ES2207856T3 - Procedimiento para la produccion de preparados de principio activo con liberacion controlada de una matriz. - Google Patents

Procedimiento para la produccion de preparados de principio activo con liberacion controlada de una matriz.

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ES2207856T3 ES98943632T ES98943632T ES2207856T3 ES 2207856 T3 ES2207856 T3 ES 2207856T3 ES 98943632 T ES98943632 T ES 98943632T ES 98943632 T ES98943632 T ES 98943632T ES 2207856 T3 ES2207856 T3 ES 2207856T3
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Abstract

La invención se refiere un procedimiento para producir preparaciones de agentes activos con liberación controlada a partir de una matriz. Los agentes activos o combinaciones de agentes activos, forman primero un granulado, bien por sí mismo o mezclado con agentes auxiliares, con la adición de ligantes o mezclas de ligantes. Estos ligantes o mezclas de ligantes se añaden bien en estado fundido, o se convierten al estado fundido mediante la aplicación de calor durante el proceso. Después del enfriamiento y cribado, los gránulos así obtenidos se tratan térmicamente en un lecho fluidizado.

Description

Procedimiento para la producción de preparados de principio activo con liberación controlada de una matriz.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la producción de preparados con liberación controlada, en el que el principio activo se libera de una matriz.
Formas de medicamentos con liberación controlada son formas de administración adaptadas principalmente a las necesidades terapéuticas, cuya liberación del fármaco se controla mediante mecanismos, que no están afectados o lo están, solamente en una escala no significativa, por estados fisiológicos (pH, enzimas, tipo y calidad de la alimentación). Según los principios aplicados de control se diferencia entre liberación controlada por difusión, por la matriz, por hinchamiento, por la membrana o químicamente. Según la definición más completa de la Food and Drug Administration americana se entienden bajo el concepto de "controlled release products" las formulaciones, que son para liberar el componente activo en una tasa, que se diferencian de forma significativa de los correspondientes preparados con liberación rápida. Esta definición comprende todos los tipos de formas de medicamentos de liberación retardada (liberación sostenida), así como los que tienen propiedades de liberación a determinados tiempos, por ejemplo preparados resistentes a los jugos gástricos.
Se conocen por la bibliografía actual un gran número de procedimientos para la preparación de tales formulaciones.
Por ejemplo, se describe en el documento EP 324 989 la preparación de una nueva formulación galénica con liberación controlada mediante granulación en húmedo, mezclándose el principio activo con coadyuvantes apropiados y granulándose en etanol al 95%. Después del subsiguiente desecado, se criba el granulado obtenido para producir el tamaño deseado.
Se pueden preparar también formulaciones con liberación controlada mediante granulación por fusión, tal como se describe por ejemplo en el documento DE 24 26 812. En este caso se encuentra el componente ligante en un estado líquido de agregado, puesto que la temperatura del proceso en la granulación es más elevada que la temperatura de fusión del componente de más bajo punto de fusión.
Otros procedimientos conocidos en el estado de la técnica para la preparación de formulaciones con liberación controlada son la granulación o la extrusión, tal como se describe por ejemplo en el documento DE 44 08 326.
Las composiciones de principios activos que se obtienen con los procedimientos conocidos tienen parcialmente un retardo incompleto de liberación o grandes dispersiones en los diferentes valores del principio activo. Esto puede ser particularmente desventajoso para el paciente, puesto que no se puede garantizar el mantenimiento de la concentración deseada en el plasma y con ello la biodisponibilidad.
Los documentos EP-A-0 654 263, WO-A-93 18753, EP-A- 0 351 580 y DE-A- 1 617 593 describen procedimientos para la producción de preparados con principios activos mediante granulación por fusión. De acuerdo con los documentos EP-A-0 654 263 y WO-A-93 18753, se calienta de nuevo el material excipiente en relación con la granulación de fusión en el mezclador de alta velocidad, empezándose a fundir el material portador según el documento EP-A-0 654 263 y seguidamente se añade más material excipiente, mientras que según el documento WO-A-93 18753 se elige de tal manera la temperatura, que se empieza a fundir la sustancia de revestimiento de tipo de cera, que se ha añadido. Según el documento EP-A-0 351 580, se prevé solamente una fusión del componente de las dos grasas con punto de fusión más bajo.
La granulación por fusión descrita en el documento DE-A-1 617 593 del principio activo y del material portador fundible se realiza bajo presión para dar comprimidos y se prescinde por tanto de una etapa de enfriamiento y cribado.
La misión de la presente invención es desarrollar un nuevo procedimiento técnicamente sencillo para la preparación de composiciones con liberación controlada, que hace posible liberaciones reproducibles de principio activo.
Se soluciona la misión según la invención, haciendo que el principio activo o una combinación de principios activos, sola o mezclada con coadyuvantes, se granule con la adición de ligantes o mezclas de ligantes, que, o están fundidos durante la adición, o bien se transforman en el estado fundido de agregado mediante calentamiento durante este proceso, se criba después del enfriamiento y a continuación se trata posteriormente el granulado obtenido en un lecho fluidizado con calentamiento.
Se procede aquí de tal manera, que el principio activo, que puede ser insoluble en agua o hidrosoluble, se coloca en un mezclador intensivo o se mezcla antes con coadyuvantes y se granula en un mezclador intensivo a temperaturas entre 10 y 100ºC, con la adición de ligantes o mezclas de ligantes, que o están fundidos durante la adición o se transforman durante el proceso en el mezclador intensivo mediante calentamiento en el estado fundido de agregado.
Se pueden utilizar como mezcladores intensivos mezcladores rápidos con o sin cubierta calentable o enfriable, como Gral Collette o Diosna. Es particularmente ventajoso el procedimiento, en el que los mezcladores no tienen ningún calentamiento de la cubierta.
