KR20000057601A - 단백질 파네실전달효소에 대한 시클로알킬 억제제 - Google Patents

단백질 파네실전달효소에 대한 시클로알킬 억제제 Download PDF

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아네트 마리안 도허티
제임스 스탠리 칼텐브론
다니엘 엠. 레오나르드
데니스 죠셉 맥나마라
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
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Abstract

본 발명은 암, 재발협착증, 죽상경화증, 건선 및 자궁내막증을 포함하는 조직 증식 질환을 조절하는 데 유용한, 신규한 단백질 파네실전달효소 억제제, 그 제조 방법 및 제약 조성물을 기술하고 있다.

Description

단백질 파네실전달효소에 대한 시클로알킬 억제제{Cycloalkyl Inhibitors of Protein Farnesyltransferase}
본 발명은 조절되지 않거나 비정상적인 조직 증식을 예방하거나 또는 다른 방식으로 치료하는 의약 분야에 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 세포 분열을 활성화시키고 암 및 재발협착증에 관련되어 있는 라스 단백질을 활성화시키는 것으로 정해진 파네실전달효소를 억제하는 화합물에 관한 것이다.
라스(ras) 단백질 (또는 p21)은 대부분 유형의 인간 암의 20%에서 및 결장암과 췌장암의 50% 이상에서 그 돌연변이 형태가 발견되기 때문에 광범위하게 연구되어 왔다(깁스 제이.비.(Gibbs J.B.)의 문헌[Cell, 1991;65:1], 카트라이트 티.(Cartwright T.) 등의 문헌[Chimica. Oggi., 1992;10:26]). 이들 돌연변이 라스 단백질은 야생 라스 내에 존재하는 피드백 조절능력을 결여하고 있으며, 정상 세포 분열을 자극하는 능력은 정상 내인성 조절 보조인자(cofactor)에 의해 조절될 수 없으므로 이러한 결여는 종양원성 작용(oncogenic action)과 관련된다. 돌연변이 라스의 형질전환 활성이 후-번역 변이에 의해 결정적으로 좌우된다는 최근의 발견(깁스 제이.(Gibbs J.) 등의 문헌[Microbiol. Rev., 1989;53:171])은 라스 기능의 중요한 면을 밝혀냈으며 암 치료의 새로운 전망을 밝혔다.
암 외에도, 과도한 발현 및/또는 야생 라스 단백질의 기능과 관련되었을 수 있는 다른 비제어 세포 증식 상태도 있다. 수술 후의 맥관 재발협착증이 그러한 상태이다. 복재 정맥 회로 조성술, 동맥 내막 절제술 및 경강적(經腔的) 관상 혈관성형술과 같은 다양한 외과적 혈관재생 기술의 사용은 흔히, 재발협착증으로 알려진 신혈관내막(neointimal) 조직의 비제어 성장에 의한 합병증을 수반한다. 재발협착증의 생화학적 원인은 잘 이해되고 있지 않으며 다수의 성장 인자 및 원종양 유전자가 관계되어 있다(나프틸란 에이.제이.(Naftilan A.J.) 등, 문헌[Hypertension, 1989; 13:706] 및 문헌[J. Clin. Invest., 83:1419]; 기본스 지. 에이치.(Gibbons G.H.) 등, 문헌[Hypertension, 1989;14:358]; 사토 티.(Satoh T.) 등, 문헌[Molec. Cell. Biol., 1993;13:3706]). 라스 단백질이 세포 분열 과정에 관여하고 있다고 알려져 있는 사실로부터 이들이 세포가 조절되지 않고 분열하는 많은 상황에 개재하는 것으로 의심해 볼 수 있다. 돌연변이 라스 관련 암의 억제에 대한 직접 유추에 의할 때, 라스 의존 과정의 봉쇄는, 특히 정상 라스 발현 및/또는 기능이 성장 자극 인자에 의해 증폭된 경우, 재발협착증과 연관된 부적절한 조직 증식을 감소 또는 제거할 가능성을 갖는다.
라스의 기능은 원형질막의 내면에 결합하기 위한 단백질의 변환에 의존한다. 다른 막 관련 단백질과는 달리 라스 단백질은 통상적인 막횡단 또는 소수성 서열을 결여하고 있으며 초기에 세포질에 용해 가능한 형태로 합성된다. 라스 단백질의 막 결합은 단백질 파네실전달효소(PFT)에 의해 인식되는 카르복실 말단 아미노산 공통 서열에 의해 신호되는 일련의 후-번역 처리 단계에 의해 유발된다. 이 공통 서열은 카르복시 말단으로부터 4 아미노산 떨어져 위치한 시스틴 잔기, 이어 2 친유성 아미노산 및 C-말단 잔기로 구성된다. 시스틴 잔기의 술프히드릴기는 단백질 파네실전달효소가 촉매 역할을 하는 반응에서 파네실피로포스페이트에 의해 알킬화된다. 프레닐화에 이어 C-말단의 3 아미노산은 엔도프로테아제에 의해 갈라지고 프레닐화된 시스틴의 새롭게 노출된 알파-카르복실기는 메틸 전달효소에 의해 메틸화된다. 파네실화로 시작하는 라스 단백질의 효소 처리는 단백질로 하여금 세포막과 관련될 수 있도록 한다. 종양원성 라스 단백질의 돌연변이 분석에 의하면 이들 후-번역 변환이 형질전환 활성에 중요함을 나타낸다. 공통 서열의 시스틴 잔기를 다른 아미노산으로 대치하면 더이상 파네실화되지 않으며 세포 막으로 이동할 수 없고 세포 증식을 자극하는 능력을 결여한 라스 단백질이 만들어진다.(한콕 제이.에프.(Hanock J.F.) 등, 문헌[Cell, 1989;57:1617], 샤퍼 더블유.알.(Schafer W.R.) 등, 문헌[Science, 1989;245:379], 케이시 피.제이.(Casey P.J.), 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989;86:8323].
최근, 단백질 파네실전달효소(PFT, 파네실 단백질전달효소(FPT)라고도 불림)가 확인되었으며 쥐의 뇌로부터 특정한 PFT가 균질성의 정도까지 정제되었다(레이스 와이.(Reiss Y.)등, 문헌[Bioch. Soc. Trans., 1992;20:487-88]). 본 효소는 1개의 알파-서브유닛(49kDa) 및 1개의 베타-서브유닛(46kDa)으로 이루어진 헤테로다이머로 특징지워졌으며 두 서브유닛 모두 촉매 활성이 요구된다. 바쿨로바이러스 시스템 내에서의 포유류 PFT의 고농도 발현 및 활성 형태의 재조합 효소의 정제도 이루어졌다 (첸 더블유.제이.(Chen W.J.) 등, 문헌[J. Biol. Chem.], 1993;268:9675).
선행기술에 비추어, 종양원성 라스 단백질의 기능이 그들의 후-번역 처리에 의해 결정적으로 좌우된다는 발견은 처리 효소의 억제를 통한 암 화학요법의 수단을 제공한다. 파네실기를 라스 단백질에 첨가하는 반응에 촉매 역할을 하는 단백질 파네실전달효소의 확인 및 단리는 그러한 개재에 대한 유망한 표적을 제공한다. 라스 파네실전달효소 억제제는 몇몇 최근 문헌에서 항암 활성을 지니는 것으로 나타났다.
라스 억제제 작용물질은 라스 유전자의 단백질 생성물을 세포막에 고정시키는 효소인 파네실전달효소를 억제함으로써 작용한다. 암 세포 내에서의 성장 시그널 변환에 있어 라스 돌연변이의 역할은 세포막 내에 존재하는 단백질에 의존하며 따라서 파네실전달효소가 억제된 경우, 라스 단백질은 세포질 내에 머물 것이며 성장 시그널을 전달할 수 없을 것이다: 이러한 사실은 문헌에 공지되어 있다.
파네실전달효소 B956의 펩티드의태(peptidomimetic) 억제제 및 그 메틸 에스테르 B1086 100mg/kg은 EJ-1 인간 방광암, HT1080 인간 섬유육종 및 무모 마우스 내의 인간 결장암 이종이식편에 의한 종양 성장을 억제하는 것으로 나타났다(나가수, 티.(Nagasu, T.) 등, 문헌[Cancer Res., 1995;55:5310-5314]). 또한, B956에 의한 종양 성장의 억제는 종양 내의 라스 후번역 처리와 상호연관이 있는 것으로 나타났다. 다른 라스 파네실전달효소 억제제는 라스 처리 및 막 편재를 특정적으로 막는 것으로 나타났으며 돌연변이 라스 함유 세포의 형질전환된 표현형을 되돌리는 데 효과적이다(셉-로렌지노 엘.(Sepp-Lorenzino L.) 등, 문헌[Cancer Res., 1995;55:5302-5309]).
