JP2002514200A

JP2002514200A - 吸入インスリンの再現性を改善する手段としての単量体インスリンの使用法

Info

Publication number: JP2002514200A
Application number: JP53300398A
Authority: JP
Inventors: イゴーゴンダ; レイドエム．ラブサメン; ステファンジェイ．ファー
Original assignee: アラディグムコーポレーション
Priority date: 1997-01-31
Filing date: 1998-01-28
Publication date: 2002-05-14
Also published as: ES2252823T3; US6131567A; EP1011635A1; AU6043498A; AU736245B2; EP1011635A4; EP1011635B1; DE69832392T2; WO1998033480A1; DE69832392D1; ATE309785T1

Abstract

(57)【要約】インスリンの注射による輸送の必要性は、エアロゾル化単量体インスリン製剤を輸送することによって減少または消失させることができる。投与の反復可能性およびより詳しくは血中濃度対時間プロフィールの反復可能性が、正規インスリンと比較して改善する。血中濃度対時間プロフィールは、輸送時の患者の呼吸運動の特定の局面によって実質的に影響を受けない。さらに、血糖値が低下する速度は、単量体インスリンを使用することによって増加する。肺組織の表面に輸送されるインスリンおよび特に単量体インスリンの粒子は、循環系に吸収される。単量体インスリンは乾燥粉末であってもよいが、好ましくは、自動的に製剤のエアロゾル噴霧体を放出する、手で持てる自給式の装置から患者に輸送される液体製剤である。装置は、好ましくはその測定を薬物放出点の調節に用いることができる、吸気流量および容量を測定する電子的なセンサーを含む。

Description

【発明の詳細な説明】吸入インスリンの再現性を改善する手段としての単量体インスリンの使用法発明の分野本発明は、概してエアロゾル化薬物輸送法に関する。より詳しく述べると、本発明は、単量体のインスリンを単独で、または注射によるインスリン投与の必要性を有意に減少させるもしくは消失させるために併用されるその他の治療法と組み合わせた制御された肺内輸送に関する。発明の背景真性糖尿病は、アメリカで約750万人が罹患している疾患である。この疾患の基となる原因は、膵臓のランゲルハンス島によるインスリン産生量の減少または欠乏である。アメリカで糖尿病と診断された750万人のうち、約３分の１がインスリン補充療法を用いた治療を受けている。インスリンを投与する患者は普通、１日に１用量以上の薬物を皮下注射によって自己投与する。インスリンは見かけの分子量6,000ダルトンのポリペプチドである。インスリンは従来まで、ブタおよびウシの膵臓を加工して天然産物を単離することによって製造していた。より最近になって、組換え技術により、ヒトインスリンをインビトロで製造できるようになった。アメリカでは現在、インスリン療法を始める患者全貢に、組換え型ヒトインスリンを使用することが医療現場で共通して行われている。ほとんどの蛋白質は、GI管の酸性環境で急速に崩壊することが知られている。インスリンはGI管で容易に崩壊する蛋白質であるため、インスリンの投与を必要とする患者はこの薬物を皮下注射（SC）によって投与する。経口投与のインスリンに関して満足できる方法は開発されていない。インスリンにはそのような経口輸送剤形がないため、注射による薬物投与が心理的身体的疼痛となりうるという問題を生じている。非侵襲性のインスリン投与手段を提供しようとして、そしてそれによって皮下シリンジを不要にしようとして、エアロゾル化インスリン剤形の試験が行われた。エアロゾル化インスリン製剤は、ヒトにおいてこれらのエアロゾルを鼻または肺の膜に導入すれば、インスリンの血中濃度を生じることが示されている。モーゼスら（Moses、[Diabetes、32巻、1983年11月]）は、0.5単位/kgを鼻から投与した後に血糖降下反応が得られることを示した。被験者間の有意な変動が認められたため、薬物の鼻孔膜通過を促進するために、鼻腔内インスリン製剤に、非抱合胆汁塩を含めた。サルツマンら（Salzman、[New England Journal of Medicine 、312巻、17号]）は、非イオン性の洗浄性膜通過増強剤を含む鼻腔内エアロゾル化インスリン製剤が、糖尿病ボランティアに血糖降下反応を生じるために有効であることを示した。彼らの研究から、試験を行った患者に程度の異なる鼻の刺激感が起こることが示された。糖尿病はインスリンの投与によって持続的に治療しなければならない慢性疾患であるという点、そして粘膜の刺激は膜通過増強剤への繰り返し曝露によって増加する傾向があるという点から、鼻腔内投与による非侵襲性のインスリン投与手段を開発する試みは商品化されていない。 1971年、ウィグレーら（Wigley、[Diabetes、20巻、８号]）によって、インスリンの水溶性製剤を肺に吸入した患者に血糖降下反応が認められたことが示された。ラジオイムノアッセイ技法から、吸入インスリンの約10％が被験者の血液に回収されることが証明された。インスリンを吸収するために利用できる膜の表面積は、肺では鼻よりはるかに大きいため、膜通過増強剤を必要としなくとも、吸入によって肺にインスリンが輸送される。ウィグレーによって認められた輸送の非効率性は、1979年に、ウサギの気管に直接輸送されたインスリンのほぼ40％が気道を通じて血流に吸収されることを示したヨシダら（Yoshida、[Journal of P harmaceutical Sciences、68巻、５号]）によって大きく改善された。ウィグレーおよびヨシダはいずれも、吸入によって輸送されたインスリンが吸入後２時間以上にわたり血流中に検出できることを示した。したがって、エアロゾル化インスリンは、エアロゾルが適切に肺に輸送されれば、有効に投与することができる。ディエター・コーラー（Dieter Kohler、[Lu ng、付録677〜684頁]）は1990年に総説論文において、エアロゾル化インスリンが肺に輸送されて吸収されることが可能で、予想される吸収半減期が15〜25分であることは多数の研究から示されていると述べた。しかし、彼は[インスリンの] 吸入量の再現性が乏しかったために、これらの実験は常に終わりを告げる結果となったと述べている。インスリンの投与に関して正確な再現性がないことは重大であるため、これは重要な点である。非効率的なインスリン投与に関連した問題は、過剰量のインスリンの偶発的投与は致命的となりうるために、薬物の過剰量を投与しても解決することができない。適当なネブライザーを効率よく使用すれば、インスリンをヒト被験者に効率よく輸送することができる。ローブら（Laube、[Journal of Aerosol Medicine、４巻、３号、1991年]）は、空気力学的直径の集団としての中央値が1.12ミクロンのジェットネブライザーから輸送されたエアロゾル化インスリンを17L/分の遅い吸気流速で保持チャンバーから吸入させると、試験した被験者において0.2単位/kgの用量で有効な血糖降下反応を生じることを示した。コルソープら(Coltho rpe、[Pharmaceutical Research、９巻、６号、1992年]）は、ウサギの肺に末梢的に投与したエアロゾル化インスリンが、中心気道に液体インスリンを滴下した場合に認められる血中濃度対時間プロフィール5.6％と比べて、50％以上の血中濃度対時間プロフィールを生じることを示した。コルソープの研究は、エアロゾル化インスリンが最高の効率で肺に末梢的に輸送されるに相違ないこと、かつ吸入されたエアロゾル化インスリンが偶然中心に沈着すると、その効果は子想より 10倍低くなるという主張を支持している。10倍の用量の変化は、ほとんどの薬物の投与にとって、特に、インスリンの投与の場合では、明らかに許容できない。本発明は、エアロゾル化輸送を通じて糖尿病患者の治療を増強する非侵襲性の方法を提供しようと試みるものである。発明の概要組成物の活性成分が単量体インスリンである肺内投与のための薬学的組成物を開示する。該組成物は、乾燥粉末または好ましくは水溶液である流動可能な液体の形状であってもよく、該組成物はさらに薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。