
acetonitrilo (100 ml) se trató con bromoacetato de metilo (4,72 ml,
49,9 mmoles) y Et_{3}N (14,0 ml, 99,8 mmoles) y se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después la suspensión se
calentó a reflujo durante una noche. La solución se produjo a
temperatura de reflujo. Después de enfriar, el Et_{3}N\cdotHCl
precipitado se separó por filtración y se retiró el disolvente a
presión reducida dejando 5,0 g de producto bruto.
La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo
con CHCl_{3}/MeOH (98:2) proporcionó 1,41 g (19,8% de rendimiento)
del producto puro en forma de un aceite.
Etapa
2
Una solución de
2-[(E)-2-butenilaminoacetato de
metilo (de la etapa 1) (0,6 g, 4,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50
ml) se enfrió en hielo y se trató con Z-His (Trt)
(2,23 g, 4,2 mmoles), disopropiletilamina (2,2 ml, 12,6 mmoles), y
PyBOP (2,2 g, 4,2 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 15
minutos, se dejó la solución en agitación a temperatura ambiente
durante 4 días. Después de retirar el disolvente a presión
reducida, el residuo se recogió en EtOAc, se lavó tres veces con
H_{2}O, después con NaCl saturado. El secado sobre MgSO_{4} y la
retirada del disolvente a presión reducida dejó 4,36 g del producto
bruto. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
CHCl_{3}/MeOH (98:2) proporcionó 2,23 g (81,1% de rendimiento) del
producto puro en forma de una espuma sólida.
EM, m/z 657 (M + H^{+}).
Etapa
3
Una solución del éster (de la etapa 2) (2,23 g,
3,4 mmoles) en MeOH/dioxano (20 ml y 15 ml, respectivamente) se
trató con NaOH 2 N (7,0 ml, 14,0 mmoles) y se agitó a temperatura
ambiente durante 0,5 horas. Después de añadir HCl 2 N (7,0 ml, 14,0
mmoles), la mezcla se destiló hasta un sólido. Éste se mezcló con
EtOAc/THF y se filtró para retirar el NaCl. La retirada del
disolvente a presión reducida dejó 2,06 g (94,5% de rendimiento) del
producto en forma de una espuma sólida blanca.
EM, m/z 643 (M + H^{+}).
Etapa
4
El compuesto (1 g, 1,6 mmoles) de la etapa 3, se
disolvió en cloruro de metileno (50 ml). Se añadió HOBt (0,29 g, 2,1
mmoles) seguido de DCC 0,5 M/DCM (3,8 ml, 1,9 mmoles), clorhidrato
de C-(1-fenilciclobutil)metilamina (0,37 g,
1,9 mmoles) y DIEA (0,61 ml, 3,5 mmoles). La reacción se agitó a
temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno durante 2 días.
Se filtró la solución, el filtrado se concentró a presión reducida.
El residuo se recogió en acetato de etilo, y la solución orgánica
se lavó dos veces con HCl 2 N, NaHCO_{3} 1 N, y salmuera, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95:5)
proporcionó 0,97 g (77% de rendimiento) del producto bruto.
Etapa
5
El compuesto del título se obtuvo mediante
tratamiento del compuesto de la etapa 4 (0,97 g, 1,2 mmoles) con
ácido acético glacial (20 ml) y agua (5 ml) a reflujo durante 40
minutos. La mezcla de la reacción se enfrió, y se concentró a
presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo, y la
solución orgánica se lavó durante cuatro veces con NaHCO_{3}
saturado, dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con CHCl_{3}/CH_{3}OH (0-6% de
CH_{3}OH en CHCl_{3}) proporcionó 0,43 g (66% de rendimiento)
del producto bruto.
Análisis calculado para
C_{31}H_{37}N_{5}O_{4}\cdot0,25 CHCl_{3}:
| C, 65,45; H, 6,55; N, 12,21. | |
| Encontrado: | C, 65,59; H, 6,61; N, 12,20. |
EM-APCI: Calculado para M + 1:
544,7: encontrado: 544,3.
El compuesto del título se puede preparar según
el ejemplo 10, llevando a cabo la etapa 1 como se muestra más
adelante. El compuesto del título se obtiene en forma de una espuma
blanca; 0,25 g, (66% de rendimiento).
