JP2002504833A

JP2002504833A - 総吸入容積を制御することによる制御された用量でインスリンを投与するための装置

Info

Publication number: JP2002504833A
Application number: JP54714398A
Authority: JP
Inventors: イゴーゴンダ; レイドエム．ラブサメン; ステファンジェイ．ファー
Original assignee: アラダイムコーポレーション
Priority date: 1997-04-25
Filing date: 1998-04-23
Publication date: 2002-02-12
Also published as: AR007491A1; EP1011767A4; US20020046750A1; EP1011767A1; US20040089290A1; DE69832183T2; EP1576978A2; AU7255698A; DE69840638D1; US20060124125A1; EP1011767B1; US6167880B1; AU741913B2; US7028686B2; EP1576978A3; US5888477A; DE69832183D1; US6688304B2; US5884620A; US20080099011A1

Abstract

(57)【要約】患者によって吸入された空気の総容積を制御することによって、吸入されたインスリンの用量を狭い範囲内で制御する。エアロゾル化インスリンを空気の同じ総吸気容積で繰り返し輸送することによって、毎回患者に輸送されるインスリンの量は一貫する。装置（40）は吸気容積を測定する手段（11,29）および既定の点で吸入を中止する手段を含む。装置はまた、加えられた力に基づいて容器から薬物の異なる量を放出するため、製剤（5）の容器（1）に様々な力の量を加える調整可能手段（9）を含む。

Description

【発明の詳細な説明】総吸入容積を制御することによる制御された用量でインスリンを投与するための装置発明の分野本発明は、概してエアロゾル化薬物輸送法に関する。より詳しく述べると、本発明は、インスリンを単独で、または注射によるインスリン投与の必要性を有意に減少させるもしくは消失させるために併用されるその他の治療法と組み合わせた肺内輸送の用量を制御するための総吸入量の調節に関する。発明の背景真性糖尿病は、アメリカで約750万人が罹患している疾患である。この疾患の基となる原因は、膵臓のランゲルハンス島によるインスリン産生量の減少または欠乏である。アメリカで糖尿病と診断された750万人のうち、約３分の１がインスリン補充療法を用いた治療を受けている。インスリンを投与する患者は普通、１日に１用量以上の薬物を皮下注射によって自己投与する。インスリンは見かけの分子量6,000ダルトンのポリペプチドである。インスリンは従来まで、ブタおよびウシの膵臓を加工して天然産物を単離することによって製造していた。より最近になって、組換え技術により、ヒトインスリンをインビトロで製造できるようになった。アメリカでは現在、インスリン療法を始める患者全屓に、組換え型ヒトインスリンを使用することが医療現場で共通して行われている。ほとんどの蛋白質は、GI管の酸性環境で急速に崩壊することが知られている。インスリンはGI管で容易に崩壊する蛋白質であるため、インスリンの投与を必要とする患者はこの薬物を皮下注射（SC）によって投与する。経口投与のインスリンに関して満足できる方法は開発されていない。インスリンにはそのような経口輸送剤形がないため、注射による薬物投与が心理的身体的疼痛となりうるという問題を生じている。非侵襲性のインスリン投与手段を提供しようとして、そしてそれによって皮下シリンジを不要にしようとして、エアロゾル化インスリン剤形を理論立てた。エアロゾル化インスリン製剤は、ヒトにおいてこれらのエアロゾルを鼻または肺の膜に導入すれば、インスリンの血中濃度を生じることが示されている。モーゼスら（Moses、[Diabetes、32巻、1983年11月]）は、0.5単位/kgを鼻から投与した後に血糖降下反応が得られることを示した。被験者間の有意な変動が認められたため、薬物の鼻孔膜通過を促進するために、鼻腔内インスリン製剤に、非抱合胆汁塩を含めた。サルツマンら（Salzman、[New England Journal of Medicine、3 12巻、17号]）は、非イオン性の洗浄性膜通過増強剤を含む鼻腔内エアロゾル化インスリン製剤が、糖尿病ボランティアに血糖降下反応を生じるために有効であることを示した。彼らの研究から、試験を行った患者に程度の異なる鼻の刺激感が起こることが示された。糖尿病はインスリンの投与によって持続的に治療しなければならない慢性疾患であるという点、そして粘膜の刺激は膜通過増強剤への繰り返し曝露によって増加する傾向があるという点から、鼻腔内投与による非侵襲性のインスリン投与手段を開発する試みは商品化されていない。 1971年、ウィグレーら（Wigley、[Diabetes、20巻、８号]）によって、インスリンの水溶性製剤を肺に吸入した患者に血糖降下反応が認められたことが示された。ラジオイムノアッセイ技法から、吸入インスリンの約10％が被験者の血液に回収されることが証明された。インスリンを吸収するために利用できる膜の表面積は、肺では鼻よりはるかに大きいため、膜通過増強剤を必要としなくとも、吸入によって肺にインスリンが輸送される。ウィグレーによって認められた輸送の非効率性は、1979年に、ウサギの気管に直接輸送されたインスリンのほぼ40％が気道を通じて血流に吸収されることを示したヨシダら（Yoshida、[Journal of P harmaceutical Science、68巻、５号]）によって大きく改善された。ウィグレーおよびヨシダはいずれも、吸入によって輸送されたインスリンが吸入後２時間以上にわたり血流中に検出できることを示した。したがって、エアロゾル化インスリンは、エアロゾルが適切に肺に輸送されれば、有効に投与することができる。ディエター・コーラー（Dieter Kohler、[Lu ng、付録677〜684頁]）は1990年に総説論文において、エアロゾル化インスリンが肺に輸送されて吸収されることが可能で、予想される吸収半減期が15〜25分であることは多数の研究から示されていると述べた。しかし、彼は[インスリンの] 吸入量の再現性が乏しかったために、これらの実験は常に終わりを告げる結果となったと述べている。インスリンの投与に関して正確な再現性がないことは重大であるため、これは重要な点である。非効率的なインスリン投与に関連した問題は、過剰量のインスリンの偶発的投与は致命的となりうるために、薬物の過剰量を投与しても解決することができない。適当なネブライザーを効率よく使用すれば、インスリンをヒト被験者に効率よく輸送することができる。ローブら（Laube、[Journal of Aerosol Medicine、４巻、３号、1991年]）は、空気力学的直径の集団としての中央値が1.12ミクロンのジェットネブライザーから輸送されたエアロゾル化インスリンを17L/分の遅い吸気流速で保持チャンバーから吸入させると、試験した被験者において0.2単位/kgの用量で有効な血糖降下反応を生じることを示した。コルソープら（Colth orpe、[Pharmaceutical Research、９巻、６号、1992年]）は、ウサギの肺に末梢的に投与したエアロゾル化インスリンが、中心気道に液体インスリンを滴下した場合に認められる生物学的利用能5.6％と比べて、50％以上の生物学的利用能を生じることを示した。コルソープの研究は、エアロゾル化インスリンが最高の効率で肺に末梢的に輸送されるに相違ないこと、かつ吸入されたエアロゾル化インスリンが偶然中心に沈着すると、その効果は予想より10倍低くなるという主張を支持している。10倍の用量の変化は、ほとんどの薬物の投与にとって、特に、インスリンの投与の場合では、明らかに許容できない。本発明は、患者に輸送されるエアロゾル化インスリンの用量を制御するための非侵襲性の方法を提供しようと試みるものである。発明の概要患者の循環系に輸送するエアロゾル化インスリンの用量は、患者が吸入した空気の総量を測定および制御することによって制御する。詳しく述べると、（1）総吸気量を測定し、且つ（2）測定値を用いて各輸送時に同じ吸入量が得られるようにしながら、インスリン含有製剤のエアロゾル化用量を患者に繰り返し投与する。吸入量を測定し、既定量を吸入した後吸入を中止する（例えば、上げ蓋式の弁のような機械的手段）ことによって、同じ吸入量をそれぞれの輸送時に得ることができる。投与の再現性を得るために、１回の輸送事象に対して、吸入前に呼気量を測定して制御することが好ましい。同様に、患者の吸気流速および容積を測定し、同じ吸気流速および量で、患者に各エアロゾル化用量を繰り返し放出することが好ましい。インスリン製剤は、好ましくはエアロゾル化して、患者の吸気流サイクルの同じ放出点で自動的に作動する、携帯型の自給式単位を通じて投与する。放出点は、機械的または、より好ましくは、吸気流速および吸気量の測定を可能にするセンサーからのデータを受信するマイクロプロセッサによって計算して、自動的に決定する。装置は、患者に対する情報を測定、提供することができ、そのようにしてエアロゾルの各放出に関して総吸入量を一貫して制御する。好ましくは、装置は、全身輸送用インスリン含有製剤を入れる使い捨ての崩壊可能な個別容器のパッケージを保持する外箱を含むカセットに入れる。装置を作動させると、インスリン製剤は、膜の孔が直径約0.25〜3.0ミクロンの範囲であり、好ましくは0.5 〜1.5ミクロンの範囲である、容器の多孔性の膜を通じて押し出される。装置は、適応される力の量が異なれば、異なる量の製剤が容器から押し出されるように、力の量の調節が得られる手段を含む。多孔性の膜は、患者が空気を吸入するチャンネル表面に並ぶように位置する。チャンネルの中を移動する空気の流量プロフィールは、チャンネルの表面の流速がチャンネル中心部の流速より小さくなるようになっている。膜は、それが常に外側に突出するようにデザインされるか、またはインスリン製剤が膜に押しつけられ、膜を通過する際に、柔軟な膜がチャンネルの流体境界層を超えて外側に突出し、より速く移動する空気の中に入るように柔軟になっている。膜は、チャンネルのより速く移動する空気の中に突出するために、形成されたエアロゾル粒子は衝突しにくく、均一な粒子径を有する細かいエアロゾルミストが大量に形成される。患者に輸送すべきインスリンの用量は多くの要因により変化する一最も重要なことは患者の血中グルコース濃度である。このように、装置は、容器中に存在する製剤の、血中濃度に比例した全てまたは一部の量を輸送することができ、これは容器に加えられた力の量を調節することによって得ることができる。内容物の一部のみをエアロゾル化する場合、残りを後にエアロゾル化することが可能である。インスリンを全身輸送するためには、より小さい粒子径が好ましい。このように、一つの態様において、担体を蒸発させ、それによって粒子径を減少させるために十分量のエネルギーを能動的に粒子に加えながら（周辺の空気を加熱することによって）、エアロゾル化したミストをチャンネルの中に放出する。装置内に吸い込まれた空気は、患者の吸入を開始する前に予め加熱しておいた加熱材料の中で空気を移動させることによって、能動的に加熱することができる。加えるエネルギー量は、望ましい粒子径、蒸発させる担体の量、周辺空気の水蒸気含有量および担体の組成物のような要因に応じて調節することができる。全身輸送を行うために、エアロゾル化したインスリン製剤を肺の奥深くに到達させることが望ましい。これは、粒子径を調節することによって部分的に得られる。粒子直径の大きさは一般に、粒子が押し出される孔の直径の約１〜３倍である。全てまたは実質的に全ての担体を蒸発させ、それによって、その粒子の大きさが周辺湿度によらず均一で、担体の蒸発によりより小さくなる、乾燥粉末インスリンまたは高濃縮インスリン製剤の粒子を患者に提供するために、十分量のエネルギーを加えてもよい。粒子サイズを調節することの他に、インスリンの全身輸送は、患者の呼吸サイクルにおける望ましい点でエアロゾル化用量を放出することによって得られる。全身輸送を行う場合、輸送の再現性がよいことが重要である。患者への再現可能なインスリンの投与は、（1）投与前に総呼気容積を測定する、（2）総呼気容積を制御する（3）投与の間、総吸気容積を測定する、（4）投与の間総吸気容積を制御する、（5）粒子サイズを制御する、（6）既定の吸気流速に応じてインスリン製剤を自動的に放出する；（7）吸気容積を測定する、および（8）吸気の際に既定の吸気流速となるように患者に注意を促す、ことを提供することによって得られる。方法は、即時に（またはリアルタイムで）計算、測定され、設定および／または決定されたパラメータに基づき、それぞれの薬物放出の決定に際して、１〜８を決定および／または計算するために一貫して測定することを含む。インスリン製剤を投与する際の再現性を得るために、（1）〜（8）のそれぞれについて同じ点で、インスリン製剤を繰り返し放出する。インスリン製剤の輸送効率を最大限にするために、製剤を（1）総吸気容積の3.8〜 4.2Lの範囲内で、（2）約0.1〜約2.0L/秒の範囲の測定された吸気流速で、および（3）発射点に対して約0.1〜約1.5Lの範囲の測定された吸気容積で、毎回放出する。第一義的目的は、特に、インスリンの各吸入によって吸入された総空気量を測定および制御することによって、吸入によって輸送されたインスリン投与の一貫性を制御する方法を提供することである。もう一つの目的は、所定の範囲の多様なパラメータを繰り返し制御することによって、吸入によるインスリン投与の一貫性を制御することである。もう一つの目的は、少なくとも部分的に、インスリン注射の必要がなくなるように、十分に一貫したインスリンの輸送法を提供することである。本発明のもう一つの目的は、真性糖尿病に苦しむ患者の血清グルコース濃度に対して厳密な制御を維持するために、インスリン輸送療法をモニタリング技術と組み合わせることである。本発明のもう一つの目的は、血清グルコース濃度およびインスリン感受性を含む糖尿病患者の特定の必要性に基づいて、インスリンの制御量を肺内に輸送させる装置を提供することである。本発明のもう一つの目的は、インスリン注射および／またはスルホニル尿素のような経口低血糖剤と組み合わせた肺内輸送手段を用いてインスリン投与を補助することを含む、真性糖尿病を治療する手段を提供することである。本発明の利点は、本方法により簡便かつ痛みのない経路によってインスリンのより少ない用量を投与することができ、したがってインスリン過剰投与の確率を低下させ、望ましい血清グルコース濃度を安全に維持する確率を増加させることである。本発明のもう一つの利点は、薬物を一般人が注射によって投与することに関連した不都合を生じることなく、本方法および装置を一般人が容易に利用できることである。本発明の特徴は、装置が、個々の患者の特定のニーズを考慮に入れながら本方法を使用する患者に合わせてプログラムすることができる点である。もう一つの特徴は、治療すべき特定の患者の肺容積に基づいて装置を個別にプログラムすることができる点である。本発明に係る装置のもう一つの特徴は、特定の患者の適正な血清グルコース濃度を維持するために重要な、食事および／または他の要因を考慮して、１日の中の異なる時間に異なる用量が患者に投与されるように、多様な投与を提供するようにプログラムできる点である。本発明のもう一つの特徴は、携帯型で手持ち式の本発明の吸入装置を、実際のグルコース濃度を厳密にモニターして、その値に基づいて用量を設定するために、血消グルコース濃度を測定するための携帯型装置と組み合わせて用いることができる点である。本発明のさらにもう一つの特徴は、所定の期間内に所定の回数以上弁が開かないようにすることによって、過剰投与できないように輸送装置のマイクロプロセッサをプログラムすることができる点である。本発明の目的は、その容器が、静止状態でまたは、薬物製剤が膜に押しつけられて膜を通過する際に力が加えられると凸面を形成して外側に突出する、多孔性の膜を含む、インスリンのエアロゾル化製剤を保持する容器を提供することである。もう一つの目的は、チャンネルの多孔性膜の表面上の空気を吸引し、そして流動境界層を通してチャンネルのより速く移動する空気の中に膜を突出させるように、膜に製剤を押しつけることを含む、インスリン製剤のエアロゾルを作成する方法を提供することである。もう一つの目的は、循環血中にインスリンの同じ量が一貫して投与されるように、インスリンの用量を一貫して投与するよう患者に指示を与える装置を提供することである。本発明のもう一つの目的は、担体を蒸発させ、総粒子の大きさを減少させるために十分量のエネルギーを粒子に加えることによって、粒子の大きさを調整することである。もう一つの目的は、水蒸気を除去し、それによって周辺湿度が変化する場合でも一貫した大きさの粒子が得られるように、空気を乾燥させるデシケータを含む薬物輸送装置を提供することである。もう一つの目的は、固体状態の湿度計を通じて湿度を測定するエアロゾルの輸送装置を提供することである。本発明の特徴は、薬物を水のような液体担体に拡散もしくは溶解することができ、乾燥したもしくは実質的に乾燥した粒子として患者に拡散することができることである。もう一つの利点は、輸送する粒子の大きさが周辺湿度とは無関係である点である。もう一つの利点は、輸送直前まで乾燥状態でインスリンを保存することができることである。本発明のこれらおよびその他の目的、利点および特徴は、下記により詳しく述べる、装置の構造、組成物の組成、および使用法の詳細を読むことによって、当業者には明らかとなると思われる。図面の簡単な説明図１は、本発明の容器の断面図である。図２は、本発明の容器の好ましい態様の断面図である。図３は、薬物輸送装置のチャンネルに用いられる図２の容器の断面図である。図４は、本発明の薬物輸送装置の平面図である。図５は、空気中の水蒸気密度を温度に対してプロットしたグラフである。図６は、エタノール蒸気密度を温度に対してプロットしたグラフである。図７は、本発明のパッケージの透視図である。図８は、本発明の容器の透視図である。図９は、異なる３つの投与手段に関して、時間に対する血漿グルコースの変化のプロットを示すグラフである。図10は、異なる３つの投与手段に関して、時間に対するインスリン血清濃度のプロットを示すグラフである。図11は、図10のグラフの込み合った部分を示すグラフである。