Después del enfriamiento, se puede pasar el granulado así obtenido por una criba, por ejemplo de ancho de malla de 3,0 mm y calentarse en el lecho fluidizado de un granulador de lecho fluidizado durante tanto tiempo, hasta que se alcanza el punto de fusión del aglutinante fundible utilizado en la mezcla. Se realiza el postratamiento en el intervalo de temperatura de 30-100ºC con adición de aire caliente hasta el momento, hasta que el lecho fluidizado casi se colapsa. Seguidamente se vuelve a enfriar. Se realiza el postratamiento térmico en un granulador de lecho fluidizado o Wuster.
Después de este postratamiento térmico, el granulado, de nuevo cribado, se puede mezclar con coadyuvantes apropiados para preparar comprimidos, envasarse en cápsulas o comprimirse para obtener comprimidos y eventualmente revestirse con una capa de película gragea.
Los revestimientos pueden ser por ejemplo los de a base de derivados de poli(ácido metacrílico) o derivados de celulosa.
La preparación de formulaciones con liberación controlada según el procedimiento de la invención es apropiada en particular para sustancias de las siguientes clases de principios activos:
antiinflamatorios no esteroideos, vasodilatadores, relajantes musculares, antirreumáticos, tal como diclofenaco, antiflogistas, antiepilépsicos, tal como carbamezapina, antihipertónicos, antihistamínicos, anticoagulantes, agentes terapéuticos intestinales, citostáticos, antagonistas del calcio, tal como verapamilo y productos cardíacos.
Como ligantes se pueden utilizar sustancias, que tienen un punto de fusión entre 35 y 90ºC. Ligantes apropiados son: ligantes hidrosolubles o hinchables, tal como macrogol, polividona, derivados del poli(ácido metacrílico) (eudragit), aglutinantes lipófilos, como parafina, palmitato cetílico, alcoholes grasos, como alcohol cetílico, cera de abejas, cera de carnauba, aceites hidrogenados vegetales, triglicéridos y ácido esteárico.
Estas sustancias representan solamente una enumeración a modo de ejemplo, de tal manera que también se pueden preparar de esta manera formulaciones con liberación controlada con otras sustancias activas y ligantes.
No era previsible, que las formulaciones de granulados, que se obtuvieran según el procedimiento de la invención, tengan también con preparaciones variadas tasas de liberación controladas y reproducibles con dispersiones muy estrechas de los diferentes valores. Mediante el postratamiento térmico según la invención, se puede realizar sorprendentemente un ajuste de las características específicas de la liberación.
Mediante este postratamiento, que se lleva a cabo mediante calentamiento en el lecho fluidizado, después de un anterior aumento de la superficie mediante la criba, se consigue una total inclusión o revestimiento del principio activo, dependiendo de las proporciones en la preparación, en o mediante el ligante en la matriz. Esto conduce a una liberación retardada, que está conforme con las especificaciones, sin desviaciones en el contenido de principio activo, lo que se podía haber esperado como resultado de pérdidas desproporcionadas en el lecho fluidizado.
En las Figuras 1 - 3 se ilustra este asunto:
Figura 1: Efecto del postratamiento según la invención sobre la liberación del principio activo diclofenaco sódico en comparación con un granulado preparado sin postratamiento según el estado de la técnica en el mezclador intensivo según granulación de fusión convencional;
Figura 2: Comparación de la dispersión de los valores individuales de la liberación de principio activos de las formas de dosificación de los dos procedimientos considerados en la Figura 1;
Figura 3: Retardo en la liberación, que está determinada exclusivamente por el núcleo y con ello por las condiciones de granulación. El revestimiento no tiene ningún efecto significativo sobre la liberación de principio activo.
El procedimiento según la invención es por lo general aplicable para la realización de tasas específicas de liberación, puesto que se puede alcanzar mediante la inclusión óptima y segura o revestimiento de o de los fármacos disponibilidades específicas, mediante la elección de un ligante apropiado para el procedimiento.
Ejemplo 1
Comprimido con un contenido de 100 mg de diclofenaco sódico en mg/comprimido que se compone de:
sacarosa 105,00
diclofenaco sódico 100,00
alcohol cetílico 55,20
dióxido silícico 0,52
estearato magnésico 1,30
polividona 1,28
total 263,30
Se mezclan la sacarosa y el principio activo diclofenaco sódico. Seguidamente se realiza la adición del alcohol cetílico fundido (temperatura 65 \pm 2ºC) en un mezclador intensivo. Después de un tiempo de granulación de menos de 10 minutos, se llega a un aumento de la potencia y se interrumpe la granulación. Se pasa el granulado a través de una criba apropiada. Después de esto se realiza el postratamiento en un granulador de lecho fluidizado, siendo la temperatura del aire de entrada 60 - 75ºC. A aproximadamente 43ºC, de temperatura del producto, empieza a fundirse el aglutinante y empieza la posterior formación de granulado. Antes de que se colapse el lecho fluidizado, se alcanza el punto final de la granulación y se enfría.
Seguidamente se criba de nuevo. Después de la adición de dióxido silícico, esterato magnésico y polividona, se lleva a cabo el mezclado y la mezcla resultante para comprimir se hace comprimidos con un contenido de principio activo de 100 mg.
Ejemplo 2
Comprimido con un contenido de 120 mg de hidrocloruro de verapamilo en mg/comprimido que se compone de:
hidrocloruro de verapamilo 120
alcohol cetílico 183
celulosa 101
dióxido silícico 2
estearato magnésico 4
total 410
Se añade con agitación en un mezclador intensivo al principio activo hidrocloruro de verapamilo alcohol cetílico fundido. Después de un tiempo corto de granulación, se retira el granulado, se criba y se calienta en el lecho fluidizado. A partir de una temperatura de producción de aproximadamente 43ºC, empieza el proceso deseado de fusión, que se continúa hasta un punto final, antes de que se colapse el lecho fluidizado. Después de esto se enfría enseguida, se criba y se mezcla con dióxido silícico y estearato magnésico. Se preparan comprimidos con un contenido de 120 mg de hidrocloruro de verapamilo.
Ejemplo 3
hidrocloruro de verapamilo 120
alcohol cetílico 66
celulosa 101
sacarosa 117
dióxido silícico 2
estearato magnésico 4
total 410
La preparación se realiza de forma análoga a los Ejemplos 1 y 2.