好ましい単量体インスリンは、インスリン・リスプロで、容易にエアロゾル化分散物を生成する組成物が含まれる。分散物は吸入、好ましくは、肺の肺胞毛細管に吸入されうる粒子を含む。好ましい分散粒子は直径が約1.0ミクロン〜約4.0 ミクロンの範囲である。インスリンが単量体インスリンである、インスリンのエアロゾルによる輸送を開示する。単量体インスリンのエアロゾル化輸送は、従来の組換え型インスリンに及ぼす作用と比較して、吸入する患者の呼吸パターンによる影響が有意に少ない。より詳しく述べると、最高インスリン濃度（C_MAX）および最高濃度を得るために必要な時間（T_MAX）は、エアロゾル化薬物の輸送後に吸入される空気の量によって影響を受けることが非常に少ない。したがって、インスリンの吸入による患者の血糖値の調節を実質的により実践的なものとし、それによって糖尿病のインスリン注射への依存をより少なくするような、高度の反復投与可能性（正規インスリンと比べて単量体インスリンに関して）を得ることができる。エアロゾル化インスリンを輸送する場合、患者には（指導によって、ならびに／または流速および／もしくは容量を測定する装置によって）所定の速度で吸入するように、かつ所定の空気量を吸入するように（エアロゾル放出の前後で）指示することができる。本明細書に開示された知見の１つは、輸送時の吸入量が、単量体インスリンのエアロゾル化輸送に関する血中濃度対時間プロフィールに実質的に影響を及ぼさないという点である。しかし、輸送時の吸入量は、正規インスリンの血中濃度対時間プロフィールには実質的に影響を及ぼす。したがって、本発明の１つの局面は、吸入容量のような呼吸運動パラメータとは無関係な単量体インスリンのエアロゾル化輸送である。本発明の第２の局面は、吸入容量を測定し、吸入容量が確実に(1)各用量について同じ量で繰り返され、かつ(2)好ましくは大きい吸入量、例えば、患者の肺容積の80％以上となるようにした、単量体インスリン以外のインスリンのエアロゾル化輸送である。最も繰り返し可能な結果を得るために、単量体インスリンは輸送時に毎回実質的に同じ吸気流速および吸気容量で輸送すべきであり、そのような輸送の後に同じ吸入容量が続くべきで、それが好ましくは最高吸入容量となることに注意すべきである。単量体インスリン製剤は如何なる形状であってもよく、例えば乾燥粉末であってもよく、または拡散もしくは低沸点の噴霧推進剤に溶解してもよい。しかし、製剤は、約1.0〜約4.0ミクロンの範囲の粒子直径を有する粒子にエアロゾル化することができる、7.4±1.0に近いpHを有する水溶液であることがより好ましい。単量体インスリンの製剤は好ましくは、患者の吸気流サイクルにおいて同じ放出点で自動的に作動する、手で持てる自給式装置によってエアロゾル化して投与する。放出点は機械的に、またはより好ましくは、吸気流速および吸気容量の測定を可能にするセンサーからのデータを受領するマイクロプロセッサによって計算することによって自動的に決定される。装置は吸気流速および吸気容量を含むパラメータを測定することができ、患者の呼吸運動の調節に役立ちうる情報を患者に提供する。好ましくは装置は、全身輸送のための製剤を含む単量体インスリン類似体の個々の使い捨ての折り畳み可能な容器のパッケージを保持する外箱を含むカセットに入れられる。装置の作動は、膜が直径約0.25〜3.0ミクロンの範囲、好ましくは0.25〜1.5ミクロンの孔を有する、容器の多孔性の膜を通じて単量体インスリン製剤を放出する。多孔性の膜はそれを通して患者が空気を吸入するチャンネルの表面に並んで存在する。患者に輸送されるインスリン類似体の用量は、多くの要因によって変化する− −最も重要なものは患者の血糖値である。このように、装置は容器に存在する製剤の全ての量または任意の比例量を輸送することができる。内容量の一部のみをエアロゾル化した場合には、残りを廃棄してもよい。容器の比例量を輸送することによって、患者は同じ量の単量体インスリンを全て含む容器を用いながら、用量を任意の望ましいレベルに調節することができる。インスリン類似体を全身輸送するためにはより小さい粒子サイズが好ましい。このように、一つの態様において、エアロゾル化された霧をチャンネルの中に放出した後、粒子周辺の空気を、担体を蒸発させ、それによって粒子径を減少させるために十分に加熱してもよい。装置の中に引き込まれた空気は、患者の吸入開始前に要素を予め加熱する加熱要素を通じて空気を移動させることによって、能動的に加熱することができる。加えるエネルギー量は、所望の粒子径、蒸発すべき担体量、周辺空気の水蒸気量、および担体の組成のような要因に応じて調節することができる（1996年６月４日に公布された米国特許第5,522,385号参照）。全身輸送を得るためには、肺の内部深くエアロゾル化製剤を到達させることが望ましい。これは一部、粒子径を調節することによって得られる。粒子の直径は一般に粒子が押し出される孔の直径の約１〜３倍である。直径1.0ミクロン未満の孔を作製することは技術的に難しいため、蒸発を利用することによって、孔のサイズが１ミクロン以上であっても粒子径を3.0ミクロン以下に減少させることができる。全ての担体または実質的に全ての担体を蒸発させるために十分量のエネルギーを加えてもよく、それによって、周辺湿度に関わらず粒子のサイズが均一で、担体の蒸発によってより小さくなる乾燥粉末インスリン粒子または高度濃縮インスリン製剤を患者に提供することができる。粒子径を調節することに加えて、インスリンの全身輸送は、エアロゾル化用量を患者の呼吸サイクルの望ましい点で放出することによって得られる。全身輸送を行う場合には、輸送が再現可能であることが重要である。患者に対するインスリンの再現可能な投与は：(1)患者の呼吸パターンによる影響がより小さくなるように本明細書で示した単量体インスリンを用いる、ならびに／または；(2)測定した吸気流速および測定した吸気容量に反応した製剤の自動的放出を提供する、ことによって得られる。自動放出法は、同時に（またはリアルタイムで）計算、測定および／または決定した吸気流速および吸気容量ポイントに基づいて作動ポイントまたは薬物放出決定を決定および／または計算するための測定を含む。投与の反復可能性を得るために、製剤は同じ測定した(1) 吸気流速および(2)吸気容量で繰り返し放出される。輸送効率を最大にするために、エアロゾルは(3)約0.1〜約2.0L/秒の範囲での測定された吸気流速で、かつ( 2)約0.1〜約1.5Lの範囲の測定された吸気容量で放出される。エアロゾルを放出した後、患者は好ましくは最大吸入ポイントまで吸入し続ける。本発明の主な目的は、単量体インスリンのエアロゾル輸送によって血糖値を調節することができる反復可能性を増加させる方法を提供することである。本発明の利点は、単量体インスリンのエアロゾル化輸送が、正規インスリンと比較して、輸送時の患者の呼吸運動によって実質的にあまり影響を受けず、特にエアロゾル輸送後に患者がどの程度吸入したかによって影響を受けにくいという点である。本発明の特徴は、市販のインスリン・リスプロを本方法に用いることができる点である。もう一つの目的は、製剤が、測定された同じ吸気流速(0.1〜2.0L/秒の範囲で）かつ別に決定された吸気容量(0.15〜1.5Lの範囲の輸送から始めて最大で例えば4.5Lを吸入し続ける）で患者に繰り返し輸送される、単量体インスリン類似体製剤を患者に投与する方法を提供することである。本発明のもう一つの目的は、真性糖尿病に罹患している患者の血清中グルコース濃度に対する厳密なコントロールを維持するために、単量体インスリンを吸入する輸送療法とモニタリング技術とを組み合わせることである。本発明のもう一つの目的は、血清中のグルコース濃度およびインスリン感受性を含む、糖尿病患者の特定の要求に基づいて単量体インスリン製剤の制御された量の肺内輸送を可能にする装置を提供することである。本発明のもう一つの目的は、肺内輸送手段をインスリン注射および／またはスルホニルウレアのような経口血糖降下剤と組み合わせて用いた補充的単量体インスリン投与を含む、真性糖尿病の治療手段を提供することである。本発明のもう一つの利点は、この方法によって、単量体インスリンの異なるサイズの用量範囲を簡便かつ痛みを伴わない経路で投与することが可能になり、それによってインスリンを過剰投与する確率が低下し、望ましい血清グルコース濃度を安全に維持する確率が増加する点である。