Análisis calculado para
C_{30}H_{37}N_{5}O_{4}\cdot0,10 CHCl_{3}:
| C, 66,51; H, 6,88; N, 12,88. | |
| Encontrado: | C, 66,52; H, 6,84; N, 13,11. |
EM-APCI: Calculado para M + 1:
532,7; encontrado: 532,2.
Etapa
1
Una suspensión de éster metílico de
glicina\cdotHCl (5,0 g, 39,8 mmoles) en acetonitrilo (100 ml) se
trató con bromuro de propilo (3,7 ml, 39,8 mmoles), y
diisopropiletilamina (13,9 ml, 79,6 mmoles). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se calentó a reflujo
durante una noche. La solución se produjo a temperatura de reflujo.
El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se trituró
con Et_{2}O/EtOAc. La filtración y retirada del disolvente a
presión dejó 1,13 g del producto bruto.
La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo
con CHCl_{3}/MeOH (98:2) proporcionó 0,53 g (10,2% de rendimiento)
del producto en forma de un aceite amarillo.
EM, m/z 132 (M + H^{+}).
El compuesto del título se puede preparar según
el ejemplo 10, etapa 1, sustituyendo
(E)-2-buten-1-amina\cdotHCl
por R-\alpha-metilbencilamina;
etapa 2, usando PyBOP por HATU; etapa 3, usando NaOH 2 N por
LiOH:H_{2}O en metanol/dioxano: El compuesto del título se obtiene
en forma de una espuma.; 0,51 g (66% de rendimiento).
Análisis calculado para
C_{35}H_{39}N_{5}O_{4}\cdot0,35 CH_{2}Cl_{2}:
| C, 68,10; H, 6,42; N, 11,23. | |
| Encontrado: | C, 68,25; H, 6,46; N, 11,23. |
EM-APCI: Calculado para M + 1:
594,7; encontrado: 594,2.
El compuesto del título se puede preparar según
el ejemplo 10, etapa 1, sustituyendo
(E)-2-buten-1-amina\cdotHCl
por clorhidrato de \beta,
\beta-dimetilfenetilamina; etapa 2, usando PyBOP
por HATU y HOAt; etapa 4, usando DCC/abr por PyBOP; etapa 5, usando
ácido acético glacial en agua por TFA al 95% en DM. El compuesto del
título se obtiene en forma de una espuma blanca; 0,121 g (12% de
rendimiento).
Análisis calculado para
C_{37}H_{42}N_{5}O_{4}\cdot0,33 CH_{2}Cl_{2}:
| C, 69,11; H, 6,63; N, 10,79. | |
| Encontrado: | C, 69,10; H, 6,91; N, 11,00. |
EM-APCI: Calculado para M + 1:
621,8; encontrado: 622,2.
Etapa
A
Se suspendió hidruro de sodio (60% en aceite) 17
g, 0,43 moles) en THF (150 ml) y se enfrió hasta 0ºC en nitrógeno.
Se añadió gota a gota cianuro de bencilo (22,2 g, 0,19 moles) en THF
(30 ml), y la reacción se dejó en agitación durante 1 hora. Se
añadió gota a gota yodometano (24,9 ml, 0,4 moles) en THF (20 ml) a
0ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche,
en nitrógeno. La solución se filtró y el filtrado se retiró a vacío.
El residuo se recogió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó tres
veces con NaHSO_{3} al 10%, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4},
se concentró; 22,74 g (92% de rendimiento).
Se llevó a cabo a reducción del producto anterior
en presencia de níquel Raney, en metanol/NH_{3}. Se retiró el
catalizador y se lavó con metanol. El filtrado se concentró, y se
añadió éter dietílico (100 ml) al residuo. Se añadió HCl concentrado
gota a gota para precipitar el producto deseado; 28,4 g (86% de
rendimiento).
