JP2002511095A - マトリックスからなる放出が調節される作用物質製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、マトリックスからなる放出が調節される作用物質製剤を製造する方法に関する。作用物質または作用物質組合せ物を単独にまたは助剤と混合して、結合剤または結合剤混合物を添加して最初に粒状化する。これらの結合剤または結合剤混合物はすでに溶融した状態で添加されるかまたはこの工程中で加熱することにより溶融した凝集状態に変換される。冷却および濾過した後に、こうして得られる粒状物を引き続き流動層中で熱処理する。

Description

【発明の詳細な説明】 マトリックスからなる放出が調節される作用物質製剤の製造方法 本発明は、作用物質がマトリックスから放出することにより放出が調節される 製剤の新規製造方法に関する。 放出が調節される薬剤形は、治療の要求に広い範囲で適合した投与形であり、 その薬剤の放出は生理的条件（ｐＨ値、酵素、食物の種類または品質）により影 響を受けないかまたは重大でない程度に影響されるメカニズムにより調節される 。使用される調節原理により拡散−、マトリックス−、膨潤−、膜−または化学 的に調節される放出に区別される。アメリカの食品および薬剤の投与の包括的定 義により、放出が調節される製品とは、活性成分を放出する率が決定されている 製剤であると理解され、これは即座に放出する相当する製剤と著しく異なる。こ の定義はすべての種類の遅延性（デポー）薬剤形および放出が時間的に決定され る薬剤形、例えば胃液に耐える製剤を含む。 この種の製剤を製造する多数の方法が現在の文献から公知である。 例えば欧州特許第３２４９８９号明細書には湿式粒状化を用いて放出が調節さ れる新規製剤の製造が記載 され、その際作用物質を相当する助剤と混合し、９５％エタノール中で粒状化す る。引き続き乾燥した後、得られる粒状物を所望の大きさに濾過する。 放出が調節される製剤は、例えばドイツ特許第２４２６８１２号明細書に記載 されるように、溶融粒状化の方法で製造することができる。この場合に粒状化の 際の処理温度が低溶融成分の溶融温度より高いので、結合成分は液体の凝集状態 で存在する。 技術水準に公知の、放出が調節される製剤を製造する他の方法は、例えばドイ ツ特許第４４０８３２６号明細書に記載されるような、粒状化または押し出しで ある。 公知方法を用いて得られる作用物質製剤は、部分的に不完全な放出の遅延また は作用物質放出の個々の値の大きな散乱を示す。これは所望の血漿濃度の維持お よびそれと共に生体使用可能性が保証されないために患者に特に不利に作用する ことがある。 本発明の課題は、再現可能な作用物質放出を可能にし、放出が調節される製剤 を製造する、新規の技術的に簡単な方法を開発することである。 前記課題は、本発明により、作用物質または作用物質組み合わせ物を単独にま たは助剤と混合して、結合剤または結合剤混合物を添加しながら粒状化し、その 際これらの結合剤または結合剤混合物は添加の際に溶融しているかまたはこの工 程中にはじめて加熱するこ とにより溶融した凝集状態に変換されるものであり、その後冷却し、濾過し、引 き続き得られる粒状物を流動層中で加熱して後処理することにより解決される。 この場合に水不溶性および水溶性であってもよい作用物質を、強力混合機に予 め入れるかまたは予め助剤と混合し、結合剤または結合剤混合物を添加しながら 強力混合機中で１０〜１００℃の温度で粒状化するように実施し、その際これら の結合剤または結合剤混合物は添加の際に溶融しているかまたはこの工程中には じめて強力混合機中で加熱することにより溶融した凝集状態に変換される。 強力混合機として、グラルコレット（Ｇｒａｌ Ｃｏｌｌｅｔｔｅ）またはダ イオスナ（Ｄｉｏｓｎａ）のような加熱または冷却可能なジャケットを有するか または有しない高速混合機を使用することができる。