또다른 리포트(썬 제이.(Sun J.) 등, 문헌[Cancer Res., 1995;55:4243-4247])에서는 라스 파네실전달효소 억제제 FTI276은 K-라스 돌연변이 및 p53 삭제에 의해 무모 마우스 내에서 인간 폐암의 종양 성장을 선택적으로 막는 것으로 나타났다. 또다른 리포트에 의하면, 라스 파네실전달효소 억제제 L-744,832의 매일? 투여가 라스 유전자전이(transgenic) 마우스 내의 유방암 및 타액암의 종양 퇴행을 일으켰다(코올(Kohl) 등, 문헌[Nature Med., 1995;1(8):792-748]). 따라서 라스 파네실전달효소 억제제는 특정 형태의 암, 특히 성장이 종양원성 라스에 의해 좌우되는 암에 있어 유익하다. 그러나, 중요한 유전자 내에서 몇몇 돌연변이가 일어날 때 인간 암이 종종 명백해지며 이 돌연변이들 중 하나 또는 그 이상이 성장 및 전이의 조절에 책임이 있을 수 있다는 것은 공지되어 있다. 하나의 돌연변이는 성장을 지지하기에 충분치 않을 수도 있으며 세 돌연변이 중 둘이 일어난 후에야 종양은 발전하고 성장할 수 있다. 따라서 이들 중 어떤 돌연변이가 특정 유형의 암에서 성장을 주로 추진할 수 있는지 결정하는 것은 어렵다. 따라서, 라스 파네실전달효소 억제제는 라스의 종양원성 형태에만 성장을 의존하지 않는 종양에 있어 치료법상 유용성을 가질 수 있다. 예를 들면, 다양한 라스 파네실전달효소 억제제는 야생형 또는 돌연변이 라스 중 어느 쪽을 가진 종양 라인에 대해서도 생체 내에서 항증식 효과를 가지는 것으로 나타났다(셉-로렌지노(Sepp-Lorenzino)의 전술 문헌). 게다가, 프레닐화된 몇몇 라스-관련 단백질들이 있다. R-라스2/TC21과 같은 단백질들은 파네실전달효소 및 제라닐제라닐 전달효소 I 모두에 의해 생체내에서 프레닐화되는 라스-관련 단백질이다(카르보니(Carboni) 등, 문헌[Oncogene, 1995;10:1905-1913]). 따라서, 라스 파네실전달효소 억제제는 또한 상기 단백질들의 프레닐화를 막을 수 있으며 따라서 다른 종양유전자들에 의한 종양의 성장을 억제하는 데 유용할 것이다.
재발협착증 및 맥관증식질환에 관해, 세포 라스의 억제는 생체 내 맥관 상해 후의 매끈한 근육 증식을 막는다는 것이 밝혀졌다(인돌피 씨(Indolfi C) 등, 문헌[Nature Med., 1995;1(6):541-545]). 이 리포트는 맥관 평활근의 축적 및 증식의 억제를 나타내는 파네실전달효소 억제제의 이 질병에서의 역할을 명확히 지지한다.
본 발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 이들의 전구약물을 제공한다.
상기 식에서
RQ는
이고;
x는 0 또는 1이며;
각 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
A는 -CORa, -CO2Ra', -CONHRa', -CSRa,,, -C(S)ORa', -C(S)NHRa', -SO2Ra또는 -CONRaRa''이며;
Ra, Ra'및 Ra''는 독립적으로 C1-C6알킬, -(CR14R14)m-시클로알킬, -(CR14R14)m-아릴, 또는 -(CR14R14)m-헤테로아릴이고;
각 m은 독립적으로 0 내지 3이고;
R1, R2및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R3는 , C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -(CR14R14)m-나프틸, -(CH2)vCO2R14, -(CH2)tNR14R14, -(CH2)v-O-C1-C6알킬, -(CH2)t-OH, -(CH2)t-모르폴리노,,, -(CR14R14)m-(Rb로 치환된 페닐) 또는 -(CR14R14)m-(Rb로 치환된 헤테로아릴)이고;
t는 2 내지 6이고;
v는 1 내지 6이며;
Rb는 -O-페닐, -O-벤질, 할로겐, C1-C6알킬, 수소, -OC1-C6알킬, -NH2, -NHRa, -NRaRa',,, -OH, CF3, -NO2,,,-CN, -OPO3H2, -CH2PO3H2,,,,,, -O(CH2)yNRaRa', -N3, -CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO, -OCOCH3, -O(CH2)m-헤테로아릴, -O(CH2)m-아릴, -O(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-헤테로아릴, 또는 -CH=CHC6H5이고;
y는 2 또는 3이며;
R5는
이고;
각 n은 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
Ri, Rg및 Rh는 독립적으로 수소, 할로겐, -OC1-C6알킬, C1-C6알킬, -CN, -OPO3H2, -CH2PO3H2, -O-페닐, -O-벤질,,,,, -O(CH2)yNRaRa', -NH2, -NHRa, -NRaRa',,, -OH, CF3, -NO2,,,, -N3, -CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO 또는 -OCOCH3이고;
Rc및 Rd는 독립적으로 C1-C6알킬, -(CH2)m-시클로알킬 또는 수소이다.
화학식I의 화합물의 바람직한 실시태양에서는
R1는 수소, R2는 수소, R4는 수소, R14는 수소 또는 메틸이고,
A는
이다.
화학식I의 화합물의 또다른 바람직한 실시태양에서는
R3는, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -(CH2)m-(Rb로 치환된 페닐) 또는 -(CH2)m-(Rb로 치환된 헤테로아릴)이다.
R1는 수소, R2는 수소, R4는 수소이고, R14는 수소 또는 메틸이다.
화학식I의 화합물의 또다른 바람직한 실시태양에서는
R5는
이다.
본 발명은 또한 화학식II의 화합물 및 그 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 이들의 전구약물도 제공하는데
상기 식에서
R6은 -O-벤질,, -NH-벤질, -N(C1-C6알킬)-벤질 또는 -SCH2-페닐이고;
R8은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, -O-벤질, -OCH2-피리딜, -OC1-C6알킬, -CF3, -OH 또는 -페닐이고;
R10및 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각 n은 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
R12는이고;
R14는 수소 또는 메틸이고;
Rj, Rk및 Rl은 독립적으로 수소, 할로겐, -NH2, -NHRa, -OC1-C6알킬 또는 -C1-C6알킬이다.
본 발명은 또한 화학식III의 화합물 및 그 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 이들의 전구약물도 제공하는데
상기 식에서
각 n은 2, 3 또는 4이고;
X는 NH, O, 또는 -NCH3이고;
R15는 -O-벤질, -CF3, 수소, 할로겐, -OH, -페닐, -C1-C6알킬, -OCH2-피리딜 또는 -OC1-C6알킬이다.
본 발명은 또한 화학식IV의 화합물도 제공하는데
상기 식에서
X는 NH, O, 또는 -NCH3이고;
R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
Rm은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -(CH2)tNR14R14, -(CH2)v-O-C1-C6알킬, -(CH2)t-OH, -(CH2)t-모르폴리노,,, -(CH2)v-CO2R14또는이고;
n은 2, 3 또는 4이고;
m은 0 내지 3이고;
t는 2 내지 6이고;
v는 1 내지 6이다.
또다른 관점에서는, 본 발명은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하는 제약적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
또한 재발협착증을 치료하거나 예방하는 방법, 즉 재발협착증에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 치료상 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법도 제공한다.
또한 암을 치료하는 방법, 즉 암에 걸린 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 치료상 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법도 제공한다.
더욱 바람직한 실시태양에서는, 암은 폐암, 결장암, 유방암, 췌장암, 갑상선암 또는 방광암이다.
가장 바람직한 실시태양에서는, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은,
(S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
(S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[(1-페닐-시클로프로필메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
(S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[(1-페닐-시클로펜틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
(S)-[1-((4-페닐-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
(S)-[1-((4-메톡시-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
(S)-[1-((4-메틸-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
(S)-N-(4-벤질옥시-벤질)-2-(3-벤질-우레이도)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-프로피온아미드;
(S)-2-(3-벤질-3-메틸-우레이도)-N-(4-벤질옥시-벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-프로피온아미드;
(S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-티오카르밤산 S-벤질 에스테르;
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-[4-(피리딘-2-일-메톡시)-벤질]-카바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르;
(S)-(1-((시클로헥실-메틸)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
(S)-(1-((이소부틸)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
(S)-2-(3-벤질-3-메틸-우레이도)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-(4-메틸-벤질)-N-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-프로피온아미드;
(S)-[1-[(4-벤질옥시-벤질)-({[1-(2, 6-디클로로페닐)-시클로부틸메틸]-카바모일}-메틸)-카바모일]-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
[(S)-트랜스]-[1-(부트-2-에닐-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
(S)-[2-(3H-이미다졸-4-일)-1-({[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-프로필-카바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
벤질 N-((1S)-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-옥소-2-(2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]아미노에틸)[(1R)-1-페닐에틸]아미노에틸) 카바메이트;
(S)-[1-((1,1-디메틸-2-페닐-에틸)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
벤질 N-((1S)-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-옥소-2-(2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]아미노에틸)[(1S)-1-페닐에틸]아미노에틸) 카바메이트;
벤질 N-[(1S)-2-[(2-히드록시에틸)(2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]아미노에틸)아미노]-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-옥소에틸] 카바메이트;
3-[[(2S)-2-[(벤질옥시)카르보닐]아미노-3-(1H-4-이미다졸릴)프로파노일](2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]아미노에틸)아미노] 프로판산;
메틸 3-[[(2S)-2-[(벤질옥시)카르보닐]아미노-3-(1H-4-이미다졸릴)프로파노일](2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]아미노에틸)아미노] 프로파노에이트;
벤질 N-[(1S)-2-[(2-아미노에틸)(2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]아미노에틸)아미노]-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-옥소에틸] 카바메이트;
벤질 N-(1S)-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-[[2-(메틸아미노)에틸](2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)-메틸]아미노에틸)아미노]-2-옥소에틸카바메이트;
벤질 N-(1S)-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-[(2-(메톡시에틸)(2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]-아미노에틸)아미노]-2-옥소에틸카바메이트;
벤질 N-(1S)-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-[(2-(모르폴리노에틸)(2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]-아미노에틸)아미노]-2-옥소에틸카바메이트;
벤질 N-(1S)-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-[(2-(메틸-2-페닐프로필)(2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)-메틸]아미노에틸)아미노]-2-옥소에틸카바메이트; 및
1-페닐에틸 N-[(1S)-2-[[4-(벤질옥시)-1,5-시클로헥사디에닐]메틸(2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)-메틸]아미노에틸)아미노]-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-옥소에틸] 카바메이트이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 이들의 7전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서
RQ는
이고;
x는 0 또는 1이며;
각 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
A는 -CORa, -CO2Ra', -CONHRa', -CSRa,,, -C(S)ORa', -C(S)NHRa', -SO2Ra또는 -CONRaRa''이며;
Ra, Ra'및 Ra''는 독립적으로 C1-C6알킬, -(CR14R14)m-시클로알킬, -(CR14R14)m-아릴, 또는 -(CR14R14)m-헤테로아릴이고;
각 m은 독립적으로 0 내지 3이고;
R1, R2및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R3는 , C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -(CR14R14)m-나프틸, -(CH2)vCO2R14, -(CH2)tNR14R14, -(CH2)v-O-C1-C6알킬, -(CH2)t-OH, -(CH2)t-모르폴리노,,, -(CR14R14)m-(Rb로 치환된 페닐) 또는 -(CR14R14)m-(Rb로 치환된 헤테로아릴)이고;
t는 2 내지 6이고;
v는 1 내지 6이며;
Rb는 -O-페닐, -O-벤질, 할로겐, C1-C6알킬, 수소, -OC1-C6알킬, -NH2, -NHRa, -NRaRa',,,, -OH,,,-O(CH2)yNRaRa', -CF3, -NO2,,, -CN, -OPO3H2, -CH2PO3H2,, -N3, -CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO, -O(CH2)m-아릴, -O(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-헤테로아릴, -CH=CHC6H5,-OCOCH3, 또는 -O(CH2)m-헤테로아릴이고;
y는 2 또는 3이며;
R5는
이고;
각 n은 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
Ri, Rg및 Rh는 독립적으로 수소, 할로겐, -OC1-C6알킬, C1-C6알킬, -CN, -OPO3H2, -CH2PO3H2, -O-페닐, -O-벤질,,,,, -O(CH2)yNRaRa', -NH2, -NHRa, -NRaRa',,, -OH, CF3, -NO2,,,, -N3, -CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO 또는 -OCOCH3이고;
Rc및 Rd는 독립적으로 C1-C6알킬, -(CH2)m-시클로알킬 또는 수소이다.