本発明の装置のもう一つの特徴は、食事および／または特定の患者に適切な血清グルコース濃度を維持するために重要なその他の要因、と協調して、異なる用量を１日に異なる回数で患者に輸送するように、多様な投与（同じサイズの容器から）を提供するよう装置をプログラムできる点である。本発明のもう一つの特徴は、携帯型の手で持てる本発明の吸入装置を、実際のグルコース濃度を厳密にモニターし、それに基づいて投与用量を設定するために、血清中のグルコース濃度を測定する携帯型装置と組み合わせて使用することができる点である。本発明のさらにもう一つの特徴は、所定の期間内での所定の回数以上の製剤の放出を防止することによって過剰投与を防止するように、輸送装置のマイクロプロセッサをプログラムすることができる点である。本発明のもう一つの目的は、担体を蒸発させ、総粒子径を減少させるために十分量の粒子周辺の空気を加熱することによって、粒子サイズを調節することである。もう一つの目的は、水蒸気を除去し、それによって周辺湿度が変化する場合においても一貫した粒子径が得られるように、乾燥空気用のデシケータを含む薬物輸送装置を提供することである。もう一つの目的は、固相状態湿度計によって湿度を測定するエアロゾル輸送装置を提供することである。本発明の特徴は、薬物を水のような液体担体に分散または溶解して、単量体インスリンの乾燥粒子または実質的に乾燥された粒子として患者の体内に分散することができる点である。もう一つの利点は、輸送される粒子径が周辺湿度に比較的影響を受けないという点である。本発明の目的は、肺内薬物輸送に十分適した単量体インスリン類似体としてのヒュマログ（登録商標）（Humalog）の新規応用を示すことである。ヒュマログ（登録商標）を肺に輸送した場合に、エアロゾル輸送後の肺の滞留（lung sequestration）が起こる程度を減少させることによって、ヒュマログ（登録商標）が独自の利益を提供することを証明することが本発明の目的である。従来の組換え型ヒトインスリン製剤の代わりにヒュマログ（登録商標）のエアロゾル化輸送を行うことによって、反復可能な血中濃度対時間プロフィールが、輸送時の患者の最終吸入容量に実質的にあまり依存しなくなることを証明することが本発明の目的である。ヒュマログ（登録商標）のような輸送された単量体インスリンの血中濃度対時間プロフィールを（輸送後の呼吸運動とは無関係に）増加させることによって、より再現性がよく、血清中の血糖値に対して一貫した作用を得ることができることを証明することが本発明の目的である。本発明のもう一つの目的は、ヒュマログ（登録商標）のエアロゾル化による肺への輸送後に見られる再現性が増加すれば、正規組換え型ヒトインスリンをエアロゾル化によって肺へ輸送することによって得られる場合より、インスリンの肺内薬物輸送に対するアプローチがより経済的になることを証明することである。本発明のこれらおよびその他の目的、利点および特徴は、下記により詳しく述べる、装置の構造、組成物の組成、および使用法の詳細を読むことによって、当業者には明らかとなると思われる。図面の簡単な説明図１は、異なる方法によるインスリンの投与後の時間に対して血清インスリン濃度の変化をプロットしたグラフである。図２は、インスリン・リスプロを様々な投与法によって投与した後の血清中の免疫反応性インスリンの経時的変化をプロットしたグラフである。図３は、輸送時の好ましい呼吸パターンでのV_LおよびV_Hを示すグラフである。好ましい態様の詳細な説明真性糖尿病を治療するためにエアロゾル化単量体インスリンを輸送する本方法、ならびに治療に用いられる装置、容器および製剤について記述する前に、本発明が、記述された特定の方法、容器、装置、および製剤は当然のことながら変化してもよいために、そのような方法、装置、および製剤に限定されないことを理解すべきである。また、本明細書で用いられる用語は、特定の態様のみを記述する目的に限られ、添付の請求の範囲によってのみ制限される本発明の範囲を制限しないと解釈されることも理解すべきである。本明細書および添付の請求の範囲において用いられるように、「１つの（a，a n）」および「その（the）」という単数形は、内容が明らかにそうでないことを説明している場合でなければ複数形を含むことに注意しなければならない。このように、例えば、「一つの製剤（a formulation）」という表現は異なる製剤の混合物を含み、「一つの類似体（an analog）」という表現は、インスリン類似体の１つまたは混合物を指し、「その治療法（the method of treatment）」は、当業者に既知の同等の段階および方法に対する表現を含むことなどである。別途定義している場合を除き、本明細書で用いられる全ての技術科学用語は本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記述の方法と類似したまたは同等な如何なる方法、装置、および材料も、本発明の実践または試験において使用することができるが、好ましい方法、装置、および材料を本明細書に記述する。本明細書で言及した全ての刊行物は、刊行物に記述され、本明細書に記述の本発明に関連して使用してもよい装置、製剤および方法を記述および開示する目的で、参照として本明細書に組み入れらる。本明細書で引用した刊行物は、本出願の提出日以前の開示について引用される。本明細書のいかなる開示も先行発明に基づいて、本開示が成された日付を早める権利が本発明者らにはないと自認したと解釈されるべきではない。さらに実際の出願日は、示された日付と異なることがあり、個々に確認する必要があるかも知れない。定義「インスリン」という用語は、即効性の「正規」インスリン、天然源から抽出されたヒトインスリン、組換え型ヒトインスリン、ウシおよび／またはブタから抽出されたインスリン、組換え型ブタおよびウシインスリンならびにこれらのインスリン製剤の混合物を含むと解釈される。この用語には実質的に精製された形で糖尿病の治療に通常用いられるポリペプチドが含まれるが、さらなる賦形剤を含む市販の薬学的形態にもこの用語を使用することが含まれるものとする。正規インスリンは好ましくは組換えによって製造され、脱水（完全に乾燥）されていても溶液であってもよい。本発明の目的では、インスリンは複合体、特に溶液中で６量体を形成する分子を特徴とし、ヒトの体内で、６量体複合体は単量体インスリンよりはるかに遅く解離する。「単量体インスリン」とは、その差のために、６量体がインスリンの特徴であるヒトにおいて、６量体複合体を維持しないインスリン分子となる、正規インスリンとは異なるいかなる形状のインスリン分子をも含むものとする。単量体インスリンはその多くが単量体型として存在するか、またはヒト体内において単量体へと速やかに解離する。単量体型を誘導する変化は、ポリペプチド鎖内の１つ以上のアミノ酸が代用アミノ酸に置換される、および／または１つ以上のアミノ酸が欠失している、または１つ以上のさらなるアミノ酸が、インスリンとして血糖値を降下させるように作用するポリペプチド鎖もしくはアミノ酸配列に付加されている、および／またはジスルフィド結合のような結合が欠失、付加もしくは天然のヒトインスリンと比較して位置が移動していることによって生じてもよい。変化はまた、異なる塩を用いて、例えば亜鉛陽イオンをナトリウムイオンに置換することによって得てもよい。好ましい単量体インスリンは、その全てが参照として本明細書に組み入れられる、1996年８月20日に公布された米国特許第5,547, 929号に開示され、第5,514,646号および第5,700,662号に参照される亜鉛塩としてのインスリン・リスプロである。単量体インスリンと共にインスリンは時間と共に単量体型に解離することに注意しなければならない。しかし、単量体インスリンは、皮下投与した場合にインスリンの２倍以上の速度で、ヒトの体内で単量体型に解離する。インスリン・リスプロは、皮下投与した場合に、正規インスリンと比較して約３倍速く単量体に解離することに留意されたい。「V_H」および「高容量」という用語は、本明細書において互換可能に用いられ、エアロゾル投与を行った後に、患者が用量を吸入し、高容量を吸入し続けることを意味する。より詳しく述べると、患者は自身の総肺容積の約80％以上である高容量を吸入する。肺容量が５Lの成人では、吸入量は約４L以上、すなわち総肺容積に近くなると考えられる。何らかの誤差は起こりうる。したがって、高容量とは、患者の肺容積に応じて総肺容積の65％〜100％となりうる。