TW552259B - Cycloalkyl inhibitors of protein farnesyltransferase - Google Patents

Description

552259 A7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於可用於醫藥領域之化合物，以預防性或在 其他方面治療組織不受控制或異常的增生。明確言之，本 發明係㈣抑制法呢基轉移酶酵素之化合物，法二基轉移 酶已確定可活化勞斯（ras)蛋白質，依次再活化細胞分裂， 其與癌症及再狹窄症有關。 發明背景 勞斯蛋白質（或P2 1 )曾全面的檢測，因爲在大多數類型 之人類癌症中發現20%有其突變形式，而5〇%以上之直^ 癌及胰臟癌中也有突變形式的存在（吉柏斯（Gibbs)j b， 以11，1991 ; 65 : 1，卡特來特（Cartwright)T ,等人， 1〇:26)。這些突變的勞斯蛋白質 缺乏原始勞斯蛋白質所擁有的回饋調節作用之能力，而此 缺陷與其致癌基因作用有關，因爲正常的内因性調控輔因 子不能控制剌激正常細胞分裂的能力。近來突變勞斯蛋白 質依賴轉譯後修飾作用之轉型活性的發現已揭起勞斯蛋白 貝重要的功能，及於癌症治療上的新穎特性。 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 除了癌症I外，其他因未受控制之細胞增生作用所引起 的疾病也與原始勞斯蛋白質的過度表現及/或功能有關。 手術後血管再狹窄症就是此類疾病。利用各種血管新生技 術（諸如隱靜脈繞道手#f，動脈内膜切_，幻敦照冠狀血 管照形術)常伴隨併發症的產生，這是因爲新血管内膜組織 未受控制的生長，即所謂的再狹窄症。引起再狹窄症的生 化原因了解極少，⑮已知不同的生長因子及原致癌基因涉 入其中（那夫替蘭（NaftUanA.j·，等人.，Hv體·㈣則n ____________ - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552259 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 1989; 13: 706 及 J^Clin. Invest.，8 3 : 1419 ;吉伯恩斯 (Gibbons)G.H.，等人·，Hypertension 1989; 14:358: 薩脱（Satoh)T.，等人·，Molec. Cell, Rini 1993 ; 13 : 3 706)，由於勞斯蛋白質與細胞分裂過程有關，因而使其 成爲未受控制分裂之細胞的調節物。與抑制突變勞斯相關 癌症相似的狀況，阻斷勞斯依賴性步驟可以減低或消除與 再狹窄症有關之不正常組織增生，特別是由於生長剌激因 子所造成的正常勞斯蛋白質過度表現及或功能擴張情形。 勞辦蛋白質功能視修飾作用而定，以便與細胞膜内面結 合。與其他膜結合蛋白質不同的是勞斯蛋白質沒有傳統穿 透膜或疏水性的序列，並且起初合成爲可溶於細胞質的形 式。經由一連串轉譯後處理作用步驟才啓動勞斯蛋白質的 膜結合作用，此步驟是藉由蛋白質法呢基轉移酶（PFT')辨 識羧基端胺基酸一致序列所發出的訊號完成的，此一致序 列由距羧基端4個胺基端之半胱胺酸，其後緊接著兩個親 水性胺基酸，及C-端殘基所組成的。經由蛋白質法呢基轉 移酶催化反應，法呢基焦磷酸將半胱胺酸的硫氫基烷基 化，其後經過異戊烯基化後，用内切蛋白酶將c_端3個胺 基酸切除，並用甲基轉移酶將新展露的異戊烯基衍生化半 胱胺酸之羧基端曱基化。勞斯蛋白質的酵f處理步驟問 始法呢基衍生化作用可使蛋白質與細胞膜結合，致癌基因 性勞斯蛋白質之突變分析顯示這些轉譯後作用對轉型是必 要的，用其他胺基酸取代一致序列中半胱胺酸殘基所得的 勞斯蛋白質不再被法呢基化，不能轉移至細胞膜處，並缺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T -5- 552259 Μ Β7 五、發明説明（3 之剌激細胞增生的能力（韓克可（Hancock) J.F.，等人.，Cell 1989 ; 57 : 1617 ;許法（Schafer)w R 等人，Science. 1989， 245 · 379，訊西（casey)p j，Proc. Natl. Acad. USA, 1989 ： 86 ： 8323) 〇 近來’已鐘疋出蛋白質法呢基轉移酶（pFTs，別名法呢 基蛋白質轉移酶（F P T s ))，並自鼠腦中純化出均質化的特 異性 PFT(雷斯（Reiss)Y，等人，B^och. See. Tr.n, 1992 : 20 ·· 487-88)。此酵素的特性是由一個從次單位體 (49kDa)及-個次單位體（46kDa)所組成的雜二元體， 酵素的催化活性需要這兩個次單位體。現已可在桿菌病毒 系統中大量的表現出哺乳類PTF，並純化出活性型態的重 組性酵素（陳（CherQW.J·，等人chem. 1993 ； 268 ： 9675) 〇 根據前述，由於發現致癌基因性勞斯蛋白質的功能極度 依賴轉譯後處理㈣，因而提供經由㈣處理酵素之癌症 化療的方法。鑑定及分離蔣氺炉1 山 刀離扣法呢基加成至勞斯蛋白質上之 標 具 催化蛋白質法呢基轉移酶正是提供此種調節作用的可能 的物。近來數篇文章中已|备明其 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 有抗癌症的活性。U力斯法呢基轉移酶抑制物 勞斯抑制劑是藉抑制法呢基轉移酶作㈣ ::基因蛋白質產物固定於細胞膜上，勞斯突變在癌症； 胞中…生長訊息所扮演的角色是依賴細胞膜上= 質 Γ 酶抑制，故勞斯蛋白質會留滯在細： 不忐傳導生長讯息，這些現象熟知於文獻中。 6- 本纸張尺度適财國國家標準（CNS ) Α4規格 552259 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 法呢基轉移酶的肽擬似抑制劑B956及其甲基酯B 1086投 與劑量爲1 00毫克/公斤時，已證明可抑制E j _ i人類膀胱 癌、HT1080人内纖維肉瘤及人類直腸癌細胞異種移植在裸 鼠所產生的腫瘤之生長（那格蘇（Nagasi〇，T.，等人.，cancer 1995 ; 55 : 53 10-5314)。除此之外，Β95ό 抑制腫瘤 的生長已證明與抑制腫瘤中勞斯轉譯後處理步驟相關，其 他勞斯法呢基轉移酶抑制劑已證明能特異性阻礙勞斯的處 理步驟及細胞膜定位並能有效回復内含突變勞斯細胞的轉 型表現型毖（塞晋-羅銳利諾（§吓？_[〇1^112丨11〇)[，等人.， C-aiLcer_Res_., 1995 ; 55 : 5302_5309)。 在另外的報告中（孫（Sun) J.，等人.，Cancer Re. 1995 ； 55 : 4‘243-4247)，勞斯法呢基轉移酶抑制劑FTI276已證明 月匕選擇性阻斷經人類肺癌細胞（κ _勞斯突變並刪除p $ 3 )移 植之裸鼠中腫瘤的生長。在另外的報告中，每日投與導入 勞斯基因老鼠勞斯法呢基轉移酶抑制劑L-744,832會使乳 癌及唾腺癌退化（柯爾（Kohl)等人.，Nature MeH 1995 ; 1(8) · 792-748)。因此，勞斯法呢基轉移酶抑制劑對某些 形式的癌症具有療效，特別是指依賴致癌性基因勞斯助其 生長的癌症。然而，咸已詳知人類癌症常因數種重要基因 發生突變而顯現出來，其中一種或多種基因是負責控制生 長及轉移。單一突變不足以造成腫瘤的生長，而只有在兩 種或一種尖灸的發生後，腫瘤才能發展及生長。因此很難 /’、J足主要疋那種A變驅動某特定型態的癌症的發生。因 此，勞斯法呢基轉移酶抑制劑不只是只具有治療勞斯致癌

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

552259 A7 B7 五、發明説明f I*生基因助其生長的癌症，例如，丨已證明各種勞斯法呢基 轉私S?抑制劑具對抗活體内野生型或突變型勞斯之腫瘤細 、、 抗曰生政果（（塞晋_羅銳利諾（Sepp-L〇renzino)前 述）。另外，數種勞斯相關蛋白質是經異戊烯基衍生化，諸 h ’、斤相關蛋白質R-Ras2/TC21可在活體内經法呢基轉移 j 頁 S承及香葉香葉草基轉移酶】兩種肖素異戊婦基化（卡柏 尼（Caib〇ni)，等人.，1995 ; 10 : 1905· )口此’勞斯法呢基轉移酶抑制劑也可以阻斷前述 蛋白質的異戊晞基化，並可用於抑制由其他致癌性基因驅 動的腫瘤生長。 。關於再狹窄症及血管增生疾病，咸已證明活體内血管受 損後，抑制細胞性勞斯可避免平滑肌增生（因多爾非 (Ind〇lfl)C，等人.，Nature Med., 1995 ： ι(6) ： 541-545) 〇 此報-口明確支持法呢基轉移酶抑制劑在此疾病上的功能， 其證明抑制劑能抑制血管平滑肌的累積與增生。 發明概述 本發明提供式I化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中 其

1 / R—N, ί A N——R ο上 一ROfV \ 1¥ 槻 A S (CN j準 標 家 一國 、國 一中 一用 I適一 $_一錄 本 4 8

5 R

|釐 公 7 9 2 X 552259 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（

X是0或1 ; 每個R14是獨立的氫或烷基； A 是-CORa，-C02Ra’，-CONHRa’，-CSRa， o s -CSRa# -CNRaRa? ?, -C(S)ORa，, -C(S)NHRa，, -S〇2Ra/ 或-CONRaRa” ：

Ra，Ra’，及 Ra”是獨立的 Ci-Cs烷基，_(CR14R14)m-環燒 基，-(CR14R14)m-Z 芳香基，或-(CR14R14)m-雜環基； 每個m是獨立的0至3之整數： R1，R2，及R4是獨立的氫或烷基；

R3 是-(CH2)mCH (CH2)t，CVC6 烷基，C2-C6 烯基，

(CR14R14)m-莕基，-(CH2)vC02R14， -(CH2)tNR14R14，-(CHJv-O-C^-Cr)烷基，、 (CH2)t-OH，-(CH2)t-嗎啉基， —(CH2) t—^—R14 一(CH2) v—^n_R14 f -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^52259 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΊ 、___ _Β7_ 五、發明説明（7 ) -(CR14R14)m-(以 Rb取代苯基），或 _(CRl4Rl4)m_(以 Rb取代雜芳香基）； ， t是2至6的整數； v是1至6的整數： R是-Ό-苯基，-0·苄基，鹵素，Cl_c6烷基，氫，_0Cl_ C6fe 基，·ΝΗ2，-NHRa，-NRaRa，， 〇 ο 0 丨I , II ^ (I 烷基'-c-芳香基-〇Η# -CF3/ _Ν〇2, -;〇Η, ? Ο II π -COCj^C^ 烷基，-CN, ·〇ρ〇3Η2, _CH2P〇3H2, -CO 芳香基, Ο Ο 0 〇 II II a II f I -CNH2, -CNHR , -CNRaRa , -NHCRa, -0(CH2)yNRaRa’， -N3，-CF2CF3，-S02Ra，-S02NRaRa，_CHO， •OCOCH3，-0(CH2)m-雜芳香基，-〇(CH2)m-芳香 基，-0(CH2)m-，環烷基，-(CH2)m-芳香基， -(CH2)m•環烷基，-(CH2)m-雜芳香基，或 -CH二CHC6H5 ; y是2或3 ; R5- R，)n (以 Rg，Rh，及R1 取代的苯基）

-10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 552259 A7 B7 五、發明説明

Rc (CH2)n

，c-c- (以Rg，Rh，及R】 取代的雜芳香基） 每個η是獨立的2，3，或4 ; R1，Rg，及Rh是獨立的氫，鹵素，-OCi-Cs烷基，Ci-C 烷基，-CN，-0Ρ03Η2，-CH2P03H2， -〇-苯基，-〇-苄基， ο ο 丨1 11 a CNH2/ -CNHRa, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 〇 i：NRaRa’，-NHCRa, -0(CH2)yNRaRal, -NH2, MHR' 0 〇 - NRaRa\ 烷基-C·;芳香基-〇H, -CF3, _N02, 0 0 〇 COH, -COC^-C^ 烷基，，-CO 方香基.-N3, -CF^CF} -S〇2Ra, -S〇2NRaRa'f -CKO, or -OCOCH3; and Rc及Rd是獨立的(：\-(：6烷基，-(CH2)m•環烷基或氫， 及其醫藥學上可接受沾鹽類，酯類，醯胺類，及其前驅藥 物。 式I化合物的較佳具體實例中。 ^ R1是氫，R2是氫，R4是氫，R14是氫或甲基，及 A是