図12は、インスリン吸入の経時的な生体有効率を皮下注射と比較して示す棒グラフである；および図13は、インスリン製剤の二室容器の略図である。好ましい態様の詳細な説明真性糖尿病を治療するためにエアロゾル化インスリンを輸送する本方法、ならびに治療に用いられる装置、容器および製剤について記述する前に、本発明が、記述された特定の方法、容器、装置、および製剤は当然のことながら変化してもよいために、そのような方法、装置、および製剤に限定されないことを理解すべきである。また、本明細書で用いられる用語は、特定の態様のみを記述する目的に限られ、添付の請求の範囲によってのみ制限される本発明の範囲を制限しないと解釈されることも理解すべきである。本明細書および添付の請求の範囲において用いられるように、「１つの（a，a n）」および「その（the）」という単数形は、内容が明らかにそうでないことを説明している場合でなければ複数形を含むことに注意しなければならない。このように、例えば、「一つの製剤（a formulation）」という表現は異なる製剤の混合物を含み、「一つの類似体（an analog）」という表現は、インスリン類似体の１つまたは混合物を指し、「その治療法（the method of treatment）」は、当業者に既知の同等の段階および方法に対する表現を含むことなどである。別途定義している場合を除き、本明細書で用いられる全ての技術科学用語は本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記述の方法と類似したまたは同等な如何なる方法、装置、および材料も、本発明の実践または試験において使用することができるが、好ましい方法、装置、および材料を本明細書に記述する。本明細書で言及した全ての刊行物は、刊行物に記述され、本明細書に記述の本発明に関連して使用してもよい装置、製剤および方法を記述および開示する目的で、参照として本明細書に組み入れらる。本明細書に記載の刊行物は、本出願の提出日以前に開示されているためだけに提供される。本明細書のいかなる開示も、先行発明に基づいて、本発明が成された日付を早める権利がないと自認したと解釈されるべきではない。さらに本明細書に示された公開日は、実際の公開の日付と異なる場合がある。定義「インスリン」という用語は、天然源から抽出されたヒトインスリン、組換え型ヒトインスリン、ウシおよび／またはブタから抽出されたインスリン、組換え型ブタおよびウシインスリンならびにこれらのインスリン製剤の混合物を含むと解釈される。この用語には実質的に精製された形で糖尿病の治療に通常用いられるポリペプチドが含まれるが、さらなる賦形剤を含む市販の薬学的形態にもこの用語を使用することが含まれるものとする。インスリンは好ましくは組換えによって製造され、脱水（完全に乾燥）されていても溶液であってもよい。「インスリン類似体」という用語は、ポリペプチド鎖内のアミノ酸の１個以上が代わりのアミノ酸に置換されている型、および／またはアミノ酸の１個以上が欠失している、またはさらなるアミノ酸１個以上がポリペプチド鎖に付加されている型を含む、先に定義した「インスリン」のいかなる型も含むと解釈される。一般に、本発明の「インスリン類似体」は、血清グルコース濃度に影響を及ぼすインスリン類似体の作用が従来のインスリンと比較して実質的に増強されている「スーパーインスリン類似体」、ならびに脂肪組織より肝臓においてより活性が高い肝選択的インスリン類似体を含む。類似体には、リスプロ、すなわち血中グルコース濃度を低下させるために投与される化合物のような、インスリンとして同じ一般的な目的のために用いられるインスリン様化合物が含まれる。「許容可能な血清グルコース濃度」という用語は、50mg/dl以上300mg/dlの範囲の平均グルコース濃度、より好ましくは80mg/dl〜200mg/dl、および最も好ましくは約100mg/dlを意味すると解釈される。これらの濃度は概して致命的ではないという意味では許容可能であるが、約50mg/dlという濃度はかなり低く、約300 mg/dlという濃度はかなり高いことが当業者には理解されると思われる。約100mg /dlに可能な限り近い値に患者を維持するためにインスリンの用量を輸送することがより許容されるため、低くとも50mg/dl以上で高くとも300mg/dl以下である、より許容される濃度を維持することが本発明の重要な局面である。「投与事象」という用語は、インスリンおよび／またはインスリン類似体を、これを必要とする患者に、その事象が15分以内、好ましくは10分以内、およびより好ましくは５分以内の期間に、インスリン分配装置（１つ以上の容器から）からインスリン製剤を１回以上放出し、その際に１回以上の吸入を患者が行い、インスリンの１回以上の用量を放出して吸入することを含んでもよい、肺内投与経路による投与を意味すると解釈される。投与事象は、約１〜約300単位のインスリンを装置から放出することを含みうる１回の投与事象において、約１単位〜約 30単位の量のインスリンを患者に投与することを含む。「測定する」という用語は、それによって、患者の吸入速度および吸気容積のいずれかまたは双方が測定される事象を記述する。測定は、最大吸気運動もしくは吸気・呼気運動のような呼吸運動の任意の程度を判断するために、および／またはエアロゾル化インスリン製剤を放出する吸気サイクルの最適な点を決定するために、用いてもよい。測定するとは、量を決定することであって、制御することではない。何らかの薬物輸送時および輸送後の吸気流量の測定を用いて、患者に指示を与え、測定後に、薬物の放出前、放出中、および放出後の吸気流速ならびに容積を記録することが望ましい。そのような読み取り値によって、インスリン製剤が患者に適切に輸送されたか否かを決定することが可能になる。マイクロプロセッサまたはその他の装置は、測定された流速に基づいて容積を計算することができる。流速または容積のいずれかが何らかの方法で既知であれば、それは決定されたと言うことができる。「実質的に同じ」という用語は、同じ容積量を得る努力がなされたが、誤差が生じてその結果容積がわずかに異なるものの、実質的に同じであることを意味する。±20％の次数、またはより好ましくは±10％の次数の誤差は実際に起こってもよい。事象の「モニタリング」という用語は、本明細書に定義する患者の肺機能を、薬物輸送の前および／または後に評価することができ、それによって、もしあれば患者の肺機能に及ぼすインスリン輸送の影響を評価することができるように、吸気流量、吸気流速、および／または吸気容積のような肺機能を測定することを意味する。「吸気流速」という用語は、大気圧を±５％および気温を約10℃〜40℃の範囲と仮定して、測定装置における所定のポイントを通過する空気の速度に基づいて、測定、計算および／または決定した空気の流速の値を意味する。「吸気流量」とは、容量計算を流速データの積分に基づいて行い、大気圧を± ５％および気温を約10℃〜約40℃の範囲であると仮定して、その点を通過した空気の容量と共に所定のポイントを通過した空気の速度に基づいて計算された空気流量の値を意味すると解釈される。「吸気容量」という用語は、大気圧を±５％および気温を10℃〜40℃の範囲であると仮定して、所定のポイントを通過して患者の肺へ入る、決定、計算および／または測定された空気の容量を意味する。「最大に吸入する」という用語は、患者が空気を肺に吸入するために最大の努力を行うことを意味する。「努力肺活量を呼気する」および「最大に呼気する」という用語は、本明細書において互換可能に用いられ、肺から全ての空気を排出する最大限の努力を行うことを意味し、好ましくは残気量を除く肺の全ての空気を排出する。「吸気・呼気」動作という用語は、最大に吸気した後に最大に呼気することを意味する。最大に吸気した後、患者は最大に呼気する前に吸気を望ましい期間保持することができる、または最大に吸気した後直ちに最大に呼気することができる。「吸気流量プロフィール」という用語は、患者に輸送する薬物を放出するために好ましい患者の吸気サイクル内のポイントを決定するためにそのプロフィールを用いることができる、吸気流量および累積容量を測定する１つ以上の事象において計算されたデータを意味すると解釈される。吸気サイクル内で薬物が放出されるポイントは、薬物の最大輸送が起こる可能性がある吸気サイクル内のポイントに基づいてもよく、および／または薬物の各放出時に患者に対して薬物の再現可能な量を輸送する可能性が最も高いポイントに基づいてもよい。輸送される量の反復可能性が第一義的基準であり、輸送量を最大限にすることは重要であるが第２の基準である。このように、異なる多数の薬物放出ポイントを選択してもよく、選択したポイントが再度その後の放出に選択されるならば、投与の反復可能性が得られると考えられる。最大薬物輸送を確実に得るためには、所定のパラメータ内でポイントを選択する。「治療指数」という用語は、LD₅₀/ED₅₀として定義される薬物の治療指数を指す。LD₅₀（致死量、50％）は、被験動物の50％を殺す薬物の用量として定義され、ED₅₀は処置した個体の50％に対する薬物の有効用量として定義される。治療指数がほぼ１に等しい（すなわちLD₅₀/ED₅₀がほぼ１に等しい）薬物は、その治療効果が毒性量に非常に近い用量で起こり、そのため治療域が狭い、すなわち投与してもよい用量範囲が狭い。「液体製剤」という用語は、本明細書において、単独で、または流動可能な液体である薬学的に許容される担体と共に、真性糖尿病の治療に用いられる、好ましくは製剤が本発明の多孔性の膜を通じて移動した後に患者の肺へと吸入される粒子にエアロゾル化されるように粘度および他の特徴を有する、任意の薬学的に活性なインスリン、その類似体、または薬物を記述するために用いられる。そのような製剤は、好ましくは溶液、例えば水溶液、エタノール溶液、水／エタノール溶液、生理食塩液、およびコロイド懸濁剤である。製剤は溶液であっても、低沸点の噴霧推進剤の形での液体を含む何らかの液体中での薬物の懸濁剤であってもよい。「製剤」という用語は、「液体製剤」という用語を包含し、賦形剤を含む、または含まないインスリンの乾燥粉末をさらに含むように用いられる。「実質的に」乾燥という用語は、総重量に基づいて遊離の水、エタノール、またはその他の液体担体の含有量が10％未満である、好ましくは検出可能な遊離の液体担体を含まない、容器またはエアロゾル粒子中のインスリンを意味する。「肺（lung）機能」および「肺（pulmonary）機能」という用語は互換可能に用いられ、（1）吸気および（2）呼気流速と共に、（3）肺容積、を含むがこれらに限定されない肺の物理的に測定可能な作用を意味すると解釈される。肺機能を定量的に測定する方法を用いて肺機能を測定する。臨床の場で最も一般的に用いられる肺機能の測定法には、特異的パラメータを測定するための吸気および呼気運動の一定時間後の測定が含まれる。例えば、努力肺活量（FVC）は、初回の深い吸気後に強制的に患者が呼気した総容積をリットルで測定する。このパラメータを１秒の強制呼気量（FEV₁）と共に評価すると、気管支収縮を定量的に評価できる。努力肺活量測定の際の問題は、努力肺活量の動作（すなわち、最大吸気から最大呼気までの強制呼気）が、技術に依存するところが大きい点である。言い換えれば、所定の患者が連続した一連のFVC動作の問に異なるFVC値を生じることがある。努力呼気動作の中間部で測定したFEF 25〜75または努力性呼気流量は、FVCより技術に依存しない傾向がある。同様に、FEV₁も、FVCより技術に依存しない傾向がある。肺機能の指標として呼気容積を測定することに加えて、呼気サイクルの異なる部分にわたって測定した１分間あたりの流量（L）は、患者の肺機能の状態を決定する上で有用となりうる。特に、努力最大呼気の際の１分間あたりの最高空気流速（L）である最大呼気流量は、喘息および他の呼吸器疾患患者では全体的な肺機能によく相関する。本発明は、薬物輸送事象において薬物を投与し、モニタリング事象において肺機能をモニタリングすることによって、治療を行う。そのような一連の事象は、経時的に行い、繰り返してもよい。「薬物の速度」または「粒子の速度」という用語は、多孔性の膜または弁のような放出点から患者の口へと移動する呼吸薬物粒子の平均速度を意味する。好ましい態様において、粒子の速度は患者の吸入によって起こる流れがなければゼロまたは実質的にゼロである。「総体流速」という用語は、流速がチャンネルの中心部で最大で、チャンネルの内部表面で最小あることを考慮して、空気がチャンネル内を移動する平均速度を意味する。「流動境界層」という用語は、境界層の下の空気の流速が総体流速より実質的に低い、例えば総体流速の50％未満である、その中を空気が流れるチャンネルの上記内部表面の層を定義する一連のポイントを意味する。「担体」という用語は、インスリンがその中に懸濁、より好ましくは溶解されている、液体で流動可能な薬学的に許容される賦形剤を意味する。有用な担体はインスリンと有害な相互作用を示さず、担体および呼吸薬を含む製剤が直径0.25 〜3.0ミクロンの孔から放出される際にエアロゾル化粒子、好ましくは、直径0.5 〜3.0ミクロンの範囲である粒子の形成を可能にする特性を有する。好ましい担体としては、水、エタノールおよびその混合物が含まれる。その他の担体は、それらが適したエアロゾルを形成するように処方することができ、インスリンまたはヒト肺組織と有害に作用しなければ使用することができる。上記パラメータのそれぞれは、定量的肺活量測定を行いながら測定する。患者の個々の成績をその人の最善のデータと比較することができ、個々の指標を個々の患者について互いに比較することができる（例えば、FVCで除したFEV₁、急性喘息症状の重症度を評価するために有用な無限指数を生じる）、またはこれらの指数のそれぞれを予測値と比較することができる。定量的肺活量測定法に由来する指標の予測値は、患者の性別、身長、体重および年齢の関数として計算される。例えば、予想される指数を計算するために標準物質を置き、これらは定量的肺活量測定試験のようなモニタリング事象の際に、個々の患者に由来する実際のパラメータと共にしばしば報告される。一般的方法真性糖尿病は一般に、インスリンの注射によって治療する。本発明は、患者の循環血中にエアロゾル化インスリンの制御された量を一貫して提供することによって、インスリン注射の必要性を減少させる、またはなくすよう努力する。インスリン含有製剤は、多様な異なる方法でエアロゾル化して、肺に吸入することができる。インスリンが呼吸器官の粘膜、特に肺の辺縁領域に沈着すれば、これは後に循環系へと吸収される。循環系に入れば、インスリンは患者の血中グルコース濃度を減少させる作用を発揮する。患者が全体的に健康であるためには、中等度のグルコース濃度を維持することが望ましい。本発明は、多くの方法において望ましいレベルで血中グルコース濃度を維持する際に役立つ。まず、ほとんどの患者は注射を避けたいと思っており、そのため、注射より吸入によってインスリンを頻回投与する可能性が高い。これは、おそらく、痛みによるインスリン注射に対する嫌悪感および何らかの状況での社会的不快感の両者が原因であるかもしれない。インスリンをより頻回投与すれば、グルコース濃度のより厳密な制御が得られる。しかし、インスリンを吸入によって輸送する場合、投与は一貫しないことがあり得る。インスリン投与が一貫していないということは、十分量のインスリンを提供することができなければグルコース濃度が上昇して危険なほど高い値になる可能性があるため、重要な問題となりうる。さらに、多量のインスリンが輸送されれば、患者のグルコース濃度は危険なほど低い値に低下する可能性がある。投与の一貫性が必要であること、そして吸入投与によって得られる結果が一貫しないため、患者はインスリンを注射によって投与する。本発明は、吸入によって一貫していない投与が起こる要因に取り組み、それによって吸入によるインスリンの一貫した投与法を提供する。吸入によってインスリンを投与する一貫性に関して、本発明が取り組んだ主な要因は、患者が吸入する総空気容積である。この要因に取り組むため、本発明の方法は、患者を指導するか、または吸気流量および吸気容積を測定する装置を使用する。患者が装置を使用する場合には、可能な限り最大に呼気するよう指示する。そのように投与した後、患者は吸入した容積と共に吸気速度を測定する装置で吸入する。望ましい速度および容積が得られれば、装置は自動的にエアロゾル化インスリン製剤の用量を発射させる。その発射点は、患者がインスリンを輸送する毎に繰り返される。しかし、本発明に関しては、発射点がエアロゾル化インスリンを放出した後も所定の点まで吸入を継続するよう患者に指示する。所定の点は好ましくは、患者が得ることができる吸入の最大量である。吸入量を最大限にすることによって、薬物輸送効率が改善する。しかし、患者が単に各薬物輸送事象に関して同じ容積を吸入すれば、投与は一貫し、投与の一貫性は輸送効率を最大限にすることより重要である。投与の単純性および効率の双方の目的から、インスリンの放出後に患者が最大限に吸入するまで患者が吸入することが好ましい。インスリンの吸入による投与の一貫性を最大限にするため、吸気流量および吸気容積を測定する装置を用いて、多くの要因を同時にしかも繰り返し考慮に入れるべきである。投与の再現性を最大限にすることは、（1）投与前に最大限に呼気するよう患者を指導する；（2）適度の速度で吸入するように患者を指導する（好ましくは、約0.1〜2L/秒の範囲で）；（3）既定の点でエアロゾル化インスリンの用量を自動的に発射する（吸気速度および吸気容積の双方と比較して、好ましくは0.1〜2L/秒の速度で、および0.15〜1.5Lの範囲の容積で）；（4）吸入が機械的に停止する望ましい点まで吸入を継続する、または好ましくは吸入の最大点まで吸入を継続するように、エアロゾル化用量を放出した後も吸入を継続するよう患者を指導する；（5）直径約1.0〜約3.0ミクロンの範囲内になるように粒子の大きさを調節する。インスリンを吸入によって患者に輸送する毎に、インスリンは吸気流速および吸気容積に関して同じ点で放出される。さらに、患者には、輸送前に十分に呼気して、輸送中および輸送後に十分に吸気する動作を行うように指示し、所定の直径の大きさの粒子を用いて、輸送および呼吸動作に関して全てのパラメータを繰り返すことによって、投与に高度の再現性を得ることができる。輸送後、本明細書に参照として組み入れられる、1996年11月22日に提出された米国特許出願第08 /754,423号に詳細に記述されている指示された吸気・呼気運動を行うことが好ましい。この動作によって、肺に付着したインスリンが循環系に入る速度が増加する。