本明細書に示した特定の実施例において、総肺容積が約５Lである健康な男性患者の高吸入容量は、一般に約4.7Ｌであった。高容量は好ましくは、患者が吸入することができる容量の100％に出来る限り近い。「V_L」および「低容量」とは、インスリンのエアロゾル化輸送によって吸入された高容量の空気と比較して、より少ない吸入容量を指す。吸入していなくとも肺は何らかの空気を保持している。このように、低吸入容量は、患者の総肺容積の約40％±15％である。本明細書で示した実験については、低吸入容量は約３L 以下の吸入を含んでいた。吸入容量は、標準体温および血圧で記録された容量、すなわち単位はリットル（btp）であることに注意されたい。V_LおよびV_Hという用語は、図３およびその説明を見ればさらに理解することができる。「許容可能な血清グルコース濃度」という用語は、50mg/dl以上300mg/dlの範囲の平均グルコース濃度、より好ましくは80mg/dl〜200mg/dl、および最も好ましくは約100mg/dlを意味すると解釈される。これらの濃度は概して致命的ではないという意味では許容可能であるが、約50mg/dlという濃度はかなり低く、約300 mg/dlという濃度はかなり高いことが当業者には理解されると思われる。約100mg /dlに可能な限り近い値に患者を維持するためにインスリンの用量を輸送することがより許容されるため、低くとも50mg/dl以上で高くとも300mg/dl以下である、より許容される濃度を維持することが本発明の重要な局面である。「血中濃度対時間プロフィール」という用語は、血液または血漿中の経時的な薬物濃度を意味すると解釈される。これは、薬物濃度（例えば、インスリン・リスプロのようなインスリン類似体の代理測定としてのインスリン、インスリン類似体、または「免疫反応性インスリン」）をY軸に、X軸に時間を示すグラフによって特徴付けすることができる。血中濃度対時間プロフィールはまた、C_MAX（測定した時間内で認められた薬物の最高濃度）およびT_MAX（C_MAXが認められた時間）のような特定の薬物動態パラメータによって特徴付けすることができる。これらの基準によって、類似または同一の生物学的利用率の測定値に、異なる２つの血中濃度対時間プロフィールが関連する可能性があることに注意されたい。血中濃度対時間プロフィールは、最高濃度が起こる時間に食後の最高血糖値が同時に起こることが好ましい、インスリンおよびインスリン類似体のような薬物にとって極めて重要である。したがって、異なる２つのインスリン製剤または輸送方法についてT_MAXの値が異なれば、安全性および有効性に有意な差を生じうる。「投与事象」という用語は、正規インスリンおよび／または単量体インスリンをこれを必要とする患者に、その事象が15分以内、好ましくは10分以内、およびより好ましくは５分以内の期間に、分配装置（１つ以上の容器から）から製剤を１回以上放出し、その際に１回以上の吸入を患者が行い、正規インスリンまたは単量体インスリンの１回以上の用量を放出して吸入することを含んでもよい、肺内投与経路による投与を意味すると解釈される。投与事象は、約１〜約300単位を装置から放出することを含みうる１回の投与事象において、約１単位〜約30単位の量の正規インスリンまたは単量体インスリンを患者に投与することを含む。「吸気流速」という用語は、大気圧を±５％および気温を約10℃〜40℃の範囲と仮定して、測定装置における所定のポイントを通過する空気の速度に基づいて、測定、計算および／または決定した空気の流速の値を意味する。「吸気流量」とは、容量計算を流速データの積分に基づいて行い、大気圧を± ５％および気温を約10℃〜約40℃の範囲であると仮定して、その点を通過した空気の容量と共に所定のポイントを通過した空気の速度に基づいて計算された空気流量の値を意味すると解釈される。「吸気容量」という用語は、大気圧を±５％および気温を10℃〜40℃の範囲であると仮定して、所定のポイントを通過して患者の肺へ入る、決定、計算および／または測定された空気の容量を意味する。「最大に吸入する」という用語は、患者が空気を肺に吸入するために最大の努力を行うことを意味する。「吸気流量プロフィール」という用語は、患者に輸送するエアロゾルを放出するために好ましい患者の吸気サイクル内のポイントを決定するためにそのプロフィールを用いることができる、吸気流量および累積容量を測定する１つ以上の事象において計算されたデータを意味すると解釈される。吸気サイクル内で薬物が放出されるポイントは、薬物の最大輸送が起こる可能性がある吸気サイクル内のポイントに基づいてもよく、および／または薬物の各放出時に患者に対して薬物の再現可能な量を輸送する可能性が高いポイントに基づいてもよい。輸送される量の反復可能性が第一義的基準であり、輸送量を最大限にすることは重要であるが第２の基準である。このように、異なる多数の薬物放出ポイントを選択してもよく、選択したポイントが再度その後の放出に選択されるならば、投与の反復可能性が得られると考えられる。最大薬物輸送を確実に得るためには、所定のパラメータ内でポイントを選択する。「治療指数」という用語は、治療用量に対する毒性の比として定義される薬物の治療指数を指す。治療指数が１に近い薬物は、毒性量に非常に近い用量で治療効果を示し、そのような場合は治療域が狭く、すなわち投与してもよい用量範囲が狭い。「液体製剤」という用語は、本明細書において、単独で、または流動可能な液体である薬学的に許容される担体と共に、真性糖尿病の治療に用いられる、好ましくは製剤が本発明の多孔性の膜を通じて移動した後に患者の肺へと吸入される粒子にエアロゾル化されるように粘度および他の特徴を有する、インスリンおよび／または単量体インスリンを含む、任意の薬学的に活性なインスリンを記述するために用いられる。そのような製剤は、好ましくは溶液、例えぼ水溶液、エタノール溶液、水／エタノール溶液、生理食塩液、およびコロイド懸濁剤である。製剤は溶液であっても、低沸点の噴霧推進剤の形での液体を含む何らかの液体中での薬物の懸濁剤であってもよい。「製剤」という用語は、「液体製剤」という用語を包含し、賦形剤を含むインスリンおよび／または単量体インスリンの乾燥粉末をさらに含むように用いられる。好ましい製剤は、単量体インスリンの水溶液であるが、乾燥粉末および分散剤も含まれる。「実質的に」乾燥という用語は、総重量に基づいて遊離の水、エタノール、またはその他の液体担体の含有量が10％末満である、好ましくは検出可能な遊離の液体担体を含まない、エアロゾル粒子を意味する。「総体流速」という用語は、流速がチャンネルの中心部で最大で、チャンネルの内部表面で最小あることを考慮して、空気がチャンネル内を移動する平均速度を意味する。「流動境界層」という用語は、境界層の下の空気の流速が総体流速より実質的に低い、例えば総体流速の50％末満である、その中を空気が流れるチャンネルの上記内部表面の層を定義する一連のポイントを意味する。「担体」という用語は、製剤の非活性部分を意味する。水性製剤では、これはインスリンおよび／または単量体インスリンをその中で懸濁する、またはより好ましくは溶解する、液体で、流動可能な、薬学的に許容される賦形剤である。乾燥粉末の場合、これは例えば、粒子を分離させるための非活性成分を含む。有用な担体は単量体インスリンと有害な相互作用を示さず、担体およびインスリン類似体を含む製剤が直径0.25〜3.0ミクロンの孔から放出される際にエアロゾル化粒子、好ましくは、直径0.5〜3.0ミクロンの範囲である粒子の形成を可能にする特性を有する。液体溶液に好ましい担体としては、水、エタノールおよびその混合物が含まれる。その他の担体は、それらが適したエアロゾルを形成するように処方することができ、インスリン、単量体インスリン、またはヒト肺組織と有害に作用しなければ使用することができる。「測定する」という用語は、それによって、吸気サイクルにおいてエアロゾル化薬物を放出する最適なポイントを決定するために、患者の吸気流速または吸気容量を測定する（電子センサーまたは機械的手段を通じて）事象を表す。速度および容量を共に実際に測定してもよく、または速度を直接測定して、測定した速度に基づいて容量を計算することができる。また、薬物輸送中および輸送後に吸気流量を測定し続けること、ならびに薬物放出の前、放出中、および放出後に吸気流速および容量を記録することも好ましい。そのような値によって、薬物が患者に適切に輸送されたか否かを決定することができる。