La actividad inhibitoria de la
proteinfarnesiltransferasa (abreviadamente en inglés PFT) o
farnesilproteintransferasa (abreviadamente en inglés FPT) de los
compuestos de la presente invención se ensayaron en tampón HEPES (pH
7,4) que contenía fosfato potásico 5mM y ZnCl_{2} 20 \muM. La
solución también contenía DTT 5 mM (ditiotreitol), MgCl_{2} 5 mM y
PEG 8000 al 0,1%. Los ensayos se realizaron en placas de 96 pocillos
(Wallec) y se emplearon soluciones compuestas de concentraciones
variables de un compuesto de la presente invención en DMSO al 100%
(dimetiulsulfóxido). Tras la adición de ambos sustratos, pirofosfato
de farnesilo marcado radiactivamente con
([1-^{3}H], actividad específica
15-30 Ci/mmol, concentración final 134 nM y
(biotinil)-Ahe-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met
([3aS[3a alfa, 4 beta, 6a alfa]-ácido
hexahidro-2-oxo-1H-tieno[3,4-d]imidazol-5
-pentanoico]-[7-ácido
aminoheptanoico]-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met)
(Ahe es ácido 7-aminoheptanoico, Thr es treonina,
Lys es lisina, Cys es cisteína, Val es valina, Ile es isoleucina y
Met es metionina) concentración final 0,2 \muM), la reacción
enzimática se comenzó mediante la adición de
farnesilproteintransferasa de ratas purificada por afinidad a SF9.
Después de la incubación a 30ºC durante 30 minutos, la reacción se
finalizó diluyendo la reacción 2,5 veces con un tampón de parada que
contenía acetato de magnesio 1,5 M, H_{3}PO_{4} 0,2 M, BSA
(abreviadamente en inglés albúmina sérica bovina) al 0,5%, y perlas
de estrepavidina (Amersham) a una concentración de 1,3 mg/ml.
Después de dejar sedimentar la placa durante 30 minutos a
temperatura ambiente, se midió cuantitativamente la radiactividad en
un contador microBeta (Modelo 1450, Wallec). El ensayo también se
llevó a cabo sin fosfato potásico 5 mM.
Veinticuatro horas después de sembrar 2 x
10^{6} de células transformadas por ras por condición de
tratamiento, el inhibidor de la farnesilación se añade a
concentraciones variables. Después de un período de 18 horas, las
células se lisaron en solución salina tamponada con fosfatos que
contenía Tritón X-100 al 1%, desoxicolato sódico al
0,5%, y SDS al 0,1% (dodecil sulfato sódico), pH 7,4 en presencia de
varios inhibidores de proteasa (fenilmetilsulfonilfluoruro,
abreviadamente en inglés PMSF), antipaína, leupeptina, pepstatina A,
y aprotinina todos a 1 \mug/ml). La proteína ras se
inmunoprecipita con los sobrenadantes mediante la adición de 3
\mug de v-H-ras
Ab-2 (anticuerpo Y13 - 259 de Oncogene Science).
Después de la inmunoprecipitación durante una noche, se añaden 30
\mul de una suspensión de proteína G-sefarosa al
50% (Pharmacia) seguido de incubación durante 45 minutos. Los
sedimentos se resuspendieron en tampón de carga
tris-glicina 2X (Novex) que contenía
\beta-mercaptoetanol al 5% y después de
desnaturalizó mediante ebullición durante 5 minutos antes de
electroforesis sobre geles SDS Tris-glicina al 14%.
Usando las técnicas de transferencia de Western, las proteínas se
transfirieron a membranas de nitrocelulosa seguido de bloqueo en
tampón de bloqueo. Después de una noche de incubación con anticuerpo
primario (pan-ras Ab-2 de Oncogene
Science), se emplea un anticuerpo secundario conjugado de HRP
(peroxidasa de rábano picante) de antiratón para la detección de la
proteína ras. Las manchas se desarrollan usando técnicas de ECL
(quimioluminiscencia potenciada) (Amersham).
Eventualmente antes de establecer un ensayo
real:
1. Preparar Bactoagar al 1,5% en agua
Milli-Q y autoclavar.
2. Preparar 500 ml de 2X DMEM-HG
sin rojo fenol combinando lo siguiente:
- 1 botella de polvo de base DMEM (Sigma D-5030).
- 4,5 g de glucosa
- 3,7 g de bicarbonato sódico
- 0,11 g de piruvato sódico
- 20 ml de L-glutamina 200 mM (Sigma G-7513)
- 1 ml de pen-estrep (GibcoBRL nº 15140-023)
- Ajustar el pH hasta 7,1 con HCl; esterilizar mediante filtración.
- 1.
- Colocar baño de agua provisional (vaso de precipitados con agua con termómetro, en una placa caliente) en la campana de aspiración. Mantener la temperatura de agua entre 37ºC y 43ºC.
- 2.
