ES2321951T3 - Dispositivo para administrar insulina en dosificaciones controladas controlando el volumen total inhalado. - Google Patents

Dispositivo para administrar insulina en dosificaciones controladas controlando el volumen total inhalado. Download PDF

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Abstract

Un dispositivo para administrar un aerosol a un paciente humano por inhalación, que comprende: (a) un medio (31) para determinar un volumen de aire espirado; (b) un medio (3) para aerosolizar una formulación; y (c) un medio (31) para medir un volumen de formulación aerosolizada inhalada; caracterizado por que el dispositivo comprende adicionalmente: (d) un medio (26) construido y dispuesto para activar repetidamente el medio de determinación, el medio de aerosolización y el medio de medición una pluralidad de veces de una manera tal que el volumen de aire determinado por el medio de determinación es sustancialmente el mismo cada vez que el medio de determinación, el medio de aerosolización y el medio de medición se activan y el volumen de la formulación aerosolizada medida por el medio de medición es sustancialmente igual cada vez que el medio de determinación, el medio de aerosolización y el medio de medición se activan.

Description

Dispositivo para administrar insulina en dosificaciones controladas controlando el volumen total inhalado.
Campo de la invención
Esta invención se refiere generalmente a un dispositivo para suministro de fármacos aerosolizados. Más específicamente, esta invención se refiere a controlar el volumen total inhalado para controlar la dosificación de suministro intrapulmonar de insulina en solitario o en combinación con otras metodologías de tratamiento que se combinan para reducir o eliminar significativamente la necesidad de administrar insulina por inyección.
Antecedentes de la invención
La diabetes mellitus es una enfermedad que afecta aproximadamente a 7,5 millones de personas en los Estados Unidos. La causa subyacente de esta enfermedad es una producción de insulina disminuida o ausente por los Islotes de Langerhans en el páncreas. De los 7,5 millones de diabéticos diagnosticados en los Estados Unidos, aproximadamente un tercio se tratan usando una terapia de reemplazo de insulina. Los pacientes que reciben insulina típicamente se autoadministran una o más dosis del fármaco al día por inyección subcutánea. La insulina es un polipéptido con un peso molecular nominal de 6.000 Daltons. La insulina se ha producido tradicionalmente por procesamiento de páncreas de cerdo y vaca para permitir el aislamiento del producto natural. Más recientemente, la tecnología recombinante ha hecho posible producir insulina humana in vitro. La práctica común actual en los Estados Unidos es instituir el uso de insulina humana recombinante en todos los pacientes que comienzan una terapia con insulina.
Se sabe que la mayoría de las proteínas se degradan rápidamente en el entorno ácido del trato GI. Puesto que la insulina es una proteína que se degrada fácilmente en el tracto GI, los que requieren administración de insulina se administran el fármaco por inyección subcutánea (SC). No se ha desarrollado ningún método satisfactorio de administración de insulina por vía oral. La ausencia de dicha formulación de suministro oral para la insulina genera un problema en el sentido de que la administración de fármacos por inyección puede ser tanto psicológicamente como físicamente dolorosa.
Un esfuerzo para proporcionar un medio no invasivo para administrar la insulina, y por lo tanto eliminar la necesidad de jeringas hipodérmicas, se ha teorizado acerca de formulaciones de insulina aerosolizada. Se ha de mostrado que las formulaciones de insulina aerosolizada producen niveles sanguíneos de insulina en seres humanos cuando estos aerosoles se introducen en la membrana nasal o pulmonar. Moses et al. [Diabetes, Vol. 32, noviembre de 1983] demostraron que podía producirse una respuesta hipoglucémica después de la administración nasal de 0,5 unidades/kg. Se observó una variabilidad entre sujetos significativa y la formulación de insulina nasal incluía sales biliares no conjugadas para promover la penetración del fármaco en la membrana nasal. Salzman et al. [New England Journal of Medicine, Vol. 312, Nº 17] demostraron que una formulación de insulina aerosolizada intranasal que contenía un potenciador de penetración en membrana de detergente no iónico era eficaz en la producción de una respuesta hipoglucémica en voluntarios diabéticos. Su trabajo demostró que existía una irritación nasal en grados variables entre los pacientes estudiados. Por el hecho de que la diabetes es una enfermedad crónica que debe tratarse de forma continua mediante la administración de insulina y por el hecho de que la irritación de la mucosa tiende a aumentar con exposiciones repetidas a los potenciadores de penetración membrana, no se han comercializado los intentos por desarrollar un medio no invasivo de administrar insulina mediante administración nasal.
En 1971, Wigley et al. [Diabetes, Vol 20, Nº 8] demostraron que podía observarse una respuesta hipoglucémica en pacientes que inhalaban una formulación acuosa de insulina en el pulmón. Las técnicas de radioinmunoensayo demostraron que aproximadamente el 10 por ciento de la insulina inhalada se recuperaba en la sangre de los sujetos. Debido a que el área superficial de membranas disponible para absorber la insulina es mucho mayor en el pulmón que en la nariz, no eran necesarios potenciadores de la penetración en membrana para el suministro de insulina en los pulmones por inhalación. La ineficacia de suministro observada por Wigley se mejoró enormemente en 1979 por Yoshida et al. [Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 68, Nº 5] que demostraron que casi el 40% de la insulina suministrada directamente en la tráquea de conejos se absorbía hacia el torrente sanguíneo a través del tracto respiratorio. Tanto Wigley como Yoshida demostraron que la insulina suministrada por inhalación podría observarse en el torrente sanguíneo durante dos o más horas después de la inhalación.
Por lo tanto, la insulina aerosolizada puede administrarse eficazmente si el aerosol se suministra apropiadamente en el pulmón. En un artículo de revisión, Dieter Kholer [Lung, suplemento págs. 677-684] observó en 1990 que múltiples estudios habían demostrado que la insulina aerosolizada puede suministrarse en y absorberse a partir del pulmón con una vida media de absorción esperada de 15-25 minutos. Sin embargo, comenta que "la escasa reproducibilidad de la dosis inhalada [de insulina] fue siempre la razón para finalizar estos experimentos". Esto es un punto importante en el sentido de que la ausencia de una reproducibilidad precisa con respecto a la administración de insulina es crítica. Los problemas asociados con la administración ineficaz de insulina no pueden compensarse por administración de cantidades en exceso del fármaco en el sentido de que la administración accidental de demasiada insulina podría ser mortal.
El uso eficaz de un nebulizador apropiado puede conseguir una alta eficacia en el suministro de insulina a sujetos humanos. Laube et al. [Journal of Aerosol Medicine, Vol. 4, Nº 3, 1991] han demostrado que la insulina aerosolizada suministrada a partir de un nebulizador de chorro con un diámetro aerodinámico medio de la masa de 1,12 micrómetros, inhalado a través de una cámara de contención a un caudal inspiratorio lento de 17 litros/minuto, producía una respuesta hipoglucémica eficaz en sujetos de ensayo a una dosis de 0,2 unidades/kg. Colthorpe et al. [Pharmaceutical Research, Vol. 9, Nº 6, 1992] han demostrado que la insulina aerosolizada administrada periféricamente en el pulmón de conejos produce una biodisponibilidad de más del 50 por ciento al contrario que el 5,6 por ciento de biodisponibilidad observada para insulina líquida introducida por goteo en las vías respiratorias centrales. El trabajo de Colthorpe confirma la opinión de que la insulina aerosolizada debe suministrarse periféricamente en el pulmón para una eficacia máxima y que la deposición central involuntaria de insulina aerosolizada inhalada producirá un efecto de 10 veces inferior al deseado. Variaciones en la dosificación de diez veces son claramente inaceptables con respecto a la administración de la mayoría de fármacos y, en particular, con respecto a la administración de insulina.
El documento anterior del solicitante WO-A-96/13290 describe un dispositivo de acuerdo con la sección de caracterización previa de la reivindicación 1. En este dispositivo anterior, para recipientes que tienen la misma cantidad de formulación de fármaco en los mismos la cantidad de formulación de fármaco dispensada es la misma cada vez.
El documento US-A-4 677 975 describe un dispositivo para dispensar material inhalable. El dispositivo indica a un paciente que debería realizar una inhalación, detecta el inicio de la inhalación, provoca que se suministre material inhalable a una vía aérea del paciente durante una parte preseleccionada del periodo de inhalación y entonces, después de un periodo predeterminado impide sustancialmente una inhalación adicional. Esto indica al paciente que debería comenzar la espiración y el dispositivo detecta el comienzo de la espiración y después un periodo de espiración predeterminado indica de nuevo que debería realizarse una inspiración.
El documento US-A-4 984 158 describe un aparato para el entrenamiento de demostración y biorretroalimentación de la función respiratoria en el uso de partículas y/o neblinas de fármaco en aerosol. El dispositivo detecta y presenta a tiempo real funciones analógicas variables representativas de una condición biológica respiratoria detectada. Se detecta el flujo de aire por medio de un dispositivo de interfaz transductor de flujo de presión diferencial que envía la presión diferencial a un dispositivo detector transductor de presión diferencial para producir una señal eléctrica apropiada, que se lee en un circuito informático mediante un conversor analógico a digital.
El documento WO-A-96/00046 describe un dispositivo para administrar una dosis de fármaco a un animal en forma de un aerosol. El dispositivo comprende un generador de aerosol, medios para determinar la concentración momentánea del fármaco en un flujo del aerosol y medios para determinar el caudal de inhalación momentáneo. Se proporcionan medios de cálculo y de comparación, así como medios para desconectar el generador de aerosol cuando la dosis inhalada acumulada es aproximadamente igual a una dosis predeterminada.
Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención se proporciona un dispositivo para administrar un aerosol a un paciente humano por inhalación que comprende:
(a) un medio para determinar un volumen de aire espirado;
(b) un medio para aerosolizar una formulación;
(c) un medio para medir un volumen de formulación aerosolizada inhalado;
caracterizado porque el dispositivo comprende además
(d) un medio construido y dispuesto para activar de forma repetida el medio de determinación, el medio de aerosolización y el medio de medición una pluralidad de veces de una forma tal que el volumen de aire determinado por el medio de determinación sea sustancialmente el mismo cada vez que le medio de determinación, el medio de aerosolización y el medio de medición se activan y el volumen de aire medido por el medio de medición sea sustancialmente el mismo cada vez que el medio de determinación, el medio de aerosolización y el medio de medición se activan.
En las realizaciones que se describen e ilustran en lo sucesivo de dispositivo de suministro de fármaco, la dosificación de insulina aerosolizada suministrada al sistema circulatorio de un paciente se controla por medición y control del volumen total de aire inhalado por el paciente. En concreto, se administran dosis aerosolizadas repetidas de una formulación que contiene insulina a un paciente al tiempo que (1) se mide el volumen total inhalado de aire y (2) se usan las mediciones para obtener el mismo volumen inhalado con cada suministro. El mismo volumen inhalado puede obtenerse con cada suministro por medición del volumen de inhalación e interrupción de la inhalación (por ejemplo, por un medio mecánico tal como una válvula de tipo puerta de ventilación) después de que se inhale un volumen predeterminado. Para contribuir a la repetibilidad de hacer esto es preferible medir y controlar el volumen de aire espirado antes de la inhalación para un acontecimiento de suministro. También es preferible medir el caudal inspiratorio del paciente y el volumen y liberar de forma repetida cada dosis aerosolizada al paciente al mismo caudal y volumen inspiratorio.
Preferiblemente las formulaciones de insulina se aerosolizan y se administran mediante unidades manuales autocontenidas que se accionan automáticamente en el mismo punto de liberación en un ciclo de flujo inspiratorio de un paciente. El punto de liberación se determina automáticamente mecánicamente o más preferiblemente se calcula mediante un microprocesador que recibe datos de un detector haciendo posible determinar el caudal inspiratorio y el volumen inspiratorio. El dispositivo puede medir, proporcionar información al paciente y como tal controlar sistemáticamente el volumen total inhalado por cada liberación de aerosol. Preferiblemente el dispositivo se carga con un módulo que comprende una carcasa externa que contiene un paquete de recipientes plegables desechables individuales de una formulación que contiene insulina para suministro sistémico. El accionamiento del dispositivo fuerza a la formulación de insulina a través de una membrana porosa del recipiente teniendo la membrana poros que tienen un diámetro en el intervalo de aproximadamente 0,25 a 3,0 micrómetros, preferiblemente de 0,5 a 1,5 micrómetros. El dispositivo incluye un medio que permite ajustes en la cantidad de fuerza suministrada de modo que cantidades diferentes de formulación se fuerzan desde el recipiente basándose en cantidades diferentes de fuerza aplicada. La membrana porosa se sitúa en alineamiento con una superficie de un canal a través del que un paciente inhala aire. El perfil de flujo de aire que se mueve a través del canal es tal que el flujo en la superficie del canal es menor que el caudal en el centro del canal. La membrana está diseñada de modo que sobresale hacia fuera todo el tiempo o se fabrica flexible de modo que cuando una formulación de insulina se fuerza contra y a través de la membrana, la membrana flexible sobresale hacia fuera más allá de la capa límite de flujo del canal hacia aire que se mueve más rápidamente. Debido a que la membrana sobresale hacia el aire que se mueve más rápidamente del canal, las partículas de aerosol formadas es menos probable que choquen permitiendo la formación de una ráfaga de neblina en aerosol fina con un tamaño de partícula uniforme.
La dosis de insulina a suministrar al paciente varía con varios factores - - el más importante el nivel de glucosa en sangre del paciente. Por lo tanto, el dispositivo puede suministrar toda o cualquier cantidad proporcional de la formulación presente en el recipiente que puede obtenerse por ajuste de la cantidad de fuerza aplicada al recipiente. Si solo parte del contenido se aerosoliza el restante puede aerosolizarse en un momento posterior.
Se prefieren tamaños de partícula más pequeños para obtener un suministro sistémico de insulina. Por lo tanto, en una realización, después de que se libere una neblina aerosolizada en el canal al tiempo que se añade de forma activa energía a las partículas (por calentamiento del aire circundante) en una cantidad suficiente para evaporar vehículo y por lo tanto reducir el tamaño de partícula. El aire arrastrado hacia el dispositivo puede calentarse activamente moviendo el aire a través de un material de calentamiento estando el material previamente calentado antes del comienzo de una inhalación del paciente. La cantidad de energía añadida puede ajustarse dependiendo de factores tales como el tamaño de partícula deseado, la cantidad del vehículo a evaporar, el contenido de vapor de agua del aire circundante y la composición del vehículo.
Para obtener un suministro sistémico es deseable que la formulación de insulina aerosolizada se introduzca profundamente en el pulmón. Esto se obtiene, en parte, por ajuste del tamaño de partícula.
El tamaño de diámetro de partícula es generalmente de aproximadamente una a tres veces el diámetro del poro a partir del cual se extruye la partícula. Puede añadirse energía en una cantidad suficiente para evaporar todo o sustancialmente todo el vehículo y de esta manera proporcionar partículas de insulina en polvo seco o una formulación de insulina altamente concentrada a un paciente siendo dichas partículas de un tamaño uniforme independientemente de la humedad circundante y más pequeñas debido a la evaporación del vehículo.
Además de ajustar el tamaño de partícula, el suministro sistémico de insulina se obtiene liberando una dosis aerosolizada en un punto deseado en el ciclo respiratorio de un paciente. Cuando se proporciona un suministro sistémico es importante que el suministro sea reproducible.
La dosificación reproducible de insulina al paciente se obtiene mediante (1) midiendo el volumen espirado total antes de la dosificación (2) controlando el volumen espirado total (3) midiendo el volumen total inhalado mientras se realiza la dosificación (4) controlando el volumen total inhalado mientras se realiza la dosificación (5) controlando el tamaño de partícula (6) liberación automática de la formulación de insulina en respuesta a una caudal inspiratorio determinado (7) midiendo el volumen inspiratorio y (8) provocando que el paciente tenga un caudal inspiratorio predeterminado durante la inspiración. El método implica medir sistemáticamente, para determinar y/o calcular cada uno de 1-8 para cada decisión de liberación de fármaco basado en parámetros calculados, medidos, ajustados y/o determinados instantáneamente (o en tiempo real). Para obtener repetibilidad en la dosificación la formulación de insulina se libera repetidamente en el mismo punto para cada uno de (1)-(8). Para maximizar la eficacia de suministro de la formulación de insulina la formulación se libera cada vez (1) dentro de un intervalo de 3,8 a 4,2 litros de volumen total inhalado (2) a un caudal inspiratorio medido en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0 litros/segundo; y (3) a un volumen inspiratorio medido en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,5 litros para el punto de disparo.
El método descrito a continuación en este documento de funcionamiento del dispositivo controla la uniformidad de dosificación de insulina suministrada por inhalación particularmente midiendo y controlando el volumen total de aire inhalado con cada inhalación de insulina. Controla también la uniformidad de dosificación de insulina por inhalación controlando repetidamente diversos parámetros dentro de un intervalo dado. El método resultante de suministro de insulina es suficientemente uniforme para eliminar al menos en parte la necesidad de inyectar insulina.
Las realizaciones descritas e ilustradas posteriormente en este documento del dispositivo combinan terapias de suministro de insulina con tecnologías de control para mantener un control estrecho sobre el nivel de glucosa en suero de un paciente que sufre diabetes mellitus. Las realizaciones del dispositivo permiten el suministro intrapulmonar de cantidades controladas de insulina basándose en las necesidades particulares del paciente diabético incluyendo niveles de glucosa en suero y sensibilidad a insulina. Las realizaciones del dispositivo también proporcionan un medio para tratar la diabetes mellitus que implica complementar la administración de insulina usando un medio de suministro intrapulmonar en combinación con inyecciones de insulina y/o agentes de hipoglucemia orales tales como sulfonilureas.
La metodología que se describe posteriormente en este documento permite la administración de dosis más pequeñas de insulina por una vía conveniente e indolora, disminuyendo de esta manera la probabilidad de sobredosis de insulina y aumentando la probabilidad de mantenimiento seguro de los niveles de glucosa en suero deseados. La metodología y el dispositivo pueden usarse fácilmente en público sin los efectos perturbadores asociados con la administración pública de un fármaco por inyección.
Las realizaciones descritas e ilustradas posteriormente en este documento del dispositivo pueden programarse para que el paciente use el método al tiempo que tiene en cuenta las necesidades particulares de los pacientes individuales. También pueden programarse individualmente basándose en el volumen pulmonar del paciente particular que se está tratando. Pueden programarse también para proporcionar una dosificación variable de manera que se suministran diferentes dosis al paciente en diferentes momentos del día coordinadas con las comidas y/o otros factores importantes para mantener niveles de glucosa en suero apropiados con el paciente particular.
Otra característica de las realizaciones del dispositivo es que son portátiles y manuales y pueden usarse en combinación con un dispositivo portátil para medir los niveles de glucosa en suero para controlar de cerca y valorar la dosificación basándose en los niveles de glucosa reales. Otra característica más de las realizaciones del dispositivo es que el dispositivo puede incluir un microprocesador que puede programarse para prevenir la sobredosificación evitando que una válvula se abra más de un número dado de veces dentro de un periodo de tiempo dado.
Las realizaciones ilustradas del dispositivo proporcionan un recipiente que contiene una formulación aerosolizable de insulina, comprendiendo dicho recipiente una membrana porosa que sobresale hacia fuera en un estado estacionario o durante la aplicación de fuerza formando una superficie convexa cuando la formulación de fármaco se fuerza contra y a través de la membrana.
Las realizaciones del dispositivo utilizan un método para crear un aerosol de formulación de insulina que comprende proporcionar aire sobre una superficie de una membrana porosa en un canal y forzar la formulación contra la membrana de manera que la membrana sobresalga a través de una capa límite de flujo hacia aire que se mueve más rápido del canal.
Ventajosamente, las realizaciones del dispositivo enseñan a los pacientes a administrar sistemáticamente dosis de insulina de una manera que administra sistemáticamente la misma cantidad de insulina al sistema circulatorio. Pueden ajustar también el tamaño de partícula añadiendo energía a las partículas en una cantidad suficiente para evaporar el vehículo y reducir el tamaño de partícula total así como incluir un desecador para secar el aire de una manera tal que se retire el vapor de agua y de esta manera proporcionar tamaños de partícula uniformes incluso cuando la humedad circundante varía.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una vista de sección transversal de un recipiente de la invención;
La Figura 2 es una vista en sección transversal de una realización preferida de un recipiente de la invención;
La Figura 3 es una vista en sección transversal del recipiente de la Figura 2 durante el uso en un canal de un dispositivo de suministro de fármaco;
La Figura 4 es una vista en planta de un dispositivo de suministro de fármaco de la invención;
La Figura 5 es un gráfico que representa la densidad del vapor de agua en el aire frente a la temperatura;
La Figura 6 es un gráfico que representa la densidad de vapor de etanol en aire frente a la temperatura;
La Figura 7 es una vista en perspectiva del paquete de la invención;
La Figura 8 es una vista en perspectiva de un recipiente de la invención;
La Figura 9 es un gráfico que muestra una representación del tiempo frente al cambio en la glucosa en plasma para tres medios de administración diferentes;
La Figura 10 es un gráfico que muestra una representación de los niveles de insulina en suero frente al tiempo para tres medios de administración diferentes;
La Figura 11 es un gráfico que muestra un área concentrada del gráfico de la Figura 10;
La Figura 12 es un gráfico de barras que muestra el porcentaje de bioeficacia de inhalación de insulina comparado con la inyección subcutánea con el tiempo; y
La Figura 13 es una vista esquemática de un recipiente de formulación de insulina de doble compartimento.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Antes de describir el presente método de suministro de insulina aerosolizada para tratar diabetes mellitus y los dispositivos, recipientes y formulaciones usados en el tratamiento, debe entenderse que esta invención no se limita a la metodología, recipientes, dispositivos y formulaciones particulares descritos, puesto que dichos métodos, dispositivos y formulaciones por supuesto, pueden variar. Debe entenderse también que la terminología usada en este documento es con el propósito de describir únicamente realizaciones particulares y que no pretende limitar el alcance de la presente invención que estará limitada únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
Debe observarse que como se usa en este documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" "la" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto claramente dicte otra cosa. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "una formulación" incluye mezclas de diferentes formulaciones, la referencia a "un análogo" se refiere a uno o a mezclas de análogos de insulina y la referencia a "el método de tratamiento" incluye la referencia a etapas equivalentes y métodos conocidos por los especialistas en la técnica y así sucesivamente.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el entendido habitualmente por un especialista habitual en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque cualquier método, dispositivo y material similar o equivalente a los descritos en este documento puede usarse en la práctica o ensayo de la invención, los métodos, dispositivos y materiales preferidos se describen ahora.
Las publicaciones analizadas en este documento se proporcionan únicamente por su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en este documento debe considerarse como admisión de que la presente invención no tenga derecho a fecharse anteriormente a dicha publicación en virtud de una invención anterior. Además, las fechas de publicación indicadas en este documento pueden ser diferentes de la fecha real de publicación.
Definiciones
El término "insulina" se interpretará como que incluye insulina humana extraída natural, insulina humana producida de forma recombinante, insulina extraída de fuentes bovinas y/o porcinas, insulina porcina y bovina producida de forma recombinante y mezclas de cualquiera de estos productos de insulina. El término pretende abarcar el polipéptido usado normalmente en el tratamiento de diabéticos en una forma sustancialmente purificada aunque abarca el uso del término en su forma farmacéutica disponible en el mercado que incluye excipientes adicionales. Preferiblemente la insulina se produce de forma recombinante y puede deshidratarse (secarse completamente) o estar en solución.
La expresión "análogo de insulina" pretende incluir cualquier forma de insulina como se ha definido anteriormente, incluyendo las formas en las que uno o más de los aminoácidos dentro de la cadena polipeptídica se ha sustituido con un aminoácido alternativo y/o en el que uno o más de los aminoácidos se ha suprimido o en el que uno o más aminoácidos adicionales se ha añadido a la cadena polipeptídica. En general, los "análogos de insulina" de la presente invención incluyen "superanálogos de insulina" en los que la capacidad del análogo de insulina para afectar a los niveles de glucosa en suero se potencia sustancialmente comparado con la insulina convencional, así como los análogos de insulina hepatoselectivos que son más activos en el hígado que en el tejido adiposo. Los análogos incluyen compuestos de tipo insulina usados para el mismo propósito general que la insulina tales como Lyspro, es decir, compuestos que se administran para reducir los niveles de glucosa en sangre.
La expresión "nivel de glucosa en suero aceptable" pretende significar un nivel de glucosa por encima de 50 mg/dl y por debajo de 300 mg/dl, más preferiblemente de 80 mg/dl a 200 mg/dl y más preferiblemente aún de aproximadamente 100 mg/dl. Los especialistas en la técnica entenderán que los niveles de aproximadamente 50 mg/dl se consideran bajos y que los niveles de aproximadamente 300 mg/dl se consideran altos, aunque aceptables en el sentido de que estos niveles generalmente no son mortales. Un aspecto importante de la invención es mantener niveles más aceptables que están por encima del nivel bajo de 50 mg/dl y por debajo del nivel alto de 300 mg/dl siendo más aceptable suministrar dosis de insulina para mantener al paciente tan cerca como sea posible de aproximadamente 100 mg/dl.