上記パラメータのそれぞれは、定量的肺活量測定を行いながら測定する。患者の個々の成績をその人の最善のデータと比較することができ、個々の指標を個々の患者について互いに比較することができる（例えば、FVCで除したFEV₁、急性喘息症状の重症度を評価するために有用な無限指数を生じる）、またはこれらの指数のそれぞれを予測値と比較することができる。定量的肺活量測定法に由来する指標の予測値は、患者の性別、身長、体重および年齢の関数として計算される。一般的方法本発明は、単量体インスリン製剤（例えば、インスリン・リスプロ）をエアロゾル化し、エアロゾル化製剤を肺に吸入させることを含む。インスリンの吸入によってインスリンが循環系に入ることは知られているが、吸入によって輸送されるインスリン量を正確に投与することには多くの問題があった−−しかし1997年９月30日に公布された米国特許第5,672,581号を参照のこと。本明細書で開示する装置、製剤および方法はこれまでの方法による問題を解決する上で有用である。例えば、正規インスリンを吸入によって患者に輸送する場合、グルコース濃度に及ぼす作用量は、エアロゾル化インスリンを投与する患者の輸送時の吸入肺容積によってかなり変動する。血中のグルコース濃度が速やかに低下しない場合、患者はさらなるインスリンを投与される場合があるが、これは既に投与した量と併せて血中のグルコース濃度を危険な程度まで低下させると考えられる。本発明は、ヒトにおいて、正規インスリンと比較して急速に単量体型に解離して循環系により速やかに移動する単量体インスリンを輸送することによって、好ましい血中濃度対時間プロフィールが得られるように努力する。正規インスリンを吸入によって輸送する場合、グルコース濃度を低下させる作用はしばしば、輸送時に患者が吸入する総吸入量によって異なる。本明細書に示す結果から、単量体インスリンの輸送は、正規インスリンのエアロゾル化輸送と比較して、輸送時の患者の総吸入容量による影響を受けることが非常に少なく、それによって投与の反復可能性が改善されることが示される。このように、本明細書に示すデータから、エアロゾル化薬物輸送による真性糖尿病の実際の治療法に関して改善された予想外の結果が提供される。図１および２は、表１および２と共に、輸送時の総吸入容量が、単量体インスリンのエアロゾル化輸送と比較して、インスリンのエアロゾル化輸送後では血中濃度対時間プロフィールに対して劇的に大きい影響を及ぼすことを示している。図１および２と共に表１および２では、輸送時のそれぞれ低容量および高容量吸入を指す「V_L」および「V_H」について言及している。これらの用語の意味および本発明がどのように実施されたかについてのより完全な理解は、図３を参考にして理解することができる。図３は、吸気流量対吸気流速をL/秒で表したグラフである。これがインスリンまたは単量体インスリンを輸送したか否かによらず、吸入した吸気容量および吸気流速が図３で示す長方形１のパラメータの範囲内であれば、エアロゾル化用量の患者への放出を開始することが好ましい。図３の特定の実施例において、放出はポイント２で起こる。長方形で示したパラメータは、吸気容量が0.1L以上で0. 8Lになる前に放出を行うべきであることを示している。さらに、エアロゾルは、患者の吸入速度が0.1L/秒を超えた後、2.0L/秒を超える速度になる前に放出される。示した実施例において、放出は、吸気容量が約0.5Lおよび吸気流速が約1.0L /秒の際に起こっている。投与の反復可能性を増強するために、その後同じ吸気容量および吸気流速で患者にインスリンの各用量を輸送する。より詳しく述べると、本発明の装置は、それが約0.5Lの吸気容量および約IL/秒の吸気流速を記録した後にエアロゾル化用量を自動的に放出する。その後、同じ速度、例えば約１ L/秒の速度で吸入を続けるよう患者を指導する。低容量運動では、図３のポイント３によって示すように患者が空気２Lを吸入するまで、吸入を継続する。高容量運動の場合では、患者は図３のポイント４で示すように空気４L以上を吸入するまで吸入を継続する。表１および２と共に図１および２を比較すると、単量体インスリンを輸送した場合では、輸送時に低容量または高容量を吸入しても結果に有意な影響を及ぼさないが、インスリンを輸送した場合には実質的に結果に影響を及ぼすことが示される。好ましい単量体インスリンは、1997年にPDRの1488頁（参照として本明細書に組み入れられる）に記述されたインスリン・リスプロである。この好ましい単量体インスリンはまた、本明細書では商品名「ヒュマログ（登録商標）」と称する。以下に本発明の概念的基礎について説明する。インスリンは50年以上の間、真性糖尿病の管理に使用されてきた。インスリンは、グルコース代謝に重要な役割を果たす天然に存在するホルモンで、I型糖尿病患者におけるその欠損は、外部からのインスリンをインスリン補充療法プログラムの一部として使用しなければ致命的となる疾患である。患者は、糖尿病を管理する手段として何十年もの間、インスリンを自身で皮下投与（SC）する。個々の患者が必要とするインスリンの１日の総投与量は多様である。10年ほど前から携帯型の血糖モニターが利用されるようになり、これは、患者が今では必要に応じてインスリンを自己注射する際に、自身の血糖値を測定することができるという点において重要な進歩であった。インスリンの１日の必要量には多くの事柄が影響を及ぼす。これらの多数の要因のために、患者が血糖を厳密にコントロールすることができるように血糖値を測定することが必要となる。厳密な血糖値コントロールについて考えられる長期的な有益な作用を評価するためにデザインされた多施設試験である、糖尿病合併症コントロール試験（DCCT ）が最近終了した。この試験から、インスリンを必要とする糖尿病患者では、自身の血清グルコース濃度を経時的に特定の範囲内に維持すれば、末梢血管疾患（例えば、腎不全、慢性糖尿病性網膜症、および下肢の疾患）の発生の防止を含む、合併症の発生率が有意に低下することが示された。経時的に安定な血糖値を得るための重要な要素は、食事時間の前にインスリンを皮下投与することを含む。このようにすれば、インスリンの血中濃度が食事の摂取に関連した血糖の増加と一致するように思われる。10年以上用いられている組換え型ヒトインスリンは、食事時間の前に自己注射するために適当な短時間作用型（正規インスリン）として利用されている。残念なことに、組換え型ヒトインスリンは、外部からのインスリン濃度が対抗できないような血糖値の上昇が確実に起こらないようにするために、食事の約１時間半前に注射により投与しなければならない。組換え型ヒトインスリンを食事の１時間半前に注射しなければならないという要件は、患者は自身が食事をする時間を正確に予測する必要があるため、負担となる。イーライ・リリー社（Eli Lilly）は最近、「ヒュマログ（登録商標）（H umalog）」（組換え型ヒトインスリン類似体）として販売されるインスリン・リスプロを導入し、これは皮下注射した場合に組換え型ヒトインスリンより速やかに吸収される。これは組換え型ヒトインスリンより速やかに作用するため、ヒュマログ（登録商標）は食事時間の直前に投与することができ、それによって患者が食事の前に投与を予め計画するという負担が軽減される。組換え型ヒトインスリン水溶液は、６量体構造である。言い換えれば、亜鉛イオンの存在する水中で溶解させると、組換え型インスリンの６分子が非共有結合的に６量体複合体の中で会合する。６量体インスリンは、皮下間隙から急速に吸収されないことが研究によって証明されている。組換え型ヒトインスリンが吸収されて循環血中に入るようにするためには、６量体型をまず２量体および／または単量体型に解離しなければならない、すなわちこれらの型は材料が血流に移行することができる前に必要である。組換え型ヒトインスリンを吸収の前に６量体から２量体または単量体へと解離させるという必要があるために、皮下投与した組換え型ヒトインスリンの自己投与用量が測定可能な治療的血中濃度を生じるためには30分を要すると思われる。ヒュマログ（登録商標）は体外での溶液中では６量体として存在するが、皮下投与後に急速に単量体へと解離する。臨床試験から、ヒュマログ（登録商標）が皮下投与後に組換え型ヒトインスリンより定量的に速く吸収されることが示された。血糖値をコントロールするために、インスリンは単位で投与される。インスリンは一般に、正規インスリンの形で存在し、概して皮下投与されるため、本明細書において用いられる測定単位は正規インスリンの皮下投与同等量である。