본 발명은 또한 화학식II의 화합물 및 그 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 이들의 전구약물도 제공하는데
<화학식 II>
상기 식에서
R6은 -O-벤질,, -NH-벤질, -N(C1-C6알킬)-벤질 또는 -SCH2-페닐이고;
R8은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, -O-벤질, -OCH2-피리딜, -OC1-C6알킬, -CF3, -OH 또는 -페닐이고;
R12는이고;
R10및 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
n은 2, 3 또는 4이고;
R14는 수소 또는 메틸이고;
Rj, Rk및 Rl은 독립적으로 수소, 할로겐, -NH2, -NHRa, -OC1-C6알킬 또는 -C1-C6알킬이다.
본 발명은 또한 화학식III의 화합물 및 그 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 이들의 전구약물도 제공하는데
<화학식 III>
상기 식에서
각 n은 2, 3 또는 4이고;
X는 NH, O, 또는 -NCH3이고;
R15는 -O-벤질, -CF3, 수소, 할로겐, -OH, -페닐, -C1-C6알킬, -OCH2-피리딜 또는 -OC1-C6알킬이다.
본 발명은 또한 화학식IV의 화합물도 제공하는데
<화학식 IV>
상기 식에서
X는 NH, O, 또는 -NCH3이고;
Rm은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -(CH2)tNR14R14, -(CH2)v-O-C1-C6알킬, -(CH2)t-OH, -(CH2)t-모르폴리노,,, -(CH2)v-CO2R14또는이고;
각 R14는 독립적으로 수소 또는 -C1-C6알킬이고;
n은 2, 3 또는 4이고;
m은 0 내지 3이고;
t는 2 내지 6이고;
v는 1 내지 6이다.
"알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함한다.
"시클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 7의 포화 탄화수소 고리를 의미하며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등을 포함한다.
"아릴"이라는 용어는 알킬, O-알킬 및 S-알킬, 0H, SH, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-알킬, -OCH2C6H5, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-알킬, (CH2)mSO3H, (CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(알킬)2, (CH2)mSO2NH2및 (CH2)mSO2NH-알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된, 페닐, 5-플루오레닐, 1-나프틸, 또는 2-나프틸기인 방향족 고리를 의미하며, 상기 식에서 알킬은 상술한 바와 같이 정의되며 m은 0, 1, 2 또는 3이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 상기 아릴에 대해 언급한 치환기 군의 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 이미다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴기인 헤테로방향족 고리를 의미한다.
기호 "-"는 결합을 의미한다.
"환자"라는 용어는 인간을 포함하는 모든 동물을 의미한다. 환자의 예로는, 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양 및 돼지를 포함한다.
"치료상 유효한 양"이란, 환자에게 투여되었을 때 재발협착증이나 암의 증상을 개선시키거나 재발협착증을 예방하는, 본 발명의 화합물의 양을 뜻한다. 본 발명의 화합물의 치료상 유효한 양은, 당업자가 일정량의 화합물을 환자에게 투여한 후 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정할 수 있다. 또한, 당업자들은 암이나 재발협착증에 걸린 환자 또는 재발협착증에 걸릴 위험이 있는 자들을 확인하는 일에 익숙하다.
"암"이란 용어는
유방;
난소;
경부;
전립선;
정소;
식도;
교아종;
신경아세포종;
위;
피부 각화극세포종;
폐, 유표피종암, 대세포암, 선암;
골;
결장, 선암, 선종;
췌장, 선암;
갑상선, 소포암, 미분화암, 유두암;
정상피종;
흑색종;
육종;
방광암;
간암 및 담낭 통로;
신장암;
골수양 질환;
림프양 질환, 호치킨, 유모 세포;
협강 및 안두 (구강), 구순, 설, 구강, 인두;
소장;
결장-직장, 대장, 직장;
뇌 및 중추신경계; 및
백혈병
의 암을 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다.
"제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물"이라는 용어는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 가능한 경우 본 발명의 화합물의 양쪽성이온 형태 뿐 아니라, 본 발명의 화합물의 카르복실레이트 염, 아미노산 부가염, 에스테르, 아미드 및 전구약물로서, 정상적인 약학적 판단의 범주 내에서 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 수반하지 않고 환자 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 타당한 이익/위험 비율을 가지며, 의도된 용도로서 유효한 것을 의미한다. "염"이라는 용어는 비교적 독성이 없는, 본 발명의 화합물의 무기 또는 유기 산 부가염을 의미한다. 이러한 염들은, 화합물의 최종 단리 및 정제시 즉석에서 제조하거나, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시킨 후 형성된 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 대표적인 염으로는 브롬산, 염산, 설페이트, 비설페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발러레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 퓨마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프톨레이트 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다. 이들은 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는(그로나 이들로 제한 되지는 않음) 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온들 외에도 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 또는 알칼리 토금속에 기초한 양이온들을 포함한다.(예로서 본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 에스. 엠. 버지(S. M. Berge)등의 문헌["Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19]이 있다.)
본 발명의 화합물의 제약적으로 허용되는 비독성 에스테르의 예로는 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬 에스테르를 포함한다. 허용되는 에스테르로서는 벤질과 같은(하지만 이에 제한되지는 않음) 아릴알킬 에스테르 외에도 C5-C7시클로알킬 에스테르를 또한 포함한다. C1-C4알킬 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약적으로 허용되는 비독성 아미드의 예로는 암모니아, 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 1차 C1-C6알킬 아민 및 2차 C1-C6디알킬 아민으로부터 유도된 아미드를 포함한다. 2차 아민의 경우, 아민은 1개의 질소원자를 함유하는 5- 또는 6-원자 헤테로사이클의 형태일 수도 있다. 암모니아, C1-C3알킬 1차 아민 및 C1-C2디알킬 2차 아민으로부터 유도된 아미드가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
"전구약물"이라는 용어는 생체 내에서 빠르게 전환하여, 예를 들면 혈액 내의 가수 분해에 의해, 상기 제제의 모 화합물을 생성하는 화합물을 말한다. 티. 히구치(T. Higuchi) 및 브이. 스텔라(V. Stella)의 문헌[에이. 씨이. 에스. 심포지움 시리즈(A.C.S. Symposium Series) 제 14권의 "신규 전달 체계로서의 전구약물(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)"] 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. 에드워드 비. 로쉐(Edward B. Roche), 미국 제약 협회 및 페르가몬(Pergamon) 출판사, 1987]에 완전한 논의가 나와 있으며, 본 명세서에서 양문헌 모두를 참고로 인용하고 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 기술 분야에서 공지된 부형제, 희석제 및 담체와 같은 다른 성분을 함유하는 조성물의 일부로서 환자에게 투여될 수 있다. 조성물은 경구적으로, 직장내로, 비경구적으로(정맥내, 근육내 또는 피하로), 조내로, 질내로, 복강내로, 방광내로, 국부적으로(분말, 연고 또는 점적제), 또는 협측 또는 비용 분무제로서 인간 및 동물에게 투여될 수 있다.
비경구 주입용으로 적합한 조성물로는 생리학상 허용되는 멸균 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 유상액 및, 멸균 주입용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예로는, 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(올리브유와 같은) 및 에틸 올리에이트와 같은 주입 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 예를 들면 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요망되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 적합한 유동성이 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 투여제와 같은 보조제도 또한 포함할 수 있다. 미생물의 작용은 예를 들어 파라벤류, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등의 다양한 항균제 및 항진균제에 의해 억제할 수 있다. 또한 예를 들어 설탕, 염화나트륨 등의 등장제를 포함하는 것도 바람직할 수 있다. 주입 가능한 제약상 형태의 흡수는, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제의 사용에 의해 연장될 수 있다.
경구 투여용 고형 복용 제형으로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고형 복용 제형에 있어서는, 활성 화합물은 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 통상적인 불활성 부형제(또는 담체), 또는 (a) 예를 들어 녹말, 락토스, 수크로스, 글루코스, 마니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (b) 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알진산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제; (c) 예를 들어 글리세롤과 같은 보충제; (d) 예를 들어 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 녹말, 알진산, 특정의 규산염 착물 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제; (e) 예를 들어 파라핀과 같은 용액 응결지연제; (f) 예를 들어 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속제; (g) 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (h) 예를 들어 카올린 및 벤토니트와 같은 흡착제; 및 (i) 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 또는 이들의 혼합물과 같은 윤활제, 중 적어도 하나와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 제형은 완충제도 또한 포함할 수 있다.