La expresión "acontecimiento de dosificación" se interpretará que significa la administración de insulina y/o un análogo de insulina a un paciente en necesidad de la misma por vía intrapulmonar de administración acontecimiento que puede incluir una o más liberaciones de la formulación de insulina desde un dispositivo de dosificación de insulina (desde uno o más recipientes) durante un periodo de tiempo de 15 minutos o menor, preferiblemente de 10 minutos o menor, y más preferiblemente 5 minutos o menor, periodo durante el cual el paciente realiza una o más inhalaciones y se liberan e inhalan una o más dosis de insulina. Un acontecimiento de dosificación implicará la administración de insulina al paciente en una cantidad de aproximadamente 1 unidad a aproximadamente 30 unidades en un único acontecimiento de dosificación que puede implicar la liberación de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 unidades de insulina desde el dispositivo.
El término "medir" describe un acontecimiento por el que se miden cualquiera o ambos del caudal inspiratorio y el volumen inspiratorio del paciente. La medición puede usarse para juzgar la extensión de cualquier maniobra respiratoria tal como una maniobra de inhalación máxima o una maniobra de inhalación-espiración y/o para determinar el punto óptimo en el ciclo inspiratorio en el que liberar la formulación de insulina aerosolizada. Medir, significa determinar, no controlar una cantidad. Medir el flujo inspiratorio durante y después del suministro de fármaco se usa para enseñar a un paciente y medir una vez tras otra es deseable para registrar el caudal inspiratorio y el volumen, antes, durante y después de la liberación del fármaco. Dicha lectura hace posible determinar si la formulación de insulina se suministró apropiadamente al paciente. Un microprocesador u otro dispositivo pueden calcular el volumen basándose en un caudal medido. Cuando el caudal o el volumen se hacen conocidos de cualquier manera puede decirse que se han determinado.
La expresión "sustancialmente igual" pretende significar que se hacen esfuerzos para obtener la misma cantidad en volumen aunque tendrá lugar un error y el resultado en los volúmenes será ligeramente diferente aunque sustancialmente igual. Un error del orden de \pm 20% o mayor, preferiblemente de \pm 10% puede tener lugar en la práctica.
El término "controlar" un acontecimiento significará medir las funciones pulmonares tales como flujo inspiratorio, caudal inspiratorio y/o volumen inspiratorio de manera que la función pulmonar de un paciente, como se ha definido en este documento, pueda evaluarse antes y/o después del suministro de fármaco haciendo posible de esta manera evaluar el efecto, si lo hubiera del suministro de insulina sobre la función pulmonar del paciente.
La expresión "caudal inspiratorio" se refiere a un valor de caudal de aire medido, calculado y/o determinado basándose en la velocidad del aire que pasa por un punto dado en un dispositivo de medición suponiendo una presión atmosférica de \pm 5% y una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10ºC a 40ºC.
La expresión "flujo inspiratorio" se interpretará que significa un valor de flujo de aire calculado basándose en la velocidad del aire que pasa por un punto dado junto con el volumen de aire que ha pasado por este punto basándose el cálculo de volumen en la integración de los datos de caudal y suponiendo una presión atmosférica de \pm 5% y una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 40ºC.
La expresión "volumen inspiratorio" se refiere a un volumen determinado, calculado y/o medido de aire que pasa por un punto dado hacia los pulmones de un paciente suponiendo una presión atmosférica de \pm 5% y una temperatura en el intervalo de 10ºC a 40ºC.
La expresión "inhalación máxima" se refiere a aquella que realiza el paciente con un esfuerzo máximo para inhalar aire hacia los pulmones.
Las expresiones "espirar la capacidad vital forzada" y "espiración máxima" se usan de forma intercambiable en este documento y se refieren a realizar un esfuerzo máximo para espirar todo el aire desde los pulmones, preferiblemente espirando todo el aire en los pulmones excepto el volumen residual.
La expresión maniobra de "inhalación-espiración" significará la inhalación máxima después de una espiración máxima. Después de una inhalación máxima el paciente puede mantener el aire inhalado durante cualquier periodo de tiempo deseado antes de la espiración máxima o una espiración máxima inmediatamente después de una inhalación máxima.
La expresión "perfil de flujo inspiratorio" se interpretará que significa los datos calculados en uno o más acontecimientos de medición de flujo inspiratorio y volumen acumulativo, pudiendo usarse dicho perfil para determinar un punto dentro del ciclo inspiratorio de un paciente que se prefiere para la liberación de fármaco a suministrar a un paciente. El punto dentro del ciclo inspiratorio donde el fármaco se libera puede basarse en un punto dentro del ciclo inspiratorio que probablemente dé como resultado el suministro máximo de fármaco y esté basado y/o en un punto en el ciclo para dar como resultado más probablemente el suministro de una cantidad reproducible de fármaco al paciente en cada liberación de fármaco. La repetibilidad de la cantidad suministrada es el criterio principal y maximizar la cantidad suministrada es un criterio importante aunque secundario. De esta manera, un gran número de diferentes puntos de liberación de fármaco puede seleccionarse y proporcionarse para repetibilidad en la dosificación con la condición de que el punto seleccionado se seleccione de nuevo para liberaciones posteriores. Para asegurar un suministro de fármaco máximo el punto se selecciona dentro de parámetros dados.
La expresión "inicio terapéutico" se refiere al índice terapéutico de un fármaco definido como DL_{50}/DE_{50}. La DL_{50} (dosis letal 50%) se define como la dosis de un fármaco que mata al 50% de los animales ensayados y la DE_{50} se define como la dosis eficaz del fármaco para el 50% de los individuos tratados. Los fármacos con un índice terapéutico cerca de la unidad, es decir (DL_{50}/DE_{50} es aproximadamente igual a 1) consiguen su efecto terapéutico a dosis muy próximas al nivel tóxico y como tal tienen una zona de acción terapéutica estrecha, es decir un intervalo de dosis estrecho en el que pueden administrarse.
La expresión "formulación líquida" se usa en este documento para describir cualquier insulina farmacéuticamente activa, análogo de la misma u otro fármaco para tratar diabetes mellitus por sí misma o con un vehículo farmacéuticamente aceptable en forma líquida fluida y preferiblemente que tiene una viscosidad y otras características de manera que la formulación se aerosoliza en partículas que se inhalan hacia los pulmones de un paciente después de que la formulación se mueva a través de una membrana porosa de la invención. Dichas formulaciones son preferiblemente soluciones, por ejemplo soluciones acuosas, soluciones etanólicas, soluciones acuosas/etanólicas, soluciones salinas y suspensiones coloidales. Las formulaciones pueden ser soluciones o suspensiones de fármaco en cualquier fluido incluyendo fluidos en forma de un propulsor de bajo punto de ebullición.
El término "formulación" se usa para incluir la expresión "formulación líquida" e incluir adicionalmente polvos secos de insulina con o sin materiales excipientes.
La expresión "sustancialmente seco" significa insulina en un recipiente o en partículas de un aerosol que contiene menos del 10% de agua libre, etanol u otro vehículo líquido basado en el peso total y preferiblemente no contiene un vehículo líquido libre detectable.
Las expresiones "función del pulmón" y "función pulmonar" se usan intercambiablemente y deben interpretarse que se refieren a funcionamiento medible físicamente de un pulmón incluyendo, aunque sin limitación (1) caudal inspiratorio y (2) espiratorio así como (3) volumen pulmonar. Los métodos para determinar cuantitativamente la función pulmonar se usan para medir la función pulmonar. Los métodos para medir la función pulmonar empleados más habitualmente en la práctica clínica implican medición temporizada de maniobras inspiratorias y espiratorias para medir parámetros específicos. Por ejemplo, la capacidad vital forzada (FVC) mide el volumen total en litros espirado por un paciente de manera forzada desde una inspiración inicial profunda. Este parámetro, cuando se evalúa junto con el volumen espirado forzado en un segundo (FEV_{1}), permite evaluar cuantitativamente la broncoconstricción. Un problema con la determinación de la capacidad vital forzada es que la maniobra de capacidad vital forzada (es decir la espiración forzada de una inspiración máxima a una espiración máxima) dependen en gran medida de la técnica. En otras palabras, un paciente dado puede producir diferentes valores de FVC durante una secuencia de maniobras de FVC consecutivas. El FEV 25-75 o flujo espiratorio forzado determinado para la parte media de una maniobra de espiración forzada tiende a ser menos dependiente de la técnica que la FVC. De forma similar, el FEV_{1} tiende a ser menos dependiente de la técnica que el FVC. Además de medir volúmenes de aire espirado como indicadores del funcionamiento pulmonar, el flujo en litros por minuto medido en diferentes partes del ciclo espiratorio puede ser útil para determinar el estado del funcionamiento pulmonar de un paciente. En particular, el pico del flujo espiratorio tomado como el caudal de aire más alto en litros por minuto durante una espiración máxima forzada, está bien correlacionado con un funcionamiento pulmonar global en un paciente con asma y otras enfermedades respiratorias. La presente invención realiza el tratamiento por administración del fármaco en un acontecimiento de suministro de fármaco y control del funcionamiento pulmonar en un acontecimiento de control. Una serie de dichos acontecimientos puede realizarse y repetirse con el tiempo.
La expresión "velocidad del fármaco" o "velocidad de las partículas" se refiere a la velocidad media de las partículas de la formulación de fármaco respiratorio que se mueven desde un punto de liberación tal como una membrana porosa o una válvula hacia la boca de un paciente. En una realización preferida la velocidad de las partículas es cero o sustancialmente cero en ausencia del flujo creado por la inhalación del paciente.
La expresión "caudal volumétrico" se refiere a la velocidad media a la que el aires se mueve a través de un canal considerando que el caudal alcanza un máximo en el centro del canal y un mínimo en la superficie interna del canal.
La expresión "capa límite de flujo" se refiere a un conjunto de puntos que definen una capa por encima de la superficie interna de un canal a través del cual el aire fluye con lo que el caudal de aire por debajo de la capa límite está sustancialmente por debajo del caudal volumétrico, por ejemplo, el 50% menor que el caudal volumétrico.
El término "vehículo" se refiere a un material excipiente líquido, fluido, farmacéuticamente aceptable en el que se suspende insulina o más preferiblemente se disuelve. Los vehículos útiles no interaccionan negativamente con la insulina y tienen propiedades que permiten la formación de partículas aerosolizadas preferiblemente partículas que tienen un diámetro en el intervalo de 0,5 a 3,0 micrómetros cuando una formulación que comprende el vehículo y el fármaco respiratorio se fuerzan a través de los poros que tienen un diámetro de 0,25 a 3,0 micrómetros. Los vehículos
preferidos incluyen agua, etanol y mezclas de los mismos. Pueden usarse otros vehículos con la condición de que puedan formularse para crear un aerosol adecuado y le afecte negativamente a la insulina o al tejido pulmonar humano.
Cada uno de los parámetros analizados anteriormente se mide durante la espirometría cuantitativa. El comportamiento individual de un paciente puede compararse contra sus mejores datos personales, los índices individuales pueden compararse entre sí para un paciente individual (por ejemplo FEV_{1} dividido por FVC, produciendo un índice adimensional útil para evaluar la gravedad de los síntomas de asma agudo), o cada uno de estos índices puede compararse frente a un valor esperado. Los valores esperados para los índices derivados de espirometría cuantitativa se calculan con una función del sexo, altura, peso y edad del paciente. Por ejemplo, existen patrones para el cálculo de índices esperados y esto se presenta frecuentemente junto con los parámetros reales procedentes de un paciente individual durante un acontecimiento de control tal como un ensayo de espirometría cuantitativa.
Metodología general
Generalmente la diabetes mellitus se trata por inyección de insulina. La presente invención intenta reducir o eliminar la necesidad de inyectar insulina proporcionando sistemáticamente una cantidad controlada de insulina aerosolizada al sistema circulatorio del paciente. Las formulaciones que contienen insulina pueden aerosolizarse en una diversidad de maneras diferentes y posteriormente inhalarse en los pulmones. Cuando la insulina se deposita sobre las membranas de la mucosa del tracto respiratorio y particularmente a las áreas periféricas del pulmón, después se absorbe en el sistema circulatorio. Una vez dentro del sistema circulatorio la insulina tiene el efecto de reducir el nivel de glucosa en sangre del paciente. Para la salud global del paciente es deseable mantener un nivel de glucosa moderado.
La presente invención ayuda a mantener la glucosa en sangre al nivel deseado de diferentes maneras. En primer lugar, la mayoría de pacientes desean evitar inyecciones y como tal es más probable que administren frecuentemente insulina por inhalación que por inyección. Esto puede deberse tanto a una aversión a las inyecciones de insulina debido al dolor e incomodidad social en algunas situaciones. Cuanto más frecuentemente se administre la insulina, más estrecho es el control de los niveles de glucosa que puede obtenerse. Sin embargo, cuando la insulina se suministra por dosificación de inhalación puede ser irregular. Las irregularidades en la dosificación de insulina pueden ser un asunto grave en el sentido de que un fallo para proporcionar insulina suficiente puede provocar que el nivel de glucosa suba a un nivel peligrosamente alto. Además, si se suministra demasiada insulina el nivel de glucosa del paciente puede caer a un nivel peligrosamente bajo. Debido a la necesidad de uniformidad en la dosificación y los resultados irregulares obtenidos con una dosificación por inhalación los pacientes se administran insulina por inyección. La presente invención aborda factores que dan como resultado una dosificación irregular por inhalación y de esta manera proporciona un método para una dosificación uniforme de insulina por inhalación.
El factor principal abordado por la presente invención que se refiere a la uniformidad de la dosificación de insulina por inhalación es el volumen de aire total inhalado por el paciente. Para abordar este factor la metodología de la presente invención instruye al paciente o usa un dispositivo que mide el flujo inspiratorio y el volumen inspiratorio. Cuando el paciente usa el dispositivo y se le instruye para espirar la máxima extensión posible. Después de hacer esto, el paciente inhala con el dispositivo midiendo la velocidad de inspiración así como el volumen inspirado. El dispositivo disparará automáticamente una dosis de formulación de insulina aerosolizada cuando se han obtenido una velocidad y volumen deseados. Este punto de disparo se repetirá cada vez que el paciente se suministre insulina. Sin embargo, por la presente invención se instruye al paciente para que continúe la inhalación hasta un punto dado después de que el punto de disparo libera la insulina aerosolizada. El punto dado es preferiblemente la cantidad máxima de inhalación que el paciente puede conseguir. Maximizando la cantidad de inhalación, se mejorará la eficacia de suministro de fármaco. Sin embargo si el paciente simplemente inhala el mismo volumen por cada acontecimiento de suministro de fármaco, la dosificación será uniforme y la uniformidad de dosificación es más importante que maximizar la eficacia de suministro. Tanto para propósitos de simplicidad como de eficacia de dosificación se prefiere que el paciente inhale después de la liberación de la insulina hasta que el paciente inhale la cantidad máxima.
Para maximizar la uniformidad de dosificación de insulina por inhalación, deben tenerse en cuenta un número de factores simultánea y repetidamente usando un dispositivo que mide el flujo inspiratorio y el volumen inspiratorio. Se consigue maximizar la repetibilidad de dosificación: (1) instruyendo al paciente a espirar máximamente antes de la dosificación; (2) instruyendo al paciente a inhalar a una velocidad moderada (preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 2 litros por segundo); (3) disparar automáticamente la dosis de insulina aerosolizada en un punto predeterminado (relativo tanto a la velocidad de inspiración como al volumen inspirado y preferiblemente a una velocidad de 0,1 a 2 litros por segundo y en un volumen en el intervalo de 0,15 a 1,5 litros); (4) instruir al paciente a continuar la inhalación después de que la dosificación aerosolizada se libere en el que la inhalación se continúa hasta un punto deseado donde se detiene mecánicamente o preferiblemente se continúa hasta el punto de inhalación máxima; (5) controlando el tamaño de partícula dentro del intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 micrómetros de diámetro.
Cada vez que la insulina se suministra al paciente por inhalación de la insulina se libera en el mismo punto con respecto al caudal inspiratorio y el volumen inspiratorio. Además, se instruye al paciente a realizar las maniobras con respecto a una espiración completa antes del suministro e inhalación completa durante y después del suministro usando un tamaño de partícula de un diámetro dado y repitiendo todos los parámetros con respecto a las maniobras de suministro y respiración puede obtenerse un alto grado de repetibilidad en la dosificación. Después del suministro es preferible realizar una maniobra de inhalación-espiración ensayada que se describe en detalle en la solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 08/754.423 presentada el 22 de noviembre de 1996. Esta maniobra aumentará la velocidad a la que la insulina depositada en el pulmón entre en el sistema circulatorio. Esto es importante en el sentido de que es deseable asegurar que cualquier insulina suministrada está teniendo un efecto en el sistema circulatorio antes de suministrar más insulina. La maniobra de inhalación-espiración es útil para evitar la sobredosis.
Calibrado
Es importante calibrar el dispositivo para obtener un suministro uniforme. El calibrado puede realizarse con respecto a una pluralidad de diferentes parámetros. En relación con la presente invención es importante calibrar instruyendo al paciente a espirar máximamente e inhalar máximamente un número de veces. Esto permite que el dispositivo determine el volumen pulmonar total del paciente o el volumen pulmonar disponible total que es el volumen pulmonar menos la cantidad residual que permanece en el pulmón después de espirar máximamente. Después de medir el volumen pulmonar total del paciente el dispositivo puede ajustarse para proporcionar una señal al paciente que indique que el paciente ha conseguido una espiración completa y/o ha conseguido una maniobra de inhalación completa. La señal puede proporcionarse mediante un sonido luz o una serie de luces o una combinación de luz y sonido. Por ejemplo, el dispositivo puede ajustarse para proporcionar una luz verde cuando el paciente está inhalando a una velocidad deseada volviéndose roja la luz si el paciente baja o sube de una velocidad deseada.
Un paciente que usa el dispositivo extrae aire de una boquilla y la velocidad inspiratoria del paciente se mide como el volumen respiratorio acumulativo una o más veces en un acontecimiento de control que determina un punto preferido en un ciclo de inhalación para la liberación de una dosis de insulina. El flujo inspiratorio se mide y se registra en uno o más acontecimientos de control para un paciente dado para desarrollar un perfil de flujo inspiratorio para el paciente. La información registrada se analiza mediante el microprocesador para deducir un punto preferido dentro del ciclo respiratorio del paciente para la liberación de insulina calculándose el punto preferido basándose en el punto más probable que de cómo resultado un acontecimiento de suministro reproducible. El dispositivo de control envía continuamente información al microprocesador y, cuando el microprocesador determina que se ha alcanzado el punto óptimo en el ciclo respiratorio, el microprocesador acciona la abertura de la válvula que permite la liberación de insulina. Por consiguiente, el fármaco siempre se suministra en un lugar preprogramado en el perfil de flujo respiratorio del paciente particular que se selecciona específicamente para maximizar la reproducibilidad del suministro de fármaco y la dispersión periférica del fármaco. Se indica que el dispositivo de la presente invención puede usarse, y de hecho se usa, para mejorar la eficacia del dispositivo de suministro de fármaco. Sin embargo, esta no es una característica crítica. La característica crítica es la velocidad potenciada a la que la insulina se introduce en el sistema circulatorio y la reproducibilidad de la liberación de una cantidad controlada estrechamente de fármaco en un punto particular en el ciclo inspiratorio para asegurar el suministro de una cantidad controlada y repetible de fármaco a los pulmones de cada paciente individual y permitir que más insulina se absorba más rápidamente si fuera necesario.
Cada liberación de formulación aerosolizada se sigue preferiblemente mediante un acontecimiento de control. El acontecimiento de control puede incluir el recalibrado que tiene en cuenta cualquier cambio en el estado del paciente. Por ejemplo, diferentes afecciones bronquiales incluyendo asma pueden afectar al volumen pulmonar y ciertas medicaciones pueden afectar a la capacidad del paciente para realizar ciertas maniobras respiratorias. Por consiguiente, en las realizaciones preferidas de la invención el control y recalibrado se realiza frecuentemente, por ejemplo una vez al día o antes de cada acontecimiento de dosificación.
Factores para una dosificación repetible
Para suministrar sistemáticamente la misma cantidad de insulina aerosolizada al sistema circulatorio del paciente con cada liberación del aerosol es importante tener en cuenta simultáneamente diversos factores. Específicamente, es preferible ajustar diversos parámetros en un punto dado y suministrar repetidamente fármaco al paciente en el mismo conjunto de parámetros. Los parámetros pueden ajustarse para mejorar la eficacia de suministro. Sin embargo, es más importante que los parámetros permanezcan ajustados de manera que se obtenga una dosificación repetible. Para obtener una repetibilidad máxima de dosificación es deseable:
(1) instruir al paciente para espirar completamente antes del suministro y después inhalar de acuerdo con parámetros preprogramados (por ejemplo, inhalar hasta que la inhalación se detenga mecánicamente o inhalación máxima) continuando la inhalación después del suministro del fármaco;
(2) liberar fármaco en un punto dentro del caudal inspiratorio de un paciente dentro de un intervalo de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 2,0 litros/segundos, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1,8 litros por segundo y más preferiblemente de 0,15 a 1,7 litros por segundo; y dentro de un volumen inspiratorio del paciente de aproximadamente 0,15 a aproximadamente 2,0 litros, preferiblemente de 0,15 a 0,8 litros y más preferiblemente de 0,15 a aproximadamente 0,4 litros;
(3) ajustar el tamaño de partícula para suministro sistémico en un intervalo de aproximadamente 0,5 a 6 micrómetros y más preferiblemente de 0,5 a aproximadamente 3 micrómetros;
(4) ajustar la concentración del fármaco en el vehículo en el intervalo de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 12,5%;
(5) añadir calor al aire en una cantidad de aproximadamente 20 Julios a aproximadamente 100 Julios y preferiblemente de 20 Julios a aproximadamente 50 Julios por 10 \mul de formulación;
(6) ajustar al volumen relativo de aire añadido por inhalación del paciente por 10 \mul de formulación a aproximadamente 100 ml a 2 litros y preferiblemente de aproximadamente 200 ml a 1 litro para evaporación y sin evaporación a 50-750 ml, preferiblemente a 200-400 ml;
(7) hacer vibrar la membrana porosa a una velocidad de 575 a 17.000 kilohercios;
(8) ajustar el tamaño de poro a un intervalo de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 6,0 micrómetros de diámetro, preferiblemente de 0,5 a 3 micrómetros y más preferiblemente 1-3 micrómetros;
(9) ajustar la viscosidad de la formulación a un intervalo de aproximadamente el 25% al 1.000% de la viscosidad del agua;
(10) usar presión por extrusión en un intervalo de aproximadamente 0,34 a 5,51 MPa (50 a 800 psi) y preferiblemente de 0,69 a 5,17 MPa (100 a 750 psi);
(11) realizar a una temperatura ambiente de 15ºC a 30ºC y una presión ambiente de entre 1 atmósfera y el 75% de 1 atmósfera;
(12) ajustar la proporción de vehículos líquidos entre sí para que sea uniforme;
(13) usar un desecador para maximizar la retirada de vapor de agua del aire;
(14) ajustar la forma de la abertura de poro para que sea circular en diámetro y cónica en la sección transversal con la proporción de diámetro del extremo más pequeño al más grande del cono, siendo de aproximadamente 1/2 a 1/20 y la forma de la membrana porosa a un óvalo alargado;
(15) ajustar el espesor de la membrana de 5 a 200 micrómetros; preferiblemente a 10-50 micrómetros;
(16) usar una membrana que tiene una forma convexa o usar una membrana flexible que sobresale hacia fuera en una forma convexa más allá de la capa límite de flujo cuando la formulación se fuerza a través de la misma; y
(17) estando el punto de disparo sustancialmente en el mismo punto en cada liberación para los parámetros
(1-16), es decir cada liberación de fármaco es sustancialmente en el mismo punto para obtener una repetibilidad de dosificación.
Cantidad de dosis de insulina
Hay una variabilidad considerable con respecto a la cantidad de insulina que se suministra a un paciente cuando la insulina se administra por inyección. Los pacientes que requieren la administración de insulina inyectable usan insulina comercial que se prepara en concentraciones de 100 unidades por mililitro, aunque pueden obtenerse concentraciones mayores de hasta aproximadamente 500 unidades por mililitro. Es preferible usar la insulina más altamente concentrada en relación con la presente invención. Si se usa insulina que contiene 500 unidades de insulina por mililitro y a un paciente se le administran 5 unidades, entonces el paciente solo necesitará administrar 0,01 mililitro de la insulina concentrada a los pulmones del paciente para conseguir la dosis deseada.
Los síntomas de diabetes pueden controlarse fácilmente con la administración de insulina. Sin embargo, es extremadamente difícil y probablemente imposible normalizar el azúcar en sangre durante un periodo de 24 horas utilizando una terapia con insulina tradicional dada como una o dos inyecciones por día. Es posible aproximarse más estrechamente a los niveles de azúcar en sangre normalizados con la presente invención. Se obtienen mejoras mediante dosificaciones más pequeñas, más frecuentes y con dosificación temporizada respecto a las comidas, ejercicio y sueño.