インスリンは患者が血糖値を厳密に調節することができるように、頻繁に投与しなければならないため、全てのインスリン製剤は現在注射によって輸送する必要があるという事実が、コンプライアンスに対する妨害となっている。DCCT試験からの結果により、糖尿病に関連した合併症の発生率を低下するために適当なレベルの血糖値コントロールを得るためには、理想的にはインスリンを毎日４〜６回投与すべきであることが示されている。インスリンの輸送に関する非侵襲法があれば、１日を通じてのインスリンの頻繁な自己投与に対する患者のコンプライアンスを増加させる上で有用となりうる。蛋白質およびペプチドの非侵襲的な輸送は、薬物輸送産業の捉えどころのない目標であった。蛋白質はGI管で急速に解離し、蛋白質輸送のための錠剤またはカプセルとしての経口製剤はこれまで、ごく限られた成功しか収めていない。吸入による薬物輸送が、インスリンのような蛋白質およびペプチドの肺を通じての輸送について実行可能な選択肢であることが証明されたのは、1994年11月15日公布の米国特許第5,364,838号および1997年９月30日公布の第5,672,581号であり、これらを参照されたい。最近の研究から、インスリンは、測定可能な血清グルコース濃度の急速な上昇と共に血糖値の急速な降下を生じて、健康なボランティアに再現可能に吸入投与できることが証明された。米国特許第5,544,646号は、エアロゾル化水性製剤の肺内輸送に関する系を記述している。記述の系によって、全身作用を得るために水性製剤の単位用量パッケージを肺の深部に輸送することが可能となる。米国特許第5,558,085号、「ペプチド薬の肺内輸送」は、全身作用を得るために、蛋白質およびペプチドを、肺を通じて細粒子エアロゾルとしてどのように輸送することができるかを説明している。米国特許第5,497,763号は、インスリンのような予め製剤化された薬物の密封パケットを、患者が深部吸入用の細粒子エアロゾルを製造するためのエアロゾル化装置に挿入できるようにする、エアロゾル化製剤の肺内輸送用の使い捨て容器について記述している。エアロゾル系を通じて呼吸しながら患者の吸気運動の際の吸気流速および容量を定量的に測定することによって、エアロゾル化薬物の１回大量輸送に関する最適なポイントを決定することができる。米国特許第5,509,404号は、治療に関連する吸気流量の値の範囲内での肺内薬物輸送について記述し、全身作用を得るために肺を通じて輸送される薬物の再現性を増強するために、どれほど特異的な吸気流速および流量基準を用いることができるかを説明している。米国特許第5,52 2, 385号の「エアロゾル化薬物輸送に対する力学的粒子径調節」は、全身作用を得るための吸入エアロゾルの輸送を最適にするために、放出されたエアロゾルのパラメータを変化させられることを示している。 1996年11月11日に提出された米国特許出願第08/754,423号は、組換え型ヒトインスリンを、全身作用を得るために肺の深部に吸入させるエアロゾルとして輸送すると、有意な程度に肺に滞留を生じることを示している。この米国特許出願は、患者が輸送後に特定の特異的吸入運動を行えば、肺の内部で滞留したインスリンを全身循環に移行させることができる方法について記述している。エアロゾル化輸送後にインスリンが肺に滞留する理由はわかっていないが、皮下輸送の場合と同様に、インスリンの６量体から単量体への解離は、インスリンが吸収されて血流に入る前の重要な最初の段階であると本発明者らは推察する。本発明者らが実施した最近の対照試験で、エアロゾル化輸送後にインスリンが肺に滞留した程度を定量した。これらの対照実験において、エアロゾル輸送後に血流に放出されたインスリンまたは単量体インスリンの量を、輸送後に強制呼気運動を行いながら、そして次に行わずに交叉様式で定量した。本明細書に記述の結果から、インスリン単量体の血中濃度対時間プロフィールが、インスリンと比べて、輸送時の患者の呼吸運動によって実質的に影響を受けないことが示された。細粒エアロゾルとして組換え型ヒトインスリンの肺を通じての輸送の実現可能性については多くの研究によって評価されているが、組換え型ヒトインスリンがエアロゾル化輸送後に肺に滞留していることを示す研究はないように思われた。最近実施された臨床試験から、薬物のエアロゾル輸送後の肺に組換え型ヒトインスリンの有意な滞留が起こっていることが示されている。本発明者らの同時係属中の出願において示すように、この程度の滞留は、特定の特異的肺運動によって逆転させることができるが、この滞留を実質的に減少させるか、または全く消失させることが望ましいと思われる。ヒュマログ（登録商標）は、急速に単量体インスリンへと解離するため、これは肺を通じての輸送に特に適している。本発明は、エアロゾル化された単量体インスリンの正確な投与を可能にし、それによって疾患に苦しむ患者の血清グルコース濃度に対する厳密なコントロールを維持するような方法で、真性糖尿病を治療する非侵襲的手段が提供される、容器、装置および方法を含む。本発明の装置は、糖尿病の治療に必要なコントロールされた反復可能な投与技法を得ることができる多くの特徴を提供する。特に、装置はボタンを押すわけでもなく、患者が物理的な圧を加えて弁を解放させるわけでもない、という意味において、患者が直接作動させない。反対に、本発明の装置により、空気流速モニタリング装置のようなモニタリング装置からデータが受信されると、シグナルを送るようにプログラムされたマイクロプロセッサからのシグナルの受信に基づいて、エアロゾル化インスリン製剤が自動的に放出されることとなる。この装置を使用する患者は、マウスピースから空気を抜いて、患者の吸気速度を累積吸気容量として測定する。モニタリング装置はマイクロプロセッサに絶えず情報を送り、マイクロプロセッサが呼吸サイクルの最適なポイントに達したと決定すれば、マイクロプロセッサがインスリンを放出させる弁を開くように作動する。したがって、薬物は常に、末梢の肺の領域への薬物輸送の再現性を最大限にするように特異的に選択される特定の患者の呼吸流量プロフィールにおいて、予めプログラムされた場所で輸送される。本発明の装置は、薬物輸送の効率を改善するために用いることができ、実際に改善することが指摘されている。しかし、これは重要な特徴ではない。重要な特徴は、血中濃度対時間プロフィールの反復可能性の増加であり、インスリンが循環系に運ばれる速度の増加である。本発明によって、各個々の患者の肺に調節された且つ反復可能な薬物量を確実に輸送するために、吸気サイクルの特定のポイントで厳密に調節された薬物量を輸送することができるようになる。単量体インスリン放出の自動調節によって、患者のグルコース濃度をコントロールする反復可能な手段が得られる。エアロゾル化単量体インスリン製剤は自動的に放出されるのであって手動的ではないため、予めプログラムされた望ましい測定量が得られるように、毎回同じ量を予測可能に且つ反復可能に放出することができる。加熱によって粒子径を減少させることが望ましい場合、加熱要素を使用する。空気に加える熱の量は約20ジュール以上、好ましくは20ジュール〜約100ジュール、より好ましくは製剤10μgあたり20ジュール〜約50ジュールである。インスリンを注射によって投与する場合、患者に輸送されるインスリンの量にはかなりの変動がある。注射可能なインスリンの投与を必要とする患者は、約10 00単位/mlまでのより高濃度を得ることができるが、100単位/mlの濃度で調製された市販のインスリンを使用する。より高濃度の単量体インスリンを本発明において使用することが好ましい。インスリン500単位/mlを含むインスリンを使用して、患者が25単位を投与する場合、望ましい用量を得るためには、患者は濃縮インスリンの0.05mlを患者の肺に投与するのみでよい。糖尿病の症状はインスリンの投与によって容易にコントロールすることができる。しかし、従来のインスリン療法を用いて１日に１または２回の注射として投与することによって血糖値を24時間正常にすることは極めて難しい。本発明を用いれば、より厳密に正常血糖値に近づけることが可能である。より低用量をより頻繁に投与することによって、そして食事、運動および睡眠に対する投与のタイミングによって改善が得られる。患者に投与したインスリンの正確な量は、疾患の程度および患者の体格に応じてかなり変動する。