-11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 552259 A 7 B7 五、發明説明

(ya"*c6^^ C ~ N -—CHg

{-CH2CH2 0 ,

或—-c — CH II I 0 ch3 -ο 式I化合物的另一個較佳具體實例中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. R3 是 _(CH2)mCH (CH2)t，烷基，C2-C6 烯基， 、11 -(<：112)111-(經1^取代之苯基）或-((：112)111_(經1^取代之 雜芳香基）， R1是氫，R2是氫，R4是氫，R14是氫或曱基。 式I化合物的另一個較佳具體實例中 R)是 (Cl· » (. ——ch2- —c—苯基r , 一ch2-c 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 氯，溴，或NH2a 代的苯基），或 • CH 2—— C-- 2，17比淀基 本發明也提供式11化合物 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552259 A7 B7 五、發明説明（ 10

R

2 X R

X I 其中 媒:基， R6是苄基「〇CH'苯基. ，-NH-苄基，-Nd-Cs烷 基）芊基，或-SCH2-苯基； R8是氫，鹵素，C^-Ce烷基，-〇-苄基，-〇CH2·吡啶基， -OCi-Cs烷基，-CF3, -0H，或-苯基； R1Q及R13是獨立的氫或C^-Ce烷基； 每個η是獨立的2，3，或4 ; ° ,

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R14是氫或甲基： RJ，Rk，及R1是獨立的氫，鹵素，·ΝΗ2，-NHRa，-OCr C 6烷基，或C^-C 6烷基，及醫藥學上可接受的鹽類， 酯類，醯胺類，及其前驅藥物。 · 本發明也提供式111化合物 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ；297公釐） 11

552259 A7 B7 五、發明説明（

工II

其中， J 每個η是2，3，或4 ; X 是 ΝΗ，0，或-NCH3 ; R15是-0·芊基，氫，鹵素，-OH-，-苯基，-CrC^烷基， -OCH2·吡啶，或-OC「C6烷基，及醫藥學上可接受 的鹽類，酯類，醯胺類，及其前驅藥物。 本發明也提供是I V化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) η (CH2)n 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0

其中„ ^ X 是 ΝΗ，0，或-NCH3; R14是氫或Ci-Cs烷基； R 1 是 C 1 · C 6 fe 基 ’ C2-C6 缔基

XV (CH2)tNR14R14 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 552259 A7 B7 五、發明説明（ 12 (rH2)v-〇-Cl_C6 烷基，-(CH2)t_0H，_(CH2)t_ 嗎啉， —(CH2)t—N \ —R14 (ch2)v ΓΛ

N〜R 14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (CH2>V—C〇2Rl4 ，或 _(CH2) CH (CH2)Vy 2" · n 是 2，3，或 4 : 。 m是0至3的整數： t是2至6的整數；及 v是1至6的整數。 本發明另一個主旨是提供内含式^j jj j，或^ V化合 物的醫藥學上可接受的組成物。 本螫明也提供一種治療或預防再狹窄症之方法，該方法 包括投與再狹窄病患或再狹窄症高危險病患醫學上有效量 的式I，11，111，或I v化合物。 本發明也提供一種治療癌症的方法，該方法包括投與癌 症病患醫藥學上有效量的式I，π，ΠΙ，或IVK合物。 在一個較佳的具體實例中，所治療的癌症爲肺癌，結腸 癌，乳癌，胰臟癌，甲狀腺癌，或膀胱癌。 在最佳的具體貫例中，式〗，〗丨，丨〗〗或〗V化合物是 (S)-[l-((4 -苄氧基-苄基•苯基_環丁基甲基卜胺 甲醞基]-曱基卜胺曱醯基卜2 _ (i H -咪唑_ 4 _基）乙基]•胺 甲酸芊酯； (S)-[l-((4 -苄氧基-苄基）_{[(1-苯基_環丙基甲基）_胺 甲驢基]-甲基卜胺甲醯基）_ 2 _ (丨H •咪唑_ 4 _基）_乙基]-胺 -15- 本紙張尺度適用宁國國家標準（CNS ) A4規格（210'x^^jy (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、\呑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552259 A7 ----— B7 -IQ ~~-- 五、發明説明（） 甲酸苄酯： (S)-[l_((4 -卞氧基-苄基）_{[(1_苯基-環戊基甲基卜胺 甲醯基]-甲基卜胺甲醯基）_2_(ih_咪唑基）_乙基]-胺 甲酸芊酯： (S)-[l-((4-苯基·苄基M[(1_苯基-環丁基甲基）·胺甲 Sv基]-甲基卜月文甲驗基） 2 i Η κ 4 _基）_乙基]胺甲 酸苄酯； (S)_[l-((4 -甲氧基_苄基）_{[〇•苯基_環丁基甲基）_胺 甲fe基]-甲基卜甲基）_ 2 _ ( l H _咪唑_ 4 ·基卜乙基卜胺 甲酸苄酯； (S)-[l-((4 -甲基-苄基卜{[(1_苯基-環丁基甲基）·胺甲 醯基]-甲基卜胺甲醯基）_2_(1H_咪唑-4_基）_乙基]_胺甲 酸苄酯： (S)-N-(4-卞氧基-苄基）_2_(3_苄基-脲基卜3_(1H_咪唑 -4-基）-N-{[(1-苯基_環丁基曱基）·胺甲醯基]-甲基丨_丙 酿胺； (S)-2-(3 -苄基·3_甲基.脲基）·Ν“仁苄氧基·苄基）-3- (1 Η -咪峻-4 -基）-Ν - {[(丨·苯基-環丁基甲基）_胺甲醯基卜 曱基}-丙i蠢胺； (S)-[l-((4·芊氧基_芊基卜{[(1_苯基-環丁基甲基卜胺 甲醯基卜甲基卜胺甲醯基）_2-(1H-咪唑_4_基）_乙基卜硫 胺甲基酸S -爷基g旨； (S)-(2-(lH_咪唑-4-基苯基-環丁基甲基）-胺 甲醯基]-曱基} - [ 4 -(吡啶-2 -基-甲氧基）_芊基]-胺甲醯基} -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

，1T 552259 A7 B7 14 五、發明説明（ 乙基）-胺甲酸苄酯； (S)-(卜（（環己基-甲基）-{[(i -苯基-環丁基甲基）-胺甲 醯基]-甲基卜胺甲醯基）-2 - ( 1 Η _咪唑-4 -基）-乙基]-胺甲 酸芊酯； (S)-(卜（（異丁基）-{[(1_苯基-環丁基甲基）-胺甲醯基卜 甲基卜胺甲醯基）-2-(1Η -咪唑-4 -基）-乙基]•胺甲酸苄 酉旨； (8)-2-(3-^ 基-3-甲基-脲基）-3-(1Η -咪峻·4_ 基）_Ν-(4·甲基-苄基）-Ν·{[1·苯基·環丁基甲基）-胺甲醯基]-甲 基}-丙醯胺； (S)-[l-[(4 -芊氧基-芊基）-二氯苯基）-環丁 基甲基）-胺甲醯基卜甲基卜胺甲醯基）-2-( 1H -咪唑- 4· 基）-乙基]胺曱酸爷酯； [(S) -反]-[1_(丁- 2-晞基-{[(1-苯基·環丁基甲基）·胺甲 醯基]-甲基卜胺甲醯基）-2 - ( 3 Η -咪唑-4 -基）-乙基]_胺甲 酸苄酯； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (S)-[2-(3H -咪唑-4-基）-1_({[1-苯基·環丁基甲基）·胺 甲醯基]-丙基-胺甲醯基]-乙基]-胺甲酸苄酯； N-((1S)-1-(1H -咪唑基甲基）-2 -氧基- 2- (2 -氧基- 2-[(1-苯基環丁基）甲基]-胺基乙基）[(IR)-：^苯基乙基]胺基 乙基）-胺甲酸苄酯； (s)-[l-((l，l·二甲基-2_苯基-乙基）-{[(1-苯基-環丁基 甲基）·胺甲醯基]-甲基}_胺甲醯基）-2-(3Η·咪唑-4-基）-乙基]-胺甲酸芊酯； 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 15552259 Α7 Β7 五、發明説明（） N-((1S)-1-(1H-咪唑基甲基）-2 -氧基- 2·(2 -氧基-2-[(1-苯基環丁基）甲基]-胺基乙基）[(1S)-1-苯基乙基]胺基 乙基）-胺甲酸芊酯； N-((lS)-2-[(2 -羥基乙基）（2 -氧基- 2- [(l -苯基環丁基） 曱基]胺基乙基）胺基]·1-(1Η-4-咪唑基甲基）-2·氧基乙基） 胺甲酸苄酯； 3-[[(2S)-2-[(苄氧基）羰基]胺基-3-(1Η-4-咪唑基）丙 醯基]2 -氧基- 2- [(1·苯基環丁基）-甲基]胺基乙基）胺基]丙 酸； 3-[[(2S)-2·[(芊氧基）羰基]胺基-3-(1Η·4-咪唑基）丙 醯基]2 -氧基- 2- [(1-苯基環丁基）-甲基]胺基乙基）胺基]丙 酸甲酯； N-[(lS)-2-[(2-胺基乙基）（2氧基-2-[(1-苯基環丁基） 甲基]胺基乙基）胺基]-1-(1Η-4-咪唑基甲基）-2-氧基乙基) 胺甲酸苄酯； N-(1S)-1-(1H_4-咪唑基甲基）-2-[[2-(甲基胺基）乙 基](2 -氧基-2-[(l -苯基環丁基）·甲基]胺基乙基）胺基]-2-氧基乙基胺甲酸芊酯； 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-(lS)-l-(lH-4_咪唑基甲基）-2_[[2-(甲氧基乙基）（2_ 氧基- 2- [(l -苯基環丁基）-曱基]胺基乙基）胺基]-2 -氧基乙 基胺甲酸苄酯： N - ( 1 S ) - 1 - ( 1 Η - 4 -咪唑基甲基）-2 - [ [ 2 _ (嗎啉基乙基）（2 氧基- 2_[(1-苯基環丁基）-甲基]胺基乙基）胺基]-2 -氧基乙 基胺甲酸苄酯； -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552259 A7 ____ B7 五、發明説明（16 ) N-(lS)-l-(lH-4 -咪唑基甲基）-2·[[2-(甲基-2-苯基丙 基）（2 -氧基- 苯基環丁基）·曱基]胺基乙基）胺基]-2- 氧基乙基胺甲酸苄酯；及 N-[(lS)-2_[[4-(苄氧基）-1，5-環己二烯基]甲基（2-氧 基- 2·[(1-苯基環丁基）-甲基]胺基乙基）胺基]-1·(ιη-4_ 咪唑基甲基）_2_氧基乙基]胺甲基酸-1苯基乙基酯。 " ^ 發明詳述 本發明提供，式I化合物-

χ是0或1 ; 每個R14是獨立的氫或烷基； A 是-CORa，-C02Ra’，-CONHRa’，-CSRa，-C(S)Or -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 552259 A7 B7 五、發明説明（17 ) ，-C(S)NHRa’，-S02Ra，或-CONRaRa” ；

Ra，Ra’，及 Ra”是獨立的 Ci_C6 烷基^，-(CR14R14)m-環烷 基，-(CR14R14)m-Z 芳香基，或-(CR14R14)m-雜環基； 每個m是獨立的0至3之整數； R1，R2，及R4是獨立的氫或Ci-Ce烷基；