これは、より多くのインスリンを輸送する前に、輸送されたインスリンが循環系において作用を発揮することを確認することが望ましいという点において重要である。吸気・呼気動作は過剰投与を防止するために有用である。較正一貫した輸送を得るためには、装置を較正することが重要である。較正は、異なる複数のパラメータに関して行うことができる。本発明に関連して、患者に、最大限に多くの回数を呼気して、最大限に多くの回数を吸気するように指示することによって較正を行うことが重要である。これによって、装置は、患者の総肺容積、または肺容積から最大限に呼気した後に肺に残っている残気量を差し引いた総有効肺容積を決定することができる。患者の総肺容積を測定した後、患者が完全な呼気を行ったことおよび／または完全な吸気運動を行ったことを示す信号を患者に送るように装置を設定することができる。信号は音、光または一連の光または光と音の組合せによって提供することができる。例えば、装置は、患者が望ましい速度で吸入していれば緑色の光を発し、望ましい速度より遅くなれば、または早くなれば光が赤に変わるように設定することができる。空気をマウスピースから吸引する装置を用いて、吸入サイクルでのインスリン用量の放出に好ましい点を決定するモニタリング事象において、累積呼吸容積を１回以上測定する場合と同様に患者の吸気速度を測定する。吸気流速は、患者の吸気流量プロフィールを作製するために、所定の患者に関してモニタリング事象を１回以上行って測定および記録する。記録された情報は、インスリンの放出のための患者の呼吸サイクルの中で、再現可能な輸送事象が得られる最も可能性が高い点に基づいて計算される好ましい点を導き出すために、マイクロプロセッサによって分析する。モニタリング装置は継続的にマイクロプロセッサに情報を送り、マイクロプロセッサが呼吸サイクルにおける最適な点に達したと決定すれば、マイクロプロセッサは弁を開くように作動してインスリンを放出する。したがって、薬物は常に、特に薬物輸送の再現性および薬物の末梢拡散を最大限にするために選択される、特定の患者の吸気流量プロフィールの予めプログラムされた場所で輸送される。本発明の装置は、薬物輸送効率を改善するために用いることができ、および実際に改善することが示されている。しかし、これは重要な特徴ではない。重要な特徴は、制御されて再現可能な薬物量が各個々の患者の肺に確実に輸送されるように、そしてさらに必要であればインスリンがより速やかに吸収されるように、インスリンが循環系に入る速度を増加させること、および吸気サイクルの特定の点で厳密に制御された薬物量を放出する再現性である。エアロゾル化製剤のそれぞれの放出は、好ましくはモニタリング事象の前に行う。モニタリング事象は、患者の状態に何らかの変化が起こればそれを考慮に入れる再較正を含んでもよい。例えば、喘息を含む多様な気管支疾患は、肺容積に影響を及ぼすことがあり、特定の薬物は特定の呼吸動作を行う患者の能力に影響を及ぼすことがある。したがって、本発明の好ましい態様において、モニタリングおよび再較正は、頻繁に、例えば１日１回またはそれぞれの投与事象の前に行う。反復投与に関する要因エアロゾルの各放出の際に、患者の循環系にエアロゾル化インスリンの同じ量を一貫して輸送するためには、多くの要因を同時に考慮に入れることが重要である。特に、所定の点において様々なパラメータを設定し、設定された同じパラメータで患者に薬物を繰り返し輸送することが好ましい。パラメータは輸送効率を改善するために設定してもよい。しかし、パラメータは再現可能な投与が得られるように設定することが最も重要である。投与の再現性を最大にするために、以下のことが望ましい：（1）患者に、輸送前に完全に呼気して、その後予めプログラムされたパラメータに従って吸気するように（例えば吸入が機械的に停止するまで吸入する、または最大限に吸入する）、そして薬物を輸送した後も吸気を継続するように指示する；（2）患者の吸気流速が約0.10〜約2.0L/秒、好ましくは約0.2〜約1.8L/秒の範囲、およびより好ましくは0.15〜1.7L/秒の範囲；ならびに患者の吸気容積が約0 .15〜約2.0L、好ましくは0.15〜0.8Lおよびより好ましくは0.15〜約0.4Lの範囲内となる点で薬物を放出する；（3）全身輸送のための粒子の大きさは約0.5〜6ミクロンの範囲、より好ましくは0.5〜約３ミクロンの範囲に設定する；（4）担体中の薬物濃度を約0.01％〜約12.5％の範囲に設定する；（5）製剤10μlあたり熱量約20ジュール〜約100ジュール、好ましくは約50ジュールを空気に加える；（6）患者の吸入によって加えられた空気の相対的な容積を、蒸発する場合には製剤10μlあたり約100ml〜２1に、好ましくは約200ml〜１lに、そして蒸発がない場合には50〜750ml、好ましくは200〜400mlに調節する；（7）575〜17,000キロヘルツの割合で多孔性の膜を振動させる；（8）孔の大きさを直径約0.25〜約6.0ミクロンの範囲、好ましくは0.5〜3ミクロン、およびより好ましくは１〜２ミクロンになるように調節する；（9）製剤の粘度を水の粘度の約25％〜1,000％の範囲に設定する；（10）押し出し圧は約50〜800psiの範囲、好ましくは100〜750psiを用いる；（11）15℃〜30℃の室温で実施し、１気圧〜１気圧の75％の大気圧で実施する；（12）互いに一貫するように液体担体の比率を調節する；（13）空気から水蒸気を最大限に除去するためにデシケータを用いる；（14）孔の開口部の形状が直径方向に円形で、断面は小さい直径の大きい直径に対する比が約1/2〜1/20の円錐形となるように、および多孔性膜の形状が長楕円形となるように調節する；（15）膜の厚さを５〜200ミクロン；好ましくは10〜50ミクロンに調節する；（16）凸面形状の膜、または製剤が膜を通過する際に流体境界層を超えて凸面になるように外側に突出する柔軟な膜を用いる；および（17）発射点がパラメータ（１〜16）の各放出と実質的に同じ点である、すなわち投与の再現性が得られるように、薬物の各放出が実質的に同じ点で起こる。インスリンの投与量インスリンを注射によって投与する場合、患者に輸送されるインスリンの量に関してはかなりの変動がある。注射可能なインスリンの投与を必要とする患者は、500単位/mlまでのより高濃度を用いることができるが、100単位/mlの濃度で調製された市販のインスリンを用いる。本発明では、より高度に濃縮されたインスリンを用いることが好ましい。インスリン500単位/mlを含むインスリンを用いて患者に５単位を投与する場合、患者は望ましい用量を得るために、患者の肺に濃縮したインスリンの0.01mlを投与するだけでよい。糖尿病の症状は、インスリンの投与によって容易に制御することができる。しかし、１日に１、２回注射を行う従来のインスリン療法を用いて24時間にわたって血糖値を正常にすることは極めて難しく、おそらく不可能である。本発明を用いれば、正常な血糖値により近づくことは可能である。より低用量のより頻繁な投与によって、ならびに食事、運動および睡眠を考慮して投与時間を定めることによって、改善を得ることができる。患者に投与するインスリンの正確な量は、疾患の程度および患者の体格に応じてかなり変動する。標準的な体格の非糖尿病被験者における推定１日インスリン産生量はおよそ25単位／日であることから、標準体重の成人は１日約15〜20単位で開始してもよい。投与レジメを変更する場合には、低血糖症の明らかに明白な非再発性の原因（食事をしない、すなわち典型的な食事をとらない）が存在しなければ用量を直ちに減少させるべきである低血糖患者を除いて、ほぼ同じ量のインスリンを数日間投与してから投与レジメを変更することが好ましい。一般に、変更は１日あたり５〜10単位以上であってはならない。朝食前にインスリンの総１日量の約３分の２を投与し、タ食前に残りを投与することが典型的である。総用量が50〜60単位／日に達すれば、インスリンのピーク作用は用量に関連する、すなわち低用量はより速く最大活性を示し、より高用量より速やかに消失するために、より低用量の複数回投与がしばしば必要である。臨時の活性が期待される場合には、インスリン用量を約５〜10単位／日減少させるように、患者全員に一般的な指示を与える。同様にして、臨時のカロリーまたは糖尿病患者が一般に食べないような食物を含む食事前には、臨時のインスリンの少量を投与する。本発明の吸入装置は、さらなるインスリンのそのような少量を提供することに関して特に有用である。インスリン製剤のいくつかのタイプは市販されている。インスリンのより高用量を一度に一点で投与しなければならない場合、中間型または長時間作用型のインスリン製剤を投与することが好ましいかも知れない。そのような製剤は、一部のインスリンを直ちに放出して、残りのインスリンを時間と共に徐々に放出する。そのような製剤は下記の「インスリン含有製剤」の項でさらに記述する。本発明の吸入装置を用いてインスリンを投与する場合、全投与事象は１〜25単位の投与を含むことができるが、より好ましくは、約５〜10単位の投与を含む。全投与事象は、各吸入時に装置からインスリンの多数のバーストが起こる、患者による数回の吸入を含んでもよい。例えば、装置は、吸入１回あたりインスリン約１単位が患者に輸送されるように、または１バーストあたりインスリン0.33単位の３バーストが患者に輸送されるように、十分量のインスリンを放出するようにプログラムすることができる。10単位を輸送する場合、10単位は異なる吸入10 回における33バーストの放出によって輸送される。そのような投与事象はインスリン10単位を輸送するために約１〜２分を要するはずである。各バーストおよび各吸入に関して輸送されるのは少量に過ぎないため、所定の吸入またはバーストによってインスリンを完全に輸送することができなくとも大して重要なことではなく、投与事象の再現性が重大に妨害されることはない。さらに、各吸入および／またはバーストについて比較的低用量を輸送する場合、患者は過剰投与を恐れることなくインスリンさらに１、または２単位を安全に投与することができる。装置から実際に放出されたインスリンの量と患者に実際に輸送されたインスリンの量には差がある。本装置は、実際に患者の循環系に達したのは放出されたインスリンの10％に過ぎないことを意味する、効率が10％もの低さである従来の吸入装置（すなわち、MIDまたは定用量インヘラー）より２倍〜10倍効率がよい。輸送効率は患者によっていくぶん変動するため、インスリンを放出する装置をプログラムする場合には考慮しなければならない。インスリンのエアロゾル化輸送に伴う問題の一つは、患者および／または医師が、循環系に入ったインスリン量を正確に決定することができない点である。したがって、エアロゾル化インスリンの適当量であると思われる用量を患者に投与して、グルコース濃度が依然として高ければ、エアロゾル用量が適切に輸送されなかったと考えるであろう。例えば、インスリンが患者の口または喉の表面に対して不適切に投与された場合、循環系に吸収されない可能性がある。しかし、インスリンが肺に適切に輸送されたが（例えば、肺の外側の辺縁領域に輸送される）、まだ循環系に移動していない可能性がある。上記の吸気・呼気動作は、より速やかにインスリンを肺組織に付着させ、循環中に輸送する機構を提供する。特に、患者は最大に吸気してから最大に呼気する。肥満患者は一般に、インスリンに対する感受性がいくぶん弱く、標準体重の患者と同じ作用を得るためには、インスリンのより高用量を投与しなければならない。インスリン感受性に基づく投与の特徴は当業者に既知であり、注射可能インスリンの投与に際して考慮される。本発明は、インスリン感受性が変化した場合および／またはユーザーのコンプライアンスおよび／または肺の効率が経時的に変化する場合、時間と共に投与を変化させることが可能である。上記に基づいて、装置から実際に放出されたインスリンの投与または量は、患者の吸入の吸気流量を測定する最も近い直前のモニタリング事象に基づいて変更することができると理解される。放出されたインスリン量は、タイミングのような要因に基づいて変更することができ、タイミングは一般に、食事の時間、睡眠時間、およびある程度運動時間に関連する。これらの事象の全てまたは一部を用いて、装置から放出されたインスリン量、およびこのように患者に輸送されるインスリン量を変更することができるが、最終的に、放出されて患者に輸送された量は患者の血清グルコース濃度に基づいている。患者の血清グルコース濃度を許容レベルに維持することが重要である（60mg/dl以上125mg/100ml以下、最も好ましくはそれらのレベルを約80mg/100mlのレベルに維持する）。用量の変化は、装置から放出されたインスリンの既知量に反応した血清グルコース濃度のモニタリングによって計算される。血清グルコース濃度を低下させる反応が前回の測定値より高ければ、用量を減少する。血清グルコース濃度を低下させる反応が前回の測定値より低ければ、投与量を増加する。増加および減少は徐々に行い、平均値（投与事象10回以上を行った後のグルコース濃度の10回以上の測定値の）に基づいて行うことが好ましく、血清グルコース濃度に関して単一の投与事象およびモニタリング事象に基づいて行わない。本発明は、投与事象および経時的な血清グルコース濃度を記録し、平均値を計算して、インスリンの投与における好ましい変化を導出することができる。本発明のもう一つの特徴として、装置は、所定の期間内にインスリンの所定量以上の投与を防止するためにプログラムすることができる。例えば、患者が通常インスリン25単位/mlを必要とする場合、吸入装置のマイクロプロセッサは、所定の日に35単位が投与された後、さらなる弁の放出を防止するためにプログラムすることができる。わずかに高い限界を設定すれば、必要に応じて通常の食事より多い食事のために、および／または輸送を試みようとした際の咳またはくしゃみなどによるインスリンの誤輸送を補うために、患者はさらなるインスリンを投与することができる。過剰投与を防止する能力は本装置の特徴であり、これは放出されたインスリン量をモニターし、空気の流速および血清グルコース濃度のような所定の事象のモニタリングに基づいて患者に輸送されたインスリン概算量を計算する装置の能力による。本装置が過剰投与を防止する能力は、手動でのさらなるボタンの作動を防止する単なるモニタリングシステムではない。上記のように、本発明に関連して用いられる装置は手動で作動するのではなく、マイクロプロセッサから受信した電気的信号に反応して作動する。出願人の装置は、インスリンのバーストを空気中に噴出させるために単にボタンを手動で作動させただけではインスリンを放出しない。マイクロプロセッサは、さらなるインスリンの投与を認めるオーバーライド特徴を見込んでデザインすることができる。オーバーライド特徴は緊急の状況で作動させることができる。またはオーバーライド特徴は、血清グルコース濃度が危険なほど高いレベルまで増加しているか否かを決定する血清グルコース濃度モニタリング装置と、装置が電気的に接続されている場合に作動することができる。マイクロプロセッサは、好ましくはタイミング装置を含む。タイミング装置は聴覚アラーム信号と共に、視覚的なディスプレイ信号と電気的に接続することができる。タイミング装置を用いて、マイクロプロセッサは患者が通常インスリンを投与すると予想される時間に視覚または聴覚信号を送るようにプログラムすることができる。投与時間を示す（好ましくは聴覚信号によって）ことのほかに、装置は視覚信号の提供によって投与すべきインスリン量を示すことができる。例えば、聴覚アラームはインスリンを投与すべきであることを患者に知らせる音を発することができる。同時に視覚ディスプレイは、投与すべきインスリン量として「５単位」を表示することができる。この時点で、モニタリング事象が起こる。モニタリング事象の終了後、投与が進行し、視覚ディスプレイは常に、投与すべきインスリンの残量を表示する。５単位の既定量を投与した後、視覚ディスプレイは投与事象の終了を表示する。患者が記されたインスリン量を投与することによって投与事象を完了しなければ、もう一つの視覚信号の開始によって患者にそれを思い出させ、その後視覚ディスプレイが患者に投与を継続するように指示する。インスリンの輸送に関して、患者のグルコース濃度に応じて、患者は異なる量のインスリンを必要とする。必要とするインスリン量はかなり変動するため、インスリンの広く多様に異なる量を輸送することができるシステムを提供することが必要である。これは、容器のパッケージに含まれるインスリン量を変化させることによって行うことができる。しかし、そのために多数の異なる容器を作製する必要がある。したがって、本発明には、容器中に存在するインスリンの一部のみを輸送する考え方が含まれる。これは、多孔性の膜を通じて製剤が容器から押し出される場合に、容器に加える力の量を調節することによって行うことができる。加える力の量を調節することによって、製剤の100％〜１％の量をパッケージから１％、10％、25％、または望ましい割合の量に増加させて押し出すことができる。注射によってインスリンを投与することに関するさらなる情報は、注射によるインスリン投与に関する従来の方法を開示するために、本明細書に参照として組み入れられる、ニューヨークのマグローヒル・ブックカンパニーが発行する「ハリソンの内科の基本（Harrison's Principles of Internal Medicine）」（最新版）に見ることができる。使い捨て容器による薬物輸送図１は、崩壊可能な壁２によって形成される本発明の容器１の横断面である。容器１は、取り外し可能な層４によって被われる柔軟な多孔性の膜３によって被われる開口部を有する。膜３は、堅固であってもよく、製剤５から見て凸面形状になるように上方に突出してもよい。層４を外して、壁２が崩壊すると、インスリン製剤５が柔軟な多孔性膜３に押しつけられ、その後膜は凸面状に外側に突出する。図２は、本発明の容器１のより好ましい態様の横断面である。容器はいかなる形状であってもよいが、一般に円柱状で崩壊可能な壁２を形成する単層材料から形成される。容器１は、開口チャンネル６に至る開口部を含み、このチャンネル６は、容器に押しつけられる製剤５によって生じる力が加えられると破裂するアバットメント７を含む。アバットメント７が破裂すると、製剤５は、柔軟な多孔性の膜３に隣接する領域に流れ、破裂しないアバットメント８によってチャンネル６の中でさらに流れないようになっている。図３は、図２の容器１の使用時の横断面である。壁２は、図３に示すピストン９のような機械的部品によってつぶされている。ピストンは、ばね、圧縮ガスまたは電気的モーターの回転運動を直線運動に変換するギアに接続したモーターによって駆動してもよい。