비슷한 유형의 고체 조성물은, 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등 외에 락토스 또는 유당과 같은 부형제를 사용하는 소프트 또는 하드-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고형 투여 제제는, 장용성제피 및 관련 기술분야에서 알려진 기타 코팅 및 셸을 가지고 제조할 수 있다. 이들은 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 활성 화합물 또는 화합물들을 장관의 특정 부분에서 지연된 방식으로 내보내는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 포매 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 있다. 활성 화합물은 마이크로캡슐 형태일 수도 있으며, 적당한 경우 1 이상의 상기 부형제와 함께할 수도 있다.
경구 투여용 액상 복용 제형으로는 제약적으로 허용가능한 유상액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘렉시르를 포함한다. 액체 투여 제형은 활성 화합물에 더하여, 기술분야에서 흔히 사용되는 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제와 같은 불활성 부형제를 함유할 수 있으며, 그 예로서는, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 땅콩기름, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 크레모포 EL(피마자유 및 에틸렌 옥시드의 유도체; 미주리주 세인트 루이스 소재, Sigma Chemical Co.사로부터 구입), 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질들의 혼합물 등이 있다.
조성물은 이러한 불활성 희석제 외에, 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 향미료 및 방향제와 같은 보조제를 또한 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 물질 외에 예를 들어 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토니트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물 등의 현탁제를 함유할 수 있다.
직장 투여용 조성물로는, 바람직하게는 본 발명의 화합물을 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있는 좌약, 또는 좌약 왁스가 있으며, 이들은 통상 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장이나 질 내에서 녹아 활성 화합물을 내보낸다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 제형으로는 연고, 산제, 분무제 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 무균 조건하에서 생리학적으로 허용되는 담체 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합된다. 안과용 제형, 안연고, 산제 및 용액 또한 본 발명의 범주 내에 속하도록 의도되었다.
본 발명의 화합물은 1일에 약 0.1 내지 약 2,000mg 범위의 투여 수준으로 환자에게 투여될 수 있다. 약 70kg의 체중을 지닌 정상 어른 인간의 경우, 1일에 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100mg 범위의 투여가 바람직하다. 그러나, 구체적인 용량은 변할 수 있다. 예를 들면, 투여량은 환자의 요구량, 치료하는 상태의 심각성 및 사용 화합물의 약리 활성을 포함하는 몇가지 요소에 의해 좌우된다. 특정 환자에 대한 최적 용량의 결정은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 화합물 내에 존재하는 비대칭 중심으로 인해 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물들 뿐 아니라 본 화합물의 라세미 혼합물을 포함하는 모든 입체이성질체 형태도 본 발명의 부분을 구성하는 것으로 의도되었다.
또한, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등의 제약적으로 허용되는 용매에 의해 용매화된 형태 외에도 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적상 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 생각된다.
하기 실시예들은 본 발명의 특정 실시 태양을 예시하기 위함이며, 어떤 식으로든 명세서나 청구범위의 범주를 제한하려 하는 것은 아니다.
도식 1은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 일반적인 방법을 나타낸다.
도식 1
실시예 1의 제조
도식 2
실시예 10의 제조
도식 1의 단계 4에서는, 대리 중합제 PyBOP; 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)/1-히드록시-벤조트리아졸(HOBt); O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU); 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)/1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 또한 사용할 수 있다. 단계 5에서는, 90℃의 80% 아세트산/물을 30분간 사용할 수도 있다.
약자
DCM 디클로로메탄
Na(OAc)3BH 소듐 트리아세트옥시보로히드리드
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄
헥사플루오로포스페이트
DIEA 디이소프로필에틸아민
THF 테트라히드로푸란
BOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄
헥사플루오로포스페이트
TFA 트리플루오로아세트산
EA 에틸 아세테이트
<실시예 1>
(S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[1-(페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
단계 1: [(4-벤질옥시-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
DCM(50mL) 중의 글리신 메틸 에스테르 염산(1.26g, 10mmol) 및 4-벤질옥시벤즈알데히드(2.12g, 10mmol) 현탁액에 질소 하 0℃에서 Na(OAc)3BH(3.81g, 15mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온까지 따뜻해지도록 둔 후 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 NaHCO3포화 수용액에 따르자 층이 분리되었다. 수용액층을 DCM(4x25mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출용액을 MgSO4로 건조시켜 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EA)에 의해 백색 고체로서 표제 화합물 1.15g(40.4%)을 얻었다; 융점 57-58℃.
C17H19NO3의 분석 계산값:
C, 71.56; H, 6.71; N, 4.91.
측정값 C, 71.45; H, 6.99; N, 4.92.
질량 스펙트럼(MS)- 화학 이온화(CI):
M+1에 관한 계산값: 286; 측정값: 286.
NMR 스펙트럼은 구조와 일치했다.
단계 2: (S)-{(4-벤질옥시-벤질)-[2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피오닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르
DCM(100mL) 중의 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피온산 [Cbz-His(Trt)] (허드스페스 제이.피.(Hudspeth J.P.), 칼텐브론 제이.에스.(Kaltenbronn J.S.), 리파인 제이.티.(Repine J.T.), 로어크 더블유.에이치.(Roark W.H.), 스티어 엠.에이.(Stier M.A.)의 문헌[Renin Inhibitors III]. 미합중국 특허 제4,735,933호; 1988)(5.85g, 11mmol) 및 PyBOP(5.72g, 11mmol) 용액에 0℃에서 상기 단계 1의 메틸 에스테르(2.85g, 10mmol)를 가하고 이어 DIEA(3.05mL, 17.5mmol)를 가하였다. 용액을 실온까지 따뜻하게 하고 질소하에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 NaHCO3포화 수용액에 따르자 층이 분리되었다. 수용액층을 DCM(4x50mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgSO4로 건조시켜 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 10% 메탄올[MeOH])에 의해 백색 포말로서 표제 화합물 4.48g(55.4%)을 얻었다.
C50H46N4O6ㆍ0.5 H2O의 분석 계산값:
C, 74.33; H, 5.86; N, 6.93.
측정값: C, 74.00; H, 5.75; N, 6.79.
MS-전기분무(ES): M+1에 관한 계산값: 799.3; 측정값:799.3.
NMR 스펙트럼은 구조와 일치했다.
단계 3: (S)-{(4-벤질옥시-벤질)-[2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피오닐]-아미노}-아세트산
THF(10mL) 중의 상기 단계 2의메틸 에스테르(0.799g, 1mmol) 용액에 H2O(3.3mL)를 가해 용액을 만들었다. 용액을 0℃까지 식히고 LiOHㆍH2O(0.050g, 1.2mmol)로 처리하였다. 용액을 실온까지 데우고 4시간 동안 교반하였다. 또한번의 LiOHㆍH2O(0.050g, 1.2mmol)를 가하고 현탁액을 1.5시간 동안 더 교반하였다. 현탁액을 농축하고 H2O로 희석한 후 1M HCl로 pH=2(종이)로 조정하였다. 현탁액을 EA(4x20mL)로 추출하였다. 유기 추출액을 MgSO4로 건조시켜 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 10% MeOH)에 의해 백색 포말로서 표제 화합물 0.706g(89.0%)을 얻었다.
C49H44N4O6ㆍ0.5 H2O의 분석 계산값:
C, 74.13; H, 5.71; N, 7.05.
측정값: C, 74.22; H, 5.70; N, 6.81.
MS-ES: M+1에 관한 계산값: 785.3; 측정값:785.2.
NMR 및 IR 스펙트럼은 구조와 일치했다.
단계 4: (S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]카르밤산 벤질 에스테르
DCM(10mL) 중의 상기 단계 3의 산(0.500g, 0.637mmol), BOP(0.310g, 0.70mmol) 및 C-(1-페닐-시클로부틸)-메틸아민 염산(브릿지 에이.제이.(Bridge A.J.), 해밀튼 에이치.더블유.(Hamilton H.W.), 무스 더블유.에이치.(Moos W.H.), 스초텍 디.엘.(Szotek D.L.)의 "N6-Substituted Adenosines". 미합중국 특허 제4,755,594호; 1988)(0.139g, 0.701mmol) 현탁액에 0℃에서 DIEA(0.29mL, 1.75mmol)를 가하였다. 결과 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액을 NaHCO3포화 수용액에 따르자 층이 분리되었다. 수용액층을 DCM(3 x 50mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 H2O로 세척한 후 0.5M HCl로 2회 세척하고 다시 NaHCO3포화 수용액으로 1회 세척하여 MgSO4로 건조시켜 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 10% MeOH)에 의해 백색 포말로서 표제 화합물 0.49g을 얻었으며 이는 특성화하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
단계 5: (S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
DCM(10mL) 중의 상기 단계 4의 트리틸 화합물(0.49g) 용액에 TFA(10mL)를 가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 DCM에 녹여 NaHCO3포화 수용액으로 세척하였다. 수용액층을 DCM(2x50mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출용액을 MgSO4로 건조시켜 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 10% MeOH)에 의해 백색 포말로서 표제 화합물 0.22g(2 단계동안 50% 수득율)을 얻었다.
C41H43N5O5ㆍ0.5H2O의 분석 계산값:
C, 70.87; H, 6.38; N, 10.08.
측정값: C, 70.81; H, 6.46; N, 9.91.
MS-대기압 화학 이온화(APCI):
M+1에 관한 계산값: 686.3; 측정값: 686.3.
NMR 및 IR 스펙트럼은 구조와 일치했다.