La cantidad precisa de insulina administrada a un paciente varía considerablemente dependiendo del grado de la enfermedad y el tamaño del paciente. Un adulto con un peso normal puede empezar con aproximadamente 15-20 unidades al día puesto que la velocidad de producción de insulina diaria estimada en sujetos no diabéticos de tamaño normal es de aproximadamente 25 unidades por día. Es preferible administrar aproximadamente la misma cantidad de insulina durante varios días antes de cambiar el régimen de dosificación excepto con pacientes hipoglucémicos para los cuales la dosis debe disminuirse inmediatamente, a menos que esté presente una causa no recurrente claramente evidente de hipoglucemia (tal como ausencia de alimentación, es decir que se ha saltado una comida típica). En general los cambios no deben ser de más de cinco a diez unidades por día. Es típico administrar aproximadamente dos tercios de la dosificación diaria de insulina total antes del desayuno y administrar el resto antes de la cena. Cuando la dosificación total alcanza las 50 o 60 unidades por día, a menudo se requieren una pluralidad de dosis más pequeñas ya que el pico de acción de insulina parece estar relacionado con la dosis, es decir, una dosis menor puede presentar una actividad máxima más pronto y desaparecer antes que una dosis más grande. A todos los pacientes se les instruye generalmente para reducir la dosificación de insulina en aproximadamente 5 a 10 unidades por día cuando se anticipa una actividad extra. De una manera similar, una cantidad pequeña de insulina extra puede tomarse antes de una comida que contiene extra de calorías o un alimento que un paciente diabético no come generalmente. El dispositivo de inhalación de la presente invención es particularmente útil con respecto a proporcionar dichas pequeñas cantidades de insulina adicional.
Diversos tipos de formulaciones de insulina están disponibles en el mercado. Cuando deben administrarse dosis más grandes de insulina en un solo punto en el tiempo, puede ser preferible administrar formulaciones de insulina intermedias o de acción prolongada. Dichas formulaciones liberan parte de la insulina inmediatamente y proporcionan una liberación más sostenida del resto de la insulina con el tiempo. Dichas formulaciones se describen adicionalmente a continuación en la sección de "Formulaciones que contienen insulina".
Cuando se administra insulina usando el dispositivo de inhalación de la presente invención, todo el acontecimiento de dosificación puede implicar la administración de cualquier cifra entre una y 25 unidades, aunque más preferiblemente implica la administración de aproximadamente cinco a diez unidades. El acontecimiento de dosificación total puede implicar varias inhalaciones por parte del paciente, proporcionándose cada una de las inhalaciones con múltiples ráfagas de insulina desde el dispositivo. Por ejemplo, el dispositivo puede programarse para liberar suficiente insulina de manera que se suministre aproximadamente una unidad de insulina al paciente por inhalación o 0,33 unidades de insulina por ráfaga, suministrándose tres ráfagas por inhalación. Si tienen que suministrarse diez unidades, entonces se suministran diez unidades liberando 33 ráfagas en diez inhalaciones diferentes. Dicho acontecimiento de dosificación debe tardar aproximadamente 1-2 minutos en suministrar 10 unidades de insulina. Como solo se suministran pequeñas cantidades con cada ráfaga y con cada inhalación, incluso un fallo completo a la hora de suministrar insulina con una inhalación o ráfaga dada no es más significativo y no alterará gravemente la reproducibilidad del acontecimiento de dosificación. Además, como se suministran cantidades relativamente pequeñas con cada inhalación y/o ráfaga, el paciente puede administrar de forma segura una o dos unidades adicionales de insulina sin miedo a sobredosis.
Hay una diferencia entre la cantidad de insulina liberada realmente del dispositivo y la cantidad de insulina suministrada realmente al paciente. El dispositivo de la presente invención es de una a diez veces más eficaz que los dispositivos de inhalación convencionales (es decir, MDI o inhaladores de dosis medida) que tienen una eficacia tan baja como el 10% lo que significa que una cantidad tan baja como el 10% de la insulina liberada puede alcanzar realmente el sistema circulatorio del paciente. La eficacia del suministro variará en parte de un paciente a otro y debe tenerse en cuenta cuando se programa el dispositivo para la liberación de insulina.
Una de las dificultades con el suministro aerosolizado de insulina es que el paciente y/o el asistente sanitario no puede determinar con precisión cuánta insulina ha entrado en el sistema circulatorio. Por consiguiente, si el paciente se ha dosificado con lo que se cree que es una cantidad adecuada de insulina aerosolizada y el nivel de glucosa permanece alto puede suponerse que la dosis aerosolizada no se suministra apropiadamente. Por ejemplo, la insulina se ha podido suministrar de manera inapropiada contra las superficies de la boca de un paciente o garganta donde no se absorberá por el sistema circulatorio. Sin embargo, puede se que la insulina se haya suministrado apropiadamente en el pulmón (por ejemplo, proporcionados sobre las áreas periféricas externas del pulmón) aunque no haya migrado aún al sistema circulatorio. La maniobra de inhalación-espiración descrita anteriormente proporciona un mecanismo para llevar más rápidamente la insulina depositada en el tejido pulmonar al sistema circulatorio. Específicamente el paciente inhala máximamente y después espira máximamente.
Los pacientes obesos generalmente son algo menos sensibles a la insulina y se les debe proporcionar mayores dosis de insulina para conseguir el mismo efecto que en pacientes de peso normal. Las características de dosificación basadas en la sensibilidad a insulina las conocen los especialistas en la técnica y se tienen en cuenta con respecto a la administración de insulina inyectable. La presente invención hace posible variar la dosificación con el tiempo si los cambios de sensibilidad de insulina y/o si la conformidad del usuario y /o la eficacia pulmonar cambia con el tiempo.
Basándose en lo anterior, se entenderá que la dosificación o cantidad de insulina liberada realmente desde el dispositivo puede cambiarse basándose en el acontecimiento de control más inmediatamente anterior en el que se mide el flujo inspiratorio de la inhalación de un paciente. La cantidad de insulina liberada puede variarse también basándose en factores tales como temporización y la temporización, en general, está relacionada con los tiempos de comida, tiempos de sueño y en un cierto grado, tiempos de ejercicio. Aunque todos o cualquiera de estos acontecimientos pueden usarse para cambiar la cantidad de insulina liberada del dispositivo y de esta manera la cantidad de insulina suministrada al paciente, finalmente la cantidad liberada y suministrada al paciente se basa en los niveles de glucosa en suero del paciente. Es importante mantener los niveles de glucosa en suero de un paciente dentro de niveles aceptables (mayores de 60 mg/dl y menores de 125 mg por 100 ml y más preferiblemente mantener estos niveles a aproximadamente
80 mg/100 ml).
Las variaciones en las dosis se calculan controlando los niveles de glucosa en suero como respuesta a cantidades conocidas de insulina liberada desde el dispositivo. Si la respuesta al disminuir el nivel de glucosa en suero es mayor que con las lecturas previas, entonces la dosificación se disminuye. Si la respuesta al disminuir el nivel de glucosa en suero es menor que con las lecturas previas, entonces la cantidad de dosificación se aumenta. Los aumentos y disminuciones son graduales y se basan preferiblemente en promedios (de 10 o más lecturas de niveles de glucosa después de 10 o más acontecimientos de dosificación) y no un único acontecimiento de dosificación y un acontecimiento de control con respecto a los niveles de glucosa en suero. La presente invención puede registrar acontecimientos de dosificación y niveles de glucosa en suero con el tiempo, calcular promedios y deducir cambios preferidos en la administración de insulina.
Como otra característica de la invención, el dispositivo puede programarse para prevenir la administración de más de una cantidad dada de insulina dentro de un periodo de tiempo dado. Por ejemplo, si el paciente normalmente requiere 25 unidades por día de insulina, el microprocesador del dispositivo de inhalación puede programarse para prevenir una liberación adicional de la válvula después de que se hayan administrado 35 unidades durante un día dado. Ajustar un límite ligeramente mayor permitiría al paciente administrar insulina adicional, si fuera necesario, debido a comidas mayores de lo normal y/o teniendo en cuenta un suministro erróneo de insulina tal como debido a tos o estornudo durante un intento de suministro.
La capacidad para prevenir la sobredosis es una característica del dispositivo debido a la capacidad del dispositivo para controlar la cantidad de insulina liberada y calcular la cantidad aproximada de insulina suministrada al paciente basándose en el control de acontecimientos dados tales como caudal de aire y niveles de glucosa en suero. La capacidad del presente dispositivo para prevenir la sobredosis no es simplemente un sistema de control que previene un accionamiento manual adicional de un botón. Como se ha indicado anteriormente, el dispositivo usado en relación con la presente invención no se acciona manualmente si no que se dispara como respuesta a una señal eléctrica recibida desde un microprocesador. El dispositivo del solicitante no permite la liberación de insulina simplemente por el accionamiento manual de un botón para disparar una ráfaga de insulina al aire.
El microprocesador puede diseñarse para permitir una característica de invalidación que permitiría la administración de insulina adicional. La característica de invalidación podría accionarse en una situación de emergencia. Como alternativa, la característica de invalidación podría accionarse cuando el dispositivo está conectado eléctricamente con un dispositivo de control del nivel de glucosa en suero que determina que los niveles de glucosa en suero aumentan a niveles peligrosamente altos.
El microprocesador preferiblemente incluirá un dispositivo temporizador. El dispositivo temporizador puede conectarse eléctricamente con señales de una pantalla de visualización así como las señales de una alarma audible. Usando el dispositivo temporizador, el microprocesador puede programarse para permitir que una señal visual o audible se envíe cuando es de esperar que el paciente normalmente se administre insulina. Además de indicar el momento de administración (preferiblemente mediante una señal audible), el dispositivo puede indicar la cantidad de insulina que debería administrarse proporcionando una indicación visual. Por ejemplo, la alarma audible podría sonar alertando al paciente de que debe administrarse insulina. Al mismo tiempo, la pantalla de visualización podría indicar "cinco unidades" como la cantidad de insulina a administrar. En este punto, podría tener lugar un acontecimiento de control. Una vez completado el acontecimiento de control, la administración continuaría y la pantalla de visualización indicaría continuamente la cantidad restante de insulina que debe administrarse. Después de que se haya administrado la dosis predeterminada de cinco unidades, la pantalla de visualización indicaría que el acontecimiento de dosificación ha terminado. Si el paciente no completa el acontecimiento de dosificación administrando la cantidad indicada de insulina, se recordaría esto al paciente mediante el inicio de otra señal audible, seguido de una pantalla de visualización que instruye al paciente a continuar con la administración.
En relación con el suministro de insulina, el paciente requiere diferentes cantidades de insulina dependiendo del nivel de glucosa del paciente. Debido a que la cantidad de insulina requerida puede variar considerablemente es necesario proporcionar un sistema que pueda suministrar una amplia variedad de cantidades diferentes de insulina. Esto podría realizarse variando la cantidad de insulina contenida dentro del envase de recipiente. Sin embargo, esto requeriría producir un gran número de recipientes diferentes. Por consiguiente, la presente invención incluye el concepto de suministrar solo una parte de la insulina presente dentro de un recipiente. Esto puede realizarse ajustando la cantidad de fuerza aplicada al recipiente cuando la formulación se fuerza desde el recipiente a través de la membrana porosa. Ajustando la cantidad de fuerza aplicada, una cantidad de la formulación, de cualquier valor entre el 100% y el 1% de la formulación, podría forzarse desde el envase en cantidades en aumento del 1%, 10%, 25% o cualquier cantidad porcentual deseada.
La información adicional respecto a dosificación con insulina por inyección puede encontrarse en Harrison's Principles of Internal Medicine (edición más reciente) publicado por McGraw Hill Book Company.
Suministro del fármaco con un recipiente desechable
La Figura 1 es una vista en sección transversal de un recipiente 1 de la invención que está formado por una pared plegable 2. El recipiente 1 tiene una abertura cubierta por una membrana porosa flexible 3 que está cubierta por una capa amovible 4. La membrana 3 puede ser rígida y sobresalir hacia arriba en una configuración convexa lejos de la formulación 5. Cuando se retira la capa 4, la pared 2 puede plegarse forzando de esta manera que a la formulación de insulina 5 contra la membrana porosa flexible 3 que sobresaldrá entonces hacia fuera en una forma convexa.
La Figura 2 es una vista en sección transversal de una realización más preferida de un recipiente 1 de la invención. El recipiente puede estar en cualquier configuración aunque es generalmente cilíndrico y está formado por una sola capa de material que forma la pared plegable 2. El recipiente 1 incluye una abertura que conduce a un canal abierto 6, incluyendo dicho canal 6 un apoyo 7 que se rompe tras la aplicación de la fuerza creada por la formulación 5 que se está forzando desde el recipiente. Cuando el apoyo 7 se rompe la formulación 5 fluye hacia un área adyacente de la membrana porosa flexible 3 y se evita que fluya adicionalmente hacia el canal 6 mediante un apoyo
irrompible 8.
La Figura 3 es una vista en sección transversal del recipiente 1 de la Figura 2 durante el uso. La pared 2 está siendo aplastada por un componente mecánico tal como el pistón 9 mostrado en la Figura 3. El pistón puede accionarse mediante un resorte, gas comprimido o un motor conectado a engranajes que traducen el movimiento circular del motor eléctrico en un movimiento lineal. La formulación 5 se fuerza hacia el canal abierto 6 (rompiendo el apoyo 7 mostrado en la Figura 2) y contra y a través de la membrana 3 provocando que la membrana 3 sobresalga hacia fuera en la configuración convexa como se muestra en la Figura 3.
El pistón 9 se ha forzado contra la pared del recipiente 2 después de que un paciente 10 comience la inhalación en la dirección de la flecha "I". El paciente 10 inhala a través de la boca desde un canal tubular 11. La velocidad del aire que se mueve a través de la trayectoria de flujo 29 del canal 11 puede medirse a través del diámetro del canal para determinar un perfil de flujo 12, es decir el aire que fluye a través del canal 11 tiene una mayor velocidad más allá de la superficie interna del canal. La velocidad del aire justo a continuación de la superficie interna del canal 11 (es decir infinitamente cerca de la superficie) es muy lenta (es decir, se aproxima a cero). Una capa de límite de flujo 13 define un conjunto de puntos por debajo del cual (en una dirección desde el centro del canal hacia la superficie interna del canal) el flujo de aire está sustancialmente por debajo del caudal volumétrico, es decir es un 50% o menos del caudal volumétrico.
Para permitir que el aire fluya libremente a través del canal 11 la superficie superior de la membrana porosa flexible 3 se enrasa sustancialmente con (es decir, se pone sustancialmente en el mismo plano) que la superficie interna del canal 11. De esta manera, si la membrana 3 permanece en su sitio cuando la formulación 5 se mueve a través de los poros, la formulación se liberaría hacia el aire que se mueve lentamente o aire sustancialmente "muerto" por debajo de la capa límite 13. Sin embargo, la membrana 3 sobresale hacia fuera a través de la capa límite 13 hacia el aire que se mueve más rápido. Esto es deseable porque ayuda a evitar la coagulación de partículas. Más específicamente, cuando la formulación sale de los poros la formulación naturalmente forma partículas esféricas. Estas partículas se ralentizan debido a la resistencia friccional creada por el aire a través del cual las partículas deben viajar. Las partículas que salen detrás de éstas pueden enfrentarse a una fricción de aire reducida debido a que las partículas precedentes han movido el aire hacia un lado. De esta manera, las partículas liberadas posteriormente se recogen y se combinan con las partículas liberadas anteriormente. Esto puede provocar una reacción en cadena que da como resultado la formación de partículas grandes que no pueden inhalarse fácilmente hacia el pulmón, por ejemplo, la formación de partículas que tienen un diámetro de más de aproximadamente 12,0 \mum.
Una vista en planta de una realización sencilla de un dispositivo de suministro de fármaco 40 de la presente invención se muestra en la Figura 4. El dispositivo 40 se carga y funciona con una pluralidad de recipientes desechables interconectados 1 que forman un paquete 46. Antes de describir los detalles de los componentes individuales del dispositivo 40, se dará una descripción general del dispositivo y su funcionamiento.
Como se muestra en la Figura 4, el resorte 22 aplica fuerza al recipiente que fuerza la formulación fuera de la membrana porosa. Es posible comprimir el resorte 22 a diversos grados diferentes, estando cada grado de compresión relacionado con una cantidad diferente de fuerza que se aplicará al recipiente. Aplicando diferentes cantidades de fuerza al recipiente, se fuerza un volumen de formulación diferente desde el recipiente. Esto hace posible variar la cantidad de insulina en aerosol suministrada al paciente en un amplio intervalo sin proporcionar una gran cantidad de recipientes diferentes. La cantidad de fuerza aplicada al recipiente podría variarse también de diferentes maneras. Por ejemplo, podría hacerse que una leva girase contra el recipiente para forzar a la formulación desde el recipiente. Si la leva se rotara sólo parcialmente entonces sólo una parte de los contenidos del recipiente se expulsaría y aerosolizaría. Otros medios para regular la cantidad de formulación forzada desde el recipiente resultarán evidentes para los especialistas en la técnica tras leer esta descripción.
Los inhaladores y nebulizadores de dosis medida convencionales experimentan numerosas desventajas. Estas desventajas dan como resultado la incapacidad de usar estos dispositivos para suministro repetido de la misma cantidad de fármaco a un paciente. Las desventajas se deben, en parte, a la incapacidad de controlar el tamaño de partícula, especialmente cuando el dispositivo se usa en diversos entornos con condiciones de humedad muy diferentes o cuando se suministran cantidades de fármaco diferentes a una cantidad fija de aire o se suministran cantidades similares de fármaco a cantidades diferentes de aire. Añadiendo suficiente energía a las partículas para evaporar cualquier tamaño de partícula de vehículo se reduce a un mínimo uniforme y cualquier variación de humedad no afecta a la variabilidad de las partículas. Además, el dispositivo de dosificación de fármaco de la presente invención preferiblemente incluye componentes electrónicos y/o mecánicos que eliminan el accionamiento directo del usuario para el suministro del fármaco. Más específicamente, el dispositivo preferiblemente incluye un medio para medir el caudal inspiratorio y el volumen inspiratorio y enviar una señal eléctrica como resultado de la medición simultánea de ambos (de manera que el fármaco puede liberarse en el mismo punto cada vez) y también preferiblemente incluye un procesador que está programado para recibir, procesar, analizar y almacenar la señal eléctrica del medio para medir el flujo y, tras recibir los valores de señal dentro de los límites apropiados, enviar una señal de accionamiento al medio mecánico que provoca que el fármaco se extruya desde los poros de la membrana porosa.
El dispositivo 40 mostrado en la Figura 4 se carga con un paquete desechable 46. Para usar el dispositivo 40 un paciente (véase la Figura 3) inhala aire desde la boquilla 30. El aire aspirado a través de la abertura 38 (y opcionalmente el desecador 41) fluye a través de la trayectoria de flujo 29 del canal 11. El paquete desechable 46 está compuesto por una pluralidad de recipientes desechables 1. Cada recipiente 1 incluye una formulación de fármaco 5 y está cubierto por la membrana porosa 3. Un mecanismo de calentamiento de aire 14 está localizado en la trayectoria de flujo 29. El mecanismo de calentamiento de aire 14 se sitúa preferiblemente de manera que todo o solo una parte del aire que fluye a través de la trayectoria 29 pasará por el calentador, por ejemplo, las aletas de purga de flujo pueden dirigir cualquier parte deseada del aire a través del calentador 14. El calor se conecta preferiblemente durante 30 s o menos antes de la inhalación y se desconecta después del suministro de fármaco para conservar la energía.
El dispositivo 40 es un dispositivo manual, portátil, que está compuesto por (a) un dispositivo para contener un paquete desechable con al menos uno aunque preferiblemente numerosos recipientes de fármaco y (b) un mecanismo mecánico para forzar los contenidos de un recipiente (en el envase a través de una membrana porosa). El dispositivo preferiblemente incluye adicionalmente (c) un mecanismo de calentamiento para añadir energía al flujo de aire hacia el cual se libera las partículas de un monitor para analizar el flujo inspiratorio de un paciente, (e) un interruptor para liberar automáticamente o disparar el medio mecánico después de que el caudal y/o el volumen inspiratorio alcance un punto determinado, (f) un medio para medir la temperatura y humedad ambiente y (g) una fuente de energía, por ejemplo, pilas convencionales.
El dispositivo para mantener el paquete desechable puede ser algo poco más estrecho que una abertura creada entre dos barras que se extienden hacia fuera 42 y 82 o puede incluir componentes adicionales tales como una o más ruedas, ruedas de espigas o rodillos montados en concreto en el extremo o extremos de dichas barras. Los rodillos pueden montarse con resorte de manera que proporcionan una presión constante contra la superficie o superficies del paquete. El dispositivo puede incluir también un mecanismo de transporte que puede incluir proporcionar energía de activación al rodillo o rodillos de manera que cuando se hacen girar, mueven el paquete de un recipiente al siguiente. La fuente de energía 43 que activa el rodillo o rodillos se programa mediante el microprocesador 26 para hacer girar los rodillos solo lo suficiente para mover el paquete 39 de un recipiente 1 al siguiente. Para usar el dispositivo 40 el dispositivo 40 debe "cargarse", es decir, conectarse a un paquete 39 que incluye unidades de dosificación de fármaco que tienen formulaciones líquidas, fluidas, de insulina farmacéuticamente activa en su interior. Todo el dispositivo 40 está auto-contenido, es de peso ligero (menos de 1 kg, preferiblemente menos 0,5 kg cargado) y es portátil. La fuente de energía 43 está preferiblemente en forma de pilas alcalinas convencionales. Dos pilas de 9 voltios podrían suministrar el calor requerido para calentar el aire que entra en contacto con las partículas a aproximadamente 20ºC durante aproximadamente 100 dosis (véanse las Figuras 5 y 6 respecto a requisitos energéticos).
La formulación se calienta preferiblemente después de que la formulación se haya forzado a través de los poros de la membrana 3 y aerosolizado, es decir, la energía se añade preferiblemente calentando el aire circundante mediante un mecanismo de calentamiento de aire 14 situado en cualquier sitio dentro de la trayectoria de flujo 29. La cantidad de energía añadida por el mecanismo de calentamiento de la formulación 45 o el mecanismo de calentamiento de aire 5 se controla mediante el microprocesador 26 basándose en la cantidad de formulación en el recipiente 1 y otros factores tales como la concentración de la insulina en la formulación y la humedad circundante. Un higrómetro 50 y termómetro 51 se conectan eléctricamente al microprocesador 26 permitiendo que la cantidad de calor a añadir se ajuste basándose en la humedad y temperatura ambiente.
El vehículo puede elegirse para proporcionar una mayor solubilidad de insulina en el vehículo para obtener una alta concentración de insulina y de esta manera que requiera menos energía para obtener la evaporación del vehículo. Las gotas que tienen un diámetro de 6,3 \mum pueden formarse y someterse a evaporación para obtener una partícula de 1 \mum de diámetro. Se espera que esta partícula de 1 \mum crezca en el tracto respiratorio hasta un partícula de 3 \mum debido a la humedad añadida desde el entorno de alta humedad del tracto respiratorio.
Energía para evaporación
La Figura 5 es un gráfico que puede usarse para calcular la cantidad de energía necesaria para controlar el tamaño de las gotas suministradas controlando la cantidad de evaporación de vehículo desde las gotas aerosolizadas. El gráfico de la Figura 5 contiene dos tipos de información, la densidad del agua evaporada frente a la temperatura y la humedad relativa, y la refrigeración del aire a medida que el agua se evapora. Las cuatro líneas que muestran un rápido aumento con la temperatura representan la densidad de vapor de agua en el aire al 25, 50, 75 y 100% de humedad relativa. La curva de humedad relativa al 100% representa el número máximo de miligramos de agua que pueden evaporarse por litro de aire. Las líneas diagonales muestran el cambio de temperatura del aire a medida que las gotas de agua se evaporan (en lo sucesivo en este documento denominadas curvas de trayectoria de masa de aire). A medida que transcurre la evaporación, la densidad y temperatura cambiará, moviéndose paralela a estas curvas. Para calcular estas curvas, se supuso una densidad de 1,185 g/l, un calor específico en aire de 0,2401 calorías/gramo y un calor latente del agua de vaporización de 0,0583 calorías/mg. Estos valores indican que un litro de aire se enfriará 2ºC por cada miligramo de agua evaporada, es decir, evaporar 10 \mul enfriará un litro de aire 20ºC.
La Figura 5 puede usarse para calcular la cantidad de precalentamiento necesario para evaporar todo o sustancialmente todo el vehículo en las partículas aerosolizadas. Como un ejemplo, supóngase que las condiciones ambientales iniciales son 25ºC y 50% de humedad relativa. Además, supóngase que se quiere evaporar 10 \mul (10 mg) de agua de una solución acuosa de fármaco. Finalmente, supóngase que la humedad relativa final es del 75%. En estas condiciones, el vehículo acuoso no se evaporaría completamente. Más específicamente, las partículas finales contendrían cantidades aproximadamente iguales de fármaco y agua. Para calcular la cantidad de energía a añadir para este suministro se hace referencia a la Figura 5. Se localiza el punto correspondiente a 25ºC y 50% de humedad relativa. Se mueve hasta 10 mg, la cantidad de agua a evaporar. Ahora hay que moverse hacia la izquierda hasta que se cruza la curva del 75% de HR. Esto ocurre a aproximadamente 29ºC. Estas condiciones (75% de HR y 29ºC) representan el estado del aire que se suministra al paciente. Sin embargo, debe añadirse aún más energía para refrigerar el aire a medida que el agua se evapora. Para calcular esta cantidad de calor, hay que moverse en paralelo a las curvas de trayectoria de la masa de aire (hacia abajo y hacia la derecha) hasta que se alcana la densidad de vapor de agua ambiente inicial, a aproximadamente 47ºC. De esta manera, debe añadirse suficiente calor para calentar el aire 22ºC para conseguir una evaporación casi completa.