製剤５は、開口チャンネル６に流され（図２に示すアバットメント７を破裂させる）、膜３に接し、これを通じて図３に示すように膜３を外側に突出させて凸面形状とする。ピストン９は、患者10が矢印「I」の方向に吸入を開始した後容器の壁２に対して力を加えられる。患者10は、口を通じて管状のチャンネル11から吸入する。チャンネル11内の流路29を移動する空気の速度は、流量プロフィール12を決定するためにチャンネルの直径全体にわたって測定することができる、すなわちチャンネル11を通過して流れる空気はチャンネルの内表面から離れるほどより大きい速度を有する。チャンネル11の内表面にすぐ隣接した空気の速度（すなわち表面に限りなく近い）は、非常に遅い（すなわち、ゼロに近づく）。流体境界層13は、（チャンネル中心部からチャンネルの内表面に向かう方向に）空気の流れが実質的に総体流速度より低くなる、すなわち総体流速度の50％以下である一連の点を設定する。チャンネル11の中で空気が自由に流れるようにするために、柔軟な多孔性の膜３の上表面はチャンネル11の内表面と実質的に同じ高さ（すなわち、実質的に同じ平面で）である。このように、製剤５が孔の中を移動する場合に膜３がそのままの形状であれば、製剤は境界層13の下の、遅く移動するまたは実質的に「移動しない空気（dead air）」の中に放出されると考えられる。しかし、膜３は境界層13を超えてより速く移動する空気の中へと外側に突出している。これは粒子の凝集を防止する上で望ましい。より詳しく述べると、製剤は孔から出る際に自然に球形の粒子を形成する。それらの粒子は、その中を粒子が移動しなければならない空気によって作られる摩擦抵抗のために速度が落ちる。それらの後に存在する粒子は、前の粒子が空気をかき分けて進むために、直面する空気抵抗が少ない。このようにして、後から放出された粒子は先に放出された粒子に追いついて、これと融合する。これは連鎖反応を引き起こし、その結果容易に肺に吸入することができないほど大きい粒子、例えば直径約12.0ミクロン以上の粒子が形成される。本発明の薬物輸送装置40の単純な態様の平面図を図４に示す。装置40は、パッケージ46を形成する多数の相互連結した使い捨ての容器１が充填され、これによって機能する。装置40の個々の部品の詳細を記述する前に、装置およびその操作についての一般的な説明を行う。図４に示すように、ばね22は多孔性の膜から製剤を押し出す力を容器に加える。ばね22は様々な異なる程度に圧縮することが可能である。圧縮の程度が異なれば、容器に加えられる力の量が異なる。容器に異なる量の力を加えることによって、異なる量の製剤が容器から押し出される。これによって、異なる容器を多数用意することなくエアロゾル化インスリンの広範囲に及ぶ量を患者に輸送することができる。容器に加えられた力の量はまた多様に変化させることが可能となる。例えば、カムは、容器から製剤を押し出すために容器に対して回転させることができる。カムがごく部分的に回転すれば、容器の内容物の一部のみが噴出されてエアロゾル化される。容器から押し出される製剤量を調節するその他の手段は、本開示を読むことによって当業者には明らかとなると思われる。従来の定用量インヘラーおよびネブライザーには、多くの短所がある。これらの短所があるために、これらの装置は、薬物の同じ量を患者に繰り返し輸送することができない。短所は、その原因の一部は、粒子の大きさを制御できないこと、特に湿度の条件が大きく変化する多様な環境において装置を用いる場合、もしくは異なる量の薬物が固定量の空気中に輸送される場合、または同程度の量の薬物が異なる量の空気中に輸送される場合に、粒子の大きさを制御できないことである。担体を蒸発させるために十分なエネルギーを粒子に加えることによって、粒子の大きさは均一な最小値へと減少し、何らかの湿度の変化があっても粒子の変化に影響を及ぼさない。さらに、本発明の薬物投与装置は好ましくは、薬物放出のユーザーによる直接作動ができないような電子的および／または機械的部品を含む。より詳しく述べると、装置は好ましくは、吸気流速および吸気容積を測定し、両者を同時に測定した結果（薬物が毎回同じ点で放出することができるように）として電気信号を送る手段を含み、同様に好ましくは、流量を測定して、適当な範囲の信号値を受信すれば薬物を多孔性の膜の孔から押し出させる機械的手段に作動信号を送る手段の電気信号を、受信、処理、分析および保存するようにプログラムされたマイクロプロセッサを含む。図４に示す装置40には、使い捨てのパッケージ46が装着されている。装置40を使用するため、患者（図３参照）は、マウスピース30から空気を吸入する。開口部38（および選択的にデシケータ41）から吸引された空気は、チャンネル11の流路29の中を流れる。使い捨てのパッケージ46は、多数の使い捨て容器１を含む。それぞれの容器１は薬物５を含み、多孔性の膜３によって被われている。空気加熱機構14は流路29に存在する。空気加熱機構14は好ましくは、流路29の中を流れる空気の全てまたは一部のみがヒーターのそばを通過するように、例えば通気孔の弁は、空気の望ましい一部をヒーター14の中を通るように向けることができる位置に存在する。好ましくは吸入前に加熱を30秒以内行い、電力を節約するために薬物輸送後に加熱のスイッチは切れる。装置40は、（a）少なくとも１つ、しかし好ましくは多くの薬物容器を有する使い捨てのパッケージを保持する装置、（b）容器の（パッケージ上の）内容物を多孔性の膜を通じて押し出す機械的機構、を含むを手で持てる携帯型の装置である。装置は好ましくはさらに、（c）粒子が放出される空気の流れにエネルギーを加える加熱機構、（d）患者の吸気流量を分析するためのモニター、（e）吸気流速および／または容積が既定の点に達した後に機械的手段を自動的に放出または発射するためのスイッチ、（f）室温および湿度を測定するための手段、ならびに（g）電源、例えば普通のバッテリー、を含む。使い捨てのパッケージを保持する装置は、２つの外側に伸びる棒42および82の間に形成された細い開口部と同じであってもよく、またはそのような棒の末端部に特に取り付けられる１つ以上のホイール、スプロケット、またはローラーのようなさらなる部品を含んでもよい。ローラーはパッケージの表面に対して一定の圧力を提供するようにばねを取り付けてもよい。装置はまた、それらが回転すると、１つの容器から次の容器へとそれらがパッケージが移動させるように、ローラーに対する動力を提供する輸送機構を含んでもよい。ローラーを駆動する電源 43は、１つの容器１から次へとパッケージ39を移動させるために十分なだけローラーを回転させるようにマイクロプロセッサを通じてプログラムする。装置40を使用するために、装置40は、「装着」されていなければならない、すなわち、その中に薬学的に活性なインスリンの液体の流動可能な製剤を有する薬物投与単位を含むパッケージ39に連結していなければならない。装置全体40は、自給式で軽量（装着時で１kg未満、好ましくは0.5kg未満）かつ携帯型である。電源43は好ましくは標準的なアルカリ電池の形である。９ボルト電池が２個あれば、粒子と接触する空気を約20℃加熱するために必要な熱を約100用量分供給することができる（必要なエネルギーに関しては図５および６を参照のこと）。製剤は好ましくは、製剤が膜３の孔から押し出されて、エアロゾル化された後に加熱される、すなわち好ましくは流路29内のどこかに存在する空気加熱機構14 によって、周辺空気を加熱することによってエネルギーを加える。製剤加熱機構 45または空気加熱機構５によって加えられるエネルギー量は、容器１中の製剤量および製剤中のインスリン濃度ならびに周辺湿度のような他の要因に基づき、マイクロプロセッサ26によって制御される。湿度計50および温度計51はマイクロプロセッサ26に電気的に接続して、加えるべき熱量が周辺湿度および温度に基づいて調節されるようにする。インスリンの高濃度を得るために担体におけるインスリンの溶解性をより大きくし、このようにして担体を蒸発させるために必要なエネルギーが少ない担体を選択してもよい。直径6.3ミクロンの小滴を形成してこれを蒸発させると、直径１ミクロンの粒子を得ることができる。呼吸器官では、この１ミクロン粒子は、呼吸器官の高湿度環境から付加される水分によって３ミクロンの粒子に生長すると予想される。蒸発のためのエネルギー図５は、エアロゾル化小滴からの担体の蒸発量を制御することによって輸送された小滴の大きさを制御するために必要なエネルギー量を計算するために用いることができるグラフである。図５のグラフには２つのタイプの情報、すなわち温度および相対湿度に対する蒸発した水の密度、ならびに水が蒸発する際の空気の冷却が含まれる。温度と共に急激な増加を示す４本の線は、相対湿度25、50、75 および100％での空気中の水蒸気密度を示す。100％相対湿度の曲線は空気１リットルあたり蒸発することができる水の最大ミリグラム数を表す。斜線は水の小滴が蒸発する際の空気の温度変化を示す（以降、空気質量軌跡曲線と呼ぶ）。蒸発が進行するにつれて、密度および温度はこれらの曲線と平行に移動することによって変化すると考えられる。これらの曲線を計算するために、空気密度1.185g/L 、空気の比熱0.2401cal/g、および水の気化潜熱0.583cal/mgを仮定した。これらの値は、蒸発する水１mg毎に空気１リットルが２℃Ｃ冷却すること、すなわち10 μlの蒸発によって空気１リットルが20℃冷却することを意味する。図５を用いて、エアロゾル化粒子における担体の全てまたは実質的に全てを蒸発させるために必要な前加熱量を計算することができる。一例として、初回周囲条件が25℃および相対湿度50％であると仮定する。さらに、薬物の水溶液から水 10μlを蒸発させたいと仮定する。最後に、最終相対湿度は75％であると仮定する。これらの条件下では、水性担体は完全には蒸発しないであろう。より詳しく述べると、最終粒子は薬物および水をほぼ等量含むと考えられる。この輸送のために加えるエネルギー量を計算するため、図５を参照のこと。25℃で50％相対湿度に対応する点の位置を確認する。蒸発させる水分量である10mg、上方に移動する。次に75％RH曲線が交叉するまで左に移動する。これは約29℃で起こる。これらの条件（75％RHおよび29℃）は、患者に輸送される空気の状態を表している。しかし、水分の蒸発に伴う空気の冷却を補うためにはさらに多くのエネルギーを加えなければならない。この熱量を計算するため、約47℃で初回周囲水上気密度に達するまで、空気質量軌跡曲線に対して平行に移動する（下右方向）。このようにして、ほぼ完全に蒸発させるためには、空気を22℃暖めるために十分な熱量を加えなければならない。図６は、同様にして用いることができるエタノールに関して同様の情報を含む。図５は、25、50および75℃で100％飽和の水蒸気密度を示し、蒸発時の空気質量軌跡曲線も示す。空気中でのエタノール密度に関しても同じことを図６に示す。水性小滴の蒸発および生長速度はその初回直径、それに溶解される薬物量（濃度）、および周囲の相対湿度の関数である。決定因子は、小滴表面での水蒸気濃度が周辺空気の水蒸気濃度より高いか低いかである。粒子表面での相対湿度（すなわちエアロゾル化製剤の小滴）は、全ての低濃度製剤について100％に近いため、５ミクロンの小滴は20ms以内に０％湿度の１ミクロン乾燥粒子に蒸発すると考えられる。しかし、直径１ミクロンの薬物粒子が肺に吸入されれば（99.5％湿度）、湿潤な肺の環境から水を蓄積するために、約１秒で直径約３ミクロンに生長することができる。デシケータ開口部38は、そのデシケータが流路29の中に吸引された空気からの水蒸気を除去する材料を含む、デシケータ41をその中に有してもよい。空気からの水蒸気を減少させる、またはより好ましくは消失させることによって、製剤の粒子に含まれる何らかの水分は、より効率よく蒸発させることができる。さらに、患者に輸送される粒子は、製剤の粒子から水分を蒸発させるためにエネルギーを加えるか否かによらず、より小さくより均一な大きさを有する。装置は、流路29の末端部でマウスピース30を含んでもよい。患者がマウスピース30から吸入すると、その流路が非線形流量・圧力関係であってもよい、好ましくはそうである流路内部の流量センサー31によって吸気流量の測定が行われる。この吸気流量は、空気流量変換器37に信号を発生させる。この信号は、吸気流路 29における変換器37からの信号を連続的に、リットル／分で表す流速に変換することができるマイクロプロセッサに伝えられる。マイクロプロセッサ26はさらに、この連続した空気流速信号を積分して累積吸気容積として表す。吸気サイクルの適当な点において、マイクロプロセッサは、湿度計50、温度計51、および粒子の大きさならびに製剤量からの情報を利用する空気加熱機構14に、電源43からの電力を送るために信号を送ることができる。マイクロプロセッサはまた、機械的手段（例えば、ピストン24）によってパッケージの容器から薬物を装置の吸気流路29に押し出させ、最終的に患者の肺に輸送させる作動装置に信号を送る。放出された後、薬物および担体は多孔性の膜３を通過して製剤をエアロゾル化し、その後患者の肺に入る。製剤５が担体の全てまたは一部として水を含む場合にも、流路29の中にデシケータ41を含むことが望ましい。デシケータ41は好ましくは最初の開口部38に位置するが、製剤をエアロゾル化粒子の形で流路に放出する際には流路中のある点より手前であれば流路29のどこに存在してもよい。デシケータ41を通じて空気を吸引することによって、空気に含まれる水蒸気は部分的または完全に除去される。したがって、乾燥した空気のみが流路の残りの部分に吸引される。空気は完全に乾燥しているため、エアロゾル化粒子内部の水担体はより容易に蒸発する。これによって加熱装置14のエネルギー需要が減少する。デシケータ材料は、空気から水蒸気を吸収するいかなる化合物ともなりうる。例えば、これはP₂O₅、Mg(ClO₄) 、KOH、H₂5O₄、NaOH、CaO、CaCl₂、ZnCl₂およびCaSO₄からなる群より選択される化合物であってもよい。凸面／柔軟な多孔性膜図３に示すように、使用時に柔軟な膜がとる凸面形状は重要な役割を果たしている。膜は堅固であってもよく、および図８に示す堅固な凸面の膜80のような凸面であってもよい。または製剤５は、ピストンまたはプレート24のような動力源から加えられる力によって、容器１から押し出され、これらの力によって製剤５は柔軟な膜３に押しつけられ、膜は、膜３の残りの表面の平面を超えて、および容器１が薬物放出位置にある場合には、表面または膜３に沿って並んでいるチャンネル11の内表面の平面を超えて、外側に凸面となる。膜３の凸面形状を図３に示す。膜の凸面の上方へのゆがみは、それによって膜の孔が境界層13（図３に示す）を超えてチャンネル29のより速く移動する空気の中に位置するために重要である。多くの容器を共に連結して図７に示すようにパッケージ46を形成する。パッケージ８は、伸びたテープの形状であるが、いかなる形状、例えば、円形、正方形、長方形等であってもよい。膜３の孔が境界層を超えてチャンネルのより速く移動する空気の中に存在する場合、利点が得られる。特に、（1）孔を出る製剤は患者に容易に伝えることができる空気の流れの中に移動する、および（2）形成された粒子は遅く移動する、または「移動しない（dead）」空気の中に入らず、このため、それらの後の粒子が追いついて衝突し、粒子に融合するほど急速に減速することがない。粒子の衝突は、大きすぎて効率よく肺に吸入されることができない粒子を生じるため；および（b）多様で予測不可能な粒子の大きさを有するエアロゾルを生じるため、粒子の衝突は望ましくない。（a）および（b）のいずれかまたは双方が起こると、投与は不安定となりうる。空気加熱機構14は、流路29内部の周辺の空気を加熱する。これによって、製剤中の担体はより容易に蒸発する。十分な熱が加えられれば、患者に到達する唯一の材料は実質的に乾燥したインスリン薬となる。本発明の方法は、差し込み型電源から電力を得る装置で行うことが可能である。しかし、装置は好ましくは、自給式で電池式の手で持てる装置である。様々なタイプの加熱機構を用いることができる。例えば、本明細書に参照として組み入れられる、フランス特許第2,673,142号におけるプラスチック製の人工肛門形成用バッグのための自給式の携帯型密封装置における加熱機構を参照のこと。携帯型ヒーターはまた、そのいずれも、電池を電力とする加熱部品を開示および記述するために、参照として本明細書に組み入れられる、「芳香輸送商品（Flavor d elivering article）」に関する欧州特許出願第0,430,566 A2号、および「電気エネルギーを利用する喫煙商品（Smoking articles utilizing components powe red by batteries）」に関する第0,358,002号において教示されている。補助治療の方法真性糖尿病に苦しむ患者は上記のようにインスリンのみで治療してもよい。しかし、そのような患者を、インスリンと、膵臓のβ細胞からインスリンの放出を刺激することによって主に作用するスルホニル尿素のような他の薬物との併用によって治療することが可能である。これらの薬物は標的組織においてインスリン受容体の数を増加させ、インスリンによるグルコースの処理を増強することができる。本発明と共に用いることができるいくつかの特異的スルホニル尿素系薬物には、約500から1,500mg/日の量を投与するアセトヘキサミド；約50〜750mg/日の量を投与するクロルプロパミド；約0.1〜１g/日の量を投与するトラザミド；約0.5〜3g/日の量を投与するトルブタミド；約2.5〜40mg/日の量を投与するグリプジド、および約1.25〜20mg/日の量を投与するグリブリドが含まれる。何らかのインスリンを産生している患者では、症状を治療するためにはスルホニル尿素系の薬物で十分であるかも知れない。その他の患者は、インスリンを投与しながら他の薬物の併用を用いることができ、さらに別の患者はインスリンの投与のみを必要とする。本発明は、それぞれのタイプの患者にとって有用である。さらに、本発明の手段により、患者によっては注射によってインスリンを投与する必要性がなくなる。患者には、本発明の装置を用いた肺内経路によってインスリンの少量を投与しながら、先に示した量と同程度の量のスルホニル尿素の経口用量を投与することができる。本発明の一つの方法に従って、患者にスルホニル尿素系薬物を経口投与し、その治療を、比較的少量のインスリン、例えば投与事象あたり５〜10単位を１日２、３回投与することによって補う。または、患者をインスリンの肺内経路による投与によって主に治療し、その治療を上記のタイプのスルホニル尿素の経口投与によって補う。