R3 是-(CH2)mCH (CH2)t，CVC6 烷基，C2-C6 晞基，

-(CR14R14)m-莕基，-(CH2)vC02R14， (CH2)tNR14R14，-(CHOv-O-CpCr)烷基， -(CH2)t-OH，-(CH2)t-嗎 4 基， / _ 、 __, —(CH2) ^^N —R14 —(CH2) v—N — P、14 ， -(CR14R14)m-(以 Rb取代苯基），或-(CR14R14)m-(以 Rb取代雜芳香基）： t是2至6的整數； ° - v是1至6的整數： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Rb是·0-苯基，-〇_苄基，鹵素，Cl-C6烷基，氫，-OCi-C6烷基，-NH2，-NHRa，-NRaRa’， 〇 ο 0 0 0 烷基，芳香基-CNH2, -CNHRa, -CNRaRa’， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ,18 552259 A7 B7 五、發明説明 0 0

» a ， I 顧NHCRa, ，〇(CH2)yNRaRa , -OH, -CF3, -N〇2, -COH, 〇 , II ' -COCfCs 烷基 I, -CN, -0Ρ03Η2, πΗ2Ρ〇3^ί2' o II f -CO 芳香基r -N3, -CF2CF3, -S〇2Ra, -S〇2NRaRa , -CHO, -0(CH2)m-芳香基，-〇(CH2)m-，環烷基， -(CH2)m-芳香基，-(CH2)m-環烷基，_(CH2)m-芳香 基，-(CH2)m-環燒基，-(CH2)m-雜芳香基，或 -CH 二 q：HC6H5，-〇COCH3，或-0(CH2)m-雜芳香 基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) y是2或3 ; R5是

Rc

C-C 或 (以 R g，R h，及 R1 取代的苯基）或 (以 Rg，R11，及 R1 取代的雜芳香基）； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 每個η是獨立的2，3，或4 ;

Ri，Rg，及Rh是獨立的氫，鹵素，-OCi-Cs烷基，Ci-C6 烷基，-CN，-0P03H2，_CH2P03H2，_〇苯基， -0 _爷基， 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 552259 A7 B7 五、發明説明（ 0 0 0 0 • ll· II Λ II η ^ ^ -CNH2, -CNHRa# -CNRaRa , -NHCRa, -0(CH2)yNRaRa’， -ΝΉ2, NHRa,

0 0 Λ Λί ll , II -NR^R t -CCi-Cg 基'芳香基-OH' -CFg, -N〇2/ 0 0 0

ll II II ~COH, -COCi-Cg 婉*基-CO 芳香基，-N3, -CF2CF3, 两S〇2Ra, -S〇2NRaRa’， -CHO,或-OCOCH3;及

Re及Rd是獨立的匕-匕烷基，-(CH2)m-環烷基或氫， 及其醫藥學上可接受的鹽類，@旨類，fit胺類，及其前驅藥 物。 本發明也提供式11化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

.12

II 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 p-ct烷基 R6是-0-苄基，-〇CH-冬基1 ，-NH-苄基，-Nd-Cs燒 基）苄基，或-SCH2-苯基。； · R8是氫，鹵素，Κ6烷基，-0-苄基、-OCH2-吡啶基， -0<：1-(：6烷基，-€?3，_011，或-苯基； 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552259 A7 B7 20 五、發明説明（）

尺⑼及^^是獨立的氫或匚厂匚^虎基； η 是2，3，或4 ; R14是氫或甲基： RJ，Rk，及 R1是獨立的氫，鹵素，-NH2，-NHRa，-OCr C6烷基，.或Ci-Cs烷基， 及醫藥學上可接受的鹽類，酯類，醯胺類，及其前驅 藥物。 本發明也提供式111化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 每個η是2，3，或4 : X 是 ΝΗ，0，或-NCH3: · R15 是-Ο-苄基，-CF3，氫，鹵素，-OH-，-苯基，-C^-C^ 烷基，-OCH2_吡啶，或-OC^Cs烷基，及醫藥學上 可接受的鹽類，酯類，醯胺類，及其前驅藥物。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552259 A7 21 五、發明説明（ 本發明也提供是IV化合物

(CH2)n Η ()

XV 其中 ， X 是ΝΗ，Ο，或-NCH3 ; 燒基，c2-c6婦基，_(CH2)tNRi4R -(CHJv-CKCVC^ 烷基，-(CH2)t-OH，-(CH2)t.嗎啉， 14 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -裳·

‘（CH。）匕一-N N — R 14 ,(ch2) N —R14

(ch2)v_C〇2R 14 或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 每個R14是獨立的氫或烷基； n 是 2，3，或 4 ; m是〇至3的整數； t是2至6的整數；及 v是1至6的整數· ，本發明説明書中”烷基” 一詞意指含有1至6個碳原子之直 鏈或具支鏈的碳氫化合物，而其包括，例如，甲基，乙 基’正·丙基，異丙基，正·丁基，第二-丁基，異丁基，第 24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552259 A7 B7 —--------- 五、發明説明（） 三-丁基，正·戊基，及其類似物。 本發明説明書中”環烷基” 一詞意指含有3至7個破原子之 飽和破氫環，例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基， 金剛烷基，及其類似物。 本發明説明書中”芳香基，，一詞意指苯基，5 -第基，1 -萘 基，或2 -莕基之芳香環，其可未經取代或是經1至3個取代 物取代之，這些取代物選自烷基，〇 -烷基，及S _烷基， OH , SH , F，Cl，Br，I，CF3，N〇2，NH2，NHCH3， N(CH3)2，NHCO-烷基，_〇CH2C6H5，（CH2)mC02H， (CH2)mC02-烷基，（CH2)mS03H ，（CH2)mP〇3H2， (CH2)mP03(燒基）2，（Cii2)mS〇2NH2，及（CH2)mS〇2NH_ fe基’其中的基意義如前所述，而M = 〇，i，2，或3。 本發明説明書中”雜芳香基”一詞意指爲2 _或3 _嘍唑基， 2-或3-呋喃基，2_或3_吡咯基，2- , 3_或仁吡啶基，咪唑 基，2 _，3 -，4 -，5 -，6 -，或7 -峭哚基，其可未經取代或 經1至2個取代物取代之，這些取代物選自前面敘述於芳香 基中的取代物。 本發明説明書中” ”的符號是指鍵結。 本發明説明書中”患者”意指所有的動物，包括人類。患 者的例子包括人類，牛，狗，貓，山羊，綿羊，及豬。 本發明説明書中，，治療有效量”意指可舒緩再狹窄症或癌 症症狀或預防再狹窄症時，投與患者本發明化合物所需的 含，。精於技藝者可藉投與患者定量的本發明化合物2， 觀察其結果，即可輕易的測定出本發明化合物的治療有效 __、__ -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21Qx297公 ------ f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -裝- 訂 552259 A7 B7 五 發明説明（ 23 里此之外，這些精於技藝者可判斷出癌症患者或再狹 笮症患者’或是了解誰是罹患再狹窄症的高危 本發明説明書中”癌症”一詞意指(但 ； 乳癌； 、）下列癌症： 卵巢癌： 子宮頸癌： 前列腺癌； 睪丸癌； 食道癌； 神經膠母細胞瘤： 神經母細胞瘤； 胃癌； 皮膚癌，角質棘皮癌； 肺癌，表皮樣癌，大細胞癌，腺癌； 骨癌； 直腸癌，腺癌，腺瘤； 騰臟癌，腺癌； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 甲狀腺癌 精細胞瘤； 黑色素瘤； 肉瘤； 膀胱癌： 肝癌及贍道癌； 腎癌： 毛囊癌，未分化癌，乳頭癌 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ,24 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552259 、發明説明 骨髓疾病： 淋巴疾病，霍奇金氏症，毛囊細胞疾病； 頰腔及咽喉(口部)癌，嘴唇，舌頭，口腔，咽喉癌； 小腸癌； 大腸-直腸癌，結腸癌，直腸癌； 腦癌及中樞神經系統方面的癌症；及白血病。 =I明说明書中醫藥學上可接受之鹽類，酯類，醯胺^ 及前驅藥物，，意指本發明化合物的羧酸鹽，胺基酸加成鹽 ㈣’《類，及前驅藥物’其在安全的醫藥範圍内㈠ 合於與患者的組織接觸使用，在符合合理的利益/危險f 比例下使用本發明化合物（可能的話和包括兩性離子^ 式），不會產生過度的毒性，剌激性，過敏反應，及其類^ 者，且對其所欲治療的疾病有效。”鹽類” 一詞意指相當^ 毒性之本發明化合物的有機酸或無機酸加成鹽，在最終$ 離作用及純化化合物期間可用原位法合成這些鹽類，或^ 將純化的自由鹼形式之化合物與合適的有機酸或無機酸^ 別反應，並分離因此所形成的鹽類。代表鹽類包括氫溴g 鹽，氫氯fe鹽，硫fe鹽，重硫酸鹽，硝酸鹽，醋酸鹽，^ 酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，硬脂酸鹽，月桂s 鹽，硼酸鹽，苯甲酸鹽，乳酸鹽，磷酸鹽，甲苯磺酸鹽， 榉檬酸鹽’馬來酸鹽’延胡索酸鹽，琥珀酸鹽，酒石g 鹽，签甲磺酸鹽，葡庚酸鹽，乳糖酸鹽及月桂磺酸鹽，石 其類似物。這些包括根據鹼金屬及鹼土金屬的陽離子| 類，如鈉鹽，鋰鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽及其類似物，與 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

552259 kl 五、發明説明 母f銨I四級銨及胺陽離子，包括但不侷限於四甲基餘 鹽，四乙基銨鹽，甲基胺，二甲基胺，三甲基胺，三乙基 胺’乙基/安，及其類似物（參考，例如，S.M·柏吉，等 人·，”醫藥鹽類” 1977; 66:119,該文件 一併併入本專利説明書中參考）。 醫樂上可接受的本發明化合物之無毒性醋類範例包括〔广 C6燒基醋，其中的燒基是直鏈或具支鏈。可接受的g旨類也 =括CrC7環烷基及芳香基烷基酯（諸如但不侷限於苄基 酯），CrCU烷基酯是較佳的。可根據傳統的方法製備本發 明化合物的酯類。 醫藥學上可接受的纟發明化合物之無毒性疏胺類範例包 括衍生自胺類、-級Cl_c6燒基胺及二級Ci_c6二貌基胺的 驗胺類化合物’其中的垸基是直鏈或具支鍵的。以二級胺 例子而言，該胺類化合物可以是内含—個氮原子之5_或6_ 雜環。衍生自胺類，Cl_C3烷基一級胺及Ci_c2二烷基二級 胺是較佳的。可根據傳統的方法製備本發明化合物醯胺 類。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明説明書中”前驅藥物，，一詞意指於活體内能輕易轉 形成前述化學式之母化合物，例如藉由在血液中的水解作 用。T.辛卡其（Hlguchi)及V史特拉（stella)，，，前驅藥物 爲新穎的運送系統”A.C.S·系列研討會14册，及藥物設計 中生物反轉性的載體，愛德華（Edward)B.羅其出 版’美國藥物協會及柏格曼印行，1997，兩篇文件中曾詳 述討論前驅藥物，此二文件併入本專利説明書中來考。 -28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 552259 26 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 患者可以單獨投用本發明之化合物，或是投用内含其他 如賦型劑，稀釋劑及載體，這些均是技藝所熟知的) =明化合物之組成物，人類及動物可以經口，直腸式 的，非經腸的（靜脈内，肌肉内或皮下方式），腦池内，陰 道内，腹膜内，血管内，局部性(粉末，藥膏或藥水”： 口腔或鼻腔噴霧等方式投用組成物。 =非經腸注射的組成物包括生理學上可接受之無菌液 怨或非液恶落液，分散液，懸浮液，或乳化液，及可重新 配製成無菌注射;容液或分散液的無菌4分末。纟適的液態及 非液態载體，稀釋劑溶劑或媒劑範例包括水，乙醇，^醇 類（丙二醇’聚乙二醇，甘油，及類似物），及其合適的混 合物’蔬菜油（諸如橄檀油），及可注射的有機醋（諸如油酸 乙酉旨”例如，利用印嶙脂塗覆，在分散液中維持户斤需顆粒 大小及利用介面活性劑可保持適當的流動性。 一這些組成物亦可内含佐劑，例如保存劑，潮濕劑，乳化 剡’及刀散劑。利用各種的抗細菌藥劑及抗眞菌藥劑（諸如 派拉硼斯（parabens)，氯丁醇，苯，山梨酸，及類似物）可 確保f礙微生物作用，組成物中也可含等滲壓劑，例如 糖氯化鈉，及類似物。藉由延遲吸收藥劑的使用（如單硬 脂酸鋁及動物膠彳可征4 I ， )k長了、压射性醫藥形式的組成物之吸 收。 經口.投藥的固態劑量形式包括膠囊，定片，藥丸，粉 末’及顆粒。在此種固態劑量形式中，該活性化合物至少 人種白用h丨生之賦型劑（或載體）（如擰檬酸鈉或磷酸氫二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-29