La Figura 6 incluye información similar con respecto a etanol que puede usarse de una manera similar. La Figura 5 muestra la densidad de vapor de agua en el aire a 25, 50 y 75ºC y una saturación del 100%, mostrando también la trayectoria de la masa de aire durante la evaporación. Esto mismo se muestra en la Figura 6 para la densidad de etanol en aire.
La evaporación y velocidades de crecimiento de gotas acuosas son una función de su diámetro inicial, la cantidad de fármaco disuelto en su interior (concentración) y la humedad relativa ambiente. El factor determinante es si la concentración de vapor de agua de la superficie de la gota es mayor o menor que la del aire circundante. Debido a que la humedad relativa en la superficie de una partícula (es decir, una gota de formulación en aerosol) está próxima al 100% para todas las formulaciones de concentración baja, una gota de 5 \mum se evaporará a una partícula seca de 1 \mum con un 0% de humedad en menos de 20 ms. Sin embargo, si una partícula de fármaco de 1 \mum de diámetro se inhala en los pulmones (99,5% de humedad) puede crecer hasta aproximadamente 3 \mum de diámetro en aproximadamente un segundo acumulando agua desde el entorno húmedo del pulmón.
Desecador
La abertura 38 puede tener un desecador 41 situado en su interior, incluyendo dicho desecador un material que retira el vapor de agua del aire que se proporciona en la trayectoria de flujo 29. Reduciendo, o más preferiblemente eliminando, el vapor de agua del aire cualquier agua en las partículas de la formulación puede evaporarse más eficazmente. Además, las partículas suministradas al paciente tendrán un tamaño más pequeño y más uniforme se añada o no energía para provocar la evaporación de agua desde las partículas de la formulación. El dispositivo puede incluir una boquilla 30 al final de la trayectoria de flujo 29. El paciente inhala desde la boquilla 30 lo que provoca un flujo inspiratorio que mide el detector de flujo 31 dentro de la trayectoria de flujo, estando dicha trayectoria de flujo, preferiblemente en una relación flujo-presión no lineal. Este flujo inspiratorio provoca que un transductor de flujo de aire 37 genere una señal. Esta señal se transporta a un microprocesador que es capaz de convertir, continuamente la señal desde el transductor 37 en la trayectoria de flujo inspiratorio 29 en un caudal en litros por minuto. El microprocesador 26 puede integrar adicionalmente esta señal de caudal de aire continua en una representación de volumen inspiratorio acumulativo. En un punto apropiado en el ciclo inspiratorio, el microprocesador puede enviar una señal para enviar energía desde la fuente de energía 43 al mecanismo de calentamiento de aire 14 que usa información desde el higrómetro 50, el termómetro 51 y el tamaño de partícula y la cantidad de formulación. El procesador envía también una señal a un accionador que provoca que el medio mecánico (por ejemplo, el pistón 24) fuerce el fármaco desde un recipiente del paquete hacia la trayectoria de flujo inspiratorio del dispositivo y finalmente hacia los pulmones del paciente. Después de liberarlo, el fármaco y el vehículo pasarán a través de una membrana porosa 3 para aerosolizar la formulación y posteriormente entrar en los pulmones del
paciente.
Cuando la formulación 5 incluye agua como todo o parte del vehículo, es deseable incluir un desecador 41 dentro de la trayectoria de flujo 29. El desecador 41 se localiza preferiblemente en la abertura inicial 38 aunque puede localizarse en cualquier otro punto en la trayectoria de flujo 29 antes de un punto en la trayectoria de flujo cuando la formulación se dispara hacia la trayectoria de flujo en forma de partículas aerosolizadas. Extrayendo aire a través del desecador 41 el vapor de agua dentro del aire se retira en parte o completamente. Por lo tanto, solo se extrae aire secado en el resto de la trayectoria de flujo. Como el aire se ha secado completamente, el vehículo acuoso dentro de las partículas aerosolizadas se evaporará más fácilmente. Esto disminuye la energía necesaria con respecto a los dispositivos de calentamiento 14. El material desecante puede ser cualquier compuesto que absorba vapor de agua del aire. Por ejemplo, puede ser un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en P_{2}O_{5}, Mg(ClO_{4}), KOH, H_{2}SO_{4}, NaOH, CaO, CaCl_{2}, ZnCl_{2}, y CaSO_{4}.
Membrana porosa convexa/flexible
Como se muestra en la Figura 3, la forma convexa que toma la membrana flexible 3 durante el uso juega un papel importante. La membrana puede ser rígida y convexa tal como la membrana rígida y convexa 80 mostrada en la Figura 8. Como alternativa, la formulación 5 se fuerza desde el recipiente 1 mediante la fuerza aplicada desde una fuente tal como el pistón o la placa 24 provocando que la formulación 5 presione contra una membrana flexible 3 haciendo que se haga convexa hacia fuera más allá del plano de la superficie de apoyo de la membrana 3 y mas allá del plano de la superficie interna del canal 11 que está alineado con la superficie o membrana 3 cuando el recipiente 1 está en una posición de liberación de fármaco. La forma convexa de la membrana 3 se muestra en la Figura 3. La distorsión hacia arriba convexa de la membrana es importante porque sitúa los poros de la membrana más allá de la capa limite 3 (mostrada en la Figura 3) hacia un aire que se mueve más rápido del canal 29. Numerosos recipientes pueden conectarse juntos para formar un paquete 46 como se muestra en la Figura 7. El paquete 8 está en forma de una cinta alargada aunque puede tener cualquier configuración, por ejemplo circular, cuadrada, rectangular, etc.
Cuando los poros de la membrana 3 se sitúan más allá de la capa límite hacia el aire que se mueve más rápido del canal se obtienen algunas ventajas. Específicamente, (1) la formulación que sale de los poros se mueve hacia una corriente de aire donde puede llevarse fácilmente al paciente y (2) las partículas formadas no salen en un aire que se mueve lentamente o aire "muerto" y de esta manera no deceleran rápidamente a un grado tal que las partículas por detrás de ellas las alcancen, colisionen y se combinen con las partículas. Las colisiones de partículas no son deseables porque (a) pueden dar como resultado partículas que sean demasiado grandes y no puedan inhalarse eficazmente hacia el pulmón; y (b) den como resultado un aerosol con tamaños de partículas diversos e impredecibles. Cualquiera o ambos (a) y (b) pueden dar como resultado una dosificación errática.
El mecanismo de calentamiento de aire 14 calienta el aire circundante dentro de la trayectoria de flujo 29. Esto provoca que el vehículo en la formulación se evapore más fácilmente. Si se añade suficiente calor el único material que llega al paciente es el fármaco de insulina sustancialmente seco.
La metodología de la presente invención podría realizarse con un dispositivo que obtenga polvo de una fuente conectable. Sin embargo, el dispositivo es preferiblemente un dispositivo auto-contenido manual que funciona con pilas. Pueden usarse mecanismos de calentamiento de diversos tipos. Por ejemplo, véase el mecanismo de calentamiento en el sellador auto-contenido, portátil para bolsas de colostomía de plástico en la patente Francesa 2.673.142. Un calentador portátil también se muestra en las solicitudes de patente Europea 0.430.566 A2 para "Flavor delivering article" y 0.358.002 para "Smoking articles utilizing electric energy", ambas de las cuales describen y revelan componentes calefactores que funcionan por pilas.
Metodología de tratamiento complementaria
Los pacientes que padecen diabetes mellitus pueden tratarse únicamente con insulina como se ha indicado anteriormente. Sin embargo, es posible tratar a dichos pacientes con una combinación de insulina y otros fármacos tales como sulfonilureas, que actúan principalmente estimulando la liberación de insulina desde las células beta del páncreas. Estos fármacos tienen la capacidad de aumentar el número de receptores de insulina en los tejidos diana y potenciar la evacuación de glucosa mediada por insulina. Algunos fármacos de sulfonilureas específicos que pueden usarse en relación con la presente invención incluyen acetohexamida administrada en una cantidad de aproximadamente 500 a 1.500 mg por día, cloropropamida, administrada en una cantidad de aproximadamente 50 a 750 mg por día; tolazamida, administrada en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 1 gramo por día; tolbutamida, administrada en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 3 gramos por día; glipzida administrada en una cantidad de aproximadamente 2,5 a 40 mg por día y gliburida administrada en una cantidad de aproximadamente 1,25 a 20 mg por día.
En pacientes que están produciendo algo de insulina, los fármacos de sulfonilurea pueden ser suficientes para tratar los síntomas. Otros pacientes pueden usar una combinación de los fármacos mientras se les administra insulina, aunque otros requerirán únicamente la administración de insulina. La presente invención es beneficiosa para cada tipo de paciente. Además, la presente invención permite un medio para eliminar la necesidad de que algunos pacientes tomen insulina por inyección. Puede proporcionarse a los pacientes dosis orales de sulfoniureas en cantidades similares a aquellas indicadas anteriormente mientras se administran pequeñas cantidades de insulina por la vía intrapulmonar usando el dispositivo de la presente invención. De acuerdo con un método de la invención, al paciente se le administra un fármaco de sulfonilurea por vía oral y este tratamiento se complementa con la administración de insulina en cantidades relativamente pequeñas, por ejemplo, de 5 a 10 unidades por acontecimiento de dosificación con dos a tres acontecimientos de dosificación por día. Como alternativa, el paciente se trata principalmente por administración de insulina por vía intrapulmonar y este tratamiento se complementa mediante la administración oral de sulfonilureas del tipo descrito anteriormente.
Basándose en lo anterior, los especialistas en la técnica entenderán que puede usarse una pluralidad de tratamientos y medios de administración diferentes para tratar a un paciente individual. Por ejemplo, un paciente puede tratarse simultáneamente con insulina por inyección, insulina por administración intrapulmonar de acuerdo con la presente invención y fármacos de sulfonilurea que se administran por vía oral. Pueden obtenerse beneficios por la administración oral de fármacos de sulfonilurea en el sentido de que el paciente libera insulina de forma natural de una manera de acuerdo con las necesidades reales relacionadas con los niveles de glucosa en suero. Esta insulina natural se complementa con dosis más pequeñas proporcionadas por administración intrapulmonar de acuerdo con la presente invención. Si se prueba que esto es ineficaz por cualquier razón, tal como dificultades respiratorias, esto podría complementarse por administración por inyección.
Dispositivo de suministro del fármaco
El dispositivo preferiblemente incluye un medio para registrar una caracterización del perfil de flujo inspiratorio para un paciente que es posible incluyendo un microprocesador 26 en combinación con un medio de memoria de lectura/escritura y un transductor de medición de flujo. Usando dichos dispositivos, es posible cambiar el umbral de disparo en cualquier momento como respuesta a un análisis del perfil del flujo inspiratorio del paciente y es posible también registrar los acontecimientos de dosificación de fármaco con el tiempo. En una realización particularmente preferida la caracterización del flujo inspiratorio puede registrarse en un medio de registro en el paquete desechable.
La Figura 4 muestra una vista en planta en sección transversal de un dispositivo inhalador 40 manual, auto-contenido, portátil, que funciona mediante la respiración de la presente invención. El dispositivo 40 se muestra con un receptáculo 20 que tiene paredes laterales cilíndricas y un mango 21. El receptáculo 20 se "carga" en el sentido de que incluye un recipiente 1. Una pluralidad de recipientes uno (2 o más) se unen juntos preferiblemente para formar un paquete 46.
La realización mostrada en la Figura 4 es una versión sencilla de la invención. El dispositivo 40 puede accionarse y cargarse manualmente. Más específicamente, el usuario puede comprimir el resorte 22 hasta que se fuerza hacia abajo por debajo del mecanismo accionador 23. Cuando el usuario empuja el mecanismo accionador 23 el resorte 22 se libera y el medio mecánico en forma de una placa 24 se fuerza hacia arriba contra una pared 2 de un recipiente 1. Como alternativa, una leva rotatoria (no mostrada) puede hacerse girar mediante un motor eléctrico para comprimir el recipiente 1 y forzar los contenidos 5 fuera a través de una membrana 3. La cantidad de fuerza aplicada (y la velocidad de la fuerza aplicada ajustando la longitud de la carrera del pistón) pueden ajustarse para expulsar los contenidos o en ciertas situaciones, solo una parte de los contenido, por ejemplo el 25%. Cuando el recipiente 1 se comprime sus contenidos se fuerzan fuera a través de la membrana 3 y se aerosolizan y el recipiente y la membrana se descartan, no se reutilizan. Dos recipientes adicionales 1 mostrados a la izquierda están sin usar. El dispositivo de la Figura 4 no requerirá el uso de propulsores de bajo punto de ebullición tales como fluorocarbonos de bajo punto de ebullición. Numerosas características y ventajas adicionales de la presente invención pueden obtenerse utilizando el control y los componentes electrónicos descritos a continuación.
Es importante observar que diversos dispositivos pueden usarse para realizar la metodología de la presente invención. Sin embargo, el dispositivo debe ser capaz de aerosolizar una formulación de fármaco en un recipiente y preferiblemente forzar la formulación a través de una membrana porosa con el punto de liberación basado en criterios pre-programados que pueden ajustarse mecánicamente o ajustarse electrónicamente mediante criterios legibles por el microprocesador 26. Los detalles del microprocesador 26 y los detalles de otros dispositivos de fármaco que incluyen un microprocesador y un transductor de presión del tipo usado en relación con la presente invención se describen y se describen y narran en la Patente de Estados Unidos 5.404.871 expedida el 11 de Abril de 1.995 titulada "Delivery of Aerosol Medications for Inspiration". La información pre-programada está contenida dentro de una memoria no volátil que puede modificarse mediante un dispositivo externo. En otra realización, esta información pre-programada está contenida dentro de una memoria de "solo lectura" que puede desconectarse del dispositivo y sustituirse por otra unidad de memoria que contiene diferente información de programación. En otra realización más, el microprocesador 26, que contiene una memoria de solo lectura que a su vez contiene la información preprogramada, se conecta al dispositivo. Para cada una de estas tres realizaciones, cambiar el programa del dispositivo de memoria legible por el microprocesador 26 cambiará radicalmente el comportamiento del dispositivo haciendo que el microprocesador 26 se programe de una manera diferente. Esto se realiza para acomodar diferentes fármacos para diferentes tipos de tratamiento.
El microprocesador 26 envía señales mediante la conexión eléctrica 27 al dispositivo de accionamiento eléctrico 28 que acciona el medio 23 que dispara la placa mecánica 24 forzando la formulación de fármaco hacia el recipiente 1 para aerosolizar de manera que una cantidad de fármaco aerosolizado se suministra hacia la trayectoria de flujo inspiratorio 29 con una membrana flexible 3 que sobresale hacia fuera a través de la capa límite de flujo. Se envía también una señal al calentador 14 para añadir energía térmica al aire en la trayectoria de flujo 29. El dispositivo 28 puede ser un solenoide, motor o cualquier dispositivo para convertir la energía eléctrica en energía mecánica. Además, el microprocesador 26 mantiene un registro de todos los tiempos de dosificación de fármaco y cantidades usando una memoria no volátil de lectura/escritura que a su vez puede leer un dispositivo externo. Como alternativa, el dispositivo registra la información en una tira electrónica o magnética en el paquete 1. La información registrada puede leerla posteriormente el asistente sanitario para determinar la eficacia del tratamiento. Para permitir la facilidad de uso, es imposible rodear la trayectoria de flujo inspiratorio 29 con una boquilla 30.
El medio de accionamiento eléctrico 28 está en conexión eléctrica con el detector de flujo 31 que es capaz de medir un caudal de aproximadamente 0 a aproximadamente 800 litros por minuto. Debe observase que los acaudales de inhalación son menores que los caudales de espiración, por ejemplo, el máximo para inhalación es 200 lpm y 800 lpm para espiración. Pueden usarse diversos tipos diferentes de detectores de flujo tales como los de la Patente de Estado Unidos 5.394.866, expedida el 7 de marzo de 1995, la Patente de Estados Unidos 5.404.871, expedida el 11 de abril de 1995 y la Patente de Estados Unidos 5.450.336, expedida el 12 de septiembre de 1995. El detector de flujo 31 incluye los tamices 32, 33 y 34 que se sitúan aproximadamente a 6,4 mm (1/4 pulgadas) de separación entre sí aunque puede estar compuesto por un solo tamiz o incluir una trayectoria de flujo no lineal. Es preferible incluir el desecador 41 en un punto antes de los tamices 32, 33 y 34 en la trayectoria de flujo de manera que la eliminación de vapor de agua se considera en cualquier medición.
Como se muestra en la Figura 4, el detector de flujo 31 está constituido por un número de componentes incluyendo el transductor 37 y los tamices individuales 32, 33 y 34. La información del detector 31 se transporta mediante la línea de conexión 39 al microprocesador 26. Para realizar la maniobra de inhalación-espiración de la invención es preferible usar el detector 31 en relación con el microprocesador 26 que puede avisar al paciente de que una maniobra de inhalación máxima y una maniobra de espiración máxima se ha conseguido correctamente. La señal puede ser una señal audible, una señal visual o ambas. Por ejemplo, el dispositivo puede emitir un sonido cuando el dispositivo ha detectado que una maniobra de inhalación máxima se ha conseguido o puede hacer brillar una luz verde. Si la maniobra de inhalación no se detectó como una maniobra máxima el sonido no se accionará y la luz no se encenderá o será una luz roja. Lo mismo es cierto con respecto a la maniobra de espiración. El dispositivo puede ajustarse individualmente para cada paciente de manera que cada paciente tendrá un volumen pulmonar diferente y una velocidad a la que el volumen pulmonar puede inhalarse o expirarse. Preferiblemente, el dispositivo lo ajusta individualmente el asistente sanitario. Sin embargo, los dispositivos pueden estar presentes para individuos que se juzgan que tienen volúmenes pulmonares de tamaños particulares, por ejemplo 3 litros, 4 litros, 5 litros, 6 litros de volumen pulmonar total. El dispositivo puede usarse para (1) enseñar a un paciente a realizar correctamente la maniobra de inspiración-espiración, (2) suministrar el fármaco o (3) ambos (1) y (2).
Los tubos 35 y 36 abiertos al área entre los tamices 32, 33 y 34, estando conectados los tubos 35 y 36 a un transductor de presión diferencial convencional 37. Otro transductor diseñado para medir el flujo de salida a través de la abertura 38 se incluye también preferiblemente o el detector de flujo 31 se diseña de manera que algunos componentes pueden medir el flujo de entrada y el flujo de salida. Cuando el usuario extrae aire a través de la trayectoria de flujo inspiratorio 29, el aire se hará pasar a través de los tamices 32, 33 y 34 y el flujo de aire puede medirse mediante el transductor de presión de aire diferencial 37. Como alternativa, pueden usarse otros medios para medir la presión diferencial relacionada con el flujo de aire, tales como un dispositivo de medición convencional en el flujo de aire. El detector de flujo 31 está en conexión con el medio de accionamiento eléctrico 28 (a través del conector 39 al procesador 26) y cuando se alcanza un valor umbral del flujo de aire (según determina el procesador 26), el medio de accionamiento eléctrico 28 dispara la liberación de un medio mecánico 23 que libera la placa 24 que fuerza la liberación de la formulación desde un recipiente 1 de manera que una cantidad controlada de insulina se suministra al paciente. El micropro-
cesador 26 está conectado opcionalmente a un dispositivo de vibración 45 presente opcionalmente que puede activarse.
Dispositivo de vibración
El dispositivo de vibración 45 crea vibraciones ultrasónicas que están preferiblemente a ángulos rectos respecto al plano de la membrana 3. El dispositivo 45 puede estar en forma de un cristal cerámico piezoeléctrico u otro mecanismo de vibración adecuado. Un dispositivo de vibración 45 en forma de cristal piezoeléctrico puede conectarse a la membrana porosa mediante una bocina atenuadora o un mecanismo de conducción acústico que cuando se acopla correctamente con la frecuencia del cristal piezoeléctrico, transmite eficazmente las oscilaciones ultrasónicas del cristal piezoeléctrico a la cavidad de resonancia y la membrana de policarbonato porosa y si se dimensiona correctamente permite que la energía ultrasónica se enfoque hacia una membrana de policarbonato 3 permitiendo un uso máximo de la energía para aerosolizar la formulación líquida 5. El tamaño y forma de la bocina atenuadora no es de particular importancia. Se prefiere mantener un tamaño relativamente pequeño para que el dispositivo sea manual. Los componentes se eligen basándose en el material particular usado como el material poroso, la formulación particular usada y considerando la velocidad de las ondas ultrasónicas a través de la membrana para conseguir una relación armónica a la frecuencia usada.
Un generador de señal de alta frecuencia acciona el cristal piezoeléctrico. Este generador es capaz de producir una señal que tiene una frecuencia de aproximadamente 575 kilohercios (Khz) a aproximadamente 32.000 kilohercios, preferiblemente de 1.000 a 17.000 kilohercios, más preferiblemente de 2.000 a 4.000 kilohercios. La salida de energía requerida depende de la cantidad de líquido que se va a nebulizar por unidad de tiempo y del área y porosidad de la membrana (generalmente compuesta por un material de tipo plástico polimérico) usada para producir la dosificación unitaria de fármaco y/o de la eficacia de la conexión.
Se aplica vibración mientras la formulación 5 se está forzando desde los poros de la membrana de policarbonato 3. La formulación puede aerosolizarse solo con vibración, es decir, sin aplicar presión. Como alternativa, cuando se aplica vibración en ciertas condiciones la presión recibida para forzar el líquido fuera puede variar dependiendo del líquido, el tamaño de los poros y la forma de los poros, aunque generalmente está en el intervalo de aproximadamente 0,34 a 4,14 MPa (50 a 600 psi), preferiblemente de 0,69 a 3,45 MPa (100 a 500 psi) y puede conseguirse usando un pistón, un rodillo, un fuelle, una ráfaga de aire comprimido forzado u otro dispositivo adecuado. La frecuencia de vibración usada y la presión aplicada pueden variarse dependiendo de la viscosidad del líquido que se está forzando fuera y del diámetro y longitud de las aberturas o poros.
Es deseable forzar la formulación a través de la membrana porosa con una presión relativamente baja, por ejemplo una presión menor de 3,45 MPa (500 psi) puesto que la menor presión reduce la oportunidad de que se rompa la membrana durante la liberación de la formulación y hace posible crear una membrana más fina. Las membranas más finas hacen más fácil realizar orificios pequeños puesto que los orificios o poros de la membrana se crean usando un láser concentrado. Es posible reducir la presión adicionalmente haciendo los orificios con una sección transversal cónica. Un láser con un foco cónico se usa para quemar orificios a través de la membrana. Cuanto mayor sea el diámetro de la forma cónica se sitúa cerca de la formulación y cuanto más pequeño sea el diámetro la abertura es la abertura a través de la cual la formulación fluye finalmente. La proporción de la abertura más pequeña al diámetro de la abertura más grande está en el intervalo de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:20, es decir, la abertura más grande está entre 2 y 20 veces el diámetro de la abertura más pequeña. Creando aberturas cónicas en las que el extremo más pequeño del cono tiene un diámetro de menos de 6 \mum es posible producir partículas que tengan un diámetro de menos de 12 \mum y es posible también forzar a la formulación a través de los poros usando una presión menor de 3,45 MPa (500 psi). El extremo pequeño de la abertura cónica preferiblemente tiene un diámetro de menos de 3 \mum para el suministro sistémico y menos de 5 \mum para el suministro pulmonar y la presión usada para forzar la formulación a través de los poros es preferiblemente menor de 2,41 MPa (350 psi).
Cuando las partículas aerosolizadas pequeñas se fuerzan hacia el aire, las partículas encuentran una resistencia friccional sustancial. Esto puede provocar que las partículas se ralenticen más rápidamente de lo deseado y puede dar como resultado que las partículas formen coloides entre sí y se combinen, lo que es indeseable con respecto a mantener la distribución de tamaño de partícula deseada dentro del aerosol. Para ayudar a evitar el problema de colisión de partículas, es posible incluir un medio mediante el cual el aire fluya y la membrana flexible 3 evite colisiones. Específicamente, el paciente inhala la terapia creando un flujo de aire a través del paciente sobre la membrana sobresaliente 3. El flujo de aire lleva las partículas formadas consigo y ayuda a prevenir que colisionen entre sí. La forma de la abertura del recipiente, la forma de la membrana que cubre esta abertura, así como la colocación y el ángulo del flujo de aire a través del canal 11 respecto a la dirección de la formulación que sale de los poros de la membrana 3 puede diseñarse para ayudar a evitar la colisión de las partículas. Es deseable conformar la abertura y adaptarla a la membrana para minimizar la distancia entre cualquier borde de la abertura 10 dentro de la abertura. Por consiguiente, no es deseable formar una abertura circular que maximizaría la distancia entre los bordes externos del círculo y el centro del círculo mientras que es deseable formar una abertura rectangular estrecha alargada cubierta con una membrana rígida 80 como se muestra en la Figura 8. Usar dicha configuración hace posible utilizar mejor el flujo de aire relativo a todas las partículas de la formulación que están forzadas desde los poros de la membrana 3. Cuando se usa una abertura circular, las partículas que están hacia el centro del circulo no pueden arrastrarse con el aire que se extrae sobre la membrana 3 y colisionarán entre sí. El rectángulo alargado podría transformarse en un círculo, proporcionando de esta manera una abertura anular y el aire podría forzarse hacia fuera desde los bordes externos e interno del círculo formado. Los detalles adicionales respecto a esto se describen en la solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 08/247.012, presentada el 20 de mayo de 1994.