上記に基づいて、当業者は、一人の患者を治療するために異なる治療および投与手段を用いることができることを理解すると思われる。例えば、患者は、注射によるインスリンと、本発明に係る肺内投与によるインスリン、および経口投与するスルホニル尿素系薬物によって同時に治療することができる。スルホニル尿素系薬物の経口投与によって、血消グルコース濃度に関連した真の需要に応じて患者からインスリンが自然に放出されることから、利益を得ることができる。この自然のインスリンを、本発明の肺内投与によって提供される、より低用量によって補う。それがどのような理由であれ無効であることが判明した場合には、注射による投与によって補うことができる。薬物輸送装置装置は好ましくは、患者の吸気流量プロフィールの特徴を記録するための手段を含み、これは読みとり／書き込みメモリ手段を含むマイクロプロセッサ26および流量測定変換器を含むことによって可能となる。そのような装置を用いることによって、患者の吸気流量プロフィールの分析に反応していつでも発射閾値を変更することが可能で、およびまた経時的に薬物投与事象を記録することも可能である。特に好ましい態様において、吸気流量の特徴は使い捨てのパッケージ上での記録手段に記録することができる。図４は、本発明の手で持てる、自給式の携帯型呼吸作動インヘラー装置40の断面図を示す。装置40は、円柱状の側壁および取っ手21を有するホルダーと共に示す。ホルダー20は、その中に容器１が含まれていれば「装着」されている。好ましくは多数の容器１（２個以上）を互いに連結してパッケージ46を形成する。図４に示す態様は、本発明の単純版である。装置40は、手で作動させて、容器を装着してもよい。より詳しく述べると、ユーザーは作動機構23の下になるまでばね22を圧縮してもよい。ユーザーが作動機構23を押すと、ばね22が解放され、プレート24の形の機械的手段が容器１の壁２に対して上方に力を加える。または回転するカム（示していない）を電気モーターによって回転させて容器１をつぶして内容物５を膜３を通じて押し出してもよい。加える力の量（およびピストンのストロークの長さを調節することによって加えられる力の割合）は、全ての内容物、または特定の状況では内容物の一部のみ、例えば25％を放出するよう調節することができる。容器１を圧縮すると、その内容物が膜３を通じて押し出されてエアロゾル化され、そして容器および膜は廃棄する−再利用しない。左に示すさらなる２つの容器１は未使用である。図４の装置は低沸点のフルオロカーボンのような低沸点噴射剤を使用する必要がない。本発明の多くのさらなる特徴および利点は、モニタリングおよび下記の電子部品を利用することによって得ることができる。本発明の方法を実施するためには、多様な装置を用いることができることに注目することが重要である。しかし装置は、容器中の薬物のエアロゾル化を行うことができなければならず、好ましくはマイクロプロセッサ26によって読みとることができる基準を通じて機械的に設定または電子的に設定してもよい、予めプログラムされた基準に基づいた放出点で、多孔性の膜を通じて製剤を押し出すことによって薬物のエアロゾル化を行う。マイクロプロセッサ26の詳細ならびにマイクロプロセッサおよび本発明と接続して用いることができるタイプの圧変換器を含むその他の薬物輸送装置の詳細は、本明細書にその全文が参照として組み入れられる、1995年４月11日に公表された「吸入用エアロゾル製剤の輸送（Delivery of Aerosol Medications for Inspiration）」と題する米国特許第5,404,871号に記述および開示されており、これは特に、マイクロプロセッサおよびそれに用いられるプログラム技術を記述ならびに開示するために組み入れられる。予めプログラムされた情報は、外部装置を通じて改変することができる持久メモリ内に含まれる。もう一つの態様において、この予めプログラムされた情報は、装置から取り外すことができ、異なるプログラム情報を含むもう一つのメモリユニットに置換することができる「読み出し専用」メモリに含まれる。さらにもう一つの態様において、予めプログラムされた情報を含む読み出し専用メモリを含むマイクロプロセッサ26を装置に接続する。これらの３つの態様のそれぞれに関して、マイクロプロセッサ26が読むことができるメモリ装置のプログラミングの変更は、マイクロプロセッサ26を異なる方法でプログラムすることによって装置の作動を根本的に変化させる。これは様々なタイプの治療に対して異なる薬物を適応させるために行われる。マイクロプロセッサ26は電気的接続27を通じて、電気的作動装置28に信号を送り、この装置は、柔軟な膜３が流体境界層の中を外側に突出する際に、ある量のエアロゾル化薬物が吸気流路29の中に輸送されるように、機械的プレート24を作動させて容器１の製剤をエアロゾル化する手段23を作動させる。信号はまた、流路29中の空気に熱エネルギーを加えるようヒーター14にも送られる。装置28は、ソレノイド、モーター、または電気エネルギーを機械エネルギーに変換する何らかの装置であってもよい。さらに、マイクロプロセッサ26は、読み出し／書き込み持久メモリを用いて全ての薬物投与回数および量の記録をとり、これは外部装置によって読み出すことができる。または、装置はパッケージ１上の電子的または磁気片上に情報を記録する。記録された情報は、治療の有効性を決定するために医帥が後に読みとることができる。使用し易くするために、マウスピース30で吸気流路29を被うことが可能である。電気作動手段28は、約０〜約800L/分の流速を測定することができる流量センサー31と電気的に接続する。吸気流速は呼気流速より小さいこと、すなわち吸気の最大値は200lpmであるが呼気の最大値は800lpmであることに注意すること。多様な異なるタイプの流量センサーは、参照として本明細書に組み入れられる、 1995年３月７日に公表された米国特許第5,394,866号、1995年４月11日に公表された米国特許第5,404,871号、および1995年９月12日に公表された米国特許第5,4 50,336号により用いられている。流量センサー31には、互いに約1/4”離れて存在する遮蔽版32、33および34が含まれるが、遮蔽版は１つであってもよく、または非線形流路を含んでもよい。デシケータ41は、いかなる測定においても水蒸気の除去が考慮されるように、流路の遮蔽版32、33、および34の前のある点において含むことが好ましい。図４に示すように、流量センサー31は、変換器37および個々の遮蔽版32、33、および34を含む多くの部品で構成されている。センサー31からの情報は接続線39 を通じてマイクロプロセッサ26に伝えられる。本発明の吸気・呼気運動を行うために、最大吸気動作および最大呼気動作が正しく行われたことを患者に信号を発することができるマイクロプロセッサ26に、センサー31を接続して使用することが好ましい。信号は、聴覚信号、視覚信号またはその両者であってもよい。例えば、装置は、最大吸気動作が完了したと認識する際に音を発する、または緑色の光を発することができる。吸気動作が最大動作でないと認識されれば、音を発せず、および光を発せず、または赤色の光を発する。同じことが呼気動作についても当てはまる。それぞれの患者は、肺容積およびその肺容積を吸気および呼気することができる速度が異なるため、装置は各患者について個別に設定することができる。好ましくは、装置は医師が個別に設定する。しかし、肺容積が特定の大きさ、例えば総肺容積の３リットル、４リットル、５リットル、６リットルであると判断された人に合わせて装置を作製してもよい。装置は、（1）患者に、吸気・呼気動作を正しく行うように指導する、（2）薬物を輸送する、または（3）（1）および（2）の双方を行うために用いることができる。チューブ35および36は遮蔽版32、33、および34の間の領域に開いており、チューブ35および36は、従来の差圧変換器37に接続されている。開口部38を通じての流出を測定するためにデザインされたもう一つの変換器についても含むことが好ましく、または同じ部品が流人および流出を測定することができるように、流量センサー31をデザインする。ユーザーが吸気流路29を通じて空気を吸引すると、空気は遮蔽版32、33、および34の中を通過して、空気の流れを空気の差圧変換器 37によって測定することができる。または、気道における従来の測定装置のような空気の流れに関連した圧力差を測定するその他の手段を用いてもよい。流量センサー31は、電気的作動手段28（コネクター39を通じて処理装置26に接続する）に接続し、空気流量の閾値に達すれば（処理装置26によって決定される）、電気的作動手段28は、インスリンの制御された量が患者に輸送されるように、容器１から製剤を放出させるプレート24を解放する機械的手段23を解放するよう作動する。マイクロプロセッサ26は、選択的に存在する、活性化してもよい振動装置45 に選択的に接続される。振動装置振動装置45は、好ましくは膜３の平面に対して直角である超音波振動を発生させる。装置45は、圧電磁器結晶の形で、またはその他の適した振動機構であってもよい。圧電磁器結晶タイプの振動装置45は、減衰ホーンまたは聴覚伝導機構によって多孔性の膜に接続してもよく、それは圧電結晶の周波数と正しく合致した際に、圧電結晶の超音波振動を共振空洞および多孔性のポリカーボネート膜に効率的に伝導し、大きさが正しく合致すれば、超音波エネルギーがポリカーボネート膜に集められ、それによって液体製剤５のエアロゾル化に向けてエネルギーを最大限に利用する。減衰ホーンの大きさおよび形状は特に重要ではない。装置が手で持てる大きさであることから、比較的小さい大きさを維持することが好ましい。部品は、多孔性材料として用いられる特定の材料、用いられる特定の製剤に基づいて選択され、そして用いる周波数との調和関係が得られるように膜を通過する超音波の速度を検討する。高周波信号発生装置は圧電結晶を駆動する。この発生装置は、周波数が約575 キロヘルツ（kHz）〜約32,000キロヘルツの範囲、好ましくは1,000〜17,000キロヘルツ、より好ましくは2,000〜4,000キロヘルツの範囲である信号を発生させることができる。必要な出力は、単位時間あたりに噴霧される液体量ならびに薬物投与ユニットを作製するために用いられる膜（一般にポリマープラスチック様の材料）の面積および多孔性、および／または接続効率に依存する。製剤５がポリカーボネート性の膜３の孔から押し出される間に振動を加える。製剤は、振動のみによって、すなわち圧を加えることなくエアロゾル化することができる。または、振動を特定の条件で加える場合、液体を押し出すために必要な圧力は、液体、孔の大きさ、および孔の形状に応じて変化させることができるが、一般に約50〜600psi、好ましくは100〜500psiの範囲であり、ピストン、ローラー、ベロー、強制圧縮ガスの爆発、またはその他の適した装置を用いて得てもよい。用いられる振動周波数および加える圧力は、押し出される液体の粘度ならびに開口部または孔の直径および長さに応じて変化させることができる。圧力が低ければ、製剤が放出される間に膜が破裂する可能性は低くなり、より薄い膜にすることも可能であることから、比較的低い圧力、例えば500psi未満の圧力で多孔性の膜を通じて製剤を押し出すことが望ましい。膜の穴または孔はレーザーの焦点を合わせて作製するため、膜がより薄ければ小さい穴を開けやすい。さらに、断面が円錐形の穴を作製することによって圧力をさらに低下させることが可能である。円錐焦点を有するレーザーは、膜を焼いて穴を開けるために用いられる。円錐形状のより大きい直径は製剤の隣に配置し、より小さい直径の開口部はその中を最終的に製剤が流れる開口部となる。大きい開口部の直径に対する小さい開口部の比は、約１：２〜約１：20の範囲、すなわち大きい開口部は小さい開口部の直径の２〜20倍である。円錐形の小さい先端部の直径が６ミクロン未満である円錐形の開口部を作製することによって、直径が12ミクロン未満の粒子を作成することが可能であり、同様に500psi未満の圧力を用いて、孔から製剤を押し出すことが可能である。円錐形の開口部の小さい末端部は、好ましくは全身輸送を行うためには直径３ミクロン未満、および肺内輸送を行うためには５ミクロン未満であり、孔から製剤を押し出すために用いられる圧力は350psi未満であることが好ましい。小さいエアロゾル化粒子が空気の中に押し出される際に、粒子は実質的な摩擦抵抗を受ける。これによって粒子は望ましい速度より急速に遅くなり、粒子が互いに衝突して融合がおこる可能性があるが、これはエアロゾル内の好ましい粒子の大きさの分布を維持するためには望ましくない。粒子の衝突の問題を防止するために役立つように、それによって空気の流れおよび柔軟な膜３が衝突を防止する手段を含むことが可能である。特に、患者が吸入すると、それによって突出する膜３の上方に患者へと向かう空気の流れが作られる。空気の流れは、形成された粒子をそれと共に運び、それらが互いに衝突しないようにする。容器開口部の形状、その開口部を被う膜の形状は、膜３の孔から出る製剤の方向に対する、チャンネル11の中を通過する空気の流れの位置および角度と共に、粒子の衝突を防止するために役立つようにデザインすることができる。開口部の辺縁から開口部の中心までの距離を最小限にするように、開口部およびこれに一致した膜を形成することが望ましい。したがって、円の外縁と円の中心部との距離を最大限にする円形開口部を形成することは望ましくないが、図８に示すような堅固な膜80によって被われる細長い長方形の開口部を形成することは望ましい。そのような形状を用いることによって、膜３の孔から押し出された製剤の全ての粒子に対して空気の流れをよりよく利用することが可能となる。円形の開口部を用いる場合、円の中心部に向かう粒子は、膜３の上方を吸引される空気によって運ばれず、互いに衝突する可能性がある。長い長方形を円の中に形成すると、それによって環状の開口部が得られ、形成された円の内外の辺縁部から空気を外に押し出すことができる。このことに関するさらなる詳細は、これを開示および記述するために本明細書に参照として組み入れられる、1994年５月20日に提出された米国特許出願第08/247,012号に記述されている。装置40の操作図４の装置は、手で持てる携帯型の１つの呼吸作動装置の中に存在する全ての部品、例えば呼吸によって電子的に作動する薬物の放出を提供するために用いられるマイクロプロセッサ26および流量センサー31を示す。図４の装置は、保持手段および機械的手段、ならびに好ましくは電子的に作動する、すなわち作動手段が好ましくはユーザーによって直接解除されない手段を含む。患者はマウスピース30の部分とすることができる吸気流路29を通じて吸入する。空気は開口部38を通じて装置に入る。差圧変換器37を用いて計量事象を得るために吸入を行う。さらに、吸気流量が予めプログラムされた基準の閾値を満たせば、マイクロプロセッサ26は作動装置解放電気機構28に信号を送り、これが機械的手段23を作動させ、これによってばね22およびプレート24またはその同等物が解放され、チャンネル11の中にエアロゾル化製剤を押し出して膜３から流路29の中に放出され、そこで粒子を取り巻く空気が選択的に空気ヒーター14によって加熱される。図４のマイクロプロセッサ26に関するさらなる詳細は、その全文が本明細書に組み入れられ、ならびにその中で用いられている流量測定、マイクロプロセッサ、およびプログラム技術を記述および開示するために特に組み入れられる、1995年３月７日に公表された「自動エアロゾル投薬輸送システムと方法（An Automatic Aerosol Medication Delivery System and Methods）」と題する米国特許第5,394,866号に記述されている。図４のマイクロプロセッサ26は、外部の持久読み出し／書き込みメモリサブシステム、このメモリシステムを補助する周辺装置、リセット回路、クロック発振器、データ獲得サブシステムおよび視覚信号表示サブシステムを含む。独立した部品は、装置の製造元によって提供される説明書に従って接続を行って従来の方法で形成された入力および出力ピンを有する従来の部品である。本発明の装置と接続して用いられるマイクロプロセッサは、作動時にインスリンの制御されたおよび再現可能な量を患者に提供するように特にデザインされ、プログラムされる。マイクロプロセッサはリアルタイムでの計算が可能となるように十分な容量がなければならない。患者の吸気流量プロフィールが変化した場合にそれを考慮に入れるように、プログラムに補正を行うことができる。これは、それぞれの特定の患者による数回の吸入結果に基づいて決定された好ましい薬物輸送点で空気の流量を測定するために、試験（モニタリング事象として）として患者に装置を通じて吸入させることによって得ることができる。このプロセスは、どのような理由であれ、吸気流量プロフィールが変化した場合には、容易に繰り返すことができる。患者の肺機能が低下すれば、プログラムは、薬物の放出に必要な閾値レベルを自動的に低下させる（back down）。この「低下させる（backdown）」機能によって、投与を必要とするが肺機能が損なわれた患者にも薬物が確実に輸送される。吸気流量における最適な薬物輸送点の決定は、各投与事象時、毎日、毎週または装置に新しいセルの列を補充する際に行うことができる。本発明のマイクロプロセッサ26は、その関連する周辺装置と共に、所定の期間内に所定の回数以上、作動機構28が作動しないようにプログラムすることができる。この特徴によって、患者への過剰投与を防止することができる。過剰投与防止特徴は、個々の患者を念頭に置いて特にデザインすることができ、または特定のグループの患者を念頭に置いてデザインすることができる。例えば、患者が通常１日にインスリン薬物約25単位を投与している場合、１日にインスリン約30単位以上の放出を防止するようマイクロプロセッサをプログラムすることができる。装置は、緊急の状況でインスリンを輸送することができるように、このロックアウト機能を解除するようにデザインすることができる。装置はセンサーのみとして用いることができる。より詳しく述べると、インスリンは、乾燥粉末インヘラーのような別の装置から吸入することができる。その後、本発明の吸気・呼気動作を行うために装置のセンサー部分を利用する。本発明の吸気・呼気動作は、エアロゾル化インスリンの輸送後に異なる時間間隔で複数回行うことができる。吸気・呼気動作は、グルコース濃度を低下させるために患者の必要に応じて輸送後いかなる時間に行うこともできる。１つの態様において、吸気・呼気動作はインスリンのエアロゾル化輸送後20分に行い、再度40分にも行う。