- Autoclavar Bactoagar al 1,5% durante aproximadamente 2 minutos en la parte superior, o hasta que se haya fundido completamente. Después dejar enfriar algo antes de usarlo. (se puede evitar que se vuelva a solidificar colocándolo en una placa caliente.)
| 3. | Capa del fondo (agar al 0,6%) | Capa superior (agar al 0,3%) |
| Suero de ternera al 20% | suero de ternera al 20% | |
| 2X DEM al 40% | 2X DEM al 50% | |
| Bactoagar al 40% (1,5%) | Bactoagar al 20% (1,5%) | |
| H_{2}0 estéril al 10% x \mul de suspensión de células (hasta = 5000 células/ | ||
| pocillo) (células H61: células 3T3 H-ras transformadas por NIH) |
- Dependiendo del volumen de cada capa necesaria, usar bien tubos cónicos de 50 ml o tubos "nabo" de 200 ml que pueden flotar en el "baño de agua".
- 4.
- Añadir 1 ml de la capa del agar/medio del fondo a cada pocillo: administrar 1 ml de agar/medio caliente a un pocillo; después usando la punta de la pipeta, extender el agar/medio para cubrir completamente el fondo. Repetir en el siguiente pocillo. No añadir el último ml de la pipeta al pocillo, produce burbujas.
- 5.
- Dejar que las placas reposen a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos hasta que la capa del fondo solidifique.
- 6.
- Marcar los tubos estériles Falcón 2054 (12 x 75 mm) y añadir un volumen apropiado de solución de fármaco en ellos.
- 7.
- Tomar una alícuota de 4 \mul de DMSO o solución de fármaco por ml de agar/medio a tubos apropiados; después añadir el agar/medio/células a cada tubo. Siempre añadir 1 ml más que lo que se va a necesitar realmente. Mezclar subiendo y bajando con la pipeta (suavemente); después administrar 1 ml en el centro de cada pocillo. La capa superior es menos viscosa, de manera que se extenderá sobre la capa del fondo sin ayuda. Si es necesario, rotar la parte plana de la placa suavemente para extender la capa superior sobre la capa del fondo uniformemente.
- 8.
- Dejar las placas en reposo durante 5 ó 10 minutos a temperatura ambiente para que solidifiquen, después poner en un incubador CO_{2} al 5%, 37ºC.
- 9.
- El día 13, añadir 0,5 ml de INT (tetrazolio 1 mg/ml en H_{2}O Milli-Q, esterilizar por filtración) y volver a llevar las placas al incubador.
- 10.
- Contar la colonias
Los datos en la tabla dada más adelante muestran
la actividad inhibitoria de la proteinfarnesiltransferasa, la
actividad en el ensayo de desplazamiento en gel, y la actividad en
el ensayo clonogénico de los compuestos de la presente
invención.
| Actividad inhibitoria de PFT | ||||
| Ejemplo nº | CI_{50} (\muM) HEPES | CI_{50} (\muM) HEPES | Desplazamiento en gel | Ensayo clonogénico |
| y K_{3}PO_{4} 5 mM | (\muM) M. E. D.* | CI_{50} (\muM) | ||
| 1 | 0,075 | 0,006 | 0,02 | 0,047 |
| 2 | 0,15 | 0,006 | 0,02 | 0,18 |
| 3 | 0,14 | 0,0017 | 0,002 | 0,14 |
| 4 | 0,26 | 0,0054 | 0,01 | NE |
| 5 | 0,32 | 0,018 | 0,2 | 0,32 |
| 6 | 0,26 | 0,0029 | 0,002 | 0,21 |
| 7 | 0,014 | 0,003 | 0,01 | NE |
| 8 | 0,068 | 0,015 | 0,01 | NE |
| 9 | 7,0 | 0,18 | > 0,2 | NE |
| 10 | < 0,001 | 0,36 | \leq 0,05 | NE |
| 11 | < 0,001 | 0,33 | \leq 0,05 | NE |
| 12 | 0,002 | 0,34 | \leq 0,05 | NE |
| * M- E. D. es la dosis eficaz mínima para observar la inhibición de la farnelización de ras. | ||||
| N E = no ensayado |
Hembras de ratones NCR-UN se
eligieron aleatoriamente y después se inocularon mediante aguja de
punción con fragmentos de heterotransplantes H61 obtenidos de
animales dadores el día 0 del experimento. Células H61 son células
NIH3T3 que se han transfectado y transformado con
H-ras humana mutante. Después los animales se
redistribuyeron aleatoriamente a los grupos de tratamiento. Después
los ratones que tenían tumores se trataron mediante inyecciones por
vía subcutánea (SC) o intraperitoneal (IP) del ejemplo 1 cada 12
horas a diversos niveles de dosis durante 14 días comenzando el día
1. Los tumores se midieron con calibres en dos dimensiones
ortogonales varias veces a la semana durante la duración del
experimento. Los pesos de los tumores en miligramos se estimaron a
partir de las mediciones del calibre mediante los procedimientos
habituales (mg = axb^{2}/2, en la que a y b son las mediciones de
los ejes mayor y menos del tumor, respectivamente.) La inhibición
del desarrollo tumoral se determinó al final del día de tratamiento
(14). Ejemplo 1 desarrollo tumoral inhibido significativamente en
este ensayo. Cuando se administra SC a 96 mg/kg/inyección, el peso
medio del tumor del grupo tratado era 672 mg comparado con un peso
medio de 2508 mg para el grupo de control tratado con vehículo,
representando un 73% de inhibición del desarrollo tumoral. En los
ratones administrados en el ejemplo 1 IP a bien 37 o 23
mg/kg/inyección, no era evidente ningún tumor en los sitios de
inoculación, indicando la inhibición completa del desarrollo de
tumor (100%).