Funcionamiento del dispositivo 40
El dispositivo de la Figura 4 muestra todos los componentes presentes dentro del dispositivo individual, manual, portátil, accionado por la respiración, por ejemplo, el microprocesador 26 y el detector de flujo 31 usado para proporcionar la liberación electrónica accionada por respiración del fármaco. El dispositivo de la Figura 4 incluye un medio de sujeción y un medio mecánico y preferiblemente funciona electrónicamente, es decir, el medio de accionamiento preferiblemente no lo libera directamente el usuario. El paciente inhala a través de la trayectoria de flujo inspiratorio 29 que puede formar una boquilla 30. El aire entra en el dispositivo a través de la abertura 38. La inhalación se realiza para obtener un acontecimiento de medida usando el transductor de presión diferencial 37. Además, cuando el flujo inspiratorio satisface un umbral de un criterio pre-programado, el microprocesador 26 envía una señal a un mecanismo eléctrico 28 que libera un accionador que acciona el medio mecánico 23, liberando de esta manera un resorte 22 y la palca 24 o un equivalente de la misma, forzando a la formulación en aerosol hacia el canal 12 y fuera de la membrana 3 hacia la trayectoria de flujo 29 donde el aire que rodea las partículas se caliente opcionalmente mediante el calentador de aire 14. Otros detalles respecto a los microprocesadores 26 de la Figura 4 se describen en la Patente de Estados Unidos 5.394.866 expedida el 7 de marzo de 1995 titulada "An Automatic Aerosol Medication Delivery System and Methods".
El microprocesador 26 de la Figura 4 incluye un subsistema externo de memoria no volátil de lectura/escritura, dispositivos periféricos para soportar este sistema de memoria, un circuito de reinicialización, un oscilador de reloj, un subsistema de adquisición de datos y un subsistema de anuncio visual. Los componentes discretos son partes convencionales que tienen clavijas de entrada y salida configuradas de una manera convencional haciendo las conexiones de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por los fabricantes del dispositivo. El microprocesador usado en conexión con el dispositivo de la invención está diseñado y programado específicamente para proporcionar cantidades controladas y repetibles de insulina a un paciente tras el accionamiento. El microprocesador debe tener capacidad suficiente para realizar los cálculos en tiempo real. Pueden hacerse ajustes en el programa de manera que se tiene en cuenta cuándo cambia el perfil de flujo inspiratorio del paciente. Esto puede realizarse permitiendo que el paciente inhale a través del dispositivo como un ensayo (acontecimiento de control) para medir el flujo de aire, determinando los puntos de suministro de fármaco preferidos basándose en los resultados de diversas inhalaciones por cada paciente particular. Este proceso puede repetirse fácilmente cuando el perfil de flujo inspiratorio se cambia por cualquier razón. Cuando la función pulmonar del paciente ha disminuido, el programa dará marcha atrás automáticamente en términos de los niveles umbral requeridos para liberar el fármaco. Esta función "de retroceso" asegura el suministro de fármaco a un paciente en necesidad pero con una función pulmonar defectuosa. La determinación de los puntos de suministro de fármaco óptimos en el flujo inspiratorio puede realizarse en cada acontecimiento de dosificación, diariamente, semanalmente o con la sustitución de una nueva serie celular en el dispositivo.
El microprocesador 26 de la presente invención junto con sus dispositivos periféricos asociados puede programarse para evitar el disparo del mecanismo de accionamiento 28 más de un número dado de veces dentro de un periodo de tiempo dado. Esta característica hace posible prevenir la sobredosis del paciente. La característica de prevención de sobredosis puede diseñarse particularmente con cada paciente individual en mente o puede diseñarse con grupos particulares de pacientes en mente. Por ejemplo, el microprocesador puede programarse para prevenir la liberación de más de aproximadamente 30 unidades de insulina por día cuando el paciente se dosifica normalmente con aproximadamente 25 unidades de fármaco de insulina por día. El dispositivo puede diseñarse para desconectar esta función de cierre de manera que la insulina puede suministrarse en una situación de emergencia.
El dispositivo puede usarse como un detector solo. Más específicamente, la insulina puede inhalarse desde un dispositivo separado tal como desde un inhalador de polvo seco. Posteriormente, la parte detectora del dispositivo se usa para realizar la maniobra de inhalación-espiración de la invención. La maniobra de inhalación-espiración de la invención puede realizarse una pluralidad de veces en diferentes intervalos temporizados después del suministro de insulina en aerosol. La maniobra de inhalación-espiración puede realizarse en cualquier momento después del suministro, según lo necesite el paciente para reducir los niveles de glucosa. En una realización la maniobra de inhalación/espiración se realiza a los 20 minutos y de nuevo a los 40 minutos después del suministro aerosolizado de insulina. Sin embargo, la maniobra puede realizarse a intervalos de 1 minuto, a intervalos de 5 minutos, a intervalos de 10 minutos, a intervalos de 20 minutos o a intervalos 30 minutos después del suministro de una dosis aerosolizada de insulina.
El microprocesador 26 de la invención puede conectarse a dispositivos externos que permiten que la información externa se transfiera hacia el microprocesador de la invención y se almacene dentro de la memoria no volátil de lectura/escritura disponible para el microprocesador. El microprocesador de la invención puede cambiar entonces su comportamiento de suministro de fármaco basándose en esta información transferida desde los dispositivos externos. Todas las características de la invención pueden proporcionarse en un dispositivo portátil, programable, que funciona a pilas, manual, para que lo use un paciente que tiene un tamaño que se compara favorablemente con los dispositivos inhaladores de dosis medida existentes.
El microprocesador 26 de la presente invención se programa para permitir el control y registro de datos del monitor de flujo inspiratorio sin suministrar fármaco. Eso se realiza para caracterizar el perfil del flujo inspiratorio del paciente en un número dado de acontecimientos de control, ocurriendo preferiblemente dicho acontecimiento de control antes de los acontecimientos de dosificación. Después de realizar un acontecimiento de control, puede calcularse el punto preferido dentro del ciclo inspiratorio para el suministro de fármaco. Este punto calculado es una función del caudal inspiratorio medido así como el volumen de flujo inspiratorio acumulativo calculado. Esta información se almacena y se usa para permitir la activación del medio de accionamiento electrónico cuando el ciclo de inhalación se repite durante el acontecimiento de dosificación.
Tratamiento a través de análogos de insulina
Las metodologías de la presente invención pueden realizarse usando cualquier tipo de insulina, aunque se realiza preferiblemente usando insulina humana producida de forma recombinante. Puede usarse insulina extraída de fuentes animales tales como fuentes bovinas o porcinas. Más recientemente, se han desarrollado análogos de insulina. Más específicamente, se han desarrollado nuevos péptidos en los que la secuencia aminoacídica de los péptidos es sustancialmente igual que la secuencia aminoacídica de la insulina humana de origen natural excepto por pequeños cambios que sustituyen un aminoácido por otro. Estos pequeños cambios pueden tener efectos fisiológicos importantes con respecto al tratamiento de la diabetes.
Actualmente se usan otros tipos generales de análogos de insulina. Un tipo de un nuevo análogo se comercializa en Lilly con el nombre Lyspro y este análogo se absorbe más rápido después de la inyección subcutánea. Otro tipo de análogo de insulina se denomina insulina superactiva. En general, la insulina superactiva tiene una mayor actividad que la insulina humana natural. Por consiguiente, dicha insulina puede administrarse en cantidades sustancialmente menores mientras que se obtiene sustancialmente el mismo efecto con respecto a reducir los niveles de glucosa en suero. Otro tipo general de análogos se denomina insulina hepatoespecífica. Los análogos de insulina hepatoespecífica son más activos en el hígado que en el tejido adiposo y ofrecen diversas ventajas respecto a la terapia con insulina disponible actualmente. Los análogos hepatoespecíficos proporcionan una captación hepática preferente durante la administración subcutánea periférica, mimetizando así, de una manera más próxima, el equilibrio metabólico entre el hígado y los tejidos periféricos. Obtener el equilibrio metabólico correcto es una parte importante del tratamiento apropiado de la diabetes y la administración por vía pulmonar debe proporcionar ventajas sobre la inyección intramuscular con respecto a obtener dicho equilibrio. Puede ser deseable incluir mezclas de insulina convencional con Lyspro o con insulina que sea hepatoespecífica y/o con análogos de insulina superactiva. Los análogos hepatoespecíficos se describen y revelan en la Solicitud PCT publicada WO 90/12814, publicada el 1 de noviembre de 1990.
La solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 074.558 describe un análogo de insulina humana superactiva, la insulina humana [10-Ácido Aspártico-B], que tiene una mayor actividad respecto a la insulina humana natural. Específicamente, se determinó que la insulina humana [10-Ácido Aspártico-B] era de 4 a 5 veces más potente que las insulinas naturales. La solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie y la Solicitud Internacional con Nº de Serie 237.957, PCT/US88/02289 describen otros análogos de insulina superactiva, insulina humana despentapéptido (B26-B30)-[Asp^{B10}, Tyr^{B25}-\alpha-carboxamida], insulina humana (B26-B30)-[Glu^{B10}, Tyr^{B25}-\alpha-carboxamida] y adicionalmente análogos de insulina de fórmula insulina humana des(B26-B30)-[X^{B10}, Tyr^{B25}-\alpha-carboxamida] en las que X es un resto sustituido en la posición 10 de la cadena B. Estos análogos de insulina tienen potencias en un valor cualquiera entre 10 a 20 veces la de la insulina humana natural. Todos los análogos de insulina descritos anteriormente implican sustituciones con aminoácido a lo largo de las cadenas A o B de insulina humana natural que aumentan la potencia del compuesto o cambian otras propiedades del compuesto.
Otros análogos de insulina distintos de Lyspro actualmente no se usan para el tratamiento de pacientes a escala comercial. Sin embargo, Lyspro y otros análogos de insulina que se han desarrollado podrían usarse con la presente invención en tanto que la presente invención puede usarse para proporcionar una dosificación variable como respuesta a los niveles de glucosa en suero medidos actualmente. Adicionalmente, como muchos análogos de insulina son más potentes que la insulina convencional, su suministro a través de la vía intrapulmonar es particularmente conveniente.
Método de administración
El efecto de repetibilidad de la dosificación debido al volumen total inhalado se muestra gráficamente en las Figuras 9, 10 y 11.
Específicamente, la Figura 9 muestra que la respuesta de glucosa en plasma después de la administración por inhalación se traza próxima a la de la administración subcutánea. El gráfico muestra la administración cuando se inhala un alto volumen (H) de aire y cuando se inhala un bajo volumen (L) de aire. Los datos mostrados en las Figuras 9, 10 y 11 son datos resultantes de la administración a cinco voluntarios masculinos sanos, representando la inhalación de alto volumen una inhalación de aproximadamente 4 litros y representando la inhalación de bajo volumen una inhalación de aproximadamente 1,8 litros. Como se muestra en la Figura 9 hay algunas diferencias entre la respuesta de glucosa en plasma obtenida entre el suministro de inhalación dependiendo de si el paciente inhalaba totalmente (inhalación de alto volumen) comparado con una inhalación solo parcial (inhalación de bajo volumen). El perfil de insulina en suero mostrado en la Figura 10 demuestra también una diferencia entre el efecto obtenido dependiendo de si la inhalación era completa (alto volumen) o era parcial (bajo volumen). El efecto diferente obtenido entre el volumen alto y bajo en el volumen total inhalado se muestra más gráficamente con un periodo de tiempo más corto en la Figura 11.
La diferencia entre el perfil de insulina en suero obtenido depende de si el paciente suministra una maniobra de alto volumen o una maniobra de bajo volumen cuando inhala la insulina. Entender que esta diferencia existe y considerarla es importante para obtener dosis repetibles. Es posible usar la presente invención para medir el volumen total de aire inhalado. Se instruye al paciente específicamente para que inhale máximamente, es decir, que continúe inhalando hasta la máxima extensión después de que se administra el fármaco. El paciente estará siempre en la curva de volumen alto y la cantidad de insulina suministrada al paciente puede determinarse fácilmente. También es posible instruir al paciente para que inhale hasta un punto dado después del cual el dispositivo se ajusta para evitar una inhalación adicional. Esto pondría al paciente en la curva de volumen bajo tal como para las figuras. Aunque esto sería menos eficaz, podría obtenerse la repetibilidad de dosificación.
Otra ventaja de la presente invención se muestra gráficamente en la Figura 12. Específicamente, como se muestra en la Figura 12, cuando se usa inhalación para el suministro de insulina la cantidad de insulina disponible para el paciente supera realmente la de la administración subcutánea durante los primeros diez minutos. De esta manera, si el paciente necesita insulina rápidamente, la administración tal como por inhalación es muy eficaz. Como se muestra en la Figura 12 la bioeficacia del suministro inhalado es menor que la de la administración subcutánea después de diez minutos y continuamente menor posteriormente.
El método implica la liberación de un líquido, una formulación de insulina fluida desde recipientes desechables individuales que pueden estar interconectados en un paquete. Esto es deseable en tanto que el fármaco líquido, fluido, se envasa en un entorno estéril y posteriormente no requiere y preferiblemente no incluye materiales adicionales tales como antifúngicos, bacteriostáticos y conservantes que normalmente se requerirían en una formulación líquida si la formulación tuviera que abrirse, exponerse al aire, cerrarse y posteriormente usarse de nuevo. Se usan un nuevo recipiente y membrana para cada liberación de fármaco. De esta manera, la membrana y el recipiente pueden desecharse evitando de esta manera la obturación de poros que tiene lugar con la reutilización. Para prevenir la obturación es preferible usar un prefiltro. El prefiltro tiene una porosidad mucho mayor que la boquilla de la membrana porosa pero incluye un orificio mucho menor. De esta manera, el prefiltro filtrará cualquier partícula dentro de la formulación que permitirá que la formulación se mueva libremente a través del filtro. Un recipiente con un prefiltro incluido en su interior se describe en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 08/804.041, presentada el 24 de febrero de 1997.
Cuando se administra el fármaco usando el dispositivo de inhalación de la presente invención, todo el acontecimiento de dosificación puede implicar la administración de cualquier cantidad entre 10 \mul y 10 ml de formulación de fármaco, aunque más preferiblemente implica la administración de aproximadamente 50 \mul a 1.000 \mul de formulación de fármaco. Pueden disolverse cantidades muy pequeñas del fármaco (por ejemplo cantidades en ng o dispersarse dentro del material excipiente líquido farmacéuticamente aceptable para proporcionar una formulación líquida, fluida, que pueda aerosolizarse fácilmente. El recipiente incluirá la formulación que tiene insulina en su interior en una cantidad de aproximadamente 0,5 unidades a 5 unidades, mas preferiblemente a aproximadamente 1 unidad. La gran variación en las cantidades que se suministrarán se debe a diferentes eficacias de suministro para diferentes dispositivos, formulaciones y diferentes necesidades de los pacientes.
El acontecimiento de dosificación completo puede implicar diversas inhalaciones por el paciente, estando provista cada una de las inhalaciones con fármaco del dispositivo. Por ejemplo, el dispositivo puede programarse para liberar los contenidos de un solo recipiente o para moverse de un recipiente al siguiente en un paquete de recipientes interconectados. Suministrar pequeñas cantidades de diversos recipientes puede tener ventajas. Como solo se suministran pequeñas cantidades de cada recipiente y con cada inhalación, incluso un fallo completo a la hora de suministrar fármaco con una inhalación dada no tiene mayor significado y no alterará gravemente la reproducibilidad del acontecimiento de dosificación. Además, como se suministran pequeñas cantidades relativas con cada inhalación, al paciente se le puede administrar de forma segura unas pocas unidades adicionales de insulina sin miedo a sobredosis.
Además de la potencia del fármaco y de la eficacia de suministro, debe tenerse en cuenta la sensibilidad del fármaco. La presente invención hace posible variar la dosificación con el tiempo si hay cambios de sensibilidad y/o si la conformidad del usuario y/o la eficacia pulmonar cambian con el tiempo.
Basándose en lo anterior, se entenderá que la dosificación o la cantidad de insulina liberada realmente del dispositivo puede cambiarse basándose en el acontecimiento de control anterior más inmediato en el que se mide el flujo inspiratorio de la inhalación de un paciente.
Una de las características y ventajas importantes de la presente invención es que el microprocesador puede programarse para tener en cuenta numerosos criterios diferentes con respecto a tiempos de dosificación. Por ejemplo, el microprocesador puede programarse para que incluya un intervalo de tiempo mínimo entre las dosis, es decir después de un suministro dado, otra dosis no puede suministrarse hasta que ha pasado un periodo de tiempo dado. En segundo lugar, la temporización del dispositivo puede programarse de manera que no es posible sobrepasar la administración de una cantidad máxima establecida de fármaco dentro de un tiempo dado. Por ejemplo, el dispositivo podría programarse para prevenir la dispersión de más de 10 unidades de insulina en una hora para un paciente con pequeños requisitos de insulina o mayor para un paciente que requiere una dosis mayor de insulina. Aún más importante es que el dispositivo puede programarse para tener en cuenta ambos criterios. De esta manera, el dispositivo puede programarse para que incluya un intervalo de tiempo mínimo entre las dosis y que se libere una cantidad máxima de fármaco en un periodo de tiempo dado. Por ejemplo, el microprocesador podría programarse para permitir la liberación de un máximo de diez unidades de insulina durante una hora que solo podría liberarse en cantidades de una unidad, separándose cada liberación un mínimo de cinco minutos.
El programa de dosificación puede diseñarse con alguna flexibilidad. Por ejemplo, si el paciente normalmente requiere 25 unidades por día de insulina, el microprocesador puede programarse para proporcionar un aviso después de que se hayan administrado 25 unidades en un día dado y continuar el aviso posteriormente para alertar al usuario de posibles sobredosis. Proporcionando un aviso y no un cierre, el dispositivo permite que el paciente administre insulina adicional, si fuera necesario, debido a una función pulmonar reducida, una dieta diferente y/o teniendo en cuenta un fallo de suministro de insulina debido a tos o estornudo durante un intento de suministro.
La capacidad para prevenir la sobredosis es una característica del dispositivo debido a la capacidad del dispositivo para controlar la cantidad de insulina liberada y calcular la cantidad aproximada de insulina suministrada al paciente basándose en el control de diversos parámetros de la función pulmonar. La capacidad del presente dispositivo para prevenir la sobredosis no es simplemente un sistema de control que previene un accionamiento manual adicional de un botón. Como se ha indicado anteriormente, el dispositivo usado en relación con la presente invención no se acciona manualmente, si no que se dispara como respuesta a una señal eléctrica recibida desde un microprocesador (que recibe datos desde un dispositivo de control tal como un dispositivo que controla el flujo inspiratorio) y permite el accionamiento del dispositivo tras conseguir un punto óptimo en un ciclo inspiratorio. Cuando se usa la presente invención, cada accionamiento del dispositivo administrará fármaco al paciente cuando el dispositivo se dispara como respuesta a la inhalación de un paciente. Más específicamente, la realización preferida del dispositivo no permite la liberación de insulina simplemente por accionamiento manual de un botón para disparar una ráfaga de insulina hacia el aire o un recipiente.
Se contemplan diversas realizaciones diferentes del dispositivo de dispersión de la invención. De acuerdo con una realización, es necesario realizar el montaje manual del dispositivo. Esto significa que la energía se almacena replegando un resorte de manera que, por ejemplo, un pistón, puede situarse por debajo del recipiente que contiene el fármaco. De una manera similar, un pistón conectado a un resorte puede extraerse de manera que cuando se libera forzará al aire a través de los orificios de purga de dispersión de aire. El montaje automático de sistemas de almacenamiento forzado tanto para la formulación de fármaco como para le flujo de aire pueden estar separados o en una unidad. Además, uno puede ser manual mientras que el otro puede realizarse automáticamente. De acuerdo con una realización, el dispositivo se monta manualmente aunque se dispara automáticamente y se basa electrónicamente en el control del flujo inspiratorio de los pacientes. La formulación puede moverse físicamente a través de la membrana porosa de diversas maneras diferentes. La formulación puede forzarse a través de la membrana mediante un pistón o sin aplicar fuerza a la formulación, la membrana puede hacerse vibrar a frecuentes suficientes para crear un aerosol. Podría usarse una combinación de extrusión forzada y vibración. Como se ha indicado anteriormente, la cantidad de fuerza aplicada puede variarse tal como montando el resorte a una mayor extensión para aplicar una mayor fuerza. La aplicación de menos fuerza provocará que el pistón arroje solo una parte de los contenidos del recipiente a través de la membrana porosa.
El microprocesador 26 de la presente invención incluye preferiblemente un dispositivo de temporización. El dispositivo de temporización puede conectarse eléctricamente con señales de visualización así como señales de alarma audible. Aunque la insulina se administra generalmente según sea necesario el dispositivo de temporización y el microprocesador pueden programarse para permitir que una señal visual o audible se envíe al paciente en los momentos en los que el paciente esperaría normalmente administrar insulina. Además de indicar el momento de administración (preferiblemente mediante una señal audible), el dispositivo puede indicar una cantidad de insulina que debería administrarse, proporcionando una pantalla de visualización. Por ejemplo, la alarma audible podría sonar alertando al paciente de que debe administrarse insulina. Al mismo tiempo, la pantalla de visualización podría indicar "una dosificación unitaria" como la cantidad de fármaco (número de recipientes) a administrar. En este punto, podría tener lugar un acontecimiento de control. Una vez completado el acontecimiento de control, la administración transcurriría y la pantalla de visualización indicaría continuamente la cantidad restante de insulina que debe administrarse. Después de que se haya administrado la dosis predeterminada (número indicado de recipientes), la pantalla de visualización indicaría que el acontecimiento de dosificación ha terminado. Si el paciente no completa el acontecimiento de dosificación administrando la cantidad indicada de fármaco, se recordaría esto al paciente mediante el inicio de otra señal audible, seguido de una pantalla de visualización que instruye al paciente a continuar con la administración.
Puede encontrarse información adicional respecto a la dosificación de insulina en Harrison's - Principles of Internal Medicine (edición más reciente) y Drug Evaluation Manual, 1993 (AMA - Division of Drugs and Toxicology), ambos de los cuales publicados por McGraw Hill Book Company, Nueva York.
Dosificación repetible
El dispositivo 40 mostrado esquemáticamente en la Figura 4 puede hacerse funcionar específicamente de la siguiente manera. Un recipiente 1 se carga en el dispositivo 6. El dispositivo se arma después lo que significa que el pistón tal como el pistón cargado por resorte 24 se monta (es decir, el resorte se comprime a una posición de listo). (El recipiente 1 puede estrujarse mediante una leva que gira mediante un motor eléctrico). Si fuera aplicable se monta otro pistón (no mostrado) usado para comprimir la formulación líquida en un sistema de recipiente doble. Además, un recipiente 1 del envase se mueve hacia su posición y cualquier cubierta se separa de la membrana porosa 3. Posteriormente el paciente extrae aire de la boquilla 30 y el perfil de inhalación del paciente se desarrolla usando el microprocesador 26. Después de que se haya determinado el perfil de inhalación, el microprocesador calcula un punto dentro del perfil de inhalación en el que el fármaco debe liberarse para maximizar la repetibilidad de la dosificación, por ejemplo representando una curva de velocidad de respiración frente al tiempo y determinando el punto en la curva que proporciona más probablemente la repetibilidad de dosificación. Sin embargo, para realizar la metodología de acuerdo con la presente invención no es necesario representar ninguna curva de velocidad de respiración frente al tiempo. El dispositivo puede ajustarse de manera que la dosis se libere repetidamente en aproximadamente el mismo punto con respecto al caudal inspiratorio y el volumen inspiratorio. Si el dispositivo dispara repetidamente al mismo caudal inspiratorio y volumen inspiratorio cada vez el paciente recibirá sustancialmente la misma dosis al plumón. Ambos criterios deben medirse y usarse para disparar para obtener repetibilidad.
El microprocesador de la presente invención puede programarse para liberar fármaco basándose en todos o cualquiera de los siguientes parámetros.
(1) El dispositivo debería programarse para medir el volumen total espirado e inhalado del paciente. Después de determinar el volumen pulmonar total de paciente el dispositivo debería ajustar una señal para que el paciente continúe inhalando hasta la misma extensión con cada suministro de fármaco y preferiblemente debería señalizarse para que continúe inhalando hasta la máxima extensión para conseguir tanto la máxima eficacia como la repetibilidad de la dosificación. Se observa que la eficacia se sacrifica en algún grado para asegurar una repetibilidad máxima de la dosificación.