<실시예 2>
(S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[(1-페닐-시클로프로필메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
실시예 1, 단계 4 및 5에서, C-(1-페닐-시클로부틸)-메틸아민 염산 대신 C-(1-페닐-시클로프로필)-메틸아민 염산(미합중국 특허 제 4,755,594호; 1988)로 대체함으로써 백색 포말로서의 표제 화합물 0.11g( 2단계에 걸쳐 26% 수득율)을 얻었다.
C40H41N5O5ㆍ0.5H2O의 분석 계산값:
C, 70.57; H, 6.22; N, 10.29.
측정값: C, 70.43; H, 5.98; N, 10.25.
MS- APCI: M+1에 관한 계산값: 672.3; 측정값: 672.3.
NMR 및 IR 스펙트럼은 구조와 일치했다.
<실시예 3>
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-[4-(피리딘-2-일메톡시)-벤질]-카바모일}-에틸-카르밤산 벤질 에스테르
단계 1: [(4-(피리딘-2-일메톡시)-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 1, 단계 1에서, 4-벤질옥시벤즈알데히드 대신 4-(2-피리디닐메톡시)벤즈알데히드(문헌[J.Het.Chem., 1988; 25:129])로 대체함으로써 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (36.3% 수득율).
MS-CI: M+1에 관한 계산값: 287; 측정값: 287.
단계 2: (S)-{(4-(피리딘-2-일메톡시)-벤질)-[2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피오닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르
실시예 1, 단계 2에서, [(4-벤질옥시-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 대신 상기 단계 1의 화합물로 대체함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다 (90.1% 수득율).
MS-APCI: M+1에 관한 계산값: 800.3; 측정값: 800.3.
단계 3: (S)-{(4-(피리딘-2-일메톡시)-벤질)-[2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피오닐]-아미노}-아세트산
실시예 1, 단계 3에서, (S)-{(4-벤질옥시-벤질)-[2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피오닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르 대신 상기 단계 2의 메틸 에스테르로 대체함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다 (87.5% 수득율).
MS-APCI: M+1에 관한 계산값: 786.3; 측정값: 786.3.
단계 4: (S)-[1-(((4-피리딘-2-일메톡시)-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
실시예 1, 단계 4에서, (S)-{(4-벤질옥시-벤질)-[2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피오닐]-아미노}-아세트산 대신 상기 단계 3의 산으로 대체함으로써 투명 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (100% 수득율).
MS-APCI: M+1에 관한 계산값: 929.4; 측정값: 929.2.
단계 5: (S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{{[1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일] -메틸}-[4-(피리딘-2-일메톡시)-벤질]-카바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
실시예 1, 단계 5에서, (S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 대신 상기 단계 4의 화합물로 대체함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다 (87% 수득율).
C40H42N6O5ㆍ0.25 DCM의 분석 계산값:
C, 68.28; H, 6.05; N, 11.87.
측정값: C, 68.23; H, 6.05; N, 11.90.
MS-APCI: M+1에 관한 계산값: 687.3; 측정값: 687.2.
<실시예 4>
(S)-[1-((4-메틸-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
단계 1: [(4-메틸-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 1, 단계 1에서, 4-벤질옥시벤즈알데히드 대신 4-메틸벤즈알데히드로 대체함으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (53% 수득율).
MS-CI: M+1에 관한 계산값: 194; 측정값: 194.
단계 2: (S)-{(4-메틸-벤질)-[2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피오닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르
실시예 1, 단계 2에서, [(4-벤질옥시-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 대신 상기 단계 1의 화합물로 대체함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다 (71% 수득율).
MS-APCI: M+1에 관한 계산값: 707.3; 측정값: 706.3.
단계 3: (S)-{(4-메틸-벤질)-[2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피오닐]-아미노}-아세트산
실시예 1, 단계 3에서, (S)-{(4-벤질옥시-벤질)-[2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피오닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르 대신 상기 단계 2의 화합물로 대체함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다 (100% 수득율).
MS-APCI: M+1에 관한 계산값: 693.3; 측정값: 693.2.
단계 4: (S)-[1-((4-메틸-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸} -카바모일)-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
실시예 1, 단계 4에서, (S)-{(4-벤질옥시-벤질)-[2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피오닐]-아미노}-아세트산 대신 상기 단계 3의 화합물로 대체함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다 (67% 수득율).
MS-APCI: M+1에 관한 계산값: 836.4; 측정값: 836.1.
단계 5: (S)-[1-((4-메틸-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일] -메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
실시예 1, 단계 5에서, (S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 대신 상기 단계 4의 화합물로 대체함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다 (55% 수득율).
C35H39N5O4ㆍ0.13 DCM의 분석 계산값:
C, 69.77; H, 6.54; N, 11.58.
측정값: C, 69.77; H, 6.38; N, 11.52.
MS-APCI: M+1에 관한 계산값: 594.3; 측정값: 594.2.
<실시예 5>
(S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[(1-페닐-시클로펜틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
실시예 1, 단계 4 및 5에서, C-(1-페닐-시클로부틸)-메틸아민 염산 대신 C-(1-페닐-시클로펜틸)-메틸아민 염산(미합중국 특허 제 4,755,594호; 1988)으로 대체함으로써 백색 포말로서 표제 화합물 0.28g을 얻었다 (2 단계에 걸쳐 62% 수득율).
C42H45N5O5ㆍ0.5 H2O의 분석 계산값:
C, 71.17; H, 6.54; N, 9.88.
측정값: C, 71.44; H, 6.43; N, 9.93.
MS-APCI: M+1에 관한 계산값: 700.3; 측정값: 700.3.
<실시예 6>
(S)-[1-((4-메톡시-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르를, 도식 1에서 C-말단 아미드를 형성하기 전에 트리틸 보호기를 제거하는 변화를 주어 합성하였다.
단계 1: [(4-메톡시-벤질)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
실시예 1, 단계 1에서, 4-벤질옥시벤즈알데히드 대신 4-메톡시벤즈알데히드로 대체하고 글리신 메틸 에스테르 염산 대신 글리신 tert-부틸 에스테르 염산으로 대체함으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (80% 수득율).
단계 2: (S)-{(4-메톡시-벤질)-[2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피오닐]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르
실시예 1, 단계 2에서, [(4-벤질옥시-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 대신 상기 단계 1의 화합물로 대체함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다 (73% 수득율).
단계 3: (S)-{(4-메톡시-벤질)-[2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피오닐]-아미노}-아세트산
DCM(25mL) 중의 상기 단계 2의 트리틸 화합물(3.93g, 5.14mmol) 용액에 TFA(25mL)를 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 에테르(300mL)에 가하고 냉각시켰다. 여과에 의해 백색 타르질의 고체를 모았으며 표제 화합물 2.37g(99% 수득율)을 얻었다.
단계 4: (S)-[1-((4-메톡시-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸} -카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
실시예 1, 단계 4에서, (S)-{(4-벤질옥시-벤질)-[2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피오닐]-아미노}-아세트산 대신 상기 단계 3의 화합물로 대체함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다 (17% 수득율). 0.1% TFA/H2O 중의 0.1% TFA/아세토니트릴 구배를 사용하는 제조용 C18 역상 고압 액체 크로마토그래피로 최종 정제를 행하였다.
C35H39N5O5ㆍ1.13 TFAㆍ0.4 H2O의 분석 계산값:
C, 59.99; H, 5.53; N, 9.39.
측정값: C, 59.99; H, 5.53; N, 9.26.
MS-APCI: M+1에 관한 계산값: 610.3; 측정값: 610.3.
<실시예 7>
(S)-2-(3-벤질-3-메틸-우레이도)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-(4-메틸-벤질)-N-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-프로피온아미드
실시예 1에 다음과 같은 변화를 가하여 표제 화합물을 제조하였다: 단계 1에서, 4-벤질옥시벤즈알데히드 대신 4-메틸벤즈알데히드로 대체하고; 단계 2에서, Cbz-His-(Trt) 대신 N-메틸-N-벤질-우레아-히스티딘(트리틸)(하기 단계 1 및 2)로 대체하고; 단계 3에서, THF 중의 LiOH:H20 대신 메탄올/THF 중의 1N NaOH를 사용하고; 단계 4에서, 결합제로서 BOP 대신 DCC/HOBt를 사용하고; 단계 5에서, DCM 중의 50% TFA 대신 80% 아세트산 수용액을 사용하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다; 0.16g (57% 수득율).
C36H42N6O3: 0.16 CH2Cl2의 분석 계산값:
C, 70.01; H, 6.88; N, 13.55.
측정값: C, 70.04; H, 6.86; N, 13.62.
MS-APCI: M+1에 관한 계산값: 607.8; 측정값: 607.2.
단계 1: N-메틸-N-벤질-우레아-히스티딘-(트리틸) 메틸 에스테르
히스티딘-(트리틸) 메틸 에스테르 염산(2.0g, 4.2mmol)을 DCM(20mL)에 현탁하고 용액을 포화 NaHCO3로 2회 세척하고 소금물로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.65mL, 8.8mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(0.93g, 4.7mmol)를 첨가하였다. 반응을 질소 하 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후 DCM(10mL) 중의 N-벤질-N-메틸아민(1.14mL, 8.8mmol)을 천천히 가하고 반응을 질소 하 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후 에틸 아세테이트를 잔류물에 가하였다. 유기 용액을 물, 포화 NaHCO3, 소금물로 2회 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 1:1 에틸 아세테이트:헥산을 사용한 크로마토그래피에 의해 포말을 얻었다; 1.19g (50% 수득율).
단계 2: N-메틸-N-벤질-우레아-히스티딘-(트리틸)
단계 1의 메틸 에스테르(1.19g, 2.1mmol)를 THF:메탄올(각 10mL)에 녹였다. NaOH(1N)(6.3mL, 6.3mmol)을 가하고 반응을 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거하였다. HCl(1N)(6.3 mL)를 가하고 에틸 아세테이트로 생성물을 추출하였다. 이어 유기 용액을 소금물로 2회 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 농축시켜 백색 포말을 얻었다; 1.4g (100% 수득율).