しかし、動作は、インスリンのエアロゾル化投与の輸送後に１分間隔、５分間隔、10分間隔、20分間隔、または30分間隔で行うことができる。本発明のマイクロプロセッサ26は、外部情報が本発明のマイクロプロセッサに伝えられて、マイクロプロセッサが利用できる持久性の読み出し／書き込みメモリの中で保存されるように、外部装置と接続することができる。本発明のマイクロプロセッサは、外部装置から移されたこの情報に基づいて、その薬物輸送行動を変更することができる。本発明の全ての特徴は、既存の定用量インヘラー装置と比較して都合のよい大きさを有する、患者が使用するための携帯型のプログラム可能な電池式の手で持てる装置において提供してもよい。本発明のマイクロプロセッサは、薬物を輸送しなくとも、吸気流量モニターからのデータをモニタリングおよび記録することができるようにプログラムされる。これは、所定の回数のモニタリング事象において患者の吸気流量プロフィールを特徴付けするために行われ、そのモニタリングは投与事象の前に行うことが好ましい。モニタリング事象を行った後、吸気サイクル中の薬物輸送にとって好ましい点を計算することができる。この計算された点は、計算された累積吸気流量容積と共に、測定された吸気流速の関数である。この情報は保存され、投与事象の間に吸気サイクルが繰り返される際に電子的作動手段を活性化させるために用いられる。インスリン類似体による治療本発明の方法はいかなるタイプのインスリンを用いて行うこともできるが、それらは組換えによって産生されたヒトインスリンを用いて行うことが好ましい。ウシまたはブタのような動物起源から抽出されたインスリンを用いることができる。近年、インスリン類似体が開発された。より詳しく述べると、ペプチドのアミノ酸配列が天然に存在するヒトインスリンのアミノ酸配列と、アミノ酸１個が別のアミノ酸に置換されている小さい変化を除いては実質的に同じである、新規ペプチドが開発された。これらの小さい変化は糖尿病の治療に関して重要な生理的作用を有することができる。その他の一般的なタイプのインスリン類似体が現在用いられている。新規類似体の１つのタイプはリリー社からリスプロの名称で販売されており、この類似体は皮下注射後急速に吸収される。もう一つのタイプのインスリン類似体は超活性型インスリンと呼ばれている。一般に、超活性型インスリンは天然のヒトインスリンより活性が増加している。したがって、そのようなインスリンは、血清グルコース濃度の低下に関して実質的に同じ作用を得ながら、実質的により低用量を投与することができる。もう一つの一般的なタイプの類似体は肝臓特異的インスリンと呼ばれる。肝臓特異的インスリン類似体は、脂肪組織より肝臓においてより活性が高く、現在利用可能なインスリン療法と比べていくつかの利点を有する。肝臓特異的類似体は末梢で皮下投与を行うと選択的に肝臓に取り込まれ、それによって肝臓と末梢組織との代謝バランスをより厳密に模倣する。正確な代謝バランスを得ることは、糖尿病の適切な治療の重要な一部であり、肺内経路を通じての投与は、そのようなバランスを得ることに関して筋肉内注射より利点が得られるはずである。従来のインスリンと、リスプロとの、または肝臓特異的インスリンとの、および／または超活性型インスリン類似体との混合物を含むことが望ましいかも知れない。肝臓特異的類似体は、そのような肝臓特異的インスリン類似体を開示するために、および国際公開公報第90/12814号の中で引用されたその他の文献の中に引用されたその他の情報を開示するために、参照として本明細書に組み入れられる、1990年11月１日に公表されたPCT出願、国際公開公報第90/12 814号に記述および開示されている。米国特許出願第074,558号は、天然のヒトインスリンより活性が増加した超活性型インスリン類似体である、[10-アスパラギン酸-B]ヒトインスリンを開示する。特に[10-アスパラギン酸-B]ヒトインスリンは、天然のインスリンより４〜５倍強力であることが判明した。米国特許出願第273,957号および国際出願番号、PCT米国第88/02289号は、その他の超活性型インスリン類似体である、デスペンタペプチド（B26〜B30）−[Asp^B10、Tyr^B25-α-カルボキサミド]ヒトインスリン、（B26〜B30）−[Glu^B10、Tyr^B25-α-カルボキサミド]ヒトインスリンおよび XがB鎖の10位で置換された残基である、式デス（B26〜B30）−[X^B10、Tyr^B25-α -カルボキサミド]ヒトインスリンのさらなるインスリン類似体を開示する。これらのインスリン類似体は天然のヒトインスリンより11〜20倍の効力を有する。上記のインスリン類似体は全て、天然のヒトインスリンのAまたはB鎖に沿ってアミノ酸置換を含むが、これによって化合物の効力は増加し、または化合物のその他の特性が変化する。リスプロ以外のインスリン類似体は、現在患者の治療用として販売されていない。しかし、リスプロおよび開発中の他のインスリン類似体は、本発明が、現在測定された血消グルコース濃度に反応して多様な投与法を提供するために用いることができるという点において、本発明と共に用いることができる。さらに多くのインスリン類似体は従来のインスリンより強力であるため、それらの肺内経路による輸送は特に便利である。投与法総吸入容積による投与の再現性に及ぼす影響は図９、10および11に劇的に示される。特に図９は、吸入投与後の血漿グルコース反応が、皮下投与の反応に厳密に類似していることを示している。グラフは大量（H）の空気を吸入した場合および少量（L）の空気を吸入した場合の投与を示している。図９、10および11に示すデータは、約４リットルを吸入したことを示す大量吸入、および約1.8リットルを吸入したことを示す少量吸入を行った健常な男性ボランティア５人に対する投与から得られたデータである。図９に示すように、吸入輸送の間で得られた血漿グルコース反応には、部分的吸入のみ（少量吸入）と比較して患者が十分に吸入したか否か（大量吸入）に応じて何らかの差がある。図10に示す血清インスリンプロフィールもまた、吸入が完全であるか（大量）または部分的（少量）であるか否かに応じて得られた作用に差があることを示している。総吸入容積において大量および少量によって得られた作用の差は、図11のより短い時間内ではより劇的に示される。得られた血清インスリンプロフィールの差は、患者がインスリンを吸入する際に大量動作または少量動作を輸送したか否かに依存する。このような差が存在することを理解してそれを説明することは、再現性のよい用量を得るために重要である。本発明を用いて、吸入された空気の総容積を計算することが可能である。患者に対し、最大に吸気するように特に指導し、すなわち薬物を投与した後も最大限に吸入し続けるように指導する。この場合、患者は常に大量曲線上にあって、患者に輸送されたインスリンの量は容易に決定することができる。同様に、これ以降さらなる吸入を防止するように装置が設定される所定の点まで患者に吸入するように指導することも可能である。これによって患者は数値により少量曲線上に置かれる。これはあまり効率的でないが、投与の再現性は得ることができる。本発明のもう一つの利点は図12に劇的に示される。特に、図12に示すように、吸入をインスリン輸送のために用いる場合、患者が利用できるインスリンの量は、最初の10分の間に皮下投与の場合の量を実際に超える。このように、患者が吸入によってインスリンをそのように速やかに投与する必要がある場合には非常に有効である。図12に示すように、吸入輸送の生体有効性は10分後に皮下投与より低くなり、その後低いままである。本発明の方法は、パッケージに連結してもよい個々の使い捨ての容器からの液体の、流動可能なインスリン製剤の放出を含む。これは、液体の流動可能な薬物が滅菌環境で充填され、したがって通常の液体製剤では、製剤が開封されて空気に曝され、後に再度使用する場合に必要とされる抗真菌剤、静菌剤および保存剤のような添加材料を、含む必要がない、好ましくは含まないという点において望ましい。毎回薬物を放出するために新しい容器および膜が用いられる。このように膜および容器は使い捨てであるため、それによって、再利用の際に起こる孔の目詰まりが防止される。目詰まりを防止するためには、プレフィルターを用いることが好ましい。プレフィルターは、多孔性の膜のノズルよりはるかに大きい多孔性を有するが、穴の大きさははるかに小さい。このようにプレフィルターは製剤の中のいかなる粒子も濾過して除き、製剤を自由にフィルターの中を通過させる。その中に含まれるプレフィルターを備えた容器は、容器および特にそのような容器と関連して用いられるプレフィルターを開示するために、その出願が参照として本明細書に組み入れられる、1997年２月24日に提出された米国特許出願第 08/804,041号に開示されている。本発明の吸入装置を用いて薬物を投与する場合、全投与事象は薬物の10μl〜10mlの投与を含むことができるが、より好ましくは薬物約50μl〜1,000μlを投与することを含む。薬物の非常に少量（例えば、ナノグラム量）を、薬学的に許容される液体の賦形剤に溶解または分散させて、容易にエアロゾル化することができる液体の流動可能な製剤を提供してもよい。容器はその中にインスリン約0.5単位〜５単位、より好ましくは約１単位の量を含む製剤を含む。輸送量の大きい変化は、異なる装置、製剤、および異なる患者の需要に関する輸送効率が異なるためである。全投与事象は、吸入の度に装置から薬物が提供される、患者による数回の吸入を含んでもよい。例えば、装置は、１つの容器の内容物を放出するように、または連結した容器のパッケージ上で１つの容器から次へと移動するようにプログラムすることができる。いくつかの容器から少量を輸送することは利点となりうる。各容器から毎回の吸入に輸送される量は少量に過ぎないため、所定の吸入の際に薬物を完全に輸送できなくとも重大な問題ではなく、投与事象の再現性を重大に損なうものではない。さらに、比較的少量が各吸入時に輸送されるため、患者は過剰投与を恐れることなくインスリンのさらに数単位を安全に投与することができる。薬物の効力および輸送効率に加えて、薬物の感受性を考慮に入れなければならない。本発明は、感受性が変化すれば、および／またはユーザーのコンプライアンスおよび／または肺の効率が経時的に変化すれば、経時的に用量を変更することが可能である。上記に基づき、装置から実際に放出されるインスリンの用量または量は、患者の吸入の吸気流量を測定した最も直前のモニタリング事象に基づいて変更することができると理解される。本発明の重要な特徴および利点の一つは、投与時間に関して多くの異なる基準を考慮に入れて、マイクロプロセッサをプログラムすることができる点である。例えば、マイクロプロセッサは、投与間の最少時間間隔を含むように、すなわち所定の輸送後所定の時間が経過するまで次の用量を輸送できないように、プログラムすることができる。次に、装置のタイミングは所定の時間内に薬物の設定された最高量の投与を超えることができないようにプログラムすることができる。例えば、装置はインスリン需要の低い患者では１時間以内にインスリン10単位以上、またはインスリンの大量を必要とする患者ではそれより多くの投与を防止するようにプログラムすることができる。より重要なことは、装置は双方の基準を考慮に入れるようにプログラムすることができる点である。このように、装置は投与間の最少時間間隔および所定の期間内に放出される薬物の最大量を含むようにプログラムすることができる。例えば、マイクロプロセッサは、それぞれの放出が最少でも５分間隔となるように１単位づつの量を放出する形で、最大でインスリン10単位を１時間の間に放出することを認めるようにプログラムすることができる。投与プログラムは、ある程度の柔軟性をもってデザインすることができる。例えば、患者が通常インスリンを１日に25単位必要とする場合、マイクロプロセッサは所定の日に25単位を投与するとこれ以降は警告を発し、その後過剰服用の可能性をユーザーに知らせるために警告を発し続けるようにプログラムすることができる。ロックアウトではなくて警告を提供することによって、装置は、必要であれば、肺機能の低下のため、異なる食事のため、および／または輸送を試みた際の咳またはくしゃみによるインスリンの誤輸送を補うために、患者がさらなるインスリンを投与することを認める。過剰投与を防止できることは、放出されたインスリンの量をモニターし、多様な肺機能パラメータのモニタリングに基づいて患者に輸送されたインスリンの概算量を装置が計算することができることによる、装置の特徴である。本発明が過剰投与を防止できることは、ボタンのさらなる手動での発動を防止する単なるモニタリングシステムではない。上記のように、本発明に関連して用いられる装置は手動では作動せず、マイクロプロセッサ（吸気流量をモニターする装置のようなモニタリング装置からのデータを受信する）から受信した電気信号に反応して作動し、吸気サイクルにおける最適な点を得る際に装置を作動させる。本発明を用いる場合、装置は患者の吸入に反応して作動するため、装置のそれぞれの作動によって患者に薬物が投与される。より詳しく述べると、装置の好ましい態様は、インスリンを空気または容器の中に噴射させるために、単にボタンを手動で作動させるだけではインスリンの放出を認めない。本発明の分散装置に関しては多様な異なる態様が予想される。一つの態様に従って、装置のコックの開閉を手動で行うことが重要である。これは、例えばばねを引くことによってエネルギーが保存されることを意味し、このため、例えば薬物含有容器の下にピストンを配置することができる。同様にして、ばねに連結したピストンを引くと、そのためにそれが解放されると通気孔の中に空気が押し出される。薬物と空気の流れの双方を強制的に保存するシステムの自動的なコックの開閉は個別であっても、一つのユニットであってもよい。さらに、１つのことを手動で行って、それ以外は自動で行ってもよい。一つの態様に従って、装置は手動でコックを開閉させるが、作動するのは患者の吸気流量のモニタリングに基づいて自動的および電子的に行われる。製剤は多様な方法において多孔性の膜の中を物理的に移動してもよい。製剤はピストンによって、または製剤に力を加えることなくエアロゾルを形成するために十分な周波数で膜を振動させることによって、膜から押し出してもよい。強制的な押し出しと振動の組合せを用いることもできる。上記のように、加えられる力の量は、より大きい力を加えるためにばねのコックをより大きく開くことによって変化させることができる。より少ない力を加えると、ピストンによって容器の内容物の一部のみが多孔性の膜の中に押し出される。本発明のマイクロプロセッサ26は好ましくは、タイミング装置を含む。タイミング装置は聴覚アラーム信号と共に視覚ディスプレイ信号に電気的に接続することができる。インスリンは一般に必要に応じて投与されるが、患者が通常インスリンを投与すると予想される時間に、視覚または聴覚信号を患者に送るように、タイミング装置およびマイクロプロセッサをプログラムすることができる。投与時間を知らせる（好ましくは聴覚信号によって）ことのほかに、装置は視覚ディスプレイを提供することによって投与すべきインスリンの量を表示することができる。例えば、聴覚アラームはインスリンを投与すべきであることを知らせる音を発する。同時に視覚ディスプレイは、投与すべき薬物量（容器の数）として「１単位」を示すことができる。この時点で、モニタリング事象が起こる。モニタリング事象の終了後、投与が進行して視覚ディスプレイは投与すべきインスリンの残量を示し続ける。既定量（示された容器数）を投与した後、視覚ディスプレイは投与事象が終了したことを示す。患者が述べられた量の薬物を投与することによって投与事象を終了していなければ、別の聴覚信号の開始によって患者にそれを知らせ、その後視覚ディスプレイが投与を継続するように患者を指示する。インスリンの投与に関するさらなる情報は、インスリンの投与に関する従来の情報を開示するために参照として本明細書に組み入れられる、いずれもニューヨークのマグローヒル・ブック・カンパニーが発行する、「ハリソンの内科の基本（Harrison's−Principles of Internal Medicine）」最新版、および「薬物評価マニュアル（the Drug Evaluation Manual）」、1993（AMA薬物毒性部門）に見ることができる。再現可能な投与図４に略図で示す装置40は、特に以下のように操作することができる。容器１を装置６に装着する。次に装置の準備を行うが、これはばねを取り付けたピストン24のようなピストンを引くことを意味する、（すなわち、ばねを準備の位置まで圧縮する）。（容器１は電気的モーターによって回転するカムによってつぶされる）。二容器システムでは、適用可能な別のピストン（示していない）を液体製剤の圧縮に用いる場合、これを後に引く。さらにパッケージの容器１を位置まで動かし、多孔性の膜３のカバーを取り除く。その後、患者がマウスピース30から空気を吸引し、マイクロプロセッサ26を用いて患者の吸入プロフィールを作製する。吸入プロフィールを決定した後、マイクロプロセッサは投与の再現性を最大限にするために、例えば時間に対する呼吸速度曲線をプロットし、投与の再現性が得られる可能性が最も高い曲線上の点を決定することによって、吸入プロフィールにおける薬物を放出すべき点を計算する。しかし、本発明に係る方法を実施するためには、時間に対する呼吸速度曲線をプロットする必要はない。装置は、用量が吸気流速および吸気容積に関してほぼ同じ点で繰り返し放出されるように、設定することができる。装置が毎回同じ吸気流速および吸気容積で、繰り返し作動すれば、患者は実質的に同じ用量を肺に輸送される。再現性が得られる作動を得るために、双方の基準を測定して用いなければならない。本発明のマイクロプロセッサは、以下のパラメータの全てまたは一部に基づいて薬物を放出するようにプログラムすることができる。（1）装置は、患者の総呼気容積および吸気容積を測定するためにプログラムすべきである。患者の総肺容積を決定した後、それぞれの薬物輸送に関して同じ程度に吸入し続けるように患者に信号を送るように、好ましくは投与の最大の効率および再現性が共に得られるように最大限に吸入し続けるよう患者に信号を送るように、装置を設定する。投与の最大限の再現性を確実に得るために、効率はある程度犠牲にされることに注意すること。（2）輸送は約0.10〜約2.0L/秒の範囲内の吸気流速で行うこと（効率は、0.2 〜約1.8L/秒の範囲の流速、より好ましくは0.15〜1.7L/秒の範囲の流速で輸送することによって得ることができる）。