(2) El suministro debería ser a un caudal inspiratorio dentro de un intervalo de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 2,0 litros por segundo (la eficacia puede obtenerse suministrando a un caudal en un intervalo de 0,2 a aproximadamente 1,8 litros por segundo y mas preferiblemente de 0,5 a 1,7 litros por segundo). La repetibilidad del suministro se obtiene liberando sustancialmente al mismo caudal inspiratorio en cada liberación de fármaco. Simultáneamente, el suministro debería ser en un punto dentro del volumen inspiratorio de un paciente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,0 litros (puede obtenerse una eficacia adicional del suministro suministrando en un intervalo de 0,15 a 0,8 litros y más preferiblemente de 0,15 a aproximadamente 0,4 litros). La repetibilidad del suministro se obtiene suministrando al mismo volumen inspiratorio en cada liberación de fármaco. Para la presente invención debe observarse que el volumen total inhalado es diferente del volumen fijado para el punto de disparo. Como se indica en este documento el fármaco debería liberarse al paciente cuando el volumen está preferiblemente en un intervalo de 0,15 a aproximadamente 0,4 litros. Sin embargo, después de que el fármaco se libere en este punto de volumen el paciente debería continuar inhalando hasta una extensión máxima, por ejemplo, inhalando un total de aproximadamente 4 litros para mejorar la eficacia y repetibilidad de la dosificación
(3) El suministro se mejora proporcionando un sistema que crea partículas para el suministro sistémico en el que las partículas están en un intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 12,0 micrómetros, preferiblemente de 0,5 a 6 micrómetros y más preferiblemente de 0,5 a aproximadamente 3 micrómetros.
(4) Es deseable haber obtenido una concentración de fármaco en el vehículo en el intervalo de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 12,5%, preferiblemente del 0,1 al 10%. Manteniendo la concentración de fármaco en el vehículo en este intervalo es posible crear partículas que son algo mayores que lo que sería deseable para el suministro aunque para reducir el tamaño de esas partículas por evaporación de vehículo.
(5) El aire arrastrado hacia la trayectoria de flujo de las partículas aerosolizadas puede calentarse añadiendo energía a cada 10 \mul de formulación en una cantidad de aproximadamente 20 Julios a 100 Julios, más preferiblemente de 20 Julios a 50 Julios. El aire calentado ayuda a reducir el efecto de la humedad y evapora el vehículo lejos de las partículas proporcionando de esta manera partículas más pequeñas para inhalación.
(6) Se añade aire a la formulación aerosolizada arrastrando el paciente aire hacia la nebulización aerosolizada en una cantidad de aproximadamente 50 mililitros a 2 litros por 10 microlitros de formulación de aerosol.
(7) Puede crearse vibración en la membrana porosa en una cantidad de 575 a 32.000, preferiblemente de 1.000 a 17.000 y más preferiblemente de 2.000 a 4.000 kilohercios.
(8) El tamaño de poro de la membrana se regula dentro de un intervalo de 0,25 a aproximadamente 6,0 micrómetros, preferiblemente de 0,5 a 3 micrómetros y más preferiblemente 1 a 2 micrómetros. Este tamaño se refiere al diámetro del poro a través del cual la formulación sale de la membrana. El diámetro de abertura en el que fluye la formulación puede ser de 2 a 20 veces el del tamaño en diámetro que proporciona de esta manera una configuración
cónica.
(9) La viscosidad de la formulación y la porosidad de la membrana afectan a la cantidad de presión que es necesario aplicar para forzar a la formulación a través de los poros durante un período de tiempo dado y la viscosidad debería estar dentro del intervalo del 25% al 1.000% de la viscosidad del agua.
(10) La presión de extrusión se regula dentro de un intervalo de 0,34 a 4,14 MPa (50 a 600 psi), mas preferiblemente de 0,69 a 5,17 MPa (100 a 750 psi). Pueden obtenerse presiones menores usando la configuración cónica para el tamaño de poro.
(11) El microprocesador debería proporcionar también información respecto a la temperatura ambiente y la presión atmosférica. La temperatura está preferiblemente cercana a temperatura ambiente, es decir, en un intervalo de 15ºC a 40ºC. Una presión atmosférica es generalmente de 1 atmósfera o ligeramente menor a mayores altitudes, por ejemplo aproximadamente el 75% de 1 atmósfera.
(12) Para proporcionar uniformidad de dosificación la proporción de vehículo a fármaco debería mantenerse constante y es más deseable una formulación de insulina más altamente concentrada.
(13) Un desecador se usa preferiblemente para retirar el vapor de agua del aire arrastrado hacia la trayectoria de flujo por el paciente.
(14) Los poros se sitúan preferiblemente en la membrana porosa en una configuración ovalada alargada o rectangular alargada. Configurando los poros de esta manera y arrastrando aire perpendicularmente sobre la dimensión más estrecha de la configuración, es posible reducir la cantidad de colisiones entre las partículas y de esta manera evitar que la colisión de partículas de cómo resultado acumulación.
(15) El espesor de la membrana se regula preferiblemente en el intervalo de 5 a 200 micrómetros o mayor preferiblemente de 10 a 50 micrómetros. Las membranas más finas son útiles en tanto que se requiere una menor presión para forzar a la formulación a través de la membrana. La membrana tiene una resistencia a tracción de 34,46 a 137,86 (5.000 a 20.000), preferiblemente de 55,14 a 110,29 (8.000 a 16.000) y más preferiblemente de 96,50 a 110,29 MPa (14.000 a 16.000 psi).
(16) La membrana se configura de manera que tiene una configuración convexa que sobresale hacia un aire que se mueve más rápido creado por la inhalación del paciente o esté diseñado para ser flexible de manera que asumirá una configuración convexa cuando la formulación se fuerza a través de la membrana.
(17) Después de que el microprocesador proporcione información con respecto a los parámetros anteriores o mediciones, se elija un punto de liberación de fármaco el microprocesador continuamente volverá sustancialmente al mismo punto de disparo en cada suministro de fármaco de manera que se obtenga repetibilidad de la dosificación.
Después de que el fármaco se haya suministrado es posible interrumpir cualquier lectura con respecto a flujo y/o volumen. Sin embargo, es preferible continuar las lecturas con respecto a ambos criterios después de que el fármaco se haya liberado. Continuando las lecturas puede determinarse la adecuación de la maniobra de suministro de fármaco particular de este paciente. Todos los casos se registran en el microprocesador. La información registrada puede proporcionarse al asistente sanitario para análisis. Por ejemplo, el asistente sanitario puede determinar si el paciente realizó correctamente la maniobra de inhalación para suministrar correctamente el fármaco y puede determinar si el perfil de inhalación del paciente lo efectúa el fármaco.
Seguimiento del control diabético
Todos los métodos para tratar la diabetes implican medir los niveles de glucosa de alguna manera. Dichas mediciones son necesarias para valorar la dosificación apropiada y evitar la sobreadministración de insulina que puede dar como resultado una hipoglucemia mortal. Las mediciones de glucosa en orina sola son insuficientes para evaluar el control diabético y llevar los valores de glucosa en plasma medios a un intervalo casi normal ya que la orina estará libre de glucosa cuando la concentración en plasma es relativamente normal. Por esta razón, se usa el "control de glucosa doméstico" en aquellos pacientes tratados con técnicas de infusión de insulina subcutánea continua (CSII) o inyección subcutánea múltiple (MSI). Dicho seguimiento requiere que pueda obtenerse sangre capilar de una manera sustancialmente indolora usando un pequeño dispositivo accionado por resorte denominado Autolet^{TM} producido por Ulstr Scientific Incorporated, estando equipado dicho dispositivo con pequeñas lancetas desechables. La cantidad de glucosa se analiza usando tiras impregnadas químicamente que se leen en un medidor de reflectancia disponible en el mercado. Una tira disponible en el mercado se denomina Chemstrip bG (producida por Bio-Dynamics). La Chemstrip bG puede proporcionar valores satisfactorios por inspección visual utilizando una escala de doble color, eliminando de esta manera la necesidad de un medidor de reflectancia. La medición frecuente de la glucosa en plasma (un programa casi convencional utiliza siete u ocho ensayos en un período de 24 horas) permite una evaluación razonable de los niveles de glucosa en plasma durante el día y guía el ajuste de la dosificación de insulina.
La metodología de la presente invención se utiliza preferiblemente en combinación con un medio controlado estrechamente para el seguimiento de los niveles de glucosa en suero. Más específicamente, el dispositivo de suministro de fármaco de la invención se usa para administrar dosis de insulina por la vía intrapulmonar. Las dosis pueden administrarse en cantidades algo menores que las administradas generalmente por inyección. La cantidad de insulina administrada puede ajustarse fácilmente en que generalmente se administran pequeñas cantidades usando la metodología de suministro intrapulmonar de la presente invención.
Después de que una dosis aerosolizada de insulina se haya producido e inhalado hacia los pulmones del paciente, la maniobra de inhalación-espiración puede realizarse en cualquier momento. Realizar la maniobra proporciona ventajas en que aumenta la velocidad a la que la insulina entra en el sistema circulatorio y de esta manera hace posible controlar de forma más precisa la cantidad de insulina adicional que puede necesitar el paciente para ajustar apropiadamente el nivel de glucosa. Si la maniobra no se realiza debe pasar una mayor cantidad de tiempo hasta que el paciente esté seguro de que aún no se ha absorbido suficiente insulina. Independientemente de la manera en la que se administra la insulina, es decir, por inyección o inhalación, hay algún lapso de tiempo entre la administración de una dosis de insulina y su efecto sobre el nivel de glucosa en suero. De esta manera, independientemente del medio de administración e incluso cuando se realiza la maniobra de inhalación-espiración debe permitirse que pase algún tiempo para que el nivel de glucosa disminuya antes de la administración de más insulina para evitar la sobredosis. El uso de la maniobra de inhalación-espiración disminuye el "lapso" de tiempo que casi ha disminuido ya debido a la administración intrapulmonar comparado con las inyecciones subcutáneas. Además, como se ha indicado anteriormente, el microprocesador puede programarse para prevenir sobredosis.
Durante el día, a medida que se administra insulina, los niveles de glucosa en suero se controlan frecuentemente. La cantidad de insulina administrada puede dosificarse basándose en los niveles de glucosa en suero controlados, es decir, a medida que aumentan los niveles de glucosa, la cantidad de insulina puede aumentarse y a medida que se observa que los niveles de glucosa disminuyen, la dosificación de insulina puede reducirse.
Basándose en la información descrita en este documento en combinación con lo que se sabe sobre la dosificación de insulina y los niveles de glucosa en suero, pueden desarrollarse fácilmente programas legibles por ordenador que pueden usarse en relación con el dispositivo de suministro de insulina de la presente invención. Más específicamente, el microprocesador puede programarse para suministrar dosis precisas de insulina que corresponden a las necesidades particulares del paciente basándose en información de control de glucosa en suero que se suministra al microprocesador del dispositivo de la invención. Además, la información de dosificación contenida dentro del microprocesador del dispositivo de la invención puede suministrarse a un ordenador separado y/o un dispositivo de control de glucosa en suero (preferiblemente portátil) para calcular el mejor tratamiento y programa de dosificación para el paciente particular.
Formulaciones que contienen insulina
Pueden usarse diversas formulaciones diferentes que contienen insulina en relación con la presente invención. El ingrediente activo dentro de dichas formulaciones es insulina, que es preferiblemente insulina humana producida de forma recombinante, aunque como se ha indicado anteriormente, puede incluir insulina extraída de fuentes animales. Adicionalmente, la insulina puede ser un análogo de insulina que es un análogo de insulina humana que se ha producido de forma recombinante. Aunque la insulina y/o el análogo generalmente está presente por sí mismo como el único ingrediente activo, la insulina puede estar presente con un ingrediente activo adicional tal como sulfonilurea. Sin embargo, dichas sulfonilureas generalmente se administran por separado para controlar más estrechamente la dosificación y los niveles de glucosa en suero.
La presente invención proporciona una gran cantidad de flexibilidad con respecto a los tipos de insulina a administrar. Por ejemplo, un recipiente puede incluir insulina por sí misma o insulina en combinación con un análogo de insulina de cualquier tipo o combinaciones de diferentes análogos de insulina. Además, un paquete puede crearse en el que los recipientes individuales incluyen diferentes formulaciones en las que las formulaciones se diseñan para conseguir un efecto particular, por ejemplo insulina de acción rápida o insulina de absorción rápida. El paciente junto con el asistente sanitario y el control cuidadoso pueden determinar el protocolo de dosificación de insulina preferido que debe seguirse para el paciente particular.
Independientemente del ingrediente activo, hay diversos tipos básicos de formulaciones de insulina que pueden usarse en relación con la presente invención. Todas las formulaciones incluyen insulina, preferiblemente con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para administración intrapulmonar.
La insulina puede proporcionarse como un polvo seco por sí misma y de acuerdo con otra formulación, la insulina o el ingrediente activo se proporciona en una formulación en solución. El polvo seco podría inhalarse directamente permitiendo la inhalación únicamente al mismo caudal inspiratorio y volumen inspiratorio medido para cada suministro. Sin embargo, el polvo se disuelve preferiblemente en un disolvente acuoso para crear una solución que se mueve a través de una membrana porosa para crear un aerosol para inhalación.
Cualquier formulación que haga posible producir formas aerosolizadas de insulina que pueden inhalarse y suministrarse a un paciente por la vía intrapulmonar pueden usarse en relación con la presente invención. La información específica respecto a las formulaciones (que puede usarse en relación con los dispositivos de suministro aerosolizado) se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro editor (última edición) Mack Publishing Company. Respecto a las formulaciones de insulina, también es útil señalar Sciarra et al. [Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 65. Nº. 4, 1976].
La insulina se incluye preferiblemente en una solución tal como el tipo de solución que se hace disponible en el mercado para inyección y/o otras soluciones que son más aceptables para el suministro intrapulmonar. Cuando se preparan formulaciones preferidas de la invención que proporcionan la insulina, excipientes y disolventes, puede usarse cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable con tal de que no sea tóxico en el tracto respiratorio.
Las formulaciones incluyen insulina en polvo seco por sí misma y/o con un excipiente. Cuando se usa esta formulación, puede usarse en combinación con un propulsor gaseoso, liberándose dicho propulsor gaseoso sobre una cantidad predeterminada de polvo seco que se fuerza hacia el aire y que inhala el paciente. También es posible diseñar el dispositivo de manera que una cantidad predeterminada de polvo seco se ponga detrás de una abertura. La abertura se abre de la misma manera que se libera la válvula de manera que se obtiene repetidamente el mismo caudal inspiratorio y volumen inspiratorio. Posteriormente, el polvo seco lo inhala el paciente y se suministra la insulina. Cuando se usa una solución, el dispositivo de la Figura 4 se usa para crear una forma aerosolizada de la solución que puede inhalarla el paciente.
Las formulaciones de la invención pueden incluir liposomas que contienen insulina en combinación con una cantidad de proteína tensioactiva alveolar eficaz para potenciar el transporte de los liposomas a través de la superficie pulmonar y hacia el sistema circulatorio del paciente. Dichos liposomas y formulaciones que contienen esto se describen en la Patente de Estados Unidos 5.006.343 expedida el 9 de abril de 1991. Las formulaciones y metodología descritas en la Patente de Estados Unidos 5.006.343 pueden adaptarse a la aplicación de insulina e incluirse dentro del dispositivo de suministro de la presente invención para proporcionar tratamientos eficaces de pacientes diabéticos.
Los términos "insulina" y "análogo de insulina", se han definido anteriormente. Con respecto a ambos términos, el solicitante indica que hay disponibles diversas formulaciones de insulina comerciales. Las preparaciones de acción rápida están indicadas siempre en emergencias diabéticas y en programas de CSII y MSI. Las preparaciones intermedias se usan en regímenes convencionales y de MSI. No es posible delinear con precisión las respuestas biológicas a las diversas preparaciones debido a los efectos de pico y que la duración varía de un paciente a otro y depende no solo de la ruta de administración sino de la dosis. Las diversas insulinas están disponibles como preparaciones rápida (normal, semilenta), intermedia (NPH, lenta, globina) y de acción prolongada (PZI, ultralenta), aunque no todos los fabricantes ofrecen todas las variedades. La insulina lenta y NPH se usan en la mayoría de terapias convencionales y son casi equivalentes respecto a efectos biológicos aunque la lenta parece ser ligeramente más inmunogénica y se mezcla peor con la insulina normal que la NPH.
La metodología de la invención puede realizarse usando un dispositivo portátil manual que funciona a pilas que usa un componente microprocesador como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.404.871 expedida el 11 de abril de 1995 y 5.450.336 expedida el 12 de septiembre de 1995. De acuerdo con otro sistema la metodología de la invención podría realizarse usando el dispositivo, las dosificaciones unitarias y el sistema descrito en el documento US 94/05825 con las modificaciones descritas en este documento. La insulina (que es preferiblemente insulina recombinante) se incluye en una formulación acuosa que se aerosoliza moviendo la formulación a través de una membrana porosa flexible. Como alternativa, la metodología de la invención podría realizarse usando un dispositivo mecánico (no electrónico). Los especialistas en la técnica reconocerán que diversos componentes pueden ajustarse mecánicamente para actuar a un caudal inspiratorio dado (por ejemplo, una válvula desplazada por resorte) y a un volumen dado (por ejemplo, un volante giratorio que gira una cantidad dada por un volumen dado).
La insulina que se libera al paciente puede estar en diversas formas diferentes. Por ejemplo, la insulina puede estar en una solución acuosa de fármaco, es decir, fármaco disuelto en agua y formarse en pequeñas partículas para crear un aerosol que se suministra al paciente. Como alternativa, el fármaco puede estar en una solución o una suspensión con lo que un propulsor de bajo punto de ebullición se usa como vehículo fluido. En otra realización más, la insulina estar en forma de un polvo seco que se entremezcla con un flujo de aire para proporcionar el suministro de fármaco al paciente. Independientemente del tipo de fármaco o la forma de formulación del fármaco, es preferible crear partículas de fármaco que tienen un tamaño en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 12 micrómetros. Creando partículas de fármaco que tienen un intervalo de tamaño relativamente estrecho, es posible aumentar adicionalmente la eficacia del sistema de suministro de fármaco y mejorar la repetibilidad de la dosificación. De esta manera, es preferible que las partículas no solo tengan un tamaño en el intervalo de 0,5 a 12 micrómetros si no que el tamaño de partícula medio esté dentro de un intervalo de manera que el 80% más de las partículas que se suministran a un paciente tengan un diámetro de partícula que esté dentro del \pm 20% del tamaño de partícula medio, preferiblemente \pm 10% y más preferiblemente \pm 5% del tamaño de partícula medio.
La velocidad a la que el fármaco aerosolizado se libera al paciente también es importante en términos de obtener un alto grado de repetibilidad en la dosificación y proporcionar un alto porcentaje de fármaco que se suministra a los pulmones del paciente. Más preferiblemente, el fármaco se libera desde un recipiente en una dirección que es perpendicular al flujo de aire del paciente. Por consiguiente, el fármaco en un recipiente 1 como se muestra en la Figura 3 puede liberarse directamente hacia arriba de manera que su flujo es un ángulo de 90º con respecto al flujo inspiratorio del paciente que es directamente horizontal. Después de liberarlo, la velocidad del fármaco disminuye y las partículas de fármaco permanecen suspendidas durante un período de tiempo suficiente para permitir que la inspiración del paciente arrastre el fármaco hacia los pulmones del paciente. La velocidad de fármaco liberado en la dirección desde el punto de liberación de fármaco hacia el paciente puede acoplarse al caudal inspiratorio del paciente aunque es preferiblemente más lento que el caudal inspiratorio del paciente y es más preferiblemente de aproximadamente cero. La velocidad puede ser ligeramente negativa, es decir, en una dirección lejos del paciente. La velocidad puede variar de -2,0 litros/segundo a 2,0 litros/segundo y es preferiblemente cero. No es deseable proyectar el fármaco hacia el paciente a una velocidad por encima de la velocidad de la respiración del paciente puesto que esto puede dar como resultado que el fármaco se deposite en la parte trasera de la garganta del paciente. De esta manera, la velocidad de liberación del fármaco debería ser igual a o menor que la velocidad de respiración. La velocidad real de liberación puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño de partícula, la composición de la partícula y la distancia entre el punto de liberación y el paciente. La velocidad es preferiblemente tal que las partículas (debido a la resistencia al aire) se ralentizarán a una velocidad cero después de desplazarse una distancia de aproximadamente 2 centímetros o menor. En general, la distancia más corta requerida para ralentizar las partículas a una velocidad cero será la mejor.
Puede crearse un aerosol forzando el fármaco a través de los poros de una membrana teniendo dichos poros un tamaño en el intervalo de aproximadamente 0,25 a 6 micrómetros, preferiblemente de 0,5 a 3,0 micrómetros. Cuando los poros tienen este tamaño las partículas que escapan a través de los poros para crear el aerosol tendrán un diámetro de aproximadamente dos veces el diámetro de la abertura de poro desde el cual sale la formulación. Sin embargo, el tamaño de partícula puede reducirse sustancialmente añadiendo calor al aire alrededor de las partículas y provocando la evaporación del vehículo. Las partículas de fármaco pueden liberarse con un flujo de aire pretendido para mantener las partículas dentro de este intervalo de tamaño. La creación de partículas pequeñas puede facilitarse mediante el uso del dispositivo de vibración que proporciona una frecuencia de vibración en el intervalo de aproximadamente 800 a aproximadamente 4.000 kilohercios. Los especialistas en la técnica reconocerán que pueden hacerse algunos ajustes en los parámetros tales como el tamaño de los poros a partir de los cuales se libera el fármaco, la frecuencia y amplitud de vibración, la presión y otros parámetros basados en la concentración, densidad, viscosidad y tensión superficial de la formulación teniendo en mente que el objeto es proporcionar partículas aerosolizadas que tienen un diámetro en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 12 micrómetros.
La formulación de fármaco puede ser una formulación líquida de baja viscosidad. La viscosidad del fármaco por sí misma o en combinación con un vehículo no es de particular importancia excepto que se debe observar que la formulación debe tener características tales que puede forzarse fuera de las aberturas de la membrana flexible o convexa para formar un aerosol, por ejemplo usando de 0,14 a 2,76 MPa (20 a 400 psi) para formar un aerosol que preferiblemente tiene un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 6,0 micrómetros.
El fármaco puede almacenarse y/o liberarse desde un recipiente de cualquier tamaño deseado. En la mayoría de los casos el tamaño del recipiente no está relacionado directamente con la cantidad de fármaco que se suministra puesto que la mayoría de formulaciones incluyen cantidades relativamente grandes de material excipiente, por ejemplo, agua o una solución salina. Por consiguiente, un recipiente de un tamaño dado podría incluir un amplio intervalo de diferentes dosis variando la concentración de fármaco.
Los recipientes de fármaco pueden incluir índices que pueden ser electrónicos y pueden estar conectados a una fuente de energía tal como una pila. Cuando los índices están en forma de números, letras o cualquier tipo de símbolo que puede percibirse visualmente capaz de convertir la información al paciente. Como alternativa, los índices pueden conectarse a una fuente de energía tal como una pila cuando los índices están en forma de información registrada magnética, óptica o electrónicamente que puede leerse mediante un dispositivo de dosificación de fármaco que a su vez proporciona información visual o audible al usuario. Los índices pueden diseñarse para cualquier propósito deseado aunque en general proporcionen información específica respecto al día y/o momento en el que el fármaco dentro de un recipiente debe administrarse al paciente. Dichos índices pueden registrar, almacenar y transferir información a un dispositivo de dosificación de fármaco respecto al número de dosis que quedan en el recipiente. Los recipientes pueden incluir un marcaje que puede ser en cualquier formato y puede incluir los días del mes u otros símbolos o números en cualquier variación o lenguaje.