552259 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ， 鈣）或（a)填充劑岑據 J 4擴无劑，如澱粉，乳糖，蔗糖，葡萄 糖，甘露醇，及於阶 A ^ ^ t 敕，（b)鍵結劑，如羧基甲基纖維素，藻 酉父鹽，動物膠，嘹7匕， χ切一 來已締峨咯烷酮，蔗糖，及阿拉伯膠；（C) 稀釋藥，如甘油· r Ηγ ； 铃薯澱粉或樹薯二ΛΛ劑，如瓊脂·瓊脂，满，馬 Α 、、 77 ’喿紅’某些複合性之珍酸鹽，及石炭 酉艾鈉；（e )溶液阻潘添 ’如石徵；（f)吸收加速劑，如四級 铵化合物；（g )、、蟲、、同兔丨 ’、’ >丨】，如十穴醇及單硬脂酸甘油酯；（h) 吸附劑，如化石私 η 含 、 如’硬月曰酸鈣，硬脂酸鎂，固態聚乙二 予月桂他酉义鈉，或其混合物混合。在膠囊，錠片及藥丸 的例子中，固態形式的組成物可含緩衝劑。 ，利用賦土浏（如礼糖或牛奶糖及高分子量的聚乙二醇，及 類似物）’研可將相同類別的固態組成物填充至軟式及硬式 動物膠囊中。 :固態劑量形式(諸如錠片，糖衣藥丸，膠囊，藥丸，及顆 i〇可用塗復及外月吳製備之(如腸糖衣及其他技藝所熟知 者）。其可含有混濁劑，亦可爲活性化合物或化合物在某部 份的腸道延遲釋放的組成物，可用的包埋的組成物範例爲 聚合物性質及蠟。活性物質亦可是微膠囊狀的形式，假若 通當的話，可含一種或多種前述的賦型劑。 經口投藥的液態劑量形式包括醫藥學上可接受的乳化 液，溶液，懸浮液，糖漿及藥水。除了活性化合物之外， 液態劑量形式中可含技藝中常用的惰性稀釋劑（諸如水或並 他=劑），溶解劑及乳化劑（如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯， 乙酸乙酯，苄基醇，苯甲酸苄基酯，聚丙醇，丨，3-丁二 -30 - ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公着） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T ϋϋ n 552259 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明f 醇，二甲基甲醯胺，油類，特別是棉花子油，落 1 * , 玉米胚茅油，橄欖油，箆麻油及芝麻油，甘油， 四氧咬喃 醇，克雷福爾EL(Crem〇ph〇r)(衍生自崑麻油及環氧乙产· 購自西格馬化學公司.，勝路易，M〇)，聚乙二醇及山梨=’、 之脂防酸酯或這些物質的混合物，及其類似物。 y € 除了這些惰性稀釋劑外，組成物亦可含佐 —，. 、 J 请如潮濕 劑，乳化劑及懸浮劑，甜劑，調味劑及香料。 除了活性化合物之外，懸浮劑中可含懸浮劑，如乙#某 衍生化的異硬脂醇，聚氧乙基山㈣及山#聚糖酉旨， 晶纖維素，偏氫氧化鋁，膠質狀黏土，瓊脂_瓊脂及西黃= 蓍膠，或這些物質的混合物，及類似物。 更八 適a直％彳又藥的組成物較佳的是坐劑，坐劑的製備法日 將本發明化合物與適合的非剌激性賦型劑或載體（如可可2 油，聚乙醇或坐劑蠟）混合，由於這些物質在常溫下會= 化，而在體溫中則會融化成液態，是故坐劑可在直腸^陰 道中融化並釋放出活性物質。 "" 適合以局部性投藥的本發明化合物劑量形式包括藥春， 粉末，噴霧及吸入劑。在無菌的條件下，將活性物質^生 理學上可接受之載體及任冑所需要的保存齊卜緩衝劑，或 推進劑混合。眼睛用的調配物，眼藥膏，粉末及溶液亦爲 本發明的範圍。 病患投與本發明化合物劑量的範圍是每天約〇.丨至約 2,〇〇〇毫克，以正常的成人體重約7〇公斤而言，較佳是每 天每公斤體重投與約0.01至100毫克的劑量，然而特別使用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T .--1 I- ....... · -31 發明説明（29

五、 的劑量可以改變。例 些因素包括病患的需"用的劑量視一些因素而定，這 合物的藥學活性等_、&1所欲治療疾病的嚴重性，所用化 量。 …技藝者熟知可決定特別病患最高劑 =發明化合物中存有不對稱… 具有不同的立體異構物，*月化&物 混合物（_旋混合物）均爲本發^的:體異構物及其 另外，本發明化合物可以非溶解性 接受的溶劑（如水，乙酶，对# , 货条予上可 當，以太癸日^ %及類似物）溶解形式存在。通 书，以本發明的目的而士， ^ 的。 ^ /合解形式與非溶解形式是相同 下列的範例用以説明本發明特定的具體實例，並不是限 疋本專利說明書或任何申請專利的範園。 流程1中顯示製備本發明化合物的一般方法。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 552259 A7B7 五、發明説明 ,30 流程1範例1的製備方法 0 II kkch2coch:

OCH2Ph 0 II HC1- H2NCH2COCH3

pbz-HiS(Trt)-OH PyBOP, DIEA o o oII S H II ^ PhCH2〇CNHCH C NCH2COCH3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

DCM

0CH2Ph

LiOH

〇 0 Oll· s 丨| II PhCH^OCNHCH C NCH?C〇H ch2 ch2 THF, H20

Ph3C一N

BOP, HC1 ^H^CH2C — Ph DCM , DIEA 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

/CH2\ 〇 CHn CH2 II TFA 0 GII ^ II PhCH2〇CNHCH C NCH2CNHCH2C — Ph 0 〇 0 ch2 ch2II ^ II II < / 2 如 C NCH2CNHCH2C _Ph

DCM

Ph3C —N

-33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552259 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 31 流程2範例1 0的製備方法

0CHJ Et3N HN OCH. •HC1 0 ch3cn

Cbz-His(Trt)-OH PyBop —_·丨- -~~-·_ I H»-* DIEA DCM

2N NaOH CH3〇H/二氧六環

DCM ，. (X。丫

Cl. 3 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Trci-N^^N

O 丫γ%^γ0Η ο ο

Trt-N^^N

0

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552259 A7 B7 ~"" "^3 ' 一~ ----- 五、發明説明（） 氧基苯甲醛（2.12克，1〇毫莫耳）之;〇(：：^4懸浮液（5()毫升） 中，將懸浮液回溫至室溫並攪拌4小時。將懸浮液倒入飽 和的液態NaHC03中，並分層。以dcm(4x25毫升）萃取 液態層，將所萃取的有機層結合一起後以MgS〇^t燥之並 濃縮。.閃光層析法（E A )可得1 · 15克（40 · 4 % )白色固態的標 題化合物；mp 57-58X：。 C 1 7 H i 9Ν Ο 3的分析所得 C, 71.56 ; H，6.71 ; Ν, 4·91 發現：C，71.45 : Η，6.99 ; Ν，4.92 質譜儀（MS)-化學離子作用（CI) M+1計算所得：286 ;發現：286 NMR圖譜與結構相符。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 免舞2 : (S)-丨1-((4-苄氧基-苄基）_「2_苄氧基羰基胺基_3· Li二三苯甲基-1 Η -咪唑· 4 -基）-丙醯某卜胺基卜乙酸甲基酯 在0°C下，將前述第1步驟所得的甲基酯（2.85克，1〇毫 莫耳）加入内含（S)-20苄氧基羰基胺基_3_(1_三苯甲基· 1H-咪嗅-4-基）_丙酸[cbz-His(Trt)](哈斯佩斯 (HUdspeth)J.P·，克爾坦羅恩（K：altenbronn)J.S·,雷平 (Repine)J.T.，羅克（R0ark)W.H.，史第爾（Stier)M.A·， Renin Inbibitors III，美國專利文件 4,735,933 號；1988 ) (5.85克，11毫莫耳）及PyB〇p(5.72克，11毫莫耳）之 DCM(100毫升）中，其後加入DIEA(3.05毫升，17.5毫莫 耳），將溶液回溫至室溫，並在氮氣下攪拌5小時。將溶液 倒入飽和的液態NaHC03中，並分層。以DCM(4X50毫升) -36- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 552259 A7 _______B7 五、發明説明（34 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 萃取液態層’將所萃取的有機層結合一起後以MgS04乾燥 之並濃縮。閃光層析法（内含1〇〇/。甲醇[MeOH]之DCM)可 得4.48克（55.4%)白色泡末狀的標題化合物。 C5〇H46N4〇6 · 5H20的分析所得 C, 74.33 ： H, 5.86 ； N, 6.93 發現：C, 74.00 ; H，5.75 ; N, 6.79 MS-電子噴射（ES) : M+1計算所得：799.3 ;發現：799.3 NMR圖譜與結構相符。 t骤3 : (S)-{(4 -苄氧基-苄基）_丨2 -苄氧基羰基胺基_3_ Ο三苯甲基-1H-咪峻-4-基）-丙醯基1-胺基卜乙酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 將水（3.3毫升）加至内含前述步驟2所得甲基酯（〇 799 克，1毫莫耳）之THF( 10亳升）中，將所得的溶液冷卻至〇 °C，並以LiOH · Η2Ο(0·050克，1.2毫莫耳）處理，將該溶 液回溫至室溫並攪拌4小時，再加入另一次的Li〇H · Η2〇(0·050克，1·2毫莫耳），並在攪拌該懸浮液t 5小時。 濃縮懸浮液，以水稀釋之，並以1 Μ的H C 1將酸鹼度調整至 ρ Η = 2 ·(試紙）。利用E A ( 4 X 2 0毫升）萃取懸浮液，以 MgS〇4乾燥有機萃取液，閃光層析法（内含1 〇%甲醇 [MeOH]之DCM)可得0.706克（89.0%)白色泡末狀的標題 化合物。 C 49H 44 N406 · 0·5Η2Ο的分析所得 C, 74.13 ： Η, 5.71 ： Ν, 7.05 發現：C，74.22 : Η，5.70 : Ν，6.81 MS-ES : Μ+1 計算所得：785.3 ;發現：785.2 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（21〇x297公釐） 552259 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 35 五、發明説明（） N M R與I R圖譜與結構相符。 步驟4 : (S)_『l-((4 -芊氧基-苄基）-丨『（1-笨基-環丁基甲 基）-胺甲醯基1 -甲基卜胺甲醯基）-2 - ( 1 -三苯甲基-1 Η -咪 唑-4 ·基）-乙基1-胺甲酸芊酯 在0°C下，將DIE A (0.29毫升，1.75毫莫耳）加入内含前 述步驟3所得的酸（〇.5 00克，0.63 7毫莫耳），：60?(0.310 克，0.70毫莫耳）及C-(l -苯基-環丁基）·甲基胺氫氯酸鹽 (布瑞及（Bridge)A.J·，漢米爾頓（Hamilton)H.W·，摩斯 (Moos)W.H·,斯洳得克（Szotek)D.L.，”N6_ 取代腺苷”。 美國專利案 4,755,594 ; 1988)(0.139 克，0.701 克，0.701 Φ莫耳）之D C Μ ( 1 0毫升）懸浮液中，在室溫下隔夜攪拌所 得的溶液。將溶液倒入飽和的液態NaHC03中，並分層， 用DCM(3x50毫升）萃取液態層，將有機層結合在一起並 以水清洗之，而後用0.5M HC1清洗兩次，以飽和的液態 NaHC〇3清洗一次，以MgSCU乾燥之，並濃縮。閃光層析 法（内含10% MeOH之DCM)可得〇·49克（55 4%)白色泡沫 狀的標題化合物，此化合物不定性，直接用於下一個反 應。 免·^-丨1 - ((4二苄氧基-{丨（1_笨基-環丁基甲 基卜甲胺曱醯—咪唑_4-基^ 羞]-胺甲酸苄酯 將TFA(l〇^升）加入内含别述步驟4所得三苯甲基化合 物（〇·49克）之dCM(10毫升）溶液，在室溫下攪拌該溶液^ 小時，而後濃縮之。將殘餘物溶解於D c M中，並以飽和的 -38 - 本紙張尺度適用中標準（CNS ) A4規格（210X297公石 ---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