標準の体格の非糖尿病被験者の毎日の推定インスリン産生速度は１日に約25単位であると考えられることから、体重が標準の大人は１日に約 15〜20単位で開始してもよい（先に説明したように、単位は皮下の単位と同等である）。低血糖症に関して明らかに明確な非再発性の原因が存在しない（例えば食事をしていない、すなわち典型的な食事がない）場合には、用量を直ちに減少すべきである低血糖患者を除き、おおよそ同じ量のインスリンを数日間投与してから、投与レジメを変更することが好ましい。一般に、変化は１日に５〜10単位以上であってはならない。朝食前にインスリンの１日の総量の約３分の２を投与して、タ食前に残りを投与することが典型的である。総用量が50または60単位／日に達すれば、インスリンのピーク作用は用量に関連していると考えられるため、すなわち低用量は高用量より速く最大活性を示し、より速く消失するため、より低用量を複数回投与することがしばしば必要である。特別な活性が予想される場合には、患者全員に対し、インスリンの用量を約５〜10単位／日減少させるように一般に指導する。同様にして、特別なカロリーを含む食事、または糖尿病患者が一般に食べないような食物をとる前には少量のインスリンを特別に投与してもよい。本発明の吸入装置は、追加のインスリンをそのように少量提供することに関して特に有用である。いくつかのタイプのインスリン製剤は市販されている。インスリンのより高容量を一度に１つのポイントで投与しなければならない場合では、中間または長時間作用型のインスリン製剤を投与することが好ましいかも知れない。そのような製剤はインスリンの一部を直ちに放出し、残りのインスリンを時間をかけて徐々に放出する。そのような製剤は、後に「インスリン含有製剤」の章でより詳しく記述する。実際に装置から放出されたインスリンおよび／または単量体インスリンの量と患者に実際に輸送された量とには差がある。本発明は、患者の肺に実際に達したのはエアロゾル化インスリンの10％と少ないことを意味する、効率が10％に過ぎない従来の吸入装置（すなわちMDIまたは定用量吸入器）より、２倍〜10倍効率的である。輸送効率は患者によって幾分変動し、インスリンの放出に関して装置をプログラムする場合には、このことを考慮すべきである。インスリンのエアロゾル化輸送の場合の問題の１つは、患者および／または治療者がどれほどの量のインスリンが循環系に入ったかを正確に測定できないことである。したがって、患者にエアロゾル化インスリンの適当量であると思われる量を投与して、グルコース濃度が高いままであれば、エアロゾル用量が適切に輸送されなかったと考えられる。例えば、インスリンは、循環系に吸収されない患者の口の表面または喉に不適切に輸送されている可能性がある。しかし、インスリンが適切に肺に輸送されているが（例えば、肺の外側の末梢領域に）、まだ循環系に移動していない可能性もある。肥満患者は一般に、インスリンに対する感受性が幾分弱く、体重が標準の患者と同じ作用を得るためにはより高濃度のインスリンを投与しなければならない。インスリン感受性に基づく投与特性は当業者には公知であり、注射可能インスリンを投与する場合にはこのことを考慮する。本発明は、インスリン感受性が変化する場合ならびに／または使用者のコンプライアンスおよび／もしくは肺の効率が時間と共に変化する場合、時間と共に投与を変化させることが可能である。上記に基づき、装置から実際に放出された単量体インスリンの投与または量は、患者の吸入の吸気流量を測定する正に直前のモニタリング事象に基づいて変更できると理解される。インスリンの放出量はまた、投与のタイミングのような要因に基づいて変更することができ、一般にタイミングは、食事の時間、睡眠の時間、およびある程度、運動の時間に結びついている。これらの事象の全てまたはいくつかを用いて装置から放出されるインスリン量を変更することができるが、このように、患者に輸送されたインスリン量、すなわち最終的に放出されて患者に輸送された量は、患者の血清グルコース濃度に基づいている。患者の血清グルコース濃度を許容可能なレベル（60mg/dl以上125mg/100ml未満、最も好ましくは約80mg/100mlの濃度に維持する）に維持することが重要である。用量変更は、装置から放出された既知量のインスリンに反応した血清グルコース濃度のモニターによって計算される。血清グルコース濃度を減少させる反応が前回の読み取り値より高ければ、用量を減少させる。血清中のグルコース濃度を減少させる反応が前回の読み取り値より低ければ、投与量を増加させる。増加および減少は徐々に行い、好ましくは（10回以上の投与事象後の10回以上のグルコース濃度の読み取り値の）平均値に基づき、血清グルコース濃度に関する単一の投与事象およびモニタリング事象ではない。本発明は、投与事象および血清中のグルコース濃度を経時的に記録し、平均値を計算してインスリン投与における好ましい変更を導出することができる。本発明のもう一つの特徴として、装置は所定の期間内でのインスリンの所定量以上の投与を防止するためにプログラムすることができる。例えば、患者がインスリン25単位／日を通常必要とするならば、吸入装置のマイクロプロセッサは１日に35単位を投与した後は弁をさらに解放しないようにプログラムすることができる。わずかに高い上限を設定することによって、患者は必要であれば、通常より多い食事のために追加のインスリンを投与することが可能で、および／または輸送中の咳またはくしゃみによる場合のようにインスリンの誤輸送を埋め合わせることが可能である。過剰投与を防止できることがこの装置の特徴で、これは放出されたインスリン量をモニターし、空気の流速および血清グルコース濃度のような所定の事象のモニタリングに基づいて、患者に輸送されたインスリンのおおよその量を装置が計算することができることに依る。本装置が過剰投与を防止できることは、ボタンのさらなる手動的作動を防止する単なるモニタリングシステムではない。先に示したように、本発明に関連して用いられる装置は、手動では作動しないが、マイクロプロセッサから受信した電子的シグナルに反応して作動する。本出願人らの装置は、インスリンを空気中に噴出させるボタンを単に手動で作動させただけではインスリンを放出できないようになっている。本出願人らの本発明に係るマイクロプロセッサは、追加のインスリンの投与を考慮に入れたオーバーライド機能を認めるようにデザインすることができる。オーバーライド機能は緊急の状況で作動させることができる。または、オーバーライド機能は、血清中のグルコース濃度が危険なほど高い値まで増加するよう決定する血清グルコース濃度のモニタリング装置に、装置を電子的に接続した場合に作動させることができる。本出願人らの本発明に係るマイクロプロセッサは、好ましくはタイミング装置を含む。タイミング装置は聴覚的なアラームシグナルと共に視覚的なディスプレイシグナルに電子的に接続することができる。タイミング装置を用いれば、マイクロプロセッサは、患者が通常インスリンを投与すると予想される時に、視覚または聴覚シグナルを送ることができるようにプログラムすることができる。投与時間を示す（好ましくは聴覚シグナル）ことの他に、装置は視覚ディスプレイを提供することによって投与すべきインスリン量を示すことができる。例えば、聴覚アラームがインスリンを投与すべきであることを患者に知らせる音を発する。同時に、視覚ディスプレイは、投与すべきインスリンの量として「５単位」と示すことができる。この点で、モニタリング事象が起こる。規定量の５単位を投与した後、視覚ディスプレイは投与事象が終了したことを示す。患者が、提示した量のインスリンの投与によって投与事象を終了していない場合、患者は別の聴覚シグナルの開始によってそれを想起させられ、その後視覚ディスプレイが投与を継続するよう患者に指示を与える。注射によるインスリン投与に関するさらなる情報は、注射によるインスリン投与に関する従来の情報を開示する参照として本明細書に組み入れられる、ニューヨークのマグローヒル・ブック・カンパニーが発行しているハリソン（Harrison ）の「内科の原理（Principles of Internal Medicine）」（最新版）に認められる。単量体インスリンによる治療本発明の方法は好ましくは、組換えによって製造された単量体インスリンの液体製剤を用いて行われる。好ましいインスリンはインスリン・リスプロで、リリー社が商品名ヒュマログ（登録商標）として販売している。この類似体は皮下注射後速やかに吸収される。もう一つのタイプのインスリン類似体は、超活性インスリンと称される。