輸送の再現性は、毎回の薬物放出時に実質的に同じ吸気流速で放出することによって得られる。同時に、輸送は、患者の吸気容積が約0.05〜約2.0Lの範囲内である点で行うこと（さらなる輸送効率は0.15 〜0.8Lの範囲内、より好ましくは0.15〜約0.4Lの範囲内での輸送によって得ることができる）。輸送の再現性は、薬物の各放出時に同じ吸気容積で輸送することによって得られる。本発明に関して、総吸入容積は作動点に関して設定した容積とは異なることに注意すること。本明細書で示すように、薬物は、その容積が好ましくは0.15から約0.4Lの範囲である場合に、患者に放出すべきである。しかし、この容積の点で薬物を放出した後、投与の効率および再現性を改善するために、患者は最大限に吸入し続ける、例えば、延べ約４リットルを吸入すること。（3）粒子が約0.5〜約12.0ミクロンの範囲、好ましくは0.5〜6ミクロンの範囲、およびより好ましくは0.5〜約３ミクロンの範囲である、全身輸送用の粒子作製システムを提供することによって輸送を改善する。（4）担体中の薬物濃度が約0.01〜約12.5％、好ましくは0.1〜10％の範囲であることが望ましい。担体に対する薬物濃度をこの範囲内に維持することによって、輸送にとって望ましいより幾分大きいが、担体の蒸発によってそれらの粒子の大きさが減少する粒子を作製することが可能となる。（5）エアロゾル化粒子の流路の中に吸引された空気は、製剤各10μlに対してエネルギー約20ジュール〜100ジュール、より好ましくは20ジュールから50ジュールの量を加えることによって加熱することができる。加熱された空気は湿度の影響を低下させ、粒子から担体を蒸発させ、それによって吸入用のより小さい粒子を提供する際に役立つ。（6）患者がエアロゾル化ミストの中に空気を吸引することによって、エアロゾル製剤10μlあたり空気約50ml〜２Lの量をエアロゾル化製剤に加える。（7）575〜32,000、好ましくは1,000〜17,000およびより好ましくは2,000〜4, 000キロヘルツの振動を多孔性の膜上に発生させてもよい。（8）膜の孔の大きさは0.25〜約6.0ミクロンの範囲、好ましくは0.5〜3ミクロンおよびより好ましくは１〜２ミクロンに調節する。この大きさは、それを通じて製剤が膜から出る孔の直径を意味する。その中に製剤が流れる開口部の直径は、直径の大きさの２〜20倍であってもよく、それによって円錐形の形状が得られる。（9）製剤の粘度および膜の多孔性は、所定の期間にわたって孔を通じて製剤を押し出すために加える必要がある圧力の量に影響を及ぼし、粘度は水の粘度の 25％〜1,000％の範囲内であるべきである。（10）50〜600psi、より好ましくは100〜750psiの範囲で押し出し圧を調節する。孔の大きさの円錐形状を用いることによってより低い圧力を得てもよい。（11）マイクロプロセッサにはまた、室温および大気圧に関する情報も提供すること。温度は好ましくは室温に近い、すなわち15℃〜30℃の範囲内である。大気圧は一般に、１気圧、またはまたはわずかに低いもしくは高い、例えば、１気圧の約75％である。（12）投与の一貫性が得られるように、薬物に対する担体の比率は一定に維持すべきで、より高度に濃縮したインスリン製剤がより望ましい。（13）患者によって流路に吸引された空気から水蒸気を除去するために、デシケータを用いることが好ましい。（14）孔は長楕円形または細長い長方形の形状の多孔性の膜に存在することが好ましい。孔をこのように形成し、この形状の細長い方向に対して垂直に空気を吸引することによって、粒子間の衝突量を減少させ、それによって粒子が衝突して蓄積されることが避けられる。（15）膜の厚さは好ましくは５〜200ミクロン、または好ましくは10〜50ミクロンの範囲に調節する。より薄い膜は、膜から製剤を押し出すために必要な圧力が少なくて済むために有用である。膜は引っ張り力5,000〜20,000、好ましくは8 ,000〜16,000、およびより好ましくは14,000〜16,000psiを有する。（16）膜は、患者の吸入によって生じたより速く移動する空気の中に突出する凸面形状を有するように形成される、または膜を通じて製剤が押し出される際に凸面となるよう柔軟であるようにデザインされる。（17）マイクロプロセッサに上記のパラメータまたは測定値に関する情報を提供した後、薬物放出点を選択し、マイクロプロセッサは、投与の再現性を得るために毎回の薬物輸送時に実質的に同じ作動点に絶えず戻る。薬物を輸送した後、流量および／または容積に関するいかなる読みとり値も中断することが可能である。しかし、薬物が放出された後、双方の基準に関しては読みを継続することが好ましい。読みを継続することによって、この患者の特定の薬物輸送運動の適切性を決定することができる。全ての事象はマイクロプロセッサによって記録される。記録された情報は分析のために医師に提供することができる。例えば、医師は、薬物を正確に輸送するために患者が正確に吸入動作を行ったか否かを決定することができ、および患者の吸入プロフィールが薬物によって影響を受けるか否かを決定することができる。糖尿病コントロールのモニタリング糖尿病を治療する全ての方法は、何らかの方法でグルコース濃度を測定することを含む。そのような測定は、適切な投与を設定し、致命的な低血糖症となりうるインスリンの過剰投与を防止するために必要である。血漿濃度が比較的正常でも尿にはグルコースが含まれないため、尿中のグルコースのみの測定では糖尿病のコントロールを評価して、平均血漿グルコース値をほぼ正常範囲にするには不十分である。この理由から、持続皮下インスリン注入（CSII）または多皮下注射（MSI）技法によって治療する患者では、「自宅でのグルコースモニタリング」が用いられる。そのようなモニタリングには毛細管の血液を必要とするが、これは小さい使い捨てのランスレット（Iancelet）に備えられ、アルストル・サイエンティフィック・インコーポレイテッド社（Ulstr Scientific Incorporated）が製造するオートレット（登録商標）と呼ばれる小さいばね仕掛けの装置を用いて、実質的に無痛に採取することができる。グルコース量は市販の反射率計において読みとる化学的に浸した小片を用いて分析する。市販の１つの小片はケムストリップbG（Chemstrip bG）（Bio Dynamics）と称される。ケムストリップBgは、２色スケールを利用した視覚的検査によって満足できる値を提供することができ、それによって反射率計を使用する必要がなくなる。血漿グルコースの頻回測定（かなり標準的なプログラムで24時間の間に７または８アッセイを利用する）によって、昼間の平均血漿グルコース濃度を妥当に評価することができ、インスリン投与量を調節する指針となる。本発明の方法は、好ましくは、血清グルコース濃度をモニタリングする厳密にコントロールされた手段と共に使用される。より詳しく述べると、本発明の薬物輸送装置を用いて、肺内投与経路によってインスリンの用量を投与する。投与量は、注射によって一般に投与される量より幾分少なくてもよい。投与するインスリンの量は、本発明の肺内輸送方法を用いた場合には一般に比較的少量が投与されるという点から、容易に調節することができる。インスリンのエアロゾル化用量を作製して患者の肺に吸入させた後、吸気・呼気運動はいかなる時にも行うことができる。この動作を行うことは、インスリンが循環系に入る速度を増加させることから、利点となり、それによってグルコース濃度を適切に調節するために患者が必要とする可能性がある、インスリンのさらなる量をより正確に制御することが可能となる。この動作を実施しなければ、患者は十分なインスリンがまだ吸収されていないことを確認するまで、より長い時間待たなければならない。インスリンを投与する方法、すなわち注射または吸入によらず、インスリンの用量の投与と血清グルコース濃度に及ぼすその作用の間に何らかの遅延時間が存在する。このように、投与手段によらず、そして吸気・呼気動作を行う場合でも、過剰投与を防止するため、グルコース濃度が減少する時間を経過してからさらなるインスリンを投与しなければならない。皮下注射の場合と比較して肺内投与によって既に減少している「遅滞」時間は、吸気・呼気動作を行えば短縮される。さらに、上記のようにマイクロプロセッサは過剰投与を防止するようにプログラムすることができる。昼間にインスリンを投与すると、血清グルコース濃度は頻繁にモニターされる。インスリンの投与量はモニターした血清グルコース濃度に基づいて投与され、すなわちグルコース濃度が増加していればインスリン量を増加させることができ、グルコース濃度が減少していると思われる場合にはインスリンの投与量を減少させることができる。インスリンの投与および血清グルコース濃度について現在わかっていることと共に本明細書に開示の情報に基づいて、本発明のインスリン輸送装置に接続して用いることができるコンピューター解読可能プログラムを容易に開発することができる。より詳しく述べると、マイクロプロセッサは、本発明に係る装置のマイクロプロセッサに供給される血清グルコースモニタリング情報に基づいて患者の特定の需要に対応してインスリンの正確な用量を輸送するようにプログラムすることができる。さらに、本発明に係る装置のマイクロプロセッサ内に含まれる投与情報は、特定の患者にとって最善の治療および投与スケジュールを計算するために、別のコンピューターおよび／または血清グルコースモニタリング装置（好ましくは携帯型）に送ることができる。インスリン含有製剤異なる多様なインスリン含有製剤を本発明に関連して用いることができる。そのような製剤に含まれる活性成分は、好ましくは組換えによって産生されたインスリンであるが、上記のように動物起源から抽出したインスリンを含んでもよい。さらに、インスリンは組換えによって産生されたヒトインスリンの類似体であるインスリン類似体であってもよい。インスリンおよび／または類似体は一般にそれ自身唯一の活性成分として存在するが、スルホニルウレアのようなさらなる活性成分と共に存在してもよい。しかし、そのようなスルホニルウレアは、投与および血清グルコース濃度をより厳密にコントロールするために、一般に別に投与される。本発明により、投与すべきインスリンのタイプに関する柔軟性が大きくなる。例えば、容器は、インスリンを単独でまたは他のタイプのインスリン類似体もしくは異なるインスリン類似体と併用して含むことができる。さらに、個々の容器が異なる製剤を含むようなパッケージを作製することができ、その製剤は、特定の作用、例えば、即効性のインスリンまたは速やかに吸収されるインスリン、が得られるようにデザインされる。患者は医療従事者および注意深いモニタリングと共に、特定の患者が従うべき好ましいインスリン投与プロトコルを決定することができる。活性成分にかかわらず、本発明に関連して用いることができるいくつかの基本タイプのインスリン製剤がある。製剤の全てが、好ましくは肺内投与に適した薬学的に許容される担体と共にインスリンを含む。インスリンは、単独で乾燥粉末として提供してもよく、もう一つの製剤として、インスリンまたは活性成分を溶液製剤として提供してもよい。乾燥粉末は、各輸送時に測定した吸気流速および吸気容量が同一である場合に限って吸入を認めることによって直接吸入することができる。しかし、粉末は好ましくは水性溶媒に溶解して、吸入用のエアロゾルを作製するための多孔性膜を通過する溶液を作製する。肺内経路を通じて患者に吸入および輸送することができるインスリンのエアロゾル化剤形を生成することができるいかなる製剤も、本発明に関連して用いることができる。製剤に関する特定の情報（エアロゾル輸送装置に関連して使用することができる）は、マックパブリッシング・カンパニー発行の「レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Science）」、A.R.ゲナロ（A.R．Genaro ）編（最新版）に記述されている。インスリン製剤に関しては、シアラら（Scia rra、[Journal of Pharmaceutical Sciences、65巻、４号、1976年]）を参考にすることも有用である。インスリンは、好ましくは、注射用として市販されるタイプの溶液および／または肺内輸送にとってより許容される他の溶液のような溶液に含まれる。インスリン、賦形剤および溶媒を提供する本発明の好ましい製剤を調製する際には、呼吸器に対して毒性を示さない限り、いかなる薬学的に許容される賦形剤も用いてもよい。製剤はインスリン乾燥粉末を単独でおよび／または賦形剤と共に含む。そのような製剤を使用する場合、空気中に発射されて患者によって吸入される乾燥粉末の規定量に対して放出されるガス噴霧推進剤と併用して用いてもよい。乾燥粉末の規定量がゲートの後方に位置するように装置をデザインすることも可能である。ゲートは、同じ吸気流速および吸気流量が繰り返し得られるように弁を開放する場合と同じ方法で開く。その後、乾燥粉末を患者が吸入し、インスリンが輸送される。溶液を用いる場合、図４の装置を用いて、患者が吸入することができる溶液のエアロゾル化型を作製する。本発明の製剤は、患者の肺の表面および循環系へのリポソームの輸送を増強するために有効な肺胞界面活性蛋白質のある量と共にインスリンを含むリポソームを含むことができる。そのようなリポソームおよびそれを含む製剤は、肺内輸送のために用いられるリポソームおよびリポソーム製剤を開示するために本明細書に参照として組み入れられる、1991年４月９日に公表された米国特許第5,006,34 3号に開示されている。米国特許第5,006,343号に開示の製剤および方法は、インスリンの応用に関して適合させることができ、糖尿病患者の有効な治療を提供するために本発明の輸送装置の中に含むことができる。「インスリン」および「インスリン類似体」という用語は先に定義したとおりである。双方の用語に関して、出願人は多様な市販のインスリン製剤を利用できることを指摘する。速効型製剤は糖尿病における緊急時ならびにCSIIおよびMSI プログラムにおいて常に適応される。中間型製剤は従来の療法およびMSI療法に用いられる。ピーク作用および期間は患者によって異なり、それは投与経路のみならず用量にも依存するため、様々な製剤に対する生体反応を正確に描写することは不可能である。必ずしも全ての製造元が全ての種類を提供するわけではないが、速効型（レギュラー、セミレンテ）、中間型（NPH、レンテ、グロビン）、および遅効型（PZI、ウルトラレンテ）製剤として、様々なインスリンを利用することができる。レンテおよびNPHインスリンは最も従来の療法において用いられ、レンテはわずかに免疫原性があるように思われ、レギュラーインスリンとの混合性が NPHより不良であるように思われるが、生物作用はほぼ同等である。本発明の方法は、いずれも参照として本明細書に組み入れられる、1995年４月 11日に公布された米国特許第5,404,871号および1995年９月12日に公布された第5 ,450,336号に開示されるマイクロプロセッサ構成要素を利用する、携帯型の手で持てる、バッテリー式の装置を用いて行ってもよい。他のシステムと共に、本発明の方法は、本明細書で記述のように改変を加えた米国特許出願第94/05825号に開示されている装置、投与ユニットおよびシステムを用いて行うことができる。インスリン（好ましくは組換えインスリンである）は、製剤を柔軟な多孔性膜内を通過させることによってエアロゾル化する水性製剤中に含まれる。または、本発明の方法は、機械的（非電子的）装置を用いて実施することができる。当業者は、様々な成分が所定の吸気流速（例えば、ばねバイアス弁）および所定の容量（例えば所定の容量あたり所定の量を回転させる回転可能なはずみ車）を作動させるよう機械的に設定することができることを理解した。患者に放出されるインスリンは、多様な異なる剤形であってもよい。例えば、インスリンは薬物の水溶液であってもよく、すなわち薬物を水に溶解して小粒子に形成し、患者に輸送されるエアロゾルを形成してもよい。または薬物は低沸点の噴霧促進剤を担体溶液として用いる溶液または懸濁液であってもよい。さらにもう一つの態様において、インスリンは、薬物を患者に輸送するために、空気の流れと混合した乾燥粉末の形であってもよい。薬物の種類、または薬物製剤の形状にかかわらず、大きさが約0.5〜12ミクロンの範囲である薬物粒子を製造することが好ましい。大きさの範囲が比較的狭い薬物粒子を製造することによって、薬物輸送システムの効率をさらに増加させ、投与の反復可能性を改善することが可能である。このように、患者に輸送される粒子の80％以上が平均粒子径の±20 ％以内、好ましくは±10％以内、およびより好ましくは平均粒子径の±５％以内の粒子直径を有するように、粒子径は0.5〜12ミクロンの範囲であるのみならず、平均粒子径は狭い範囲内にあることが好ましい。エアロゾル化薬物が患者に放出される速度もまた、投与の高度の再現性が得られることおよび患者の肺に薬物を高い割合で輸送することに関して重要である。最も好ましくは、薬物は患者の空気の流れに対して通常の方向に容器から放出される。したがって、図３に示す容器１の薬物は、完全に水平である患者の吸気の流れに関してその流れが90度の角度となるように真上に放出してもよい。放出した後、薬物速度は減少し、薬物粒子は十分な期間懸濁されたまま残って、患者の吸気によって薬物は患者の肺の中に吸引される。薬物放出点から患者への方向に放出された薬物速度は、患者の吸気流速と一致してもよいが、好ましくは患者の吸気流速より遅く、最も好ましくは約ゼロである。速度はわずかにマイナス、すなわち患者から遠ざかる方向であってもよい。速度は-2.0L/秒から2.0L/秒の範囲であってもよいが、好ましくはゼロである。薬物を患者の呼吸速度を超える速度で患者に対して突出させることは望ましくなく、その場合、薬物が患者の喉の奥に付着する可能性がある。このように、薬物の放出速度は呼吸速度に等しいか、またはこれより遅くなければならない。放出の実際の速度は、粒子の大きさ、粒子の組成および放出点から患者までの距離のような要因に応じて変化することができる。速度は、粒子が約２センチメートル以下の距離を移動した後速度ゼロまで遅くなる（空気抵抗により）ことが好ましい。一般に粒子を速度ゼロまで遅くするために必要な距離は、短ければ短いほどよい。エアロゾルは、孔径が約0.25〜６ミクロン、好ましくは0.5〜3.0ミクロンの範囲である膜の孔を通じて薬物を放出することによって製造される。孔径がこのような場合、エアロゾルを形成するための穴から排出される粒子直径は、そこから製剤が放出される孔の開口部の直径の約２倍である。しかし粒子径は、粒子周辺の空気を加熱し、担体を蒸発させることによって実質的に減少させることができる。