552259 Α7 Β7 五、發明説明（36 液態NaHC03清洗之。用DCM(2X50毫升）萃取液態層， 將有機層結合一起，以MgSCU乾燥之並濃縮。閃光層杆法 (内含10% MeOH之DCM)可得0.22克（50%)白色泡沫狀的 標題化合物。 C41H43N5〇5 · 0·5Η2Ο 的分析所得 C5 70.87 : Η，6.38 : Ν，10.08 發現：C，70.81 ; Η，6.46 ; Ν，9.91 MS-大氣壓化學離子作用（APCI) : Μ+1計算所得：686.3 ;發現：686.3 N M R與IR圖譜與結構相符。 範例2 LS)-n -((4 -芊氧基-芊基）-彳丨（1 -苯基-環丙基甲基）·胺甲 醯基1-甲基卜胺甲醯基）-2-(1Η -咪唑-4-基乙基1-胺甲 酸苄酯 步驟如範例1，但步驟4及步驟5以C - ( 1 ·苯基-環丙基）-甲基胺氫氯酸鹽（美國專利案4,755,594;1988 )取代〇(卜 笨基-環丁基）-甲基胺氫氯酸鹽，如此可得0.11克（兩步驟 產量爲26%)白色泡沫狀標題化合物。 C4〇H41N 50 5 · 0.5H2O 的分析所得 C, 70.57 ： H，6.22 : N, 10.29 發現：C，70.43 : H，5.98 ; N，10.25 MS-APCI : M+1 計算所得：672.3 ;發現：672.3 N M R及IR圖譜與結構相符。 範例3 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 心 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552259 A7 B7 37 五、發明説明（ 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 ill二(2-ΠΗ -咪唑-4-基）-1•彳『（1-苯基-環丁基-甲基）-胺 里基1-甲基丨-丨4-(p比淀-2·基甲氧基）-爷基胺甲i盔基} -胺甲酸芊酯 免:丨[4 -(吡啶-2 -基甲氧基）-苄基1-胺基卜乙酸甲酯 步驟如範例1，但步驟1以4 - ( 2 -吡啶基甲氧基）苯甲醛（1 Het. Chem., 1988, 25 : 129)取代4-苄氧基苯甲醛，如此可 得油狀標題化合物（36.3%產量）。 MS_CI : M+1 計算所得：287 ;發現：287。 免里2 : (S)-彳（4-吡啶-2-基曱氧基）·苄基}_丨2•芏氮某羰 基基- 3- (1-三苯甲基-1H -咪唑-4-基、-丙醯基卜胺基卜 乙酸甲酯 步驟如範例1，但步驟2以前述第1步驟所得化合物取代 [(4 -爷氧基-爷基）-胺基]-乙酸甲酯，如此可得白色泡泳之 標題化合物（9 0.1 %產量）。 MS-APCI : M+1 計算所得：800.3 ;發現：800 3 0 步驟3 : (S)-{(4-p比淀-2-基甲氧基）-字基卜〖2 -羊氫某凝 1胺基-3-Π-三1甲基-1^1_咪唑-4二丙醯基μ胺基卜 乙酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟如範例1 ’但步驟3以前述第2步驟所得之甲基g旨取 代（S)-{(4-芊氧基）·芊基卜[2-苄氧基羰基胺基_3-(1-三 苯甲基-1 Η -咪峻-4 -基）-丙酸基卜胺基卜乙酸甲酷，如此 可得白色泡沫之標題化合物（87.5%產量）。 MS-APCI : Μ+1 計算所得：786.3 ;發現：786 3 〇 步骤4 : ( S )-丨1 - (( 4 吡啶 2 -基甲氧_苯基- 40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 552259 A7 B7 - 五、發明説明（） 盪丁基甲基）-_胺甲醯基卜曱基卜胺甲醯基1 - 2 - ( 1 -三苯曱基 -1H -咪唑-4-基）-乙某u胺甲酸苄酯 步驟如範例1，但步驟4以前述第3步驟所得的化合物取 代（S)-{(4-芊氧基-苄基）_[2-苄氧基羰基胺基-3-(1·三苯 甲基-1 Η -咪唑-4 -基）-丙醯基]-胺基]-乙酸，如此可得澄 清油狀之標題化合物（1 〇〇%產量）。 MS-APCI : Μ+1 計算所得：929.4 ;發現：929.2。 步驟5 : (S)-(2-(lH -咪唑-4-基苯基-環丁基甲 基）-胺甲酷基]-甲基丨丨4 - (p比淀-2 ·基曱氧基）-苄基1 -胺甲 醯基丨乙基胺甲酸芊酯 步驟如範例1，但步驟5以前述步驟4所得的化合物取代 (S)-[l-((4·芊氧基·苄基）-{[(i-苯基-環丁基甲基）_胺甲 醯基]-甲基}-胺甲醯基]-2-(1-三苯曱基-〖H-咪唑-4 -基）-乙基）-胺甲酸苄酯，如此可得白色泡沫狀之標題化合物 (8 7 %產量）。 C4〇H42N6〇5 · 0.25DCM的分析計算所得： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C，68.28 : Η, 6·05 ; N，11.87 發現：C，68.23 ; H，6.05 ; N，11.90 MS-APCI : M+1 計算所得：687.3 ;發現：687.2 範例4 [S ) _『1 · (( 4 -甲基-苄基）·彳丨（1 ·苯基·環丁基·甲基卜胺甲酸 羞]-甲基卜胺甲醯基卜2-( 1H-咪唑_4_基）-乙基卜胺甲差 苄酯 步驟1 : f ( 4 -甲基-苄基胺基-乙酸甲酯 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "~ 552259 kl ________Β7 五、發明説明（39 ) 步驟如範例1，但步驟1以4 -甲基苯曱醛取代4 _苄氧基苯 甲酸，’如此可得無色油狀之標題化合物（5 3 %產量）。 MS-CI : Μ + 1 計算所得：194 ;發現：194。 基-苄基丨2·苄氧基羰基胺基-3-Π-三^甲基-1 Η -咪唑-4 -基）_丙醯基卜胺基1 -乙酸甲酯 步驟如範例1，但步驟2以前述步驟1所得的化合物取代 [(4 _苄氧基-芊基）-胺基]_乙酸甲酯，如此可得白色泡沫的 標題化合物（71%產量）。 MS-APCI : Μ+1 計算所得：707.3 ;發現：706.3。 : (S)-丄芊基）_ί2-苄氧基-羰基胺基_3 甲基-1H-咪唑-4-基）-丙醯1卜胺基卜乙酸 步驟如範例1，但步驟3以前述步驟2所得的化合物取代 (S)-{(4-芊氧基-苄基）_[2_苄氧基羰基胺基-3-(1-三苯甲 基-〗Η -咪唑-4 -基）-丙醯基]-胺基]-乙酸甲酯，如此可得 白色泡〉末狀之標題化合物（100%產量）。 MS-APCI : Μ+1 計算所得：693.3 ;發現：693.2。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --------衣！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 兔驟4 : (S)-[_l _((4-甲基-芊基）-{丨（1 -苯基-環丁基甲某^ 胺曱醯基卜甲基卜胺曱醯基1 - 2 - ( 1 -三苯曱基-1 Η -咪唑· 4二 基）-乙基）-胺甲酸芊酯 步驟如範例1，但步驟4以前述步驟3所化合物取代（S卜 {(4 -苄氧基-苄基）-[2·苄氡基談基胺基- 3- (1-三苯甲基_ 1 Η -咪唑-4 ·基）-丙醯基]-胺基]-乙酸，如此可得白色泡沫 狀的標題化合物（6 7 %產量）。 MS-APCI : Μ+1 計算所得：836.4 ;發現：836.1。 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 552259 A7 B7 41 五、發明説明（ ijj _fl-((4 -甲乳基基苯基-¾ 丁基-甲基）_ _基1-甲基}_胺甲醯基1-2-(111-咪唑-4-基）-乙基1_^^ H芝酯是以梢做變化的流程1完成合成作用的，其中是在 c -端gS胺合成之前即去除三苯甲基保護基。 免Jtl :丨（4-曱氧基苄基）-胺基卜乙酸第三 步驟如範例1，但步驟1以4 -曱氧基苯曱醛取代4 ·字氧基 苯甲醛，而以甘胺酸第三丁酯氫氯酸鹽取代甘胺酸甲醋氣 氯酸鹽，如此可得黃色油狀的標題化合物（80%產量）。 免A2 : (S)-{(4-曱氧基-苄基）-Π·芊氣羞-羰基胺基^ LliA苯甲基-1H -咪唑-4-基）-丙醯基1-胺基丨_乙酸第 XJ1 步驟如範例1，但步驟2以前述步驟1所得化合物取代 [(4 -苄氧基-苄基）-胺基]-乙酸曱酯，如此可得白色泡朱狀 的標題化合物（7 3 %產量）。 L—( s ) - { ( 4 -甲氧基-芊基）-『2 -芊|基羰基·胺某_ 3 _ (HL"咪吃-4 -基）-丙醯某〗-胺基丨-乙酸 將TFA(25毫升）加至内含前述步驟2所得的三苯甲基化 合物（3.93克，5·14毫莫耳、丨之DCM(25亳升）溶液中，在室 溫下攪拌該溶液3小時，而後濃縮之，殘餘物中加入醚 (300毫升），並冷卻。過濾後收集白色的固態物，如此可得 2 · 3 7克（9 9 %產量）之標題化合物。 兔s )-丨W ( 4 -甲氧基苄基）·丨上^ _苯基-環丁基甲 ·胺 f 醯基）-211咪唑 _4_ 基）-乙 基）-胺甲酸芊酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44- 552259 A7 B7 五、發明説明（42 ) 步驟如範例1，但步驟4以前述步驟3所得的化合物取代 (S)-{(4_爷氧基-苄基）_[2-苄氧基羰基胺基三苯甲 基-1 Η -咪峻-4 -基）-丙醯基卜胺基卜乙酸，如此可得白色 泡沫狀之標題化合物（i 7 %產量）。利用預備之C丨8逆相高 壓液態層析法’以〇.1〇/〇TFA/内含乙腈之0.1%TFA/H2〇 梯度進行最後的純化作用。 C35H39N 50 5 · 1.13TFA*0.4H2O 分析計算所得： C，59·99 ; H，5.53 ; N，9.39 發現：C，59.99 ; H，5.53 ; N，9.26 MS-APCI : M+1 計算所得：610.3 ;發現：610.3。 範例7 11)-2-(3-苄基二3-甲基-服基）-3-( 1H-咪唑-4-基）-N-(4- 基-爷基）-N-」」丄1 -苯基-環丁基甲基卜胺甲醯基ι_甲基卜 丙醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此標題化合物可以範例1的方法製備之，但步驟1以4 _甲 基苯甲酸取代4_苄氧基苯甲醛；步驟2#n_甲基_N_苄基· 脲·組胺酸（三苯甲基）取代Cbz_His_(Trt)(步驟1及2述於 後）··步驟3以溶於甲醇/thF之IN NaOH取代溶於THF之 LiOH : H20 ;步驟4是以偶合劑DCC/HOBt取代BOP ; 而步驟5則利用8 0 %液態乙酸取代溶於d C Μ之50% TF A。 如此可得0 · 16克（5 7 %產量）白色標題化合物。 C36H42N603 · 〇.i6CH2Cl2分析計算所得 C, 70.01 ; H, 6.88 ： N, 13.55 發現：C，70.04 : H, 6.86 ; N，13.62 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552259 A7 ___B7 __ 五、發明説明（43 ) MS-APCI : M+1 計算所得：607.8 ;發現：607.2 〇 步驟1 : N _曱基-N -苄基-脲基-組胺酸-(三苯甲基）甲酯 組胺酸-(三苯甲基）甲基酯氫氯酸鹽（2.0克，4.2毫莫耳） 懸浮於DCM(20毫升）中，並以飽和的NaHC03及鹽水清洗 該溶液，以MgS04乾燥之，並冷卻至〇 °C。將入三乙胺 (0.65毫升，8.8毫莫耳）及4-硝基苯氣甲酸鹽（0.93克，4.7 毫莫茸）加入其中，在氮氣存在下，於〇 °C下，攪拌該反應 物1.5小時。而後慢慢加入内含N-苄基-N-甲胺（1.14毫 升，8.8毫莫耳）之DCM(10毫升），並於室溫下，氮氣存在 下，隔夜攪拌反應物。去除溶劑，在殘餘物中加入乙酸乙 酉旨’用水’飽和的N a H C Ο;，鹽水清洗兩次，並以]VI g S Ο 4 乾燥之，而後濃縮。利用1 : 1乙酸乙酯··己烷層析法可得 1.19克（5 0%產量）的泡沫戕產物。 步驟2 : N -甲基· N -芊基-脲基-組胺酸·（三苯甲基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將步驟1所得的甲酯（1 · 19克，2 · 1毫莫耳）溶解於T H F : 甲醇（各爲10毫升）中，加入IN NaOH(6.3毫升，6.3毫莫 耳），並隔夜攪拌該反應物。去除溶劑，加入IN HC1 ( 6.3 毫升），用乙酸乙酯萃取產物，而後用鹽水清洗有機溶液兩 次，以MgS〇4乾燥之，並濃縮，如此可得1.4克（loo%產量） 的白色泡沫狀產物。 範例8 (S)-2-(3 -苄基_3 -甲基·脲基）-N-(4 -苄氧基.芊某、_3- (1H-咪峻-4-基苯基-環丁基甲基胺曱醯1卜 曱基}麵丙酿月安 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "~" 552259 A7 B7 五、發明説明（） · 根據範例1製備標題化合物，但步驟2以N -甲基-N -苄基-脲基-組胺酸（三苯甲基）（範例7中的步驟1及2)取代cbz_ His-(Trt):步驟3以溶於甲醇/ thF之IN NaOH取代在 THF中的LiOH : H20 :步驟4是以DCC / HOBt爲偶合劑 取代Β Ο P ;而步驟5則利用8 0 %液態乙酸取代溶於D c Μ之 50% TFA。如此可得0.12克（52%產量）白色泡沫狀的產 物。 C42H46N6〇4 · 0.33CH2C12的分析計算所得 C, 68.87 ; H, 6.33 ； N, 11.39 發現：C，68.87 ; H，6.43 ; N，11.11 MS-APCI : M + 1 計算所得：699.9 ;發現：699.4。 範例9 (S)-[ 1-[(4二爷氧基·苄基『1_(26-二氪苽甚環丁基 甲基）_胺曱_基卜曱基）-胺甲醯基1 _ 2 _ ( 1 Η -咪唑_ 4 _基）-乙 基1 -胺甲酸苄酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據範例1製備標題化合物，但步驟3以溶於甲醇/ τ η F 之IN NaOH取代在THF中的LiOH : H20 ;步聲4以[卜 (2,6 -二氯苯基）環丁基]甲基胺氫氯酸鹽（步驟1，後述）取 代C - ( 1 -苯基-環丁基）曱基胺氫氯酸鹽，利用逆相高壓液 態層析法純化標題化合物（沖提：〇·1%液態TFA，及溶於乙 腈之0.1%TFA)，如此可得0.015克（5%產量）的白色泡沐狀 產物。 C 4lH 3 9N5CI2· 1.680210^3 分析計算所得： C, 55.36 ： H, 4.47 ： N，7.28 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ~- 552259 Α7 __ Β7 五、發明説明（45 ) 發現：c，55.36 ; H，4.47 ; N，7.26 MS-APCI : M+1 計算所得：752.2 ;發現：752.6 免^丄：[1-(2,6 -二氣苯基）環丁基1甲基胺氫氣酸鹽 利用雷尼鎳將1 - ( 2，6 -二氯苯基）-1 -環丁烷碳腈（1克， 4.4毫莫耳）還原，去除催化劑並以甲醇清洗之，將過濾液 濃縮，在殘餘物中加入二乙醚（1 〇〇毫升），一滴滴加入濃鹽 酸以沉澱所要的產物，如此可得丨05克（100%產量）的產 物。 範例1 0 LLS)-反Ml-(丁-2-烯基-{[(1-苯基-環丁基甲基胺甲醯 基卜甲基卜胺甲醯某）-2 - ( 3 Η _咪唑-4 -基）·乙基1-胺甲酸 苄酯 企骤1 : 2 -丨（Ε ) _ 2 _ 丁烯某胺基1乙酸甲酯 將内含（Ε)_2 -丁烯基-ΐ_胺氫氣酸鹽（5.37克，49.9毫莫 耳）（_Chem· Ber:，1984 ·’ 1 17 : 1250)之乙腈（100 毫升）懸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 浮液以溴乙酸甲酯（4.72毫升，49.9毫莫耳）及Et3N (14.0毫 升，99.8毫莫耳）處理之，並在室溫下攪捽1小時，而後將 懸浮液加熱回流隔夜，載回流溫度下使成溶液狀。在冷卻 之後，‘減壓條件下，過濾去除E13Ν · H C 1及去除溶劑，如 此可產生5 · 0克的粗產物，在矽膠上進行層析法，利用 CHCl3/MeOH(98 : 2)沖提，如此可得 1.41 克（19.8% 產量） 油狀的純化產物。 步H : j - [ 2 - {(芊氣某、蒜其}胺基-3 - (1 -三苯甲基· 1 Η -』;-唪坌棊）丙醯基1丨（£1-2-丁嬌基）胺基乙酸甲酯 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公麓) " 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552259 A7 五、發明説明（46 ) ' — 將内含2[(E)-2-丁晞基胺基]乙酸甲酯（得自步驟1)(〇.6 克，4.2毫莫耳）之CH2C12(50毫升）溶液置於冰中冷卻，並 以Z-His(Trt)(2.23克，4.2毫莫耳），二異丙基乙胺（2 2毫 升，12.6毫莫耳），及pyB〇p(2.2克，4.2毫莫耳）處理。在 0 C下攪拌1 5分鐘之後，將該溶液置於室溫下攪拌4天。在 減壓下，去除溶劑，殘餘物重新溶解於Et〇Ac中，以水清 洗三次，而後以飽和的NaCl清洗。以MgSCU乾燥之，並在 減壓下去除溶劑，如此可得4 · 3 6克的粗產物，在砍膠上進 行層析法，以CHCl3/MeOH(98:2)沖提後可得2.23克 (81.1 %產量）的白色固態泡沫狀純化產物。 MS，m/z 657 (M + H + ) 免矍3 : 2_丨2-丨（芊氣基）羰基1胺基-3-(1·三茉甲基-1H_5_ 先峻基）丙醯基1UE)_?· 丁输篡1胺基乙酸 將内含酯（得自步驟2)(2.23克，3.4毫莫耳）之MeOH /二 氧六環（分別爲20毫升及1 5毫升）溶液以2N NaOH(7.0毫 斤’ 14 · 0毫莫耳）處理之’並在室溫下擾掉〇 5小時。在加 入2N HC1( 7.0毫升，14.0毫莫耳）之後，將混合物擠乾成 固態物，並將此固態物與EtO Ac / T H F混合，過濾去除 NaCl，在減壓下去除溶劑後可得2.06克（94.5%產量）白色 固態泡泳狀產物。 MS, m/z 643 (M + H + ) 堂驟4 : N-2_丨（e)· 丁烯基（2-氧基_2-ηΐ-苯基環丁基）甲 基]胺基乙基）胺基1 _ 2 氧基 1 _『（1 _三苯甲基-1 Η - 4 -咪峻 基）甲基1乙基胺甲酸芊酯 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552259 A7 B7 五、發明説明（） 將得自步驟3的化合物（1克，1.6毫莫耳）溶解於二氯甲烷 (50毫升）中，其後加入HOBt(0.29克，2.1毫莫耳），0.5M DCC/DCM(3.8毫升，1.9毫莫耳），C-(l-苯基-環丁基） 甲基胺氫氯酸鹽（0.37克，1.9毫莫耳）及DIEA(0.61毫升， 3.5毫莫耳）。在室溫下氮氣壓下攪摔反應物2天。過濾溶 液，在減壓下將濾液濃縮，所得的殘餘物重新溶解於乙酸 乙酯中，用2N HC1， 1H NaHC03及鹽水清洗有機溶液兩 次，以MgS04乾燥之，過濾並濃縮。在矽膠上進行層析 法，以CHC13/CH30H(95 : 5)沖提後可得0.97克（77%產 量）的純化產物。 步騍5 :丨（S )-反1 - Π _ (丁 - 2 -烯基-彳『（1 -苯基-環丁基甲 基）-胺甲醯基^曱基丨_胺甲醯基）-2-(3H-咪唑-4-基）-乙 基1 -胺甲酸苄酯 將步驟所得的化合物（0.97克，1.2毫莫耳）以冰醋酸（20 毫升）及水（5毫升）回流處理4 0分鐘可製得標題化合物。冷 卻反應混合物’並在減壓下濃縮，將殘餘物重新溶解於乙 酸乙酯中，並以飽和的NaHC03清洗4次，鹽水清洗2次， 以MgS〇4乾燥之，過濾，並濃縮。在矽膠上進行層析法， 以 C H C13 / CH3〇H( ί谷於 CHCI3 之 〇-6%CH3〇H)沖提後可 得0 · 4 3克（6 6 %產量）的純化產物。 C31H37N5O4 · 〇.25CHCl3 C， 65.45 ; H， 6.55 ; N， 12.21 發現：C，65.59 ; H，6.61 ; N，12.20 MS-APCI : M+1 計算所得：544.7 ;發現：544.3 -50- 本紙張尺度適财國®^縣（CNS ) A4規格（21GX297公釐) ' --* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣·