Claims (17)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I
en la
que
R^{Q} es
x es 0 ó
1;
cada R^{14} es independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{6});
A es -COR^{a}, -CO_{2}R^{a'},
-CONHR^{a'}, -CSR^{a},
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}SR^{a},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{S}}NR^{a}R^{a''},
---C(S)OR^{a'}, ---C(S)NHR^{a'},
---SO_{2}R^{a}, o ---CONR^{a'}R^{a''};R^{a}, R^{a'}, y R^{a''}, son
independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}),
-(CR^{14}R^{14})_{m}-cicloalquilo,
-(CR^{14}R^{14})_{m}-arilo, o
-(CR^{14}R^{14})_{m}-
heteroarilo,
heteroarilo,
cada m es independientemente 0 a 3;
R^{1}, R^{2}, y R^{4} son
independientemente hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{3} es 31 alquilo
(C_{1}-C_{6});
alquenilo (C_{2}-C_{6});
-(CR^{14}R^{14})_{m}-naftilo,
-(CH_{2})_{v}CO_{2}R^{14},
-(CH_{2})_{t}NR^{14}R^{14},
-(CH_{2})_{v}-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{t}OH,
-(CH_{2})_{t}-morfolino,
-(CR^{14}R^{14})_{m}-(fenilo
sustituido con R^{b}); o
-(CR^{14}R^{14})_{m}-(heteroaril
sustituido con R^{b});
t es 2 a 6;
v es 1 a 6;
R^{b} es -O-fenilo,
-O-bencilo, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidrógeno, -O alquilo
(C_{1}-C_{6}), -NH_{2}, -NHR^{a},
---NR^{a}R^{a'},
---
---SO_{2}R^{a}, ---SO_{2}NR^{a}R^{a'}, ---CHO, ---OCOCH_{3}, ---O(CH_{2})_{m}-arilo, ---O(CH_{2})_{m}-cicloalquilo, ---(CH_{2})_{m}-arilo,
---(CH_{2})_{m}-cicloalquilo, ---(CH_{2})_{m}-heteroarilo, o ---CH=CHC_{6}H_{5}, o ---O(CH_{2}_{m}-heteroarilo;
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} alquilo
(C_{1}-C_{6}),
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---arilo, ---OH,
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH_{2},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHR^{a},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{a}R^{a'},
---NH\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}R^{a},
---O(CH_{2} y NR^{a}R^{a'}, ---CF_{3}, ---NO_{2},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OH,
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}O alquilo
(C_{1}-C_{6}), ---CN, ---OPO_{3}H_{2},
---CH_{2}PO_{3}H_{2}, ---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
ar, ---N_{3}, ---CF_{2}CF_{3},---SO_{2}R^{a}, ---SO_{2}NR^{a}R^{a'}, ---CHO, ---OCOCH_{3}, ---O(CH_{2})_{m}-arilo, ---O(CH_{2})_{m}-cicloalquilo, ---(CH_{2})_{m}-arilo,
---(CH_{2})_{m}-cicloalquilo, ---(CH_{2})_{m}-heteroarilo, o ---CH=CHC_{6}H_{5}, o ---O(CH_{2}_{m}-heteroarilo;
y es 2 ó 3;
R^{5} es
o
cada n es independientemente 2, 3, ó 4;
R^{i}, R^{g}, y R^{h} son
independientemente hidrógeno, halógeno,
-O alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquilo (C_{1}-C_{6}), -CN, -OP_{3}H_{2},
-CH_{2}PO_{3}H_{2}, -O-fenilo,
-O-bencilo,
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH_{2},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHR^{a},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NR^{a}R^{a'},
---NH\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}R^{a},
---O(CH_{2})_{y}NR^{a}R^{a'}, ---NH_{2},
---NHR^{a}, ---NR^{a}R^{a'},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} alquilo
(C_{1}-C_{6}),
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-arilo, ---OH, ---CF_{3},