<실시예 8>
(S)-2-(3-벤질-3-메틸-우레이도)-N-(4-벤질옥시-벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-프로피온아미드
실시예 1에 다음과 같은 변화를 가하여 표제 화합물을 제조하였다: 단계 2에서, Cbz-His-(Trt) 대신 N-메틸-N-벤질-우레아-히스티딘 (트리틸)(실시예 7, 단계 1 및 2)로 대체하고; 단계 3에서, THF 중의 LiOH:H20 대신 메탄올/THF 중의 1N NaOH를 사용하고; 단계 4에서, 결합제로서 BOP 대신 DCC/HOBt를 사용하고; 단계 5에서, DCM 중의 50% TFA 대신 80% 아세트산 수용액을 사용하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다; 0.12g (52% 수득율).
C42H46N6O4: 0.33 CH2Cl2의 분석 계산값:
C, 68.87; H, 6.33; N, 11.39.
측정값: C, 68.87; H, 6.43; N, 11.11.
MS-APCI: M+1에 관한 계산값: 699.9; 측정값: 699.4.
<실시예 9>
(S)-[1-[(4-벤질옥시-벤질)-({[1-(2,6-디클로로페닐)-시클로부틸메틸]-카바모일}-메틸)-카바모일]-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
실시예 1에 다음과 같은 변화를 가하여 표제 화합물을 제조하였다: 단계 3에서, THF 중의 LiOH:H20 대신 메탄올/THF 중의 1N NaOH를 사용하고; 단계 4에서, C-(1-페닐-시클로부틸)메틸아민 염산 대신 [1-(2,6-디클로로페닐)시클로부틸] 메틸아민 염산(하기 단계 1)으로 대체하였다. 표제 화합물을 역상 고압 액체 크로마토그래피(용출제: 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴 중의 0.1% TFA)로 정제하여 백색 포말을 얻었다; 0.015g (5% 수득율).
C41H39N5O5Cl2: 1.68 C2H1O2F3: 1.01 H2O의 분석 계산값:
C, 55.36; H, 4.47; N, 7.28.
측정값: C, 55.36; H, 4.47; N, 7.26.
MS-APCI: M+1에 관한 계산값: 752.2; 측정값: 752.6.
단계 1: [1-(2,6-디클로로페닐)시클로부틸] 메틸아민 염산
1-(2,6-디클로로페닐)-1-시클로부탄카르보니트릴(1g, 4.4mmol)을 메탄올/NH3중에서 라니 니켈로 환원시켰다. 촉매를 제거하고 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 디에틸 에테르(100mL)를 잔류물에 가하였다. 진한 HCl을 적가하여 원하는 생성물을 침전시켰다; 1.05g (100% 수득율).
<실시예 10>
[(S)-트랜스]-[1-(부트-2-에닐-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
단계 1: 메틸 2-[(E)-2-부테닐아미노]아세테이트
아세토니트릴(100mL) 중의 (E)-2-부텐-1-아민·HCl(5.37g, 49.9mmol)[Chem. Ber., 1984; 117: 1250] 현탁액을 메틸 브로모아세테이트(4.72mL, 49.9mmol) 및 Et3N(14.0mL, 99.8mmol)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어 현탁액을 밤새 환류시키며 가열하였다. 환류 온도에서 용액이 발생하였다. 냉각 후, 침전된 Et3N·HCl을 여과해 내고 감압하에 용매를 제거하여 5.0g의 조생성물을 남겼다. 실리카겔 상의 크로마토그래피에서 CHCl3/MeOH(98:2)로 용출하여 오일로서 1.41g (19.8% 수득율)의 순수 생성물을 얻었다.
단계 2: 메틸 2-[2-[(벤질옥시)카르보닐]아미노-3-(1-트리틸-1H-5-이미다졸릴)프로파노일][(E)-2-부테닐]아미노아세테이트
CH2Cl(50mL) 중의 메틸 2-[(E)-2-부테닐아미노]아세테이트(단계 1의 생성물) (0.6g, 4.2mmol) 용액을 얼음상에서 냉각시키고 Z-His(Trt)(2.23g, 4.2mmol), 디이소프로필에틸아민(2.2mL, 12.6mmol) 및 PyBOP(2.2g, 4.2mmol)로 처리하였다. O℃에서 15분간 교반한 후에, 용액을 실온에서 4일간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거한 후 잔류물을 EtOAc로 취하고 H2O로 3회 세척한 후 포화 NaCl로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고 감압하에서 용매를 제거하여 4.36g의 조생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 크로마토그래피에서 CHCl3/MeOH(98:2)로 용출하여 고체 포말로서 2.23g (81.1% 수득율)의 순수 생성물을 얻었다.
MS, m/z 657 (M + H+).
단계 3: 2-[2-[(벤질옥시)카르보닐]아미노-3-(1-트리틸-1H-5-이미다졸릴)프로파노일][(E)-2-부테닐]아미노아세트산
MeOH/디옥산(각각 20mL 및 15mL) 중의 에스테르(단계 2의 화합물)(2.23g, 3.4mmol) 용액을 2N NaOH(7.0mL, 14.0mmol)로 처리하고 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 2N HCl(7.0mL, 14.0mmol)을 첨가한 후에 혼합물을 증발시켜 고체를 얻었다. 이를 EtOAc/THF와 혼합하고 여과하여 NaCl을 제거하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 고체 포말로서 2.06g (94.5% 수득율)의 생성물을 얻었다.
MS, m/z 643 (M + H+).
단계 4: 벤질 N-2-[(E)-2-부테닐(2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]아미노에틸)아미노]-2-옥소-1-[(1-트리틸-1H-4-이미다졸릴)메틸]에틸카바메이트
단계 3의 화합물(1g, 1.6mmol)을 메틸렌 클로라이드(50mL)에 녹였다. HOBt(0.29g, 2.1mmol)를 가하고 이어서 0.5M DCC/DCM(3.8mL, 1.9mmol), C-(1-페닐-시클로부틸)-메틸아민 염산(0.37g, 1.9mmol) 및 DIEA(0.61mL, 3.5mmol)를 가하였다. 질소 환경 하 실온에서 2일간 반응을 교반하였다. 용액을 여과하고 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고 유기 용액을 2N HCl로 2회, 그리고 1N NaHCO3및 소금물로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 여과하여 농축하였다. 실리카겔 상의 크로마토그래피에서 CHCl3/MeOH(95:5)로 용출하여 0.97g (77% 수득율)의 순수 생성물을 얻었다.
단계 5: [(S)-트랜스]-[1-(부트-2-에닐-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
단계 4의 화합물(0.97g, 1.2mmol)을 빙초산(20mL) 및 물(5mL)로 40분간 환류 처리하여 표제 화합물을 얻었다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고 유기 용액을 포화 NaHCO3로 4회, 소금물로 2회 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 여과하여 농축하였다. 실리카겔 상의 크로마토그래피에서 CHCl3/MeOH(CHCl3중의 0-6% CH3OH)로 용출하여 0.43g (66% 수득율)의 순수 생성물을 얻었다.
C31H37N5O4: 0.25 CHCl3의 분석 계산값:
C, 65.45; H, 6.55; N, 12.21.
측정값: C, 65.59; H, 6.61; N, 12.20.
MS-APCI: M+1에 관한 계산값: 544.7; 측정값: 544.3.
<실시예 11>
(S)-[2-(3H-이미다졸-4-일)-1-({[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-프로필-카바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
단계 1을 하기와 같이 실행하며 실시예 10에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다. 표제 화합물은 백색 포말로서 얻어졌다; 0.25g (66% 수득율).
C30H37N5O4: 0.10 CHCl3의 분석 계산값:
C, 66.51; H, 6.88; N, 12.88.
측정값: C, 65.52; H, 6.84; N, 13.11.
MS-APCI: M+1에 관한 계산값: 532.7; 측정값: 532.2.
단계 1: 메틸 2-(프로필아미노)아세테이트
아세토니트릴(100mL) 중의 글리신 메틸 에스테르·HCl(5.0g, 39.8mmol) 현탁액을 프로필 브로마이드(3.7mL, 39.8mmol) 및 디이소프로필에틸아민(13.9mL, 79.6mmol)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 혼합물을 밤새 환류시키며 가열하였다. 환류 온도에서 용액이 발생하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 Et2O/EtOAc로 처리하였다. 압력 하에 용매를 여과하여 제거한 결과 1.13g의 조생성물이 남았다. 실리카겔 상의 크로마토그래피에서 CHCl3/MeOH(98:2)로 용출하여 황색 오일로서 0.53g (10.2% 수득율)의 생성물을 얻었다.
MS, m/z 132 (M + H+).
<실시예 12>
벤질 N-((1S)-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-옥소-2-(2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]아미노에틸)[(1R)-1-페닐에틸]아미노에틸)카바메이트
실시예 10에 다음과 같은 변화를 가하여 표제 화합물을 제조할 수 있다: 단계 1에서, (E)-2-부텐-1-아민·HCl 대신 R-α-메틸벤질아민으로 대체하고; 단계 2에서, PyBOP 대신 HATU로 대체하고; 단계 3에서, 메탄올/디옥산 중의 2N NaOH 대신 THF 중의 LiOH:H2O를 사용하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다; 0.51g (66% 수득율).
C35H39N5O4· 0.35 CH2Cl2의 분석 계산값:
C, 68.10; H, 6.42; N, 11.23.
측정값: C, 68.25; H, 6.46; N, 11.23.
MS-APCI: M+1에 관한 계산값: 594.7; 측정값: 594.2.
<실시예 13>
(S)-[1-((1,1-디메틸-2-페닐-에틸)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
실시예 10에 다음과 같은 변화를 가하여 표제 화합물을 제조할 수 있다: 단계 1에서, (E)-2-부텐-1-아민·HCl 대신 β,β-디메틸펜에틸아민 염산(하기 단계 A)으로 대체하고; 단계 2에서, PyBOP 대신 HATU 및 HOAt를 사용하고; 단계 4에서, DCC/HOBt 대신 PyBOP를 사용하고; 단계 5에서, 물 중의 빙초산 대신 DCM 중의 95% TFA를 사용하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다; 0.121g (12% 수득율).