、1T 552259 kl Β7 五、發明説明（48 ) ~ 範例1 1 (8)-[2-(3廷二:参唾-4二^」_({「（1_笨某-瑗丁基甲基）_脉 甲醯基1 -甲.蒸} •丙基蠢基）_乙某卜胺甲酸芊酯 根據範例1 0的步驟製備標題化合物，但步驟1如下所 列。如此可得0.2 5克（6 6 %產量）白色泡沫狀標題化合物。 C30H37N5〇4· 0.10CHC13 分析計算所得 C， 66.51 : Η， 6·88 ; N， 12.88 發現：C，66·52 ; H，6.84 ; N，13.11 MS · APCI : Μ + 1 計算所得：532 7 ;發現：532·2 步驟1 : 2-(丙基胺基）乙酸甲酉旨 用丙基溴（3.7毫升，3 9.8毫莫耳）及二異丙基乙胺（139 毫升’ 79.6¾莫耳）處理内含甘胺酸曱基酯· hc1(5.〇克， 3 9 · 8耄莫耳）之乙腈（1 〇〇亳升）懸浮液。在室溫下攪拌i小 時後，將混合物加熱隔夜回流。在回流溫度其成爲溶液 狀。在減壓下去除溶劑，用EQO/EtOAc將殘餘物磨碎， 在減壓下過濾並去除溶劑後，可得丨· 13克的粗產物。在珍 膠上進行層析法，以CHC13 / MeOH(98 : 2)沖提後可得 0.5：)克（10.2%產量）黃色油狀的產物。 MS，m/z 132 (M + H + ) 範例1 2 Μ · (( 1 S ) - 1 ·ϋ Η · 4 _ 咪唑基曱基）-2 -氧基-2 _ ( 2 _ 氣卷-2 _ 11_1_苯基環一!^1曱基1-胺基乙基）[(1尺）-1-笨基乙基1胺基 乙基）胺甲酸字1 根據範例1 0製備標題化合物，但步驟1以R- α -曱基节基 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ¾衣· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552259 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（49 ) 胺取代（E ) - 2 _ 丁 *布-1 _胺· H C 1 ;步驟2以ηATU取代 PyBOP :步驟3中以溶於THF之LiOH : Η2〇取代溶於甲醇 /二氧六環之2NNaOH，如此可得0·51克（66%產量）之白 色泡朱狀標題化合物。 C35H39N504 · 0.3 5(：112(：12分析計算所得： C, 68.10 ： H, 6.42 ； N, 11.23 發現：C，68.25 ; H, 6.46 ; N, 11.23 MS-APCI : M+1 計算所得：594.7 ;發現：594.2 範例1 3 (s )-『1 - (( 1，1 -二甲基-2 -笨基-乙基）-彳丨（1 _笨基-環丁基甲 基）·胺基酶基卜甲基卜胺曱醯基）-2 ·( 3 Η -呋唑-4 -基）-乙 基丨-胺甲酸苄酯 根據範例1 0製備標題化合物，但步驟1以卢，0 _二甲基苯 乙基胺氫氯酸鹽（步驟A，後述）取代（E)-2 -丁晞_1·胺· HC1 ;步驟2是以HATU及HOAt取代PyBOP ;步驟4中以 PyBOP取代DCC / HOBt ;步驟5是以溶於DCM之 9 5 % T F A取代溶於水中的冰醋酸，如此可得〇.丨2 1克（1 2 % 產T )白色泡、本狀標題化合物。 C37H42N5〇4· 0.33CH2C12 分析計算所得： C，69.11 ; H, 6.63 : N, 10.79 發現：.C，69.10 : H，6.91 ; N，11.00 MS-APCI : M+1 計算所得：621.8 ;發現：622.2 步驟A : 二曱基笨乙基胺氫氯酸鹽 在氮氣下，將氫化鈉（60%溶於油中，17克，0.43莫耳） -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·" 552259 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） _ j汙於THF( 150耄升）中，並冷卻至〇。〇，一滴滴加入内含 本乙腈（22.2克，0.19莫耳）之THF(3〇毫升）溶液，攪拌該 反應物1小時。在〇。(：下，一滴滴加入内含碘甲烷（24 9毫 升二〇·4莫耳）之THF(20毫升）溶液，於氮氣下，在室溫下 隔夜攪拌反應物。過濾溶液並將濾液至於眞空下去除溶 別’將殘餘物重新溶解於乙酸乙酯（丨〇〇毫升）中，並以 10%NaHSO3，飽和NaHC〇3，鹽水清洗3次，以MgS〇j 爍之，濃縮，如此可得22· 74克（9 2%產量）的產物。 在雷尼鎳存在下，在甲醇/Nh3中，將前述所得的產物 進仃還原作用，去除催化劑，並以甲醇清洗。濃縮過濾 液’並將二乙基醚（1〇〇毫升）加至殘餘物中，一滴滴加入濃 鹽鉍已沉澱所要的產物，如此可得24 · 8克（8 6 %產量）的產 物。 P F T抑制活性 本發明化合物的蛋白質：法呢基轉移酶（p F τ )或法呢基 蛋白質轉移酶抑制活性是在内含磷酸鉀及20 ju MZnCl2 之HEPES緩衝液（pH 7.4)中進行分析的，該溶液中也含有5 mM DTT(二硫蘇糖醇），5mM MgCl2 及0.1% PEG 8000。 分析檢驗是在9 6個槽孔盤 < 瓦立克）中進行的，並以内含本 發明各種不同濃度化合物之100〇/〇 DMSO(二甲基颯）溶液進 行分析檢驗。添加兩種受質，放射性標記法呢基焦嶙酸 ([1-3H]，專一性活性15_3〇居禮/毫莫耳，最終濃度 134nM)及（生物素基）_Ahe-Thr-Lys-Cys-Val-Ile_ Met([3aS[3a α ，4/5 ，6aa] -六氫-2-氧基-1H_ 嘍唑 -53- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐）—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 552259 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（51 ) [3,4-d]咪唑-5 -戊酸卜[7-胺基庚酸]· ThrLysCysVal_ =e-Met)(Ahe是胺基戊酸，Thr蘇胺酸，是離胺 酸，Cys是半胱胺酸，Val是顯胺酸，以是異白胺酸而 Met是甲硫胺酸）（最終濃度爲〇 2# M)，加入sf9親和性純 化老鼠之法呢基蛋白質轉移酶後即開始酵素反應。在3〇ό 下培養30分鐘後，用内含^^乙酸鎂，οι磷酸， • 5>/〇BSA(牛血π蛋白）及抗生素小珠（最終濃度爲υ毫克 / t升）（阿米a )之終止緩衝液將反應稀釋2 5倍，以終止 反應的進行。▲溫下靜置培養盤3 〇分鐘後，利用微貝它計 數器（型1450，瓦力克）測定其放射性活性，另外也進行不 含磷酸鉀時的分析檢驗。 膠移動分析 在種植各種處理條件之2 x 1〇6老鼠轉型細胞後24小時， 添加各種不同濃度的法呢基衍生化抑制劑，培養丨8小時 後，將細胞置於含1% Trit〇n H⑻，〇 5%去氧膽酸鈉及 0.1%SDS(肉桂硫酸鈉）之磷酸_緩衝性鹽溶液（ρΗ 7.4，内 含數種蛋白酶抑制劑，如PMSF(苯基鉀基磺醯基氟），抗痛 素，白肽素，胃蛋白酶抑制素A，及抗蛋白酶肽，所有的 濃度爲1微克/毫升）中溶解，添加3微克的V_H_勞斯八七_ 2 ( Y 1 j _ 2 5 9抗體’購自致癌基因科學）後，可從澄清液中 將勞斯蛋白質免疫沉澱下來。隔夜免疫沉澱作用之後，添 加3 0微升之5 0%蛋白質G_塞法洛斯漿（法馬西亞），其後培 養45分鐘。沉澱物重新懸孚於含有硫氫基乙醇之2乂之 Tds-甘胺酸負載緩衝液（諾凡克斯）中，煮沸5分鐘變性 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） —--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