---NO_{2}, ---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OH,
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}O alquilo
(C_{1}-C_{6}),
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}O aryl, ---N_{3},
---CF_{2}CF_{3}, ---SO_{2}R^{a},
---SO_{2}NR^{a}R^{a'}, ---CHO, o ---OCOCH_{3}; yR^{c} y R^{d} son independientemente alquilo
(C_{1}-C_{6}),
-(CH_{2})_{m}-cicloalquilo
o hidrógeno, y las sales, ésteres, amidas, y profármacos
farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1
en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{4} es
hidrógeno, R^{14} es hidrógeno o metilo, y
A es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1
en el que
R^{3} es 36 alquilo
(C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{2}-C_{6}),
-(CH_{2})_{m}-(fenilo sustituido con R^{b}) o
-(CH_{2})_{m}-(heteroarilo sustituido con R^{b}).
R^{1} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno,
R^{4} es hidrógeno y R^{14} es hidrógeno o metilo.
4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1
en el que
R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
5. Un compuesto que tiene la fórmula II
en la
que
R^{6} es ---O-bencilo,
---O
\uelm{C}{\uelm{\para}{alquilo
(C _{1} -C _{6} )}}H-fenilo,
---NH-bencilo,-N alquil
(C_{1}-C_{6})-bencilo, o
-SCH_{2}-fenilo;
R^{8} es hidrógeno, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), -O-bencilo,
-OCH_{2}-piridilo, -O alquilo
(C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, -OH, o fenilo;
R^{10} y R^{13} son independientemente
hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{6});
cada n es independientemente 2, 3, ó 4;
R^{12} es 40
R^{14} es hidrógeno o metilo;
R^{J}, R^{k}, y R^{l} son
independientemente hidrógeno, halógeno, -NH_{2}, -NHR^{a}, -O
alquilo (C_{1}-C_{6}), o -alquilo
(C_{1}-C_{6}), y las sales, ésteres, amidas, y
profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo.
6. Un compuesto que tiene la fórmula III
en la
que
cada n es 2, 3, ó 4;
X es NH, O, o -NCH_{3};
R^{15} es -O-bencilo,
-CF_{3}, hidrógeno, halógeno, -OH, fenilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}),
-OCH_{2}-piridilo, -O alquilo
(C_{1}-C_{6}) y las sales, ésteres, amidas y
profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo.
\newpage
7. Un compuesto que tiene la fórmula IV
en la
que
X es NH, O, o -NCH_{3};
R^{14} es hidrógeno, o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{m} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}),
-(CH_{2})_{t}NR^{14}R^{14},
-(CH_{2})_{v}-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{t}OH,
-(CH_{2})_{t}-morfolino,
n es 2, 3, ó
4;
m es 0 a 3;
t es 2 a 6; y
v es 1 a 6.
8. Una composición farmacéuticamente aceptable
que comprende un compuesto de la reivindicación 1.
9. Una composición farmacéuticamente aceptable
que comprende un compuesto de la reivindicación 5.
10. Una composición farmacéuticamente aceptable
que comprende un compuesto de la reivindicación 6.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar o prevenir restenosis.
12. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar cáncer.
13. Uso de la reivindicación 12 en el que el
cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer
de páncreas, cáncer de tiroides, o cáncer de vejiga.
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar psoriasis.