Además de describir información específica respecto al día y el momento para el suministro del fármaco los índices podrían proporcionar información más detallada tal como la cantidad de insulina dispensada desde cada recipiente que podría se particularmente útil si los recipientes incluyeran diferentes cantidades de insulina. Además, los índices magnéticos, ópticos y/o electrónicos podrían tener nueva información registrada en los mismos pudiendo ponerse dicha información allí mediante el dispositivo de dosificación de fármaco. Por ejemplo, un medio de registro magnético podría recibir información desde los dispositivos de dosificación de fármaco indicando el momento preciso en el que la insulina se administraba realmente al paciente. Además de registrar el momento de suministro el dispositivo podría controlar la eficacia esperada del suministro basándose en factores tales como el caudal inspiratorio que ocurriría después de la liberación inicial de insulina. La información registrada podría leerse entonces mediante un dispositivo diferente podría interpretarla el asistente sanitario y usarse para determinar la utilidad de la metodología de tratamiento de la presente invención. Por ejemplo, si pareciera que los niveles de glucosa del paciente no responden bien pero la información registrada indicaba que el paciente había tomada el fármaco en el momento equivocado o que el paciente había tenido un suministro de fármaco erróneo por cambio del caudal inspiratorio después de la liberación inicial podría determinarse que sería necesaria una educación adicional del paciente en el uso del dispositivo aunque la metodología de dosificación de la presente invención también podría ser útil. Sin embargo, si los registros indicaban que el paciente había suministrado la insulina aerosolizada usando las técnicas apropiadas y aún no obtenía los resultados correctos (por ejemplo, niveles de glucosa aceptables) podría recomendarse otra metodología de dosificación. El método de tratamiento de diabetes mellitus podría realizarse usando un dispositivo manual, portátil compuesto por (a) un dispositivo para contener un paquete desechable compuesto por al menos uno aunque preferiblemente numerosos recipientes de fármaco, (b) un propulsor o mecanismo mecánico para mover el contenido de un recipiente a través de una membrana porosa, (c) un monitor para analizar el caudal inspiratorio y volumen de un paciente y (d) un interruptor para liberar automáticamente o disparar el medio mecánico después de que el flujo y/o volumen inspiratorio alcance un nivel umbral. El dispositivo puede incluir también un mecanismo de transporte para mover el paquete desde un recipiente al siguiente, desechándose cada recipiente y su membrana porosa después del uso. El dispositivo completo está autocontenido, es de peso ligero (menos de 1 kg, preferiblemente menos de 0,5 kg cargados) y portátil.
El dispositivo puede incluir una boquilla al final de la trayectoria de flujo y el paciente inhala desde la boquilla lo que provoca que se mida el flujo inspiratorio dentro de la trayectoria de flujo, pudiendo dicha trayectoria de flujo estar en una relación no lineal flujo-presión. Este flujo inspiratorio provoca que el transductor de flujo de aire genere una señal. Esta señal se transporta a un microprocesador que es capaz de convertir continuamente la señal del transductor en la trayectoria de flujo inspiratorio en un caudal en litros por minuto. El microprocesador puede integrar adicionalmente esta señal de caudal de aire continuo en una representación de volumen inspiratorio acumulativo. En un punto apropiado en el ciclo inspiratorio, el microprocesador puede enviar una señal a un medio de accionamiento (y/o un dispositivo de liberación por debajo de la cavidad de resonancia). Cuando el medio de accionamiento recibe una señal, provoca que el medio mecánico (por presión y/o vibración) mueva el fármaco desde un recipiente en el paquete hacia la trayectoria de flujo inspiratorio del dispositivo y finalmente hacia los pulmones del paciente. Después de liberarse, el fármaco y el vehículo pasarán a través de una membrana porosa, que puede hacerse vibrar para aerosolizar la formulación, y posteriormente a los pulmones del paciente.
El dispositivo incluye preferiblemente un medio para registrar una caracterización del perfil de flujo inspiratorio para el paciente que es posible incluyendo un microprocesador en combinación con un medio de memoria de lectura/escritura y un transductor de medición de flujo. Usando dichos dispositivos, es posible cambiar el umbral de disparo en cualquier momento como respuesta a un análisis del perfil de flujo inspiratorio del paciente, y es posible también registrar acontecimientos de dosificación de fármaco con el tiempo. En una realización particularmente preferida, la caracterización del flujo inspiratorio puede registrarse sobre un medio de registro en el paquete desechable.
Los detalles de un dispositivo de suministro de fármaco que incluye un microprocesador y un transductor de presión del tipo que puede usarse en relación con la presente invención se describen y narran en las Patentes de Estados Unidos Nº. 5.404.871 expedida el 11 de abril de 1995 y 5.450.336 expedida el 12 de septiembre de 1995. La información preprogramada está contenida dentro de una memoria no volátil que puede modificarse mediante un dispositivo externo. En otra realización, esta información preprogramada está contenida dentro de una memoria de "solo lectura" que puede desenchufarse del dispositivo y sustituirse por otra unida de memoria que contiene información de programación diferente. En otra realización más, un microprocesador que contiene una memoria de solo lectura que a su vez contiene la información preprogramada se conecta en el dispositivo. Para cada una de estas realizaciones, cambiar la programación del dispositivo de memoria legible mediante un microprocesador cambiará radicalmente el comportamiento del dispositivo haciendo que el microprocesador se programe de una manera diferente. Esto se realiza para acomodar una formulación de insulina diferente y para diferentes tipos de tratamiento, por ejemplo, pacientes con diferentes tipos de diabetes.
Después de la dosificación de un paciente con insulina es deseable medir la glucosa (de manera invasiva o no invasiva) y realizar ajustes según sea necesario para obtener el nivel de glucosa deseado. De acuerdo con todos los métodos el paciente no pulsa un botón para liberar el fármaco. El fármaco se libera automáticamente mediante señales desde el microprocesador usando las mediciones obtenidas.
Las dosis administradas se basan en una suposición de que cuando se usa la metodología de suministro interpulmonar la eficacia del suministro es a una cantidad porcentual conocida, por ejemplo, del 20% al 50% o mayor aproximadamente y los ajustes en la cantidad liberada para tener en cuenta la eficacia del dispositivo. La diferencia entre la cantidad de insulina liberada realmente desde el dispositivo y la cantidad liberada realmente al paciente varía debido a numerosos factores. En general, los dispositivos usados con la presente invención pueden tener una eficacia tan baja como el 10% y tan alta como el 50% mayor, lo que significa que tan poco como el 10% de la insulina liberada puede alcanzar realmente el sistema circulatorio del paciente y tanto como el 50% mayor puede suministrarse. La eficacia de suministro variará algo de un paciente a otro y debe tenerse en cuenta cuando se programa el dispositivo para la liberación de insulina. En general, un dispositivo de inhalación de dosis medida convencional (accionado por propulsor) tiene una eficacia de aproximadamente el 10%.
Una de las características y ventajas importantes de la presente invención es que el microprocesador puede programarse para tener en cuenta diversos criterios diferentes con respecto a los tiempos de dosificación. Específicamente, el microprocesador puede programarse para incluir un intervalo de tiempo mínimo entre dosis, es decir, después de un suministro dado no puede suministrarse otra dosis hasta que ha pasado un período de tiempo dado. En segundo lugar, la temporización del dispositivo puede programarse de manera que no sea posible superar la administración de una cantidad máxima fijada de insulina dentro de un tiempo dado. Por ejemplo, el dispositivo podría programarse para evitar dispensar más de 5 unidades de insulina dentro de una hora. Más importante aún, el dispositivo puede programarse para tener en cuenta ambos criterios. De esta manera, el dispositivo puede programarse para incluir un intervalo de tiempo mínimo entre dosis y una cantidad máxima de insulina a liberar dentro de un período de tiempo dado. Por ejemplo, el microprocesador podría programarse para permitir la liberación de un máximo de 5 unidades de insulina durante una hora que solo podría liberarse en cantidades de 1 unidad estando cada liberación separada por un mínimo de cinco minutos.
Información adicional respecto a la dosificación con insulina por inyección puede encontrarse en Harrison's Principles of Internal Medicine (edición más reciente) publicada por McGraw Hill Book Company, Nueva York, incorporada a este documento como referencia para describir información convencional respecto a la dosificación de insulina por inyección.
Otra característica del dispositivo es que puede programarse para no liberar el fármaco si no recibe una señal transmitida al mismo por un transmisor que lleva el usuario deseado. Dicho sistema mejora la seguridad del dispositivo y evita el mal uso por parte de usuarios no autorizados tales como niños.
El microprocesador de la invención puede conectarse a dispositivos externos que permiten que la información externa se transfiera al microprocesador de la invención y se almacene dentro de una memoria no volátil de lectura/escritura disponible en el microprocesador. El microprocesador de la invención puede cambiar entonces su comportamiento de suministro de fármaco basándose en esta información transferida desde dispositivos externos tales como un dispositivo de control de glucosa. Todas las características de la invención se proporcionan en un dispositivo portátil, programable, que funciona a pilas, manual para que un paciente lo use que tiene un tamaño que se compara favorablemente con los dispositivos inhaladores de dosis medida existentes.
Serán necesarios diferentes mecanismos para suministrar diferentes formulaciones, tales como un polvo seco sin ningún propulsor. Un dispositivo podría diseñarse fácilmente para proporcionar el movimiento mecánico de una cantidad predeterminada de polvo seco a un área dada. El polvo seco estaría oculto por una abertura, abriéndose dicha abertura de la misma manera descrita anteriormente, es decir, se abriría cuando un nivel de caudal y volumen acumulativo predeterminados se hayan conseguido basándose en un acontecimiento de control anterior. La inhalación del paciente u otra fuente de energía tal como a partir de gas comprimido o un dispositivo mecánico provocarían entonces que el polvo seco forme un polvo fino seco nebulizado y se inhalaría.
Además de controlar los niveles de glucosa para determinar la dosificación de insulina apropiada, el microprocesador de la presente invención se programa para permitir el control y registro de datos desde el controlador de flujo inspiratorio sin suministrar fármaco. Esto se hace para caracterizar el perfil del flujo inspiratorio del paciente en un número dado de acontecimientos de control, ocurriendo preferiblemente dichos acontecimientos de control antes de los acontecimientos de dosificación. Después de realizar un acontecimiento de control, puede calcularse el punto preferido dentro del ciclo inspiratorio para el suministro de fármaco. Este punto calculado es una función del caudal inspiratorio medido así como del volumen de flujo inspiratorio acumulativo calculado. Esta información se almacena y se usa para permitir la activación de la válvula cuando el ciclo de inhalación se repite durante el acontecimiento de dosificación. Los especialistas en la técnica reconocerán también fácilmente que serán necesarios diferentes mecanismos para suministrar diferentes formulaciones tales como polvo seco sin ningún propulsor. Un dispositivo podría diseñarse fácilmente para proporcionar el movimiento mecánico de una cantidad predeterminada de polvo seco a un área dada. El polvo seco podría ocultarse mediante una abertura, dicha abertura podría abrirse de la misma manera descrita anteriormente, es decir, se abriría cuando se hubiera conseguido un nivel de caudal y volumen acumulativo predeterminados basándose en un acontecimiento de control anterior. La inhalación del paciente provocaría entonces que el polvo seco formara un polvo fino seco nebulizado y se inhalara. El polvo seco también podría aerosolizarse mediante gas comprimido, y una solución puede aerosolizarse mediante un gas comprimido liberado de una manera similar y después inhalarse.
Recipiente de doble compartimiento
El recipiente de doble compartimento 70 de la Figura 13 incluye un primer recipiente 71 y un segundo recipiente 72. Los recipientes 71 y 72 están en conexión fluida entre sí pero la conexión fluida se interrumpe mediante una membrana 73, pudiendo dicha membrana romperse mediante la aplicación de presión (preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,34 MPa (50 psi) o menor). Un dispositivo tal como el componente 74 fuerza contra la parte inferior del recipiente 72 y fuerza el contenido 75 (que es líquido) contra la membrana 73 que entonces se rompe. El líquido 75 entra entonces en el recipiente 71 y se mezcla con la insulina en polvo seco 76 presente con el recipiente 71. El recipiente 71 puede incluir componentes de mezcla 77 y 78. Estos componentes pueden ser dispositivos vibratorios, dispositivos ultrasónicos u otros mecanismos adecuados que permiten la mezcla del líquido con la insulina seca. Cuando la mezcla se completa, el componente 79 se fuerza contra el recipiente 71 forzando a la formulación de insulina presente en su interior hacia la cámara 80. Una vez que la formulación está en la cámara 80, está allí a presión y puede moverse a través de la membrana flexible 81 mediante la aplicación de esa presión y/o el uso de un dispositivo de vibración 82. La formulación se mueve a través de la membrana 81 solo después de la retirada de la lámina de cubierta 83.
La membrana 81 puede estar permanentemente en forma convexa o puede ser flexible y convexa hacia fuera cuando la formulación se fuerza a través de la membrana y funcionará como para el recipiente descrito en las Figuras 1-4 anteriores. La membrana 81 incluye poros que tienen un diámetro en el intervalo de aproximadamente 0,25 micrómetros a aproximadamente 6 micrómetros y una densidad de poro en el intervalo de 1 x 10^{4} a aproximadamente 1 x 10^{8} poros por centímetro cuadrado. La membrana porosa 81 está compuesta preferiblemente por un material que tiene una densidad en el intervalo de aproximadamente 0,25 a 3,0 mg/cm^{2}, más preferiblemente aproximadamente 1,7 mg/cm^{2} y un espesor de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 micrómetros, más preferiblemente de 8 a 12 micrómetros. El líquido 75 presente en el recipiente 72 es preferiblemente capaz de disolver la insulina. La insulina en polvo 76 se disuelve preferiblemente completamente dentro del recipiente 71 antes de forzarla hacia la cámara 80. Disolver la insulina hace más fácil mover la insulina a través de los poros de la membrana 81 y crea un aerosol de neblina fina. Mantener la insulina secada lejos del líquido hace posible mantener una vida útil más larga.
La presente invención se ha mostrado en este documento en lo que se consideran las realizaciones más prácticas y preferidas. Sin embargo se reconoce que pueden realizarse alejamientos de la misma que están dentro del alcance de la invención y que a un especialista en la técnica se le ocurrirán modificaciones obvias tras la lectura de esta descripción.

Claims (13)

1. Un dispositivo para administrar un aerosol a un paciente humano por inhalación, que comprende:
(a) un medio (31) para determinar un volumen de aire espirado;
(b) un medio (3) para aerosolizar una formulación; y
(c) un medio (31) para medir un volumen de formulación aerosolizada inhalada;
caracterizado por que el dispositivo comprende adicionalmente:
(d) un medio (26) construido y dispuesto para activar repetidamente el medio de determinación, el medio de aerosolización y el medio de medición una pluralidad de veces de una manera tal que el volumen de aire determinado por el medio de determinación es sustancialmente el mismo cada vez que el medio de determinación, el medio de aerosolización y el medio de medición se activan y el volumen de la formulación aerosolizada medida por el medio de medición es sustancialmente igual cada vez que el medio de determinación, el medio de aerosolización y el medio de medición se activan.
2. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que el medio para determinar el volumen espirado y el medio para determinar el volumen de formulación inhalado es un medio de medición electrónico (31).
3. El dispositivo de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente:
(a) un medio (31) para medir el caudal inspiratorio de un paciente; y
(b) un medio (31) para medir el volumen inspiratorio del paciente.
4. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que el medio para aerosolizar comprende una membrana porosa (3) que tiene poros con un diámetro en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 3,0 micrómetros; y
en el que la formulación es una formulación líquida fluida y comprende un ingrediente activo entre el grupo que consiste en insulina recombinante humana y una análogo de insulina recombinante.
5. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la formulación comprende insulina humana.
6. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la formulación comprende un análogo de insulina.
7. El dispositivo de la reivindicación 6, en el que el análogo de insulina es insulina lispro.
8. El dispositivo de la reivindicación 4, en el que la formulación comprende insulina humana.
9. El dispositivo de la reivindicación 4, en el que la formulación comprende un análogo de insulina.
10. El dispositivo de la reivindicación 9, en el que el análogo de insulina es insulina lispro.
11. El dispositivo de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente:
un canal (11) que comprende una primera abertura hacia la cual puede inhalarse el aire, una segunda abertura desde la cual el aire puede extraerse y una tercera abertura a través de la cual las partículas aerosolizadas entran en el canal;
un recipiente (1) que tiene una formulación de fármaco en su interior;
un medio ajustable (22, 24) para aplicar diferentes grados de fuerza física a la formulación en el que los diferentes grados de fuerza dan como resultado la aerosolización de diferentes cantidades de formulación.
12. El dispositivo de la reivindicación 11, que comprende adicionalmente:
una membrana porosa desechable (3) a través de la cual se fuerza la formulación, teniendo la membrana poros con un diámetro de aproximadamente 0,5 a 3 micrómetros; y
un medio para mover las membranas desechables hacia una posición de liberación de fármaco para usar en aerosolización y fuera de la posición de liberación de fármaco después del uso;
en el que los medios (22, 24) para aplicar diferentes grados de fuerza son ajustables para proporcionar grados de fuerza que corresponden a cantidades ajustadas de formulación que se expulsarán del recipiente por fuerza.
13. El dispositivo de la reivindicaciones 11 ó 12 en el que la formulación es una formulación de insulina líquida fluida que comprende un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en insulina recombinante humana y un análogo de insulina recombinante.
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Families Citing this family (224)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7448375B2 (en) * 1993-01-29 2008-11-11 Aradigm Corporation Method of treating diabetes mellitus in a patient
US5888477A (en) * 1993-01-29 1999-03-30 Aradigm Corporation Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin
US6024090A (en) * 1993-01-29 2000-02-15 Aradigm Corporation Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro
US6632456B1 (en) * 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
SE9700423D0 (sv) * 1997-02-07 1997-02-07 Astra Ab Disposable inhaler
US6349719B2 (en) 1997-02-24 2002-02-26 Aradigm Corporation Formulation and devices for monitoring the efficacy of the delivery of aerosols
US6192882B1 (en) * 1997-02-24 2001-02-27 Aradigm Corporation Formulation and devices for monitoring the efficacy of the delivery of aerosols
DE19733651A1 (de) * 1997-08-04 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Wässrige Aerosolzubereitungen enthaltend biologisch aktive Markomoleküle und Verfahren zur Erzeugung entsprechender Aerosole
US20060239930A1 (en) * 1997-08-04 2006-10-26 Herbert Lamche Process for nebulizing aqueous compositions containing highly concentrated insulin
ZA989744B (en) * 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
CN1292714B (zh) * 1998-03-16 2012-08-01 诺瓦帝斯公司 气溶胶化活性剂的输送
WO1999064094A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Aradigm Corporation Methods of delivering aerosolized polynucleotides to the respiratory tract
US6956021B1 (en) * 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
UA73924C2 (en) * 1998-10-09 2005-10-17 Nektar Therapeutics Device for delivering active agent formulation to lungs of human patient
US6234167B1 (en) * 1998-10-14 2001-05-22 Chrysalis Technologies, Incorporated Aerosol generator and methods of making and using an aerosol generator
US20060171899A1 (en) * 1998-12-10 2006-08-03 Akwete Adjei Water-stabilized aerosol formulation system and method of making
US20040214747A1 (en) * 1999-01-06 2004-10-28 Dimarchi Richard Dennis Method for administering monomeric insulin
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
WO2001000654A2 (en) 1999-06-29 2001-01-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Purification and stabilization of peptide and proteins in pharmaceutical agents
US6606992B1 (en) 1999-06-30 2003-08-19 Nektar Therapeutics Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations
US7305986B1 (en) 1999-07-23 2007-12-11 Mannkind Corporation Unit dose capsules for use in a dry powder inhaler
US7464706B2 (en) * 1999-07-23 2008-12-16 Mannkind Corporation Unit dose cartridge and dry powder inhaler
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
WO2001051030A1 (en) * 2000-01-10 2001-07-19 Dura Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation and method for pulmonary and oral delivery
GB0003839D0 (en) * 2000-02-19 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Housing for an inhaler
MY136453A (en) * 2000-04-27 2008-10-31 Philip Morris Usa Inc "improved method and apparatus for generating an aerosol"
US6629524B1 (en) 2000-07-12 2003-10-07 Ponwell Enterprises Limited Inhaler
DE10040528A1 (de) * 2000-08-18 2002-02-28 Pari Gmbh Inhalationsvorrichtung und Verfahren zur Erzeugung eines Partikelnebels für Inhalationszwecke
GB0025749D0 (en) * 2000-10-20 2000-12-06 Glaxo Group Ltd Inhaler
US6539939B2 (en) * 2000-12-18 2003-04-01 Darren Rubin Multi-function oral breathing support system
US6501052B2 (en) 2000-12-22 2002-12-31 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having multiple heating zones and methods of use thereof
US7077130B2 (en) * 2000-12-22 2006-07-18 Chrysalis Technologies Incorporated Disposable inhaler system
US6799572B2 (en) 2000-12-22 2004-10-05 Chrysalis Technologies Incorporated Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol
US6681998B2 (en) 2000-12-22 2004-01-27 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having inductive heater and method of use thereof
US6701921B2 (en) 2000-12-22 2004-03-09 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having heater in multilayered composite and method of use thereof
US6491233B2 (en) 2000-12-22 2002-12-10 Chrysalis Technologies Incorporated Vapor driven aerosol generator and method of use thereof
GB0100756D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Powderject Res Ltd Needleless syringe
US7073499B1 (en) 2001-02-06 2006-07-11 Injet Digital Aerosols Limited Inhaler with airflow regulation
US6652838B2 (en) * 2001-04-05 2003-11-25 Robert E. Weinstein Method for treating diabetes mellitus
WO2002088841A1 (fr) 2001-04-25 2002-11-07 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Dispositif d'affichage par projection
DE10123749A1 (de) * 2001-05-16 2002-12-12 Inamed Gmbh Vorrichtung zum Verabreichen von Aerosolen
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US7090830B2 (en) * 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US7244703B2 (en) * 2001-06-22 2007-07-17 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment
DE10131516B4 (de) * 2001-07-02 2004-05-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Steuereinheit zur Flussregulierung
US6568390B2 (en) 2001-09-21 2003-05-27 Chrysalis Technologies Incorporated Dual capillary fluid vaporizing device
US6640050B2 (en) 2001-09-21 2003-10-28 Chrysalis Technologies Incorporated Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube
US20030068361A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-10 Rimona Margalit Liposome-encapsulated insulin formulations
US6681769B2 (en) 2001-12-06 2004-01-27 Crysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having a multiple path heater arrangement and method of use thereof
US6804458B2 (en) 2001-12-06 2004-10-12 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having heater arranged to vaporize fluid in fluid passage between bonded layers of laminate
US20030168057A1 (en) * 2001-12-14 2003-09-11 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Electronically controllable aerosol delivery
US6701922B2 (en) 2001-12-20 2004-03-09 Chrysalis Technologies Incorporated Mouthpiece entrainment airflow control for aerosol generators
US6705316B2 (en) 2002-03-11 2004-03-16 Battelle Pulmonary Therapeutics, Inc. Pulmonary dosing system and method
WO2003079991A2 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Method for administration of growth hormone via pulmonary delivery
DE60318938T2 (de) 2002-03-20 2009-01-22 Mannkind Corp., Valencia Inhalationsgerät
US20050163725A1 (en) * 2002-03-20 2005-07-28 Blizzard Charles D. Method for administration of growth hormone via pulmonary delivery
US7008644B2 (en) * 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
US6830046B2 (en) * 2002-04-29 2004-12-14 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Metered dose inhaler
US20040151059A1 (en) * 2002-05-01 2004-08-05 Roberts Ii William Leroy Deagglomerator apparatus and method
US7118010B2 (en) 2002-05-10 2006-10-10 Oriel Therapeutics, Inc. Apparatus, systems and related methods for dispensing and /or evaluating dry powders
US6889690B2 (en) * 2002-05-10 2005-05-10 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhalers, related blister devices, and associated methods of dispensing dry powder substances and fabricating blister packages
US7677411B2 (en) * 2002-05-10 2010-03-16 Oriel Therapeutics, Inc. Apparatus, systems and related methods for processing, dispensing and/or evaluatingl dry powders
US6985798B2 (en) 2002-05-10 2006-01-10 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder dose filling systems and related methods
US20060193788A1 (en) * 2002-11-26 2006-08-31 Hale Ron L Acute treatment of headache with phenothiazine antipsychotics
US7185651B2 (en) * 2002-06-18 2007-03-06 Nektar Therapeutics Flow regulator for aerosol drug delivery and methods
SI1535349T1 (sl) * 2002-06-27 2014-10-30 Oriel Therapeutics, Inc. Naprave, sistemi in ustrezni postopki za predelavo, izdajo in/ali vrednotenje nefarmacevtskih suhih praškov
GB0215270D0 (en) * 2002-07-02 2002-08-14 Optinose As Nasal devices
CN1717237A (zh) * 2002-11-26 2006-01-04 艾利斯达分子传输公司 洛沙平和阿莫沙平在制备治疗疼痛的药物中的应用
US20040105818A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
CN1726037B (zh) * 2002-11-26 2010-05-05 艾利斯达医药品公司 抗精神病药用于制备通过吸入传送治疗头痛的药物中的应用
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
US20050236296A1 (en) * 2002-12-30 2005-10-27 Nektar Therapeutics (Formerly Inhale Therapeutic Systems, Inc.) Carry case for aerosolization apparatus
US7683029B2 (en) * 2003-05-07 2010-03-23 Philip Morris Usa Inc. Liquid aerosol formulations containing insulin and aerosol generating devices and methods for generating aerosolized insulin
ATE510174T1 (de) 2003-05-21 2011-06-15 Alexza Pharmaceuticals Inc Schlag gezündete unabhängige heizeinheit
US7591801B2 (en) 2004-02-26 2009-09-22 Dexcom, Inc. Integrated delivery device for continuous glucose sensor
US7305984B2 (en) * 2003-09-25 2007-12-11 Deka Products Limited Partnership Metering system and method for aerosol delivery
US7342660B2 (en) * 2003-09-25 2008-03-11 Deka Products Limited Partnership Detection system and method for aerosol delivery
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
US7451761B2 (en) * 2003-10-27 2008-11-18 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhalers, related blister package indexing and opening mechanisms, and associated methods of dispensing dry powder substances
US7377277B2 (en) * 2003-10-27 2008-05-27 Oriel Therapeutics, Inc. Blister packages with frames and associated methods of fabricating dry powder drug containment systems
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
US7112561B2 (en) 2003-12-08 2006-09-26 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for insulin treatment
CN101027082A (zh) * 2004-01-12 2007-08-29 曼恩坎德公司 降低2型糖尿病患者血清胰岛素原水平的方法
WO2005072803A1 (en) * 2004-01-16 2005-08-11 Biodel, Inc. Sublingual drug delivery device
US7380550B2 (en) * 2004-01-30 2008-06-03 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Systems and methods for particle detection
US7819115B2 (en) * 2004-01-30 2010-10-26 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Inhalers and methods of controlling airflow in inhalers
WO2005083947A1 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Novo Nordisk A/S A method and a system for safe pairing of wireless communication devices
ATE433746T1 (de) * 2004-03-12 2009-07-15 Biodel Inc Insulinzusammensetzungen mit verbesserter wirkstoffabsorption
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
WO2005091540A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Novo Nordisk A/S A reduced size transmission data packet header format for a medical device
WO2005093629A2 (en) * 2004-03-26 2005-10-06 Novo Nordisk A/S Device for displaying data relevant for a diabetic patient
EP1740242A4 (en) * 2004-04-20 2009-12-23 Aerogen Inc AEROSOL LABELING DEVICE, METHOD AND COMPOSITIONS FOR PRESSURE SUPPORTED AIR SYSTEMS
US7946291B2 (en) 2004-04-20 2011-05-24 Novartis Ag Ventilation systems and methods employing aerosol generators
EP1745247B1 (en) * 2004-04-23 2015-11-11 Philip Morris Products S.a.s. Aerosol generators and methods for producing aerosols
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
WO2005123165A1 (en) * 2004-06-15 2005-12-29 Novo Nordisk A/S Inhalation breath assistant apparatus and method for assisting in inhalation therapies
FR2872798B1 (fr) * 2004-07-09 2007-10-05 Valois Sas Ensemble de blisters pour dispositif d'inhalation
EP1786784B1 (en) 2004-08-20 2010-10-27 MannKind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
CA2578175C (en) 2004-08-23 2014-10-14 Mannkind Corporation Diketopiperazine salts, diketomorpholine salts or diketodioxane salts for drug delivery
US20080270186A1 (en) * 2004-08-24 2008-10-30 Soren Mikkelsen Giving a Service to a Patient
WO2006048417A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Novo Nordisk A/S Inhalation therapy compliance tracking system and apparatus
MX2007008379A (es) * 2005-01-10 2008-02-19 Mannkind Corp Metodos y composiciones para minimizar la acumulacion de insulina inhlable en los pulmones.