552259 Μ Β7 五、發明説明（' 後，再於14% Tris·甘胺酸SDS膠片上進行電泳作用。利 用未斯坦轉潰技術，可將蛋白質轉潰到硝纖維膜上，而後 於阻斷緩衝亦中進行阻斷作用。用第一個抗體（pan-勞斯 Ab - 2，購自致癌基因科學）隔夜培養之後，再利用抗老鼠 H RP (山癸過氧化酶）共軛之第二抗體（安馬遜）偵測勞斯蛋 白貝。利用E C L (增強化學冷光法）技術（安馬遜）進行轉潰 越種基因分析（六個槽孔艨、 有時事先設置實際的測試 1·以Mim_Q水製備1.5〇/〇細菌性瓊脂，並高溫高壓滅 菌。 製備不含紛紅之2X DMEM-HG 500毫升，配法如下： 1瓶DMEM基礎粉末（系格馬d · 5030 ) 4.5克葡萄糖 3.7克碳酸氫鈉 〇 · 11克丙酮酸鈉20毫升200 mM L-麩胺酸（係格馬G-75 13)1 毫升 pen-strep(及柏可 BRL 15140-023 ) 用H C 1調整酸驗度至7.1 ;並過遽消毒。 2.

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J :裝 •訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 ·在抽風櫃中設置移動弍冰浴槽（具有溫度計的燒杯）， 水溫保持在3 7 X：至4 3 Ό。 2 · 1 · 5 %細囷性壤脂南溫南壓2分鐘或直至其完全溶解， 使用之前稍作冷卻（將瓶子置於熱盤上避免固化）。 3 .塵層（0.6%瑄脂） 上層（0.3 %瓊脂） -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 552259 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（53 ) 20%牛血清 20牛血清

40% 2X DMEM 50% 2X DMEM 4 0 %細菌性瓊脂（1 · 5 %) 2 0 %細菌性瓊脂（丨.5 % ) 1 〇 %無菌水X微升 細胞懸浮液（至=5000細胞槽 孔（H61細胞：NIH轉型3T3 Η -勞斯細胞） 根據每層所需的體積，可利用能浮於”水浴槽”中之5 〇毫 升的錐形試管或200毫升turnip管。 4 ·在每個槽孔中加入1毫升的底層瓊脂/培養基，在一個 槽孔中加入1毫升融化瓊脂/培養基；而後利用滴管的 尖端將瓊脂/培養基遍佈整個底層，下一個槽孔重複 動作。不要讓滴管中的最後一滴滴入槽孔中，以免產 生氣泡。 5 ·讓培養盤在室溫下靜置5分鐘使底層固化。 6.無菌法爾可2054( 1 2 X 75毫米）試管加註標籤，並在試 管中加入適量體積的藥劑溶液。 7 ·在適當的試管中，以每毫升的瓊脂/培養基微比例， 加入4微升DMSO或藥劑溶液；而後在每個試管中加入 瓊脂/培養基/細胞，加入量比實際需要多1毫升。上 下吸放混合均勻（緩和）；在加入1毫升到每個槽孔中 心。上層黏稠度較低，故不需輔助即能散佈於整個底 層上。假若有需要，旋轉培養盤平面讓上層能平均分 佈於底層上。 ___ -56- 石氏張尺度適用中準(CNS ) A4規格(2ι〇χ297公$ '~~~ ---— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

9 5 2 2 5 5 經濟、那中央標準局員工消費合作社印製 A7 _—— B7_____ 發明説明（54 ) 8·讓培養盤在室溫下靜置5或10分鐘，以固化之，而後 將其放置5% C02，37Χ：培養相中培養。 9 * 在第13天時，加入0.5毫升的INT(四唑啉1毫克/毫升 Milli - Q水，過濾消毒），並再置入培養相中培養。 lG·計數細胞數。 下列表中所顯示本發明化合物之法呢基蛋白質轉移酶的 抑制活性，膠移動分析的活性，及純種基因分析活性。 PFT抑制活性

寺來品編號 Ι〔5〇(# M) IC5〇( β Μ) 膠移動("Μ) HEPES HEPES 及 50 γγμ κ3ρ〇4 Μ E D * 純種基因分 析 IC5〇(；u Μ) 1 0.075 0.006 0.02 0.047 2 0.15 0.006 0.02 0.18 3 0.14 0.0017 0.002 0.14 4 0.26 0.0054 0.01 NT 5 0.32 0.018 0.2 0.32 6 0.26 0.0029 0.002 0.21 7 0.014 0.003 0.01 NT 8 0.068 0.015 0.01 NT 9 7.0 0.18 >0.2 NT 10 <0.001 0.36 ^0.05 NT 11 <0.001 0.33 ^0.05 NT 12 0.002 0.34 S0.05 NT * Μ · E . D .是觀察勞斯法呢基衍生化作用抑制性的最小有效 劑量 # Ν Τ =未檢測 活體内活性 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 552259 A7 B7 55 五、發明説明（ 隨意選取雌性N C R - N U老鼠，而後在實驗第1天用套管 針移種得自供給動物Η 6 1異種移植，Η 6 1細胞是曾以人類 突變Η-勞斯轉直並轉型之ΝΙΗ3Τ3細胞，然後再隨意選取 實驗動物分成不同的處理群。在第1開始每1 2小時以皮下 (S C )或腹膜内（I ρ )方式注射各種不同濃度範例1化合物與 患有腫瘤的老鼠，實驗期間，每週以彎角規測量兩個直角 下腫瘤的大小，每週測量數次。利用標準方法從彎角規的 測量來估算腫瘤大小的重量（毫克二a X b 2/ 2，其中a及b分 別代表腫瘤最大及最小的長度）。以最後一天的治療（1 4 ) 評估腫瘤生長的抑制作用。在此分析檢驗中，範例1化合 物明顯能抑制腫瘤的生長，當以S C注射9 6毫克/公斤時， 所接受治療老鼠群之腫瘤大小中間數値爲672毫克，而以 媒劑治療的老鼠群之腫瘤大小中間數値爲2508毫克，其代 表能抑制73 %腫瘤的生長。當老鼠以IP方式注射3 7或23毫 克/公斤範例化合物時，再接種的位置均無腫瘤的產生， 此表示其能完全（100 %)抑制腫瘤的生長。 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)

、1T __. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -58 私氏張尺度巾_家縣（CNS ) A4規格（21()χ297公董

Claims (1)