Claims (12)

1. Procedimiento para la producción de preparados de principio activo con liberación controlada a partir de una matriz, caracterizado porque el principio activo o una combinación de principios activos, sola o mezclada con coadyuvantes, se granula con la adición de ligantes o mezclas de ligantes que, o están fundidos durante la adición, o bien se transforman en el estado fundido de agregado mediante calentamiento durante este proceso, se criba después del enfriamiento y el granulado obtenido se trata seguidamente en un lecho fluidizado a una temperatura mínima que es mayor o igual que la temperatura de fusión del o de los ligantes fundibles utilizados.
2. Procedimiento de producción según la reivindicación 1, caracterizado porque se pueden utilizar tanto principios activos hidrosolubles como no solubles en agua.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque se pueden utilizar sustancias de las siguientes clases de principios activos: antiinflamatorios no esteroideos, bronquiolíticos, vasodilatadores, relajantes musculares, antirreumáticos, antiflogistas, antiepilépsicos, antihipertónicos, antihistamínicos, anticoagulantes, compuestos terapéuticos intestinales, citostáticos, antagonistas del calcio, productos cardíacos.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque como principio activo se utiliza diclofenaco, verapamilo o carbamazepina.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque los ligantes utilizados tienen un punto de fusión en el intervalo de temperaturas entre 35ºC y 90ºC.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y 5, caracterizado porque como ligantes se utilizan sustancias hidrosolubles o hinchables, como macrogol, polividona, derivados del poli(ácido metacrílico), ligantes lipófilos, como parafina, palmitato cetílico, alcoholes grasos, cera de abejas, cera de carnauba, aceites hidrogenados vegetales, triglicéridos o ácido esteárico.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la granulación se realiza en un intervalo de temperaturas entre 10 y 100ºC.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el postratamiento se realiza en un intervalo de temperaturas entre 30 y 100ºC.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque como granulador se utiliza un mezclador intensivo con o sin envolvente calentable o enfriable.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el postratamiento térmico se realiza en un granulador de lecho fluidizado.
11. Preparados farmacéuticos, que contienen un granulado de principio activo, producidos según la reivindicación 1, caracterizados porque el granulado así preparado se envasa en cápsulas o se comprime para obtener comprimidos y eventualmente se reviste con una capa de película gragea.
12. Preparados de principio activos, producidos según la reivindicación 1.
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