C37H42N5O4· 0.33 CH2Cl2의 분석 계산값:
C, 69.11; H, 6.63; N, 10.79.
측정값: C, 69.10; H, 6.91; N, 11.00.
MS-APCI: M+1에 관한 계산값: 621.8; 측정값: 622.2.
단계 A: β,β-디메틸펜에틸아민 염산염
수소화 나트륨(오일 중 60%)(17g, 0.43mol)을 THF(150mL)에 현탁하고 질소하에 0℃까지 냉각시켰다. THF(30mL) 중의 시안화벤질(22.2g, 0.19mol)를 적가하고 반응을 1시간동안 교반시켜 두었다. THF(20mL) 중의 요오드화메탄(24.9mL, 0.4mol)을 0℃에서 적가하였다. 반응을 질소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용액을 여과하고 여과물을 진공상태에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)로 취하고 10% NaHSO3로 3회, 그리고포화 NaHCO3, 소금물로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 농축하였다; 22.74g (92% 수득율).
상기 생성물을 메탄올/NH3중에서 라니 니켈로 환원시켰다. 촉매를 제거하고 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 디에틸 에테르(100mL)를 잔류물에 가하였다. 진한 염산을 적가하여 원하는 생성물을 침전시켰다; 24.8g (86% 수득율).
PFT 억제 활성
본 발명의 화합물의 단백질: 파네실전달효소(PFT) 또는 파네실 단백질 전달효소(FPT) 억제 활성을, 5mM 포타슘 포스페이트 및 20μM ZnCl2를 함유하는 HEPES 완충액(pH 7.4) 내에서 검정하였다. 용액은 또한 5mM DTT(디티오쓰레이톨), 5mM MgCl2및 0.1% PEG 8000을 함유하였다. 검정은 96 웰(well) 플레이트(Wallec)에서 수행하였으며, 100% DMSO(디메틸술폭사이드) 중의 본 발명의 화합물을 다양한 농도로 함유하는 용액을 사용하였다. 양쪽 기질, 방사능 표지된 파네실 피로포스페이트([1-3H], 특성 활성 15-30 Ci/mmol, 최종 농도 134nM) 및 (비오티닐)-Ahe-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met([3aS[3a 알파, 4 베타, 6a 알파]-헥사히드로-2-옥소-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-5-펜탄산]-[7-아미노헵탄산]-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met)(Ahe는 7-아미노헵탄산, Thr는 쓰레오닌, Lys은 리신, Cys은 시스테인, Val은 발린, Ile은 이소류신, 그리고 Met은 메티오닌)(최종 농도 0.2μM)에 SF9 친화성 정제 쥐 파네실 단백질 전달효소를 첨가하여 효소 반응을 시작하였다. 30℃에서 30분간 배양한 후, 1.5M 마그네슘 아세테이트, 0.2M H3PO4, 0.5% BSA(소 혈청 알부민) 및 1.3 mg/mL의 스트레파비딘 구슬(Amersham)을 함유하는 정지 완충액(stop buffer)으로 용액을 2.5배 희석시켜 반응을 종결시켰다. 실온에서 30분간 플레이트를 정착시킨 후, 마이크로베타 계수기(모델 1450, Wallec)로 방사능을 정량하였다. 5mM 포타슘 포스페이트가 없는 상태에서도 또한 검정을 행하였다.
겔 이동 검정
처리 조건당 2 x 106개의 라스-형질전환 세포를 심은지 24시간이 지난 뒤에 다양한 농도의 파네실화 억제제를 가한다. 18시간의 배양 후, 1% 트리톤(Triton) X-100, 0.5% 소듐 디옥시콜레이트 및 0.1% SDS(소듐 도데실 설페이트)를 함유하는 pH 7.4의 인산염-완충 식염수 중에서 몇몇 단백질 분해효소 억제제(PMSF(페닐메틸술포닐플루오리드), 안티파인, 류펩틴, 펩스타틴 A 및 아프로티닌 총 1μg/mL)가 있는 상태에서 세포를 용해시킨다. 3μg의 v-H-라스 Ab-2 (Oncogene Science의 Y13-259 항체)를 가하여 라스 단백질을 상청액으로부터 면역침전(immunoprecipitation)시킨다. 하룻밤의 면역침전 후, 30μL의 50% 단백질 G-세파로스 슬러리(Pharmacia)를 가하고 45분간 배양한다. 펠릿을 5%의 β-메르캅토에탄올을 함유하는 2X 트리스-글리신 로딩 완충액(Novex) 중에 재현탁하고, 14% 트리스-글리신 SDS 겔상에 전기영동하기 전에 5분간 끓여 변성시킨다. 웨스턴 전달 기술(Western transfer technique)을 사용하여 단백질을 니트로셀룰로스 막으로 옮긴 후 블록킹 완충액 중에서 블록킹한다. 1차 항체(Oncogene Science의 판-라스 Ab-2)와 함께 하룻밤 배양시킨 후 항쥐(antimouse) HRP(말 래디쉬 과산화효소) 콘쥬게이트 2차 항체(Amersham)를 사용하여 라스 단백질을 검출한다. ECL(증진 화학발광) 기법(Amersham)을 사용하여 블롯을 전개시킨다.
클론원성 분석 (6 웰 플레이트)
실제 시험을 설치하기 얼마 전에:
1. 밀리(Milli)-Q 수(水) 중에서 1.5% 박토 아가를 조성하고 가압멸균한다.
2. 다음을 조합하여 페놀레드가 없는 500mL의 2X DMEM-HG를 만든다:
1병의 DMEM 베이스 분말 (Sigma D-5030)
4.5g의 글루코스
3.7g의 소듐 바이카보네이트
0.11g의 소듐 피루베이트
20mL의 200mM L-글루타민 (Sigma G-7513)
1mL의 펜-스트렙 (GibcoBRL 제 15140-023호)
HCl로 pH를 7.1로 조정한다; 여과기를 살균한다.
.......................................................................
1. 후드 내에 임시 수조(물이 든 비이커에 온도계를 꽂아 핫 플레이트 위에 둠)를 설치한다. 수온을 37℃ 내지 43℃ 사이로 유지한다.
2. 1.5% 박토 아가를 고온에서 약 2분간, 또는 완전히 녹을 때까지 가압멸균한다. 이어 사용 얼마 전에 냉각시킨다.(병을 핫 플레이트에 올려 두면 재응고되는 것을 방지할 수 있다.)
3. 바닥층 (0.6% 아가) 최상층 (0.3% 아가)
20% 송아지 혈청 20% 송아지 혈청
40% 2X DMEM 50% 2X DMEM
40% 박토 아가 (1.5%) 20% 박토 아가 (1.5%)
10% 멸균 H2O x μL 세포 현탁액
(to=5000 세포/웰) (H61 세포: NIH
형질전환 3T3 H-라스 세포)
필요한 각 층의 부피에 따라 수조에서 부유할 수 있는 50mL 원추형 튜브 또는 200mL 터닙 튜브를 사용한다.
4. 각 웰에 1mL의 바닥층 아가/매질을 가한다: 1mL의 따뜻한 아가/매질을 웰에 옮긴다; 이어 피펫의 끝을 사용하여 바닥을 완전히 덮도록 아가/매질을 펼쳐 바른다. 다음 웰에 대해 반복한다. 피펫 내의 마지막 mL는 기포를 발생시키므로 웰에 가하지 않는다.
5. 플레이트를 실온에서 약 5분간 정착시켜 바닥층을 응고시킨다.
6. 멸균 팔콘(Falcon) 2054 (12 x 75 mm) 튜브를 표시하고 그 안에 적당한 부피의 약물 용액을 가한다.
7. 1mL의 아가/매질 당 4μL의 DMSO 또는 약물 용액을 적당한 튜브에 분량(aliquot)한다; 그 후 각 튜브에 아가/매질/세포를 가한다. 항상 실제 필요한 것보다 1mL 더 많이 가한다. 피펫으로 상하로 혼합한다(부드럽게); 그 후 각 웰의 중앙으로 1mL를 옮긴다. 상부층은 점성이 덜할 것이며 따라서 일반적으로 별 노력 없이도 바닥층에 펼쳐질 것이다. 필요하다면, 최상층을 바닥층에 고루 퍼뜨리기 위해 플레이트의 면을 부드럽게 회전시킨다.
8. 플레이트를 실온에서 5 또는 10분간 두어 응고시킨 후 5% CO2, 37℃ 배양기에 넣는다.
9. 13째 날, 0.5mL의 INT(밀리-Q H2O 중의 테트라졸륨 1mg/mL, 멸균 여과기)를 가하고 플레이트를 배양기에 되돌려 놓는다.
10. 콜로니 수를 센다.
하기 표의 자료는 본 발명의 화합물의 파네실 단백질 전달효소 억제 활성, 겔 이동 검정에서의 활성 및 클론원성 분석에서의 활성을 나타낸다.