GB0507100D0 (en) 2005-04-08 2005-05-11 Team Holdings Uk Ltd Improvements in or relating to inhalers
MX2007014867A (es) * 2005-05-25 2008-02-21 Aerogen Inc Sistema y metodos de vibracion.
US20070157931A1 (en) * 2005-07-11 2007-07-12 Richard Parker System and method for optimized delivery of an aerosol to the respiratory tract
WO2008048234A2 (en) * 2005-08-26 2008-04-24 North Carolina State University Inhaler system for targeted maximum drug-aerosol delivery
JP4789555B2 (ja) * 2005-09-13 2011-10-12 キヤノン株式会社 液剤吐出装置
US7803404B2 (en) 2005-09-14 2010-09-28 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007041481A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
US9656903B2 (en) * 2005-11-04 2017-05-23 Ocv Intellectual Capital, Llc Method of manufacturing high strength glass fibers in a direct melt operation and products formed there from
EP2532376B1 (en) 2006-02-09 2019-09-18 DEKA Products Limited Partnership Pumping fluid delivery systems using force application assembly
BRPI0707991B8 (pt) 2006-02-22 2021-05-25 Mannkind Corp métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco
WO2007106686A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Novo Nordisk A/S Medical apparatus and method for homogenous aerosol creation
US20090095292A1 (en) * 2006-04-10 2009-04-16 Canon Kabushiki Kaisha Ingesta administration device
CA2649109A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007121318A2 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
JP4895388B2 (ja) 2006-07-25 2012-03-14 キヤノン株式会社 薬剤吐出装置
US20090325860A1 (en) 2006-08-04 2009-12-31 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions for intranasal delivery of human insulin and uses thereof
ES2594867T3 (es) 2007-03-09 2016-12-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco
US8616199B2 (en) * 2007-03-16 2013-12-31 Canon Kabushiki Kaisha Inhaler and ejection head unit attachable to the inhaler
WO2008118387A2 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Wayne State University Erythrocyte atp-release modulators
GB0708758D0 (en) 2007-05-04 2007-06-13 Powderject Res Ltd Particle cassettes and process thereof
US8297280B2 (en) * 2007-07-20 2012-10-30 Canon Kabushiki Kaisha Inhaler
US8261738B2 (en) * 2007-07-24 2012-09-11 Respironics Respiratory Drug Delivery (Uk) Ltd. Apparatus and method for maintaining consistency for aerosol drug delivery treatments
US20090042065A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-12 Mphase Technologies, Inc. Event Activated Micro Control Devices
US20090151716A1 (en) * 2007-09-18 2009-06-18 Robert Abrams Semi-automatic emergency medication dose nebulizer
US8291902B2 (en) 2007-09-18 2012-10-23 Robert Abrams Enhanced semi-automatic emergency medication dose nebulizer
US20090071470A1 (en) * 2007-09-18 2009-03-19 Robert Abrams Emergency medication dose nebulizer
US8015969B2 (en) * 2007-09-18 2011-09-13 Robert Abrams Semi-automatic emergency medication dose nebulizer
US7836885B2 (en) * 2007-09-18 2010-11-23 Robert Abrams Semi-automatic emergency medication dose nebulizer
US7814902B2 (en) * 2007-09-18 2010-10-19 Robert Abrams Semi-automatic emergency medication dose nebulizer
EP4159114B1 (en) 2007-10-09 2024-04-10 DexCom, Inc. Integrated insulin delivery system with continuous glucose sensor
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
NZ602498A (en) 2007-11-30 2014-08-29 Abbvie Inc Protein formulations and methods of making same
EP2230934B8 (en) 2007-12-14 2012-10-24 AeroDesigns, Inc Delivering aerosolizable food products
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
AU2009204309B2 (en) * 2008-01-04 2012-11-22 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
CN101980743B (zh) * 2008-03-27 2014-04-02 曼金德公司 干燥粉末吸入系统
JP2009268665A (ja) * 2008-05-07 2009-11-19 Canon Inc 吸入装置
EP2570147B1 (en) 2008-06-13 2017-10-18 MannKind Corporation A dry powder inhaler and system for drug delivery
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
US9364619B2 (en) 2008-06-20 2016-06-14 Mannkind Corporation Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
WO2010011329A2 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 Map Pharmaceuticals, Inc. The delivery of powdered drug via inhalation
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
PL2405963T3 (pl) 2009-03-11 2014-04-30 Mannkind Corp Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora
US20100242955A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-30 Hansen Leland G Aerosolized Drug Delivery System
US10011906B2 (en) 2009-03-31 2018-07-03 Beohringer Ingelheim International Gmbh Method for coating a surface of a component
EP3508239B1 (de) 2009-05-18 2020-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber
MY172858A (en) * 2009-06-12 2019-12-12 Mannkind Corp Diketopiperazine microparticles with defined isomer contents
KR20180079458A (ko) 2009-06-12 2018-07-10 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
US9149605B2 (en) 2009-07-28 2015-10-06 Clement Kleinstreuer Methods and devices for targeted injection of microspheres
EP2496295A1 (en) 2009-11-03 2012-09-12 MannKind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
WO2011064164A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2504051B1 (en) 2009-11-25 2019-09-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
US20130269684A1 (en) 2012-04-16 2013-10-17 Dance Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for supplying aerosolization devices with liquid medicaments
US9545488B2 (en) 2010-01-12 2017-01-17 Dance Biopharm Inc. Preservative-free single dose inhaler systems
US9180261B2 (en) 2010-01-12 2015-11-10 Dance Biopharm Inc. Preservative free insulin formulations and systems and methods for aerosolizing
US9743691B2 (en) 2010-05-15 2017-08-29 Rai Strategic Holdings, Inc. Vaporizer configuration, control, and reporting
US8757147B2 (en) 2010-05-15 2014-06-24 Minusa Holdings Llc Personal vaporizing inhaler with internal light source
US9259035B2 (en) 2010-05-15 2016-02-16 R. J. Reynolds Tobacco Company Solderless personal vaporizing inhaler
US10136672B2 (en) 2010-05-15 2018-11-27 Rai Strategic Holdings, Inc. Solderless directly written heating elements
US9999250B2 (en) 2010-05-15 2018-06-19 Rai Strategic Holdings, Inc. Vaporizer related systems, methods, and apparatus
US9095175B2 (en) * 2010-05-15 2015-08-04 R. J. Reynolds Tobacco Company Data logging personal vaporizing inhaler
US9861772B2 (en) 2010-05-15 2018-01-09 Rai Strategic Holdings, Inc. Personal vaporizing inhaler cartridge
US10159278B2 (en) 2010-05-15 2018-12-25 Rai Strategic Holdings, Inc. Assembly directed airflow
RU2531455C2 (ru) 2010-06-21 2014-10-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
WO2011160932A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
CN105667994B (zh) 2011-04-01 2018-04-06 曼金德公司 用于药物药盒的泡罩包装
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
CN103687503A (zh) 2011-04-12 2014-03-26 罗伯特·列维兹 用于带有侧面进气口的电子烟的电池接头
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
WO2013027004A1 (en) 2011-08-24 2013-02-28 Milan Momcilo Popovich Wearable data display
AU2012328885B2 (en) 2011-10-24 2017-08-31 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
EP2809780B1 (en) 2012-02-01 2018-05-02 Protalix Ltd. Dnase i polypeptides, polynucleotides encoding same, methods of producing dnase i and uses thereof in therapy
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
CN108057154B (zh) 2012-07-12 2021-04-16 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
US10034988B2 (en) 2012-11-28 2018-07-31 Fontem Holdings I B.V. Methods and devices for compound delivery
CA2906817C (en) 2013-03-15 2022-01-18 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
US9884157B2 (en) * 2013-03-15 2018-02-06 Microdose Therapeutx, Inc. Inhalation device, control method and computer program
US10596334B2 (en) * 2013-04-04 2020-03-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nasal aerosol delivery system
EP3019154B1 (en) * 2013-07-11 2020-09-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Nicotine salt with meta-salicylic acid
US9925144B2 (en) 2013-07-18 2018-03-27 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
JP2016530930A (ja) 2013-08-05 2016-10-06 マンカインド コーポレイション 通気装置及び方法
EP2835146B1 (en) 2013-08-09 2020-09-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
EP3030298B1 (en) 2013-08-09 2017-10-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
WO2015042412A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 E-Nicotine Technology. Inc. Devices and methods for modifying delivery devices
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
PL3139979T3 (pl) 2014-05-07 2023-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Jednostka, nebulizator i sposób
US10722666B2 (en) 2014-05-07 2020-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer with axially movable and lockable container and indicator
EA032459B1 (ru) 2014-05-07 2019-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Небулайзер
US10307550B2 (en) 2014-06-09 2019-06-04 Dance Biopharm Inc. Liquid drug cartridges and associated dispenser
US10471222B2 (en) 2014-07-01 2019-11-12 Dance Biopharm Inc. Aerosolization system with flow restrictor and feedback device
US10857313B2 (en) 2014-07-01 2020-12-08 Aerami Therapeutics, Inc. Liquid nebulization systems and methods
US11273271B2 (en) 2014-07-01 2022-03-15 Aerami Therapeutics, Inc. Aerosolization system with flow restrictor and feedback device
US10933207B2 (en) 2014-08-26 2021-03-02 Asmedic Ltd. Drug delivery apparatus
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
AU2016204793B2 (en) 2015-01-04 2021-12-16 Protalix Ltd. Modified DNase and uses thereof
US11376378B2 (en) 2015-12-21 2022-07-05 Kindeva Drug Delivery, L.P. Flow governors for use in medicinal inhalers
ES2882032T3 (es) 2015-12-21 2021-12-01 Kindeva Drug Delivery Lp Conjuntos reguladores de flujo para uso en inhaladores medicinales
CN109414178B (zh) * 2016-05-03 2022-05-31 精呼吸股份有限公司 用于肺部健康管理的系统和方法
CA3225148A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for detecting and monitoring inhalations
US11019847B2 (en) * 2016-07-28 2021-06-01 Rai Strategic Holdings, Inc. Aerosol delivery devices including a selector and related methods
US11529476B2 (en) 2017-05-19 2022-12-20 Pneuma Respiratory, Inc. Dry powder delivery device and methods of use
EA037410B9 (ru) * 2017-05-26 2021-04-22 Майкродоуз Терепьюткс, Инк. Ингалятор с искусственным струеобразованием
JP2020536614A (ja) 2017-10-04 2020-12-17 ニューマ・リスパイラトリー・インコーポレイテッド 呼吸により電気的に作動するインライン液滴送達装置および使用方法
WO2019079461A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Pneuma Respiratory, Inc. NASAL MEDICATION DELIVERY APPARATUS AND METHODS OF USE
US11771852B2 (en) 2017-11-08 2023-10-03 Pneuma Respiratory, Inc. Electronic breath actuated in-line droplet delivery device with small volume ampoule and methods of use
US20210106772A1 (en) * 2018-04-02 2021-04-15 Pneuma Respiratory, Inc. Handheld digital nebulizer device and methods of use
US11071842B2 (en) * 2018-07-09 2021-07-27 Perma Pure Llc Low-flow oxygen therapy humidifier and method
US20240050669A1 (en) * 2021-01-28 2024-02-15 Medcaptain Medical Technology Co., Ltd. Automatic Medicine Replacement and Atomization Device
EP4359046A1 (en) 2021-06-22 2024-05-01 Pneuma Respiratory, Inc. Droplet delivery device with push ejection
CN113577466B (zh) * 2021-09-02 2022-03-01 平远县中医医院(平远县中医医院医共体总院) 雾化吸入装置

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3812854A (en) * 1972-10-20 1974-05-28 A Michaels Ultrasonic nebulizer
US3923043A (en) * 1973-09-28 1975-12-02 Roman L Yanda Method for acquisition of exhalation tidal volume and minute ventilation data
US4468464A (en) * 1974-11-04 1984-08-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Biologically functional molecular chimeras
US3977394A (en) * 1975-02-07 1976-08-31 Jones Medical Instrument Company Computerized pulmonary analyzer
US3991304A (en) * 1975-05-19 1976-11-09 Hillsman Dean Respiratory biofeedback and performance evaluation system
US4153689A (en) * 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
US4106503A (en) * 1977-03-11 1978-08-15 Richard R. Rosenthal Metering system for stimulating bronchial spasm
US4361401A (en) * 1978-05-22 1982-11-30 Instrumentation Laboratory Inc. Automatic sample deposition in flameless analysis
US4727028A (en) * 1981-06-22 1988-02-23 Eli Lilly And Company Recombinant DNA cloning vectors and the eukaryotic and prokaryotic transformants thereof
US4343798A (en) * 1981-06-23 1982-08-10 The Procter & Gamble Company Topical antimicrobial anti-inflammatory compositions
GB2104393B (en) * 1981-08-13 1984-11-07 Glaxo Group Ltd Medical inhalation devices
GB2129691B (en) * 1982-10-08 1987-08-05 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
JPS608225A (ja) * 1983-06-29 1985-01-17 Kowa Co 腸管吸収医薬組成物
US4604847A (en) * 1983-09-14 1986-08-12 Moulding Jr Thomas S Medicine package, method of opening the package, and machine for performing the method
DD230730A3 (de) * 1984-01-02 1985-12-11 Zentralinstitut Fuer Diabetes Einrichtung zur prospektiven automatischen bestimmung individualspezifischer glukoseregulationsparameter
US4624251A (en) * 1984-09-13 1986-11-25 Riker Laboratories, Inc. Apparatus for administering a nebulized substance
FI76929C (fi) 1984-09-25 1989-01-10 Etelae Haemeen Keuhkovammayhdi Inhalationsdoseringsanordning, som aer avsedd foer nogrann dosering av disponerande laekemedel som ges aot andningssjuka i undersoekningsskedet och/eller laekemedel som ges som spray under behandlingen.
NZ209900A (en) * 1984-10-16 1989-08-29 Univ Auckland Automatic inhaler
US4648393A (en) * 1984-11-02 1987-03-10 Ackrad Laboratories, Inc. Breath activated medication spray
EP0200383A3 (en) * 1985-04-15 1987-09-02 Eli Lilly And Company An improved method for administering insulin
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
NZ219021A (en) * 1986-01-27 1989-06-28 Gea Farmaceutisk Fabrik As Inhaler: medicine discharged intermittently during each inhalation
US4790305A (en) * 1986-06-23 1988-12-13 The Johns Hopkins University Medication delivery system
US4926852B1 (en) * 1986-06-23 1995-05-23 Univ Johns Hopkins Medication delivery system phase one
DE3627222A1 (de) * 1986-08-11 1988-02-18 Siemens Ag Ultraschall-taschenzerstaeubergeraet
AU8023787A (en) * 1986-10-07 1988-05-06 Mainframe Data Ltd. Apparatus and method for controlling transmission of defects
DE3636669C2 (de) * 1986-10-28 2001-08-16 Siemens Ag Anordnung zur Zufuhr von Aerosol zu den Luftwegen und/oder Lungen eines Patienten
US5126257A (en) * 1986-11-26 1992-06-30 Cornell Research Foundation Antimicrobial proteins, compositions containing same and uses thereof
US4796614A (en) * 1987-02-26 1989-01-10 Trutek Research, Inc. Collapsible inhalation valve
US5198541A (en) * 1987-08-11 1993-03-30 New York University Dna encoding bactericidal/permeability-increasing proteins
WO1989001486A1 (en) * 1987-08-11 1989-02-23 New York University Biologically active bactericidal/permeability-increasing protein fragments
US4852582A (en) * 1987-09-11 1989-08-01 Pell Donald M Method and kit for measuring the effectiveness of bronchodilators
US4907581A (en) * 1988-06-30 1990-03-13 Medi-Nuclear Corporation, Inc. Radioactive aerosol inhalation apparatus
GB8815978D0 (en) * 1988-07-05 1988-08-10 British Telecomm Method & apparatus for encoding decoding & transmitting data in compressed form
US4984158A (en) * 1988-10-14 1991-01-08 Hillsman Dean Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system
US5006343A (en) * 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
US5011678A (en) * 1989-02-01 1991-04-30 California Biotechnology Inc. Composition and method for administration of pharmaceutically active substances
US5514646A (en) * 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
US5171739A (en) * 1989-02-14 1992-12-15 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Treatment of endotoxin-associated shock and preventation thereof using a BPI protein
WO1990012814A1 (en) * 1989-04-20 1990-11-01 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Hepatospecific insulin analogues
FR2654755B2 (fr) * 1989-05-22 1993-04-30 Baumann Felix Perfectionnement aux cylindres secheurs dans les installations de fabrication de papier.
JPH0371816A (ja) * 1989-08-11 1991-03-27 Komatsu Ltd 射出プレス複合成形機のノズルタッチ機構
JPH0399667A (ja) 1989-09-14 1991-04-24 Terumo Corp 医療用容器
US5152456A (en) 1989-12-12 1992-10-06 Bespak, Plc Dispensing apparatus having a perforate outlet member and a vibrating device
SG45171A1 (en) * 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
US5192548A (en) * 1990-04-30 1993-03-09 Riker Laboratoires, Inc. Device
ATE164080T1 (de) * 1990-05-10 1998-04-15 Bechgaard Int Res Pharmazeutische zubereitung enthaltend n- glykofurole und n-äthylenglykole
GB9015845D0 (en) * 1990-07-19 1990-09-05 Emery Vincent C Diagnostic method
GB9016789D0 (en) 1990-07-31 1990-09-12 Lilly Industries Ltd Medicament administering devices
US5230884A (en) * 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
GB9023282D0 (en) * 1990-10-25 1990-12-05 Riker Laboratories Inc Inhalation device
GB9026025D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
FR2673142A1 (fr) * 1991-02-21 1992-08-28 Ribal Annick Dispositif de soudure autonome, portatif pour poches plastiques.
US5469750A (en) * 1991-03-05 1995-11-28 Aradigm Corporation Method and apparatus for sensing flow in two directions and automatic calibration thereof
US5404871A (en) * 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
US5450336A (en) * 1991-03-05 1995-09-12 Aradigm Corporation Method for correcting the drift offset of a transducer
GB9109064D0 (en) * 1991-04-26 1991-06-12 Dunne Miller Weston Ltd Dispensing device
US5327883A (en) * 1991-05-20 1994-07-12 Dura Pharmaceuticals, Inc. Apparatus for aerosolizing powdered medicine and process and using
JP2525299B2 (ja) 1991-07-26 1996-08-14 ティーディーケイ株式会社 超音波霧化器
JPH05317041A (ja) * 1991-06-05 1993-12-03 Nippon Oil Co Ltd 動物細胞増殖促進剤及び無血清培地
ATE189124T1 (de) * 1991-07-02 2000-02-15 Inhale Inc Verfahren und vorrichtung zum abgeben von medikamenten in aerosolform
US5268453A (en) * 1991-08-08 1993-12-07 Scios Inc. Tissue-selective insulin analogs
US5167506A (en) * 1991-10-24 1992-12-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Inhalation device training system
US5363842A (en) * 1991-12-20 1994-11-15 Circadian, Inc. Intelligent inhaler providing feedback to both patient and medical professional
US5320094A (en) * 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
EP0558879B1 (en) * 1992-03-04 1997-05-14 Astra Aktiebolag Disposable inhaler
US5284133A (en) * 1992-07-23 1994-02-08 Armstrong Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device with a dose-timer, an actuator mechanism, and patient compliance monitoring means
US5333106A (en) * 1992-10-09 1994-07-26 Circadian, Inc. Apparatus and visual display method for training in the power use of aerosol pharmaceutical inhalers
US6024090A (en) * 1993-01-29 2000-02-15 Aradigm Corporation Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro
US5743250A (en) * 1993-01-29 1998-04-28 Aradigm Corporation Insulin delivery enhanced by coached breathing
US5888477A (en) * 1993-01-29 1999-03-30 Aradigm Corporation Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin
US5558085A (en) * 1993-01-29 1996-09-24 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of peptide drugs
US5364838A (en) * 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
US5915378A (en) * 1993-01-29 1999-06-29 Aradigm Corporation Creating an aerosolized formulation of insulin
US6131567A (en) * 1993-01-29 2000-10-17 Aradigm Corporation Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin
US7448375B2 (en) * 1993-01-29 2008-11-11 Aradigm Corporation Method of treating diabetes mellitus in a patient
US5672581A (en) * 1993-01-29 1997-09-30 Aradigm Corporation Method of administration of insulin
US5497763A (en) * 1993-05-21 1996-03-12 Aradigm Corporation Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
FR2705911B1 (fr) * 1993-06-02 1995-08-11 Oreal Appareil de nébulisation piézoélectrique.
US5437267A (en) * 1993-08-03 1995-08-01 Weinstein; Allan Device for delivering aerosol to the nasal membranes and method of use
US5461031A (en) * 1994-06-16 1995-10-24 Eli Lilly And Company Monomeric insulin analog formulations
SE9402237D0 (sv) * 1994-06-23 1994-06-23 Astra Ab Measurement methods and systems
US5509404A (en) * 1994-07-11 1996-04-23 Aradigm Corporation Intrapulmonary drug delivery within therapeutically relevant inspiratory flow/volume values
US5547929A (en) * 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5522385A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5758637A (en) * 1995-08-31 1998-06-02 Aerogen, Inc. Liquid dispensing apparatus and methods
US5694920A (en) * 1996-01-25 1997-12-09 Abrams; Andrew L. Inhalation device
US6131570A (en) * 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
US6694975B2 (en) * 1996-11-21 2004-02-24 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery

Also Published As

Publication number Publication date
AU7255698A (en) 1998-11-24
DE69840638D1 (de) 2009-04-16
AR007491A1 (es) 1999-11-10
US7028686B2 (en) 2006-04-18
US6688304B2 (en) 2004-02-10
EP1576978A3 (en) 2005-11-30
US20020046750A1 (en) 2002-04-25
US20040089290A1 (en) 2004-05-13
US5884620A (en) 1999-03-23
JP2002504833A (ja) 2002-02-12
US20080099011A1 (en) 2008-05-01
US20060124125A1 (en) 2006-06-15
WO1998048873A1 (en) 1998-11-05
EP1011767A1 (en) 2000-06-28
ATE308356T1 (de) 2005-11-15
US6167880B1 (en) 2001-01-02
DE69832183D1 (de) 2005-12-08
EP1011767A4 (en) 2001-03-14
DE69832183T2 (de) 2006-08-03
US5888477A (en) 1999-03-30
EP1576978B1 (en) 2009-03-04
US5941240A (en) 1999-08-24
EP1576978A2 (en) 2005-09-21
AU741913B2 (en) 2001-12-13
EP1011767B1 (en) 2005-11-02

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