15. Los compuestos
Éster bencílico del ácido
(S)-[1-((4-benciloxibencil)-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(1H-imidazol-4-il)etil]carbámico;
\newpage
Éster bencílico del ácido
(S)-[1-((4-benciloxibencil)-{[(1-fenilciclopropilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(1H-imidazol-4-il)etil]carbámico;
Éster bencílico del ácido
(S)-[1-((4-benciloxibencil)-{[(1-fenilciclopentilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(1H-imidazol-4-il)etil]carbámico;
Éster bencílico del ácido
(S)-[1-((4-fenilbencil)-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(1H-imidazol-4-il)etil]carbámico;
Éster bencílico del ácido
(S)-[1-((4-metoxibencil)-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(1H-
imidazol-4-il)etil]carbámico;
imidazol-4-il)etil]carbámico;
Éster bencílico del ácido
(S)-[1-((4-metilbencil)-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(1H-imidazol-4-il)etil]carbámico;
(S)-N-(4-benciloxibencil)-2-(3-bencilureido)-3-(1H-imidazol-4-il)-N-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}
propionamida;
propionamida;
(S)-2-(3-bencil-3-metilureido)-N-(4-benciloxibencil)-3-(1H-imidazol-4-il)-N-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}propionamida;
Éster S-bencílico del ácido
(S)-[1-((4-benciloxibencil)-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-
(1H-imidazol-4-il)etil]tiocarbámico;
(1H-imidazol-4-il)etil]tiocarbámico;
Éster bencílico del ácido
(S)-(2-(1H-imidazol-4-il)-1-{{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}-[4-(piridin-2-il-metoxi)bencil]carbamoil}etil)carbámico;
Éster bencílico del ácido
(S)-(1-((ciclohexilmetil)-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(1H-
imidazol-4-il)etil]carbámico; y
imidazol-4-il)etil]carbámico; y
Éster bencílico del ácido
(S)-(1-((isobutil)-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(1H-imidazol-4-il)etil]carbámico
16. Los compuestos
(S)-2-(3-bencil-3-metilureido)-3-(1H-imidazol-4-il)-N-(4-metilbencil)-N-{[(1-fenilciclobutilmetil)carbamoil]metil}propionamida;
Éster bencílico del ácido
(S)-[1-[(4-benciloxibencil)-({[1-(2,6-diclorofenil)ciclobutilmetil)carbamoil}metil)carbamoil)-2-(1H-imidazol-4-il)etil]carbámico;
Éster bencílico del ácido
[(S)-trans]-[1-(but-2-enil-{[(1-fenilclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-(3H-imidazol-4-il)etil]carbámico;
Éster bencílico del ácido
[(S)-[2-(3H-imidazol-4-il)-1-({[(1-fenilclobutilmetil)carbamoil]metil}propilcarbamoil)etil]carbámico;
N-((1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-oxo-2-(2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)[(1S)-1-feniletil]aminoe-
til)carbamato de bencilo; y
til)carbamato de bencilo; y
Éster bencílico del ácido
(S)-[1-((1,1-dimetil-2-feniletil){[(1-fenilclobutilmetil)carbamoil]metil}carbamoil)-2-
(3H-imidazol-4-il)etil]carbámico
(3H-imidazol-4-il)etil]carbámico
17. Los compuestos
N-((1S)-2-[(2-hidroxietil)-(2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)]-1-
(1H-4-imidazolilmetil)-2-oxoetil]carbamato
de bencilo;
Ácido
3-[[(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-3-(1H-4-
imidazolil)propanoil](2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]
aminoetil)amino]propanoico;
aminoetil)amino]propanoico;
3-[[(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-3-(1H-4-imidazolil)propanoil](2-oxo-
2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)amino]propanoato
de metilo;
N-[(1S)-2-[(2-aminoetil)(2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)amino]-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-oxoetil]
carbamato de bencilo;
carbamato de bencilo;
N-[(1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-[[2-metilamino)etil](2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)amino]-2-
oxoetilcarbamato de bencilo;
oxoetilcarbamato de bencilo;
N-[(1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-[(2-metoxietil)(2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)amino]-2-oxoetilcarbamato
de bencilo;
N-[(1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-[(2-morfolinoetil)(2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)amino]-2-oxo-
etilcarbamato de bencilo;
etilcarbamato de bencilo;
N-[(1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-[(2-metil-2-fenilpropil)(2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)amino]-2-oxoetilcarbamato
de bencilo; y
N-[(1S)-2-[(4-(benciloxi))-1,5-ciclohexadienil]metil(2-oxo-2-[(1-fenilciclobutil)metil]aminoetil)amino]-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-oxoetilcarbamato
de 1-feniletilo.
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