1. 552259 第086119079號專利申請案 申請專利範圍替換本(92年7月) 8 8 8 8 A B c D

   x是0或1 ; 每個R14是獨立的氫或烷基； A 是-C〇Ra，-C02Ra’，-CONHRa,，-CSRa， 0 s -CSRa, -C(S)ORa\ -C(S)NHRa , •S02Ra，或-CONRaRa’’ ； Ra，Ra·，及 Ra'·是獨立的 Ci-C6 烷基，-(CR14R14)m-環 烷基或-(CR14R14)m-苯基； 每個m是獨立的0至3之整數； R1，R2，及R4是獨立的氫或Ci-Cs燒基； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 552259 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 R3是-(CH2)mCH(CH2)t，Ci-C6烷基，C2-C6晞基 ，-(CR14R14)m-莕基，-(CH2)vC02R14， -(CH2)tNR14R14，-(CHJv-O-C^C^烷基， -(CH2)t-〇H，-(CH2)t-嗎琳基， - (CH2)匕-N N - -( CH2 ) ν-τ -(CR14R14)m-(經Rb取代之苯基）； t是2至6的整數； v是1至6的整數； Rb是-〇-冬基’ -0 -卞基’鹵素’ Ci-C^燒基，氯 -OC^Cs烷基，-NH2，-NHRa， -NRaRa , -CCi-Cg 坑基 / 〇 0 〇 0 II 11 Ϊ .11 Λ -CNH2. -CNHRa, -CNRaRa , -NHCR f -0(CH2)yNRaRa，/ -CF3/ -N〇2， 〇 〇 坑基'-CN, -〇P〇3H2‘ -CH2P〇3H2, -N3； -C?2CF3, -S〇2Ra, -S02NRaRa’，-CHO，-0C0CH3，-0(CH2)m-環烷 基’ -(CH2)m-環烷基，或 -CH = CHC,H,； 2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 552259 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 y是2或3 ； R5是

   (經 Rg，Rh，及 R1 取代之苯基）； 每個η是獨立的2，3，或4 ; R1，Rg，及Rh是獨立的氫，鹵素，烷基，C^ C6 烷基，-CN，-0Ρ03Η2，-CH2P03H2，-0-苯 基? - Ο -字基 j ο 〇 -CNH2, -CNHRa, -CNRaRa，, -NHCRa; -0(CH2)yNRaRa丨，-NH2, -NHRa, 0 , a -NRaRa , -CCrCg 坑基 y -OH, 〇.〇 〜 . II Γ -CF3, -N〇2, -COH, -COCj^-Cg '坑基, -N3, -CF2CF3, -S〇2Ra, -Sp2NRaRa\ 'CHO,或-0C0CH3 ： Re&Rd是獨立的CrC6烷基，-(CH2)m-環烷基或氫；及 其中”環烷基f’係指含有3至7個碳原子之飽合碳氫環或金 剛垸， 及其醫藥學上可接受的鹽類及其酯類。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 552259 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 R2是 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1是氫 氫，R4是氫，R14是氫或甲基，及 A是

   C

   0 -SCH2-<(Q> c,-cs虼基

   -CNKCH II 0 - CH2CH2·

   /或

   3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R3 是-(CH2)mCH (CH2)t，烷基，C2-C6 晞基 或-(CH2)m-(經Rb取代之苯基）， R1是氫，R2是氫，R4是氫，而R14是氫或甲基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R5是 •CH- (CH.C J C-笨基 或 -CH. (第2位置經氟， 氯，溴，或^^112取 代的苯基）。 -4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 552259 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具式11，

   基）苄基，或-SCH2-苯基； R8是氫，鹵素，Ci-Cs烷基，-〇-苄基，-〇CH2-吡啶 基，-OCi-C^烷基，-CF3，-0H，或-苯基； R1G及R13是獨立的氫或CrCs烷基； 每個η是獨立的2，3，或4 ;

   Rj，Rk，及R1是獨立的氫，鹵素，-NH2，-NHRa， -〇Ci-C6烷基，或Ci-Cs烷基， 及其醫藥學上可接受的鹽類及其酯類。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具式111， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 552259 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍

   III RJ 其中 每個η是2，3，或4; X 是ΝΗ，0，或-NCH3 ; 及 R15是-Ο-芊基，-CF3，氫，鹵素，-OH-，-苯基， -Ci-Cs烷基，-OCH2-吡啶基，或-OCi-Ce烷基 其醫藥學上可接受的鹽類及其酯類。 7.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具式IV， η (CH2)n

   hn^n IV 其中 X 是ΝΗ，Ο，或-NCH3 ; -(CH2)tNR14R14 R14是氫或CrCs烷基； Rm*Ci-C6烷基，（：2-(：6烯基 6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 552259 申清專利勒^圍 A BCD -(CH2)v-0-Cl-C6 烷基，-(CH2)t-〇H，_(Ch2)「嗎啉 基， (CH2)匕―N N — R14 ο R 14 (CH2) v’C〇2r14，或(CH2、； n是2，3，或4 ; m是〇至3的整數； t疋2至6的整數；及 v是1至6的整數。 8· —種用於抑制法呢基轉移酶之醫藥組合物，其包括 專利範圍第1項之化合物。 9· 一種用於抑制法呢基轉移酶之醫藥組合物，其勺 專利範圍第5項之化合物。 叫 1〇· —種用於抑制法呢基轉移酶之醫藥組合物，並勺， 專利範圍第6項之化合物。 八匕栝申 11·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，係用於汐、、 請 請 防再狹窄症 12. 根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物， 防再狹窄症。 13. 根據申請專利範圍第1 〇項之醫藥組合物，係用 係用於治療或預 預防再狹窄症。 14. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物， 症。 15. 根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物， 於治療或 係用於治療癌 係用於治療癌 552259 A BCD 申請專利範圍 症。 16.根據申請專利範圍第1 〇項之醫藥組合物，係用於治療癌 症。 17·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為： (S)-[l-((4•芊氧基-芊基苯基-環丁基甲基）_胺 甲酿基]-甲基卜胺甲醯基）-2 - (1 Η -咪唑-4 -基）-乙基]-胺 甲酸苄酯； (s)_[l_((4_芊氧基-芊基）-{[(1_苯基-環丙基甲基）_胺 甲酿基]•甲基卜胺甲醯基）-2-(1Η -咪唑-4-基）-乙基]-胺 甲酸苄酯； (S)-[l-((4-苄氧基-芊基-苯基-環戊基甲基）_胺 甲醯基]-甲基卜胺曱醯基）-2-(1Η-咪唑-4-基）-乙基]-胺 曱酸苄酯； (S)-[l-((4-苯基-芊基）-{[(1-苯基-環丁基甲基）-胺甲 醯基]-甲基卜胺甲醯基）-2-( 1H-咪唑-4-基）-乙基l·胺甲 酸苄酯； (S)-[l-((4 -甲氧基-芊基）-{[(丨-苯基-環丁基甲基）·胺 甲醯基]-甲基卜胺甲醯基）-2-(1Η-咪唑-4 -基）-乙基l·胺 甲酸苄酯； (S)-[l-((4 -曱基-苄基）-{[(1-苯基-環丁基甲基）_胺甲 酉盈基]-甲基}-胺甲酿基）-2-(1Η-咪吐-4 -基）-乙基]-胺甲 酸苄酯； (S)-N-(4 -苄氧基-苄基）-2-(3 -苄基-脲基）-3-(1Η -咪 嗤-4 -基）-N-{[(1-苯基-環丁基甲基卜胺甲醯基]-甲基卜 丙醯胺； -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 552259 A8 B8 C8 厂 ______D8 六、申請專利範圍 (S)-2-(3-芊基-3 -甲基-脲基）-N-(4-苄氧基-芊基）-3-(1H -咪唑-4-基）-N-{[(1-苯基-環丁基甲基胺甲醯 基]-甲基}-丙酸胺； (S)-[l-((4 -芊氧基-苄基）-{[(1β苯基·環丁基甲基卜胺 甲醯基]-甲基卜胺甲醯基）-2 - ( 1 Η -咪嗤-4 -基）-乙基]-硫 胺甲酸S -芊酯； (S)-(2-(lH -咪唑-4-基）-1-{[(1_苯基-環丁基甲基）_ 胺甲醯基]-甲基卜[4-(吡啶-2-基-甲氧基）_芊基]-胺甲醯 基}乙基）_胺甲酸芊酯； (S)-(l-((環己基-甲基）-{[(1_苯基-環丁基甲基）_胺甲 醯基]-甲基卜胺甲醯基）-2-(1Η-咪唑-4-基）-乙基]-胺甲 酸芊酯；或 (S)-(l-((異丁基）_{[(1_苯基-環丁基甲基）-胺甲酉盛 基]-甲基卜胺甲醯基）-2-(1Η -咪唑-4-基）-乙基]-胺甲酸 爷酉旨。 18·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為： (S)-2-(3 -苄基-3-甲基-脲基）-3-(1Η -咪唑- 4':基）_N-(4 -甲基-芊基）-Ν-{[1-苯基-環丁基甲基）-胺甲醯基卜甲 基}-丙酿胺； (S)-[l-[(4-芊氧基-苄基）-({[1-(2,6-二氯苯基）-環丁 基甲基）-胺甲醯基]-甲基卜胺甲醯基）·2-(1Η_咪唑- 4-基）-乙基]-胺甲酸芊酯； [(S)-反式]-[1-( 丁-2-烯基-{[(1-苯基-環丁基甲基）-胺甲醯基卜甲基卜胺甲醯基）-2-(3H-咪唑-4 -基）-乙基]-胺甲酸芊酯； -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 552259 A B c D 々、申請專利範圍 (S)-[2-(3H -咪峻-4-基）-1-({[1_苯基-環丁基甲基）· 胺甲酿基}-甲基）-丙基-胺甲酿基]-乙基]-胺甲酸爷酯； N-((lS)-l-(lH-4-咪唑基甲基）-2 -氧- 2-(2 -氧- 2-[(1-苯基環丁基）甲基]-胺基乙基）[(1S)-1-苯基乙基]胺 基乙基）_胺甲酸芊酯；或 (S)-[l-((l，l-二甲基-2-苯基乙基）-{[(1_苯基·環丁 基甲基）-胺甲醯基]-甲基}-胺甲醯基）-2-(3H-咪唑-4-基）-乙基]-胺甲酸芊酯。 19.根據申請專利範圍第1項之化合物，其為： N-[((lS)-2-[(2-#!乙基）（2 -氧- 2- [(l -苯基環 丁基）甲 基]胺基乙基）胺基]-1-(1Η-4-咪唑基甲基）-2-氧乙基）胺 甲酸芊酯； 3-[[(2S)-2-[( +氧基）談基]胺基- 3- (1Η-4 -味吐基）丙 醯基]2-氧-2-[(l-苯基環丁基）-甲基]胺基乙基）胺基]丙 酸； 3-[[(2S)-2-[(卞氧基）藏基]胺基-3-(1Η-4 -味峻基）丙 醯基]2-氧-2-[(1-苯基環丁基）-甲基]胺基乙基y胺基]丙 酸甲酯； N-[(lS)-2-[(2-胺基乙基）（2-氧-2-[(l-苯基環丁基） 甲基]胺基乙基）胺基]-1-(1Η-4-咪唑基甲基）-2-氧乙基） 胺甲酸芊酯； N-(lS)-l-(lH-4-咪唑基甲基）-2-[[2-(甲基胺基）乙 基](2-氧-2-[(l-苯基環丁基）-甲基]胺基乙基）胺基]-2-氧乙基胺甲酸苄酯； N-(lS)-l-(lH-4 -咪唑基甲基）-2-[[2-(甲氧基乙 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 552259 A BCD 六、申請專利範圍 基）（2-氧-2-[(l-苯基環丁基）-甲基]胺基乙基）胺基]·2-氧乙基胺甲酸芊酯； N-(lS)-l-(lH-4 -咪唑基甲基）-2-[[2-(嗎啉基乙 基）（2·•氧- 2- [(l -苯基環丁基）-甲基]胺基乙基）胺基]_2一 氧乙基胺甲酸芊酯； N-(lS)-l-(lH-4 -咪唑基甲基）-2-[[2,（曱基-2·苯基 丙基）（2-氧-2-[(l-苯基環丁基）-甲基]胺基乙基）胺基]_ 2·氧乙基胺甲酸芊酯；或 N-[(lS)-2-[[4-(芊氧基）-1,5 -環己二烯基]甲基（2_ 氧-2-[(l-苯基環丁基甲基]胺基乙基）胺基]-1-(1H_4_ 咪唑基甲基）-2 -氧乙基]胺甲基酸-1-苯基乙酯。 2〇.根據申請專利範圍第丨4項之醫藥組合物，其中癌症為肺 癌’結腸癌，乳癌，胰臟癌，甲狀腺癌，或膀胱癌。 21·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，係用於治療乾 病。 22.根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，係用於治療乾 癬。 23·裉據申請專利範圍第丨〇項之醫藥組合物，係用於治療 癖。 乙 L__ - 11 - 家標準(CNS) A4規