薬物粒子はこの径の範囲内に粒子を維持することを目的とした空気流と共に放出してもよい。約800〜約4000キロヘルツの範囲の振動周波数を発生する振動装置を使用することによって、小さい粒子を容易に製造することができる。当業者は、その目的が、直径約0.25〜12ミクロンの範囲であるエアロゾル化粒子を提供することであることを念頭に置いて、薬物が放出される孔径、振動周波数おび振幅、圧力のようなパラメータ、ならびに製剤の濃度、密度、粘度および表面張力に基づく他のパラメータに対して、何らかの調節を行えることを認識していると思われる。薬物製剤は、低粘度の液体製剤であってもよい。薬物単独または担体と併用した場合の粘度は、例えば好ましくは粒子径が約0.5〜6.0ミクロンの範囲であるエアロゾルを形成するために20〜400psiを用いて、エアロゾルを形成するために製剤が柔軟なまたは凸面の膜の開口部から放出されることができるような特徴を製剤が有することに注意することを除いて、特に重要ではない。薬物は所望の大きさの容器に保存することができ、および／またはその容器から放出してもよい。たいていの場合、ほとんどの製剤が比較的大量の賦形剤、例えば水または生理食塩液を含むために、容器の大きさは輸送される薬物量に直接関係しない。したがって、所定の大きさの容器は、薬物濃度を変化させることによって広範囲の異なる用量を含むことが可能である。薬物容器は、電子的であってもよい指標を含むことができ、バッテリーのような動力源に接続してもよい。指標が視覚的に感知できる数値、文字もしくは情報を患者に伝えることができるタイプの任意のシンボルの形である場合、または指標が、薬物投与装置が読みとることができる磁気的、選択的もしくは電子的に記録した情報の形であって、これが今度は利用者に視覚または聴覚情報を提供する場合、指標をバッテリーのような動力源に接続してもよい。指標は任意の所望の目的に応じてデザインすることができるが、一般に、日付および／または容器内の薬物を患者に投与すべき時間に関連した特殊な情報を提供する。そのような指標は、情報を記録、保存し、容器内に残っている用量の数に関する情報を薬物投与装置に伝達してもよい。容器はいかなる形であってもよい表示を含むことができ、月目またはいかなる異形もしくは言語の他のシンボルもしくは数も含むことができる。薬物輸送の日付および時間に関する特殊な情報を開示することの他に、指標は、容器が異なる量のインスリンを含む場合、特に有用である、各容器から投与されるインスリン量のようなより詳しい情報を提供することができる。さらに、磁気、視覚的および／または電子的指標は、薬物投与装置によって情報がその場に残るそれらの上に新しい情報を記録することができる。例えば、磁気記録手段は、インスリンが実際に患者に投与された正確な時間を示す薬物投与装置からの情報を受信することができる。輸送時間を記録することに加えて、装置はインスリンの初回放出後に起こる吸気流速のような要因に基づいて、輸送の予想効率をモニターすることができる。次に記録された情報を、別の装置で解読し、それを治療者が解釈して本治療方法の有用性を決定するために用いることができる。例えば、患者のグルコース濃度が十分に反応していないように思われるが、記録された情報から患者が間違った時間に薬物を投与していること、または患者が初回放出後の吸気流速を変化させて薬物を誤輸送させたことが示される場合、患者に装置の使用法についてさらに説明することが必要であるが、本投与方法はおそらく有用であると考えられる。しかし、患者はエアロゾル化インスリンを適当な技法を用いて輸送したが、それでも正しい結果（例えば、許容されるグルコース濃度）が得られないことを記録が示している場合、別の投与方法が推奨されるかも知れない。真性糖尿病の治療法は、(a)少なくとも１つ、好ましくは多くの薬物容器を含む使い捨ての容器を保持する装置、(b)噴霧推進剤または多孔性の膜を通じて容器の内容物を移動させるための機械的メカニズム、(c)患者の吸気流、流速、および容量を解析するためのモニター、ならびに(d)吸気流量および／または容量が閾値レベルに達した後に自動的に放出する、または機械的手段を作動させるスイッチを含む、手で持てる携帯型装置を用いて実施してもよい。装置はまた、使用後に廃棄される各容器およびその多孔性膜と共に、一つの容器から次の容器へとパッケージを移動させる輸送メカニズムを含んでもよい。装置全体は自給式、軽量（１kg未満、好ましくは0.5kg未満）で携帯型である。装置は、流動管の末端部にマウスピースを含み、患者は、非線形流量圧力関係であってもよい流動管内部でそれによって吸気流量を測定するマウスピースから吸入する。この吸気流量は空気流の変換器にシグナルを発生させる。このシグナルは、吸気流動管における変換器からのシグナルを、L/分で表す流速に絶えず変換することができるマイクロプロセッサに伝達される。マイクロプロセッサはさらに、この連続空気流速シグナルを積分して累積吸気容量として表現することができる。吸気サイクルの適当なポイントにおいて、マイクロプロセッサは作動手段（および／または共鳴空洞の下の振動装置）に対してシグナルを送ることができる。作動手段にシグナルが伝達されると、それは機械的手段（圧および／または振動によって）にパッケージの容器内から薬物を装置の吸気流動管に移動させ、最終的に患者の肺へと輸送させる。放出後、薬物および担体は多孔性の膜の中を通過し、この膜に振動を加えて製剤をエアロゾル化することができ、その後患者の肺に移動させることができる。装置は好ましくは、読み出し／書き出しメモリ手段および流量測定変換器と共にマイクロプロセッサを含むことによって可能となる、患者の吸気流量プロフィールの特徴を記録する手段を含む。そのような装置を用いることによって、患者の吸気流量プロフィールの解析に反応していかなる時間での作動閾値も変更することが可能となり、同様に経時的な薬物投与事象を記録することも可能となる。特に好ましい態様において、吸気流量の特徴は、使い捨てのパッケージ上の記録手段に記録することができる。マイクロプロセッサと本発明に関連して使用してもよいタイプの圧変換器とを含む薬物輸送装置の詳細は、その全文が参照として本明細書に組み入れられ、特にそこで用いられるマイクロプロセッサおよびプログラム技術を記述および開示するために組み人れられる、1995年４月11日に公布された米国特許第5,404,871 号および1995年９月12日に公布された第5,450,336号に記述および開示されている。予めプログラムされた情報は、外部装置を通じて改変することができる持久記憶メモリ内に含まれる。もう一つの態様において、この予めプログラムされた情報は、装置から電源を抜くことができる「読み出し専用」メモリの中に含まれ、異なるプログラム情報を含むもう一つのメモリ単位で置き換えることができる。さらにもう一つの態様において、それが今度は予めプログラムした情報を含む読み出し専用メモリを含むマイクロプロセッサを装置に接続する。これらの態様のそれぞれにおいて、マイクロプロセッサによる読み出し可能メモリ装置のプログラムを変更すれば、マイクロプロセッサを異なるようにプログラムすることによって装置の行動は急速に変化すると考えられる。これは、異なるインスリン製剤および異なるタイプの治療、例えば異なるタイプの糖尿病患者に適応させるために行われる。患者にインスリンを投与した後、グルコース（侵襲的または非侵襲的に）を測定し、所望のグルコース濃度を得るために必要な調整を行うことが望ましい。全ての方法において、患者は薬物を放出するためにボタンを押すことはない。薬物は、得られた測定値を用いて、マイクロプロセッサからのシグナルによって自動的に放出される。投与量は、肺内輸送方法を用いる場合、輸送効率は既知の百分率の量、例えば約20％〜50％以上で、装置の効率を考慮に入れるために放出された量を調整するという仮定に基づいている。実際に装置から放出されたインスリンの量と、患者に実際に輸送された量との差は多くの要因のために異なる。一般に、本発明で用いられる装置は、10％もの低いおよび50％以上もの高い効率を示すことができ、このことは、放出されたインスリンの10％もの少ない量が患者の循環中に実際に達した可能性があり、50％以上もの多い量が患者に輸送された可能性があることを意味している。輸送効率は患者によっていくぶん変化するが、インスリンの放出に関して装置をプログラムする場合にはこれを考慮しなければならない。一般に、従来の定用量（噴霧推進剤によって駆動する）用量吸入装置の効率は約10％である。本発明の重要な特徴および利点の一つは、投与回数に関して多様な異なる基準を考慮するようにマイクロプロセッサをプログラムすることができるという点である。特に、マイクロプロセッサは、投与間の最少時間間隔、すなわち所定の輸送後所定の時間を経過するまでは別の投与を輸送することができない間隔を含むようにプログラムすることができる。次に、装置のタイミングは、所定の時間内にインスリンの既定最高量の投与を超えることができないようにプログラムすることができる。例えば、装置は１時間以内に５単位以上投与することができないようにプログラムすることができる。より重要なことは、装置は両者の基準を考慮に入れるようにプログラムすることができる。このように、装置は最少投与間隔および所定の期間内に放出されるインスリンの最高量を含むようにプログラムすることができる。例えば、マイクロプロセッサは、各放出を少なくとも５分あけて１単位の量を放出することができる１時間の間に、最大でインスリン５単位を放出できるようにプログラムすることができる。インスリンの注射による投与に関するさらなる情報は、注射によるインスリンの投与に関する従来の情報を開示する参照として本明細書に組み入れられる、ニューヨークのマグローヒル・ブック・カンパニーが発行するハリソン（Harrison ）の「内科の原理（Principles of Internal Medicine）」（最新版）に見ることができる。装置のもう一つの特徴は、それが目的とする使用者によって装着された送信器によって送信されたシグナルを装置が受信しなければ、薬物を放出しないようにプログラムできる点である。そのようなシステムによって、装置のセキュリティが改善され、子供のような権限のない使用者による誤使用が防止される。本発明のマイクロプロセッサは、外部情報を本発明のマイクロプロセッサに通信させることができるような外部装置に接続し、マイクロプロセッサが利用可能な持久記憶読み出し／書き出しメモリ内に保存することができる。次に本発明のマイクロプロセッサは、グルコースモニタリング装置のような外部装置から送信されたこの情報に基づいて薬物輸送行動を変更することができる。本発明の全ての特徴は、既存の定用量吸入装置と比べて患者が使用するには好ましいサイズの、携帯型のプログラム可能な、バッテリー式の手で持てる装置として提供される。いかなる噴霧推進剤も含まない乾燥粉末のような異なる製剤を輸送するためには、異なるメカニズムが必要である。装置は、規定量の乾燥粉末を機械的運動によって所定の領域に提供するために容易にデザインすることができる。乾燥粉末は、上記と同様の方法、すなわちこれまでのモニタリング事象に基づいて、既定の流速および累積容量に達した場合に開放されるゲートによって隠すことができる。患者の吸入または圧縮ガスもしくは機械的装置からのような他のエネルギー源によって、乾燥粉末を乾燥した埃状にして患者に吸入させる。適切なインスリンの投与を決定するためにグルコース濃度をモニターすることに加えて、本発明のマイクロプロセッサは、薬物を輸送しなくとも吸気流量のモニターからのデータをモニターして記録することができるようにプログラムされる。これは、所定回数のモニタリング事象において、患者の吸気流量プロフィールを特徴付けするために行われるが、そのモニタリング事象は投与事象の前に行うことが好ましい。モニタリング事象を行った後に、薬物輸送にとって吸気サイクル内の好ましいポイントを計算することができる。この計算されたポイントは、計算された累積吸気流量と共に測定された吸気流速の関数である。この情報は保存されて、投与事象の間吸入サイクルを繰り返す際に弁を活性化させるために用いられる。当業者はまた、いかなる噴霧推進剤も含まない乾燥粉末のような異なる製剤を輸送するためには異なるメカニズムが必要であることを容易に認識すると思われる。装置は、規定量の乾燥粉末を機械的運動によって所定の領域に提供するために容易にデザインすることができる。乾燥粉末は、上記と同様の方法、すなわちこれまでのモニタリング事象に基づいて、既定の流速および累積容量に達した場合に開放されるゲートによって隠すことができる。次に患者の吸入によって、乾燥粉末は乾燥した埃状になり、吸入される。乾燥粉末はまた、圧縮ガスによってエアロゾル化することができ、溶液は同様の方法によって放出された圧縮ガスによってエアロゾル化して、吸入することができる。二室容器図13の二室容器70は、第一の容器71および第二の容器72を含む。容器71および 72は互いに液体で連結されているが、液体の連結は膜73によって中断されており、膜は圧力を加えることによって破壊することができる（好ましくは約50psi未満）。部品74のような装置は、容器72の底に力を加え、容器75（液体である）に膜73に対する力を加え、その後膜は破裂する。そうすれば液体75が容器71の中に入り、容器71に存在する乾燥粉末インスリン71と混合される。容器71は、混合部品77および78を含んでもよい。これらの部品は、液体を乾燥インスリンと混合させる振動装置、超音波装置、またはその他の適した機構であってもよい。混合が終了すると、部品79は容器71に対して力を加え、その中に存在するインスリン製剤をチャンバー80に押し出す。製剤がチャンバー80に入ると、これは加圧下にあり、その圧を加えることによって、および／または振動装置82を用いることによって柔軟な膜81の中を移動することができる。製剤はカバーシート83を取り外した後に限って膜81の中を移動する。膜81は永続的に凸面であってもよく、または柔軟で、製剤が膜から押し出される場合に外側に凸面となってもよく、上記の図１〜４に記述した容器により機能する。膜81は直径約0.25ミクロン〜約６ミクロンの範囲、および孔の密度が１平方センチメートルあたり１×10⁴個〜１×10⁸個の範囲である孔を含む。多孔性の膜 81は好ましくは密度が約0.25〜3.0mg/cm²、より好ましくは約1.7mg/cm²の範囲、および厚さが約２〜約20ミクロン、より好ましくは８〜12ミクロンである材料を含む。容器72の中に存在する液体75は、好ましくはインスリンを溶解することができる。インスリン粉末76は好ましくは容器71の中で完全に溶解してから、チャンバー80に押し出される。インスリンの溶解によって、インスリンは膜81の孔の中を移動することが容易になり、細かいミストのエアロゾルが形成される。乾燥インスリンを液体から離して保存することによって、より長期間の保存期間を維持することが可能となる。本発明は、本明細書において最も実際的で好ましい態様と思われるものについて示す。しかし、そうした態様からの逸脱が可能であり、それらは本発明の範囲内であること、および本開示を読むことによーって当業者には明らかな改変が想起されるであろうことが理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ファーステファンジェイ. アメリカ合衆国カリフォルニア州オリンダロバートロード 12

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の手段を含む、ヒト患者へ吸入によってインスリンまたはインスリン類似体を投与するための装置：（a）呼気した空気の容積を決定する手段；（b）インスリンまたはインスリン類似体製剤をエアロゾル化する手段；（c）吸入したエアロゾル化製剤の容積を測定する手段；（d）（a）において吸入された空気の決定された容積が各段階（a）に関して実質的に同じで、（c）における空気の決定された容積が各段階（c）に関して実質的に同じであるように、（a）、（b）および（c）を複数回繰り返す手段。２．呼気容積を決定する手段および吸入された製剤の容積を決定する手段が電子的測定手段である、請求項１記載の装置。３．以下の手段をさらに含む、請求項１記載の装置：（e）患者の吸気流速を測定する手段；および（f）患者の吸気容積を測定する手段。４．エアロゾル化する手段が、直径約0.5〜3.0ミクロンの範囲の孔を有する多孔性の膜を含み；およびインスリン製剤が液体の流動可能な製剤であって、インスリン製剤がヒト組換え型インスリンおよび組換え型インスリン類似体からなる群より選択される活性成分を含む、請求項１記載の装置。５．製剤がインスリンリスプロを含む、請求項１記載の装置。６．以下を含む、薬物輸送装置：その中に空気を吸入することができる第一の開口部と、そこから空気を吸引することができる第二の開口部と、それを通じてエアロゾル化粒子がチャンネルの中に入る第３の開口部とを含むチャンネル；その中に薬物製剤を含む容器；程度の異なる力を加えることによって異なる量の製剤のエアロゾル化が起こる、製剤に対して程度の異なる物理的な力を加える調整可能な手段。７．程度の異なる力を加える手段が、容器から力によって放出される製剤量を設定するために対応する程度の力を提供するよう調整可能である、以下をさらに含む、請求項６記載の装置：直径約0.5〜3ミクロンの孔を有する、それを通じて製剤が押し出される使い捨ての多孔性の膜；および使い捨ての膜をエアロゾル化に用いるために薬物放出位置に移動させ、使用後薬物放出位置から移動させる手段。８．薬物が、ヒト組換え型インスリンおよび組換え型インスリン類似体からなる群より選択される活性成分を含む、インスリンまたはインスリン類似体製剤であり；装置が総重量１キログラム未満の手持ち式で自給式の装置であり；且つ力を加えるための調整可能手段がピストン、カム、および振動装置からなる群より選択される、以下をさらに含む請求項６記載の装置：第二の開口部への空気の流れをブロックする手段；測定された空気の既定の容積に反応して空気をブロックする手段を作動させる手段；チャンネル内へ吸入された空気にエネルギーを加える空気加熱装置；およびチャンネル内の第一の開口部の後で、且つ第二の開口部および第三の開口部の前のある点において、第一の開口部から第二の開口部へ、そして次に第三の開口部への流れの方向に位置するデシケータ。９．薬物がヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体である、請求項６記載の装置。 10．薬物がインスリンリスプロである、請求項６記載の装置。