실시예 번호 PFT 억제 활성 겔 이동 (μM)M.E.D.* 클론원성 분석IC50(μM)
IC50(μM) HEPES IC50(μM) HEPES 및 5mM K3PO4
123456789101112 0.0750.150.140.260.320.260.0140.0687.0<0.001<0.0010.002 0.0060.0060.00170.00540.0180.00290.0030.0150.180.360.330.34 0.020.020.0020.010.20.0020.010.01>0.2≤0.05≤0.05≤0.05 0.0470.180.14NT0.320.21NTNTNTNTNTNT
* M.E.D.은 라스 파네실화의 억제를 관찰하기 위한 최소량의 유효량임
# NT = 시험되지 않음
생체내 활성
암컷 NCR-NU 생쥐를 무작위화한 후 실험 0일째날 공여체 동물로부터 얻은 H61 이종이식편의 투관침 조각으로 접종하였다. H61 세포는 돌연변이 인간 H-라스로 형질감염(transfection)시켜 형질전환된 NIH3T3 세포이다. 동물들을 그 후 재무작위화하여 치료군에 포함시킨다. 이어 종양을 가지는 생쥐를 1일에 시작해서 14일간 매 12시간마다 다양한 투여량으로 실시예 1로 피하(SC)주사 또는 복막간(IP)주사를 통해 치료하였다. 실험기간 동안 매주 수회씩 종양을 직교 2차원상에서 측경기로 측정하였다. 표준 방법(mg = axb2/2, 식에서 a 및 b는 각각 종양의 장축 및 단축의 측정값임)에 의한 측경기 측정에 의해 종양 하중을 mg 단위로 측정하였다. 치료 마지막날(14)에 종양 성장 억제를 평가하였다. 이 검정에서 실시예 1은 종양 성장을 상당히 억제하였다. 96mg/kg/피하주사를 투여한 경우, 부형제 치료 대조군에 대한 중앙 하중 2508mg과 비교하여 치료군의 중앙 종양 하중은 672mg이었으며, 이는 종양 성장의 73% 억제를 나타낸다. 실시예 1을 37 또는 23mg/kg/복막간주사를 투여한 생쥐의 경우에는, 접종 자리에서 종양이 나타나지 않았으며 이는 종양 성장의 완전한(100%) 억제를 나타낸다.

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물.
    <화학식 I>
    상기 식에서
    RQ는
    이고;
    x는 0 또는 1이며;
    각 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    A는 -CORa, -CO2Ra', -CONHRa', -CSRa,,, -C(S)ORa', -C(S)NHRa', -SO2Ra또는 -CONRaRa''이며;
    Ra, Ra'및 Ra''는 독립적으로 C1-C6알킬, -(CR14R14)m-시클로알킬, -(CR14R14)m-아릴, 또는 -(CR14R14)m-헤테로아릴이고;
    각 m은 독립적으로 0 내지 3이고;
    R1, R2및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R3는, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -(CR14R14)m-나프틸, -(CH2)vCO2R14, -(CH2)tNR14R14, -(CH2)v-O-C1-C6알킬, -(CH2)t-OH, -(CH2)t-모르폴리노,,, -(CR14R14)m-(Rb로 치환된 페닐) 또는 -(CR14R14)m-(Rb로 치환된 헤테로아릴)이고;
    t는 2 내지 6이고;
    v는 1 내지 6이며;
    Rb는 -O-페닐, -O-벤질, 할로겐, C1-C6알킬, 수소, -OC1-C6알킬, -NH2, -NHRa, -NRaRa',,, -OH,,,,, -O(CH2)yNRaRa', -CF3, -NO2,,,-CN, -OPO3H2, -CH2PO3H2,, -N3, -CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO, -OCOCH3, -O(CH2)m-아릴, -O(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-헤테로아릴, 또는 -CH=CHC6H5, 또는 -O(CH2)m-헤테로아릴이고;
    y는 2 또는 3이며;
    R5는
    이고;
    각 n은 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
    Ri, Rg및 Rh는 독립적으로 수소, 할로겐, -OC1-C6알킬, C1-C6알킬, -CN, -OPO3H2, -CH2PO3H2, -O-페닐, -O-벤질,,,,, -O(CH2)yNRaRa', -NH2, -NHRa, -NRaRa',,, -OH, CF3, -NO2,,,, -N3, -CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO 또는 -OCOCH3이고;
    Rc및 Rd는 독립적으로 C1-C6알킬, -(CH2)m-시클로알킬 또는 수소이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1는 수소, R2는 수소, R4는 수소, R14는 수소 또는 메틸이고,
    A는
    인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R3는, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -(CH2)m-(Rb로 치환된 페닐) 또는 -(CH2)m-(Rb로 치환된 헤테로아릴)이고;
    R1는 수소, R2는 수소, R4는 수소이고, R14는 수소 또는 메틸인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R5는
    인 화합물.
  5. 화학식 II의 화합물 및 이들의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물.
    <화학식II>
    상기 식에서
    R6은 -O-벤질,, -NH-벤질, -N(C1-C6알킬)-벤질 또는 -SCH2-페닐이고;
    R8은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, -O-벤질, -OCH2-피리딜, -OC1-C6알킬, -CF3, -OH 또는 -페닐이고;
    R10및 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    각 n은 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
    R12는이고;
    R14는 수소 또는 메틸이고;
    Rj, Rk및 Rl은 독립적으로 수소, -NH2, -NHRa, 할로겐, -OC1-C6알킬 또는 -C1-C6알킬이다.
  6. 화학식 III의 화합물 및 이들의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물.
    <화학식 III>
    상기 식에서
    각 n은 2, 3 또는 4이고;
    X는 NH, O, 또는 -NCH3이고;
    R15는 -O-벤질, -CF3, 수소, 할로겐, -OH, -페닐, -C1-C6알킬, -O-CH2-피리딜 또는 -OC1-C6알킬이다.
  7. 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    상기 식에서
    X는 NH, O, 또는 -NCH3이고;
    R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    Rm은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -(CH2)tNR14R14, -(CH2)v-O-C1-C6알킬, -(CH2)t-OH, -(CH2)t-모르폴리노,,, -(CH2)v-CO2R14또는이고;
    n은 2, 3 또는 4이고;
    m은 0 내지 3이고;
    t는 2 내지 6이고;
    v는 1 내지 6이다.
  8. 제 1항의 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물.
  9. 제 5항의 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물.
  10. 제 6항의 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물.
  11. 재발협착증에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 환자에게 치료상 유효한 양의 제 1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 재발협착증 치료 또는 예방 방법.
  12. 재발협착증에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 환자에게 치료상 유효한 양의 제 5항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 재발협착증 치료 또는 예방 방법.
  13. 재발협착증에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 환자에게 치료상 유효한 양의 제 6항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 재발협착증 치료 또는 예방 방법.
  14. 암에 걸린 환자에게 치료상 유효한 양의 제 1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
  15. 암에 걸린 환자에게 치료상 유효한 양의 제 5항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
  16. 암에 걸린 환자에게 치료상 유효한 양의 제 6항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
  17. 다음의 화합물:
    (S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
    (S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[(1-페닐-시클로프로필메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
    (S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[(1-페닐-시클로펜틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
    (S)-[1-((4-페닐-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
    (S)-[1-((4-메톡시-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
    (S)-[1-((4-메틸-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
    (S)-N-(4-벤질옥시-벤질)-2-(3-벤질-우레이도)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-프로피온아미드;
    (S)-2-(3-벤질-3-메틸-우레이도)-N-(4-벤질옥시-벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-프로피온아미드;
    (S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-티오카르밤산 S-벤질 에스테르;
    (S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-[4-(피리딘-2-일메톡시)-벤질]-카바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르;
    (S)-(1-((시클로헥실-메틸)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르; 및
    (S)-(1-((이소부틸)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르.
  18. 다음의 화합물:
    (S)-2-(3-벤질-3-메틸-우레이도)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-(4-메틸-벤질)-N-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-프로피온아미드;
    (S)-[1-[(4-벤질옥시-벤질)-({[1-(2, 6-디클로로-페닐)-시클로부틸메틸]-카바모일}-메틸)-카바모일]-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
    [(S)-트랜스]-[1-(부트-2-에닐-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
    (S)-[2-(3H-이미다졸-4-일)-1-({[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-프로필-카바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
    벤질 N-((1S)-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-옥소-2-(2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]-아미노에틸)[(1S)-1-페닐에틸]아미노에틸) 카바메이트; 및
    (S)-[1-((1,1-디메틸-2-페닐에틸)-{[(1-페닐-시클로부틸메틸)-카바모일]-메틸}-카바모일)-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르.
  19. 다음의 화합물:
    벤질 N-[(1S)-2-[(2-히드록시에틸)(2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]아미노에틸)아미노]-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-옥소에틸] 카바메이트;
    3-[[(2S)-2-[(벤질옥시)카르보닐]아미노-3-(1H-4-이미다졸릴)프로파노일](2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]아미노에틸)아미노] 프로판산;
    메틸 3-[[(2S)-2-[(벤질옥시)카르보닐]아미노-3-(1H-4-이미다졸릴)프로파노일](2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]아미노에틸)아미노] 프로파노에이트;
    벤질 N-[(1S)-2-[(2-아미노에틸)(2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]아미노에틸)아미노]-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-옥소에틸] 카바메이트;
    벤질 N-(1S)-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-[[2-(메틸아미노)에틸](2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]아미노에틸)아미노]-2-옥소에틸카바메이트;
    벤질 N-(1S)-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-[(2-(메톡시에틸)(2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]아미노에틸)아미노]-2-옥소에틸카바메이트;
    벤질 N-(1S)-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-[(2-(모르폴리노에틸)(2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]아미노에틸)아미노]-2-옥소에틸카바메이트;
    벤질 N-(1S)-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-[(2-(메틸-2-페닐프로필)(2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]아미노에틸)아미노]-2-옥소에틸카바메이트; 및
    1-페닐에틸 N-[(1S)-2-[[4-(벤질옥시)-1,5-시클로헥사디에닐]메틸(2-옥소-2-[(1-페닐시클로부틸)메틸]아미노에틸)아미노]-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-2-옥소에틸] 카바메이트.
  20. 제 13항에 있어서, 암이 폐암, 결장암, 유방암, 췌장암, 갑상선암 또는 방광암인 방법.
  21. 건선에 걸린 환자에게 치료상 유효한 양의 제 1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 건선 치료 방법.
  22. 건선에 걸린 환자에게 치료상 유효한 양의 제 5항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 건선 치료 방법.
  23. 건선에 걸린 환자에게 치료상 유효한 양의 제 6항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 건선 치료 방법.
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