本発明の方法はジャケット 加熱装置を有しない混合機の場合が特に有利である。 冷却後、こうして得られた粒状物を、例えばメッシュ幅３.０ｍｍのふるいに より濾過し、流動層造粒機中で、流動層中で、混合物中の使用される溶融可能の 結合剤の溶融点に達するまで加熱することができる。後処理を３０〜１００℃の 温度範囲で加熱した空気を供給して流動床がほとんど粉砕される時点まで継続す る。引き続き再び冷却する。 この熱的後処理後、もう一度濾過した粒状物を適当 な錠剤助剤と混合し、カプセルに充填するかまたは圧縮して錠剤を形成し、場合 により皮膜層で被覆するかまたは糖衣を被覆することができる。 皮膜は、例えばポリメタクリル酸誘導体またはセルロース誘導体を基礎とする 皮膜であってもよい。 本発明の方法による放出が調節される製剤の製造は、特に以下の作用物質種類 からなる物質に適している。 非ステロイド性抗炎症剤、気管支治療薬、血管拡張薬、筋弛緩薬、ジクロフェ ナクのような抗リューマチ薬、消炎薬、カルバマゼピンのような抗てんかん薬、 抗高血圧薬、抗ヒスタミン剤、抗凝血薬、腸治療薬、細胞安定剤、ベラパミルの ようなカルシウム拮抗薬および強心薬。 結合剤として３５〜９０℃の溶融点を有する物質を使用することができる。適 当な結合剤は、水溶性または水膨潤可能の結合剤、例えばマクロゴル、ポリビド ン、ポリメタクリル酸誘導体（ユードラジット）、親油性結合剤、例えばパラフ ィン、セチルパルミエート、脂肪アルコール、例えばセチルアルコール、蜜ろう 、カルナウバろう、水素化植物油、トリグリセリドおよびステアリン酸である。 これらの物質は、例として記載したにすぎず、放出が調節される製剤を他の活 性物質および結合剤とともにこの方法で製造することができる。 本発明の方法により製造される粒状物からなる製剤が組成を変動した場合でも 再現可能な調節される放出速度を有し、きわめて狭い個々の値の散乱を有するこ とは予測されないことであった。 本発明の熱的後処理により、意想外にも、特定の放出特徴を調節することがで きる。 濾過により予め表面積を拡大した後に流動層中で加熱することにより行われる この後処理により、調剤成分に依存してマトリックス中の結合剤中のまたは結合 剤による作用物質の完全な埋め込みまたは被覆が達成される。これは流動層中の 不均一な損失が作用物質含量の逸脱を生じることなく、特定の放出の遅れを生じ る。 図１〜３にはこの事実が明らかに示される。 図１は、強力混合機中で技術水準により後処理せずに一般的な溶融粒状化によ り製造した粒状物と比較した本発明による後処理のジクロフェナク−ナトリウム の作用物質放出に及ぼす作用を示し、 図２は図１の２つの線により考慮される方法の投与形の作用物質放出の個々の 値の散乱の比較であり、 図３は核およびこれと共に粒状化条件によってのみ決定される放出の遅れを示 す。皮膜は作用物質の放出に著しく影響しない。 本発明の方法は、特定の放出速度を実現するために全般的に適用することがで き、それというのも薬剤の 保証された最適な埋め込みまたは被覆により特定の使用可能性が適当な結合剤の 選択により方法の面で達成されるからである。 以下の実施例により本発明を説明する。 例１ 錠剤ｍｇでジクロフェナク−ナトリウム１００ｍｇを含有する錠剤は、以下の 成分から構成される。 サッカロースおよび作用物質ジクロフェナク−ナトリウムを混合する。引き続 き強力混合機中で溶融したセチルアルコール（温度６５±２℃）の添加を行う。 １０分より短い粒状化時間後に出力の上昇が生じ、粒状化を中断する。粒状物を 適当なふるいにより濾過する。その後流動層造粒機中で後処理し、その際供給空 気温度は６０〜７５℃である。生成物温度約４３℃で結合剤の溶融が開始し、他 の粒状物の形成が開始する。流動床が粉砕する前に粒状化の終点に達し、冷却 する。 引き続きもう一度濾過する。二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび ポリビドンを添加後混合し、生じる錠剤化混合物を圧縮して作用物質含量１００ ｍｇを有する錠剤を形成する。 例２ 錠剤ｍｇでベラパミル塩酸塩１２０ｍｇを含有する錠剤は以下の成分から構成 される。 強力混合機中で撹拌しながら、作用物質ベラパミル塩酸塩に、溶融したセチル アルコールを加える。短い粒状化時間後、粒状物を取り出し、濾過し、引き続き 流動層中で加熱する。生成物温度約４３℃から所望の溶融工程が開始し、この工 程は流動床が破砕する前の最終点まで継続する。その後すぐに冷却し、濾過し、 二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムと混合する。ベラパミル塩酸塩１ ２０ｍｇを含有する錠剤を製造する。 例３ 例１および２と同様に製造する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨアヒム ヴォルフ ドイツ連邦共和国 ラーデボイル ホーエ シュトラーセ ４ (72)発明者 ハイコ シューマッハー ドイツ連邦共和国 アシャッフェンブルク パルメンヴェーク ８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．マトリックスからなる放出が調節される作用物質製剤を製造する方法におい て、作用物質または作用物質組合せ物を単独にまたは助剤と混合して、結合剤ま たは結合剤混合物を添加しながら粒状化し、その際結合剤または結合剤混合物は 添加の際に溶融しているかまたはこの工程中ではじめて加熱することにより溶融 した凝集状態に変換されるものてあり、その後冷却し、濾過し、得られる粒状物 を、引き続き流動層中で、使用される溶融可能な結合剤の溶融温度に等しい最低 温度で後処理することを特徴とするマトリックスからなる放出が調節される作用 物質製剤を製造する方法。 ２．水溶性および水不溶性作用物質を使用することができる請求項１記載の方法 。 ３．以下の作用物質種類： 非ステロイド性抗炎症剤、気管支治療薬、血管拡張薬、筋弛緩薬、抗リューマ チ薬、消炎薬、抗てんかん薬、抗高血圧薬、抗ヒスタミン剤、抗凝血薬、腸治療 薬、細胞安定剤、カルシウム拮抗薬、強心薬からなる物質を使用することができ る請求項１または２記載の方法。 ４．作用物質としてジクロフェナク、ベラパミルまたはカルバマゼピンを使用す る請求項３記載の方法。 ５．使用される結合剤が３５〜９０℃の温度範囲の溶融点を有する請求項１記載 の方法。 ６．結合剤として、水溶性または水膨潤可能の物質、例えばマクロゴル、ポリビ ドン、ポリメタクリル酸誘導体、親油性物質、例えばパラフィン、セチルパルミ テート、脂肪アルコール、蜜ろう、カルナウバろう、水素化植物油、トリグリセ リドまたはステアリン酸を使用する請求項１または５記載の方法。 ７．粒状化を１０〜１００℃の温度範囲で実施する請求項１記載の方法。 ８．後処理を３０〜１００℃の温度範囲で実施する請求項１記載の方法。 ９．粒状物を流動層中でそれぞれ使用される溶融可能な結合剤の溶融点に等しい 温度で後処理する請求項１または８記載の方法。 １０．造粒機として加熱または冷却可能なジャケットを有するかまたは有しない 強力混合機を使用する請求項１記載の方法。 １１．熱的後処理を流動層造粒機中で実施する請求項１記載の方法。 １２．請求項１記載の方法により製造される作用物質粒状物を含有する製薬製剤 において、こうして製造される粒状物をカプセルに充填するかまたは錠剤に圧縮 し、場合により皮膜層を被覆するかまたは糖衣を被覆することを特徴とする製薬 製剤。 １３．請求項１記載の方法により製造される作用物質製剤。