一般に超活性インスリンは天然のヒトインスリンに対して活性が増加している。従って、そのようなインスリンは、血清中のグルコース濃度の減少に関して実質的に同じ効果を得るために、実質的に少量の投与でよい。もう一つの一般的なタイプの類似体を肝臓特異的インスリンと称する。肝臓特異的インスリン類似体は脂肪組織より肝臓でより活性が高く、現在利用可能なインスリン療法と比べていくつかの利点を有する。肝臓特異的類似体は末梢での皮下投与の際に選択的に肝臓に取り込まれ、それによって、肝臓と末梢組織との間の代謝バランスをより正確に模倣する。正しい代謝バランスを得ることは、糖尿病の適切な治療の重要な一部であり、肺内経路による投与は、そのようなバランスを得ることに関して筋肉内注射より利点が得られるはずである。従来のインスリンとインスリン・リスプロまたは肝臓特異的インスリンおよび／または超活性インスリン類似体との混合物を含むことが望ましい場合もある。肝臓特異的類似体は、そのような肝臓特異的インスリン類似体を開示するために、および国際公開公報第90/12814号内で引用されている他の刊行物中に記載されたその他の情報を開示するために本明細書に参照として組み入れられる、1990年11月１日公布の公表されたPCT出願国際公開公報第90/12814号に開示され記述されている。本発明を実施するために、これらのインスリンは単量体型でなければならず、またはヒトにおいて速やかに単量体型にならなければならない。米国特許出願第074,558号は、天然のヒトインスリンに対して増加した活性を示す、超活性ヒトインスリン類似体、[10-アスパラギン酸-B]ヒトインスリンについて開示している。詳しく述べると、[10-アスパラギン酸-B]ヒトインスリンは、天然のインスリンより４〜５倍強力であると決定された。米国特許出願第273,957 号および国際出願PCT/US88/02289は他の超活性インスリン類似体、すなわちデス -ペンタペプチド(B26-B30)-[Asp^B10、Tyr^B25-α-カルボキサミド]ヒトインスリン、(B26-B30)-[Glu^B10、Tyr^B25α-カルボキサミド]ヒトインスリン、およびXが B鎖の10位で置換された残基である、式デス(B26-B30)-[X^B10、Tyr^B25-α-カルボキサミド]ヒトインスリンで示されるさらなるインスリン類似体について開示している。これらのインスリン類似体は天然のヒトインスリンの11〜20倍の活性を有する。上記インスリン類似体の全ては、天然のヒトインスリンのAまたはB鎖に沿ってアミノ酸置換を含み、これが化合物の活性を増加させ、または化合物の他の特性を変化させる。インスリン・リスプロ以外のインスリン類似体は、現在、商業的規模では患者の治療に用いられていない。しかし、インスリン・リスプロおよび開発中の他のインスリン類似体は、本発明を用いて現在測定された血清中グルコース濃度に対応して多様な投与が得られるという点において、本発明と共に用いることができる。さらに、多くのインスリン類似体は従来のインスリンより強力であるため、肺内経路を通じての輸送は特に便利である。インスリンの投与に関する情報は、インスリンの投与に関する従来の情報を開示するために参照として本明細書に組み入れられる、マグローヒル・ブック・カンパニーによって刊行されているハリソン（Harrison）の「内科の原理（Princi ples of Internal Medicine）」（最新版）および「1993年度版薬物評価マニュアル（Drug Evaluation Manual）」(AMA-薬物毒性部門）に見ることができる。糖尿病コントロールのモニタリング糖尿病を治療する全ての方法は、何らかの方法でグルコース濃度を測定することを含む。そのような測定は、適切な投与を設定し、致命的な低血糖症となりうるインスリンの過剰投与を防止するために必要である。血漿濃度が比較的正常でも尿にはグルコースが含まれないため、尿中のグルコースのみの測定では糖尿病のコントロールを評価して、平均血漿グルコース値をほぼ正常範囲にするには不十分である。この理由から、持続皮下インスリン注入（CSII）または多皮下注射（MSI）技法によって治療する患者では、「自宅でのグルコースモニタリング」が用いられる。そのようなモニタリングには毛細管の血液を必要とするが、これは小さい使い捨てのランスレット（lancelet）に備えられ、アルストル・サイエンティフィック・インコーポレイテッド社（Ulstr Scientific Incorporated）が製造するオートレット（登録商標）と呼ばれる小さいばね仕掛けの装置を用いて、実質的に無痛に採取することができる。グルコース量は市販の反射率計において読みとる化学的に浸した小片を用いて分析する。市販の１つの小片はケムストリップbG（Chemstrip bG）（BioDynamics）と称される。ケムストリップBgは、２色スケールを利用した視覚的検査によって満足できる値を提供することができ、それによって反射率計を使用する必要がなくなる。血漿グルコースの頻回測定（かなり標準的なプログラムで24時間の間に７または８アッセイを利用する）によって、昼間の平均血漿グルコース濃度を妥当に評価することができ、インスリン投与量を調節する指針となる。本発明の方法は、好ましくは、血消グルコース濃度をモニタリングする厳密にコントロールされた手段と共に使用される。より詳しく述べると、本発明を用いて、肺内投与経路によって単量体インスリンの用量を投与する。投与量をより頻繁に投与するが、注射によって一般に投与される量より幾分少なくてもよい。投与するインスリンおよび単量体インスリンの量は、本発明の肺内輸送方法を用いた場合には一般に比較的少量が投与されるという点から、容易に調節することができる。昼間にインスリンを投与すると、血清グルコース濃度は頻繁にモニターされる。インスリンの投与量はモニターした血清グルコース濃度に基づいて投与され、すなわちグルコース濃度が増加していればインスリン量を増加させることができ、グルコース濃度が減少していると思われる場合にはインスリンの投与量を減少させることができる。インスリンの投与および血清グルコース濃度について現在わかっていることと共に本明細書に開示の情報に基づいて、本発明のインスリン輸送装置に接続して用いることができるコンピューター解読可能プログラムを容易に開発することができる。より詳しく述べると、米国特許第5,542,410号に開示されたタイプのマイクロプロセッサは、マイクロプロセッサに供給される血清グルコースモニタリング情報に基づいて患者の特定の需要に対応してインスリンの正確な用量を輸送するようにプログラムすることができる。さらに、マイクロプロセッサ内に含まれる投与情報は、特定の患者にとって最善の治療および投与スケジュールを計算するために、別のコンピューターおよび／または血清グルコースモニタリング装置（好ましくは携帯型）に送ることができる。インスリン含有製剤多様な異なる単量体インスリン含有製剤を本発明に関連して用いることができる。そのような製剤中の活性成分は正規のインスリンと組み合わせることができる単量体インスリンである。さらに、単量体インスリンは、組換え的に製造されたヒトインスリンの類似体であるインスリン類似体と併用してもよい。単量体インスリンは一般にそれ自身唯一の活性成分として存在するが、スルホニルウレアのようなさらなる活性成分と共に存在してもよい。しかし、そのようなスルホニルウレアは、投与および血清グルコース濃度をより厳密にコントロールするために、一般に別に投与される。本発明により、投与すべき単量体インスリン製剤のタイプに関する柔軟性が大きくなる。例えば、容器は、単量体インスリンを単独でまたは他のタイプの類似体もしくは異なるインスリン類似体と併用して含むことができる。さらに、個々の容器が異なる製剤を含むようなパッケージを作製することができ、その製剤は、特定の作用、例えば、即効性のインスリンまたは速やかに吸収されるインスリン、が得られるようにデザインされる。患者は医療従事者および注意深いモニタリングと共に、特定の患者が従うべき好ましいインスリン投与プロトコルを決定することができる。単量体インスリンは、単独で乾燥粉末として提供してもよく、もう一つの製剤として、インスリンまたは活性成分を溶液製剤として提供してもよい。乾燥粉末は、各輸送時に測定した吸気流速および吸気容量が同一である場合に限って吸入を認めることによって直接吸入することができる。しかし、粉末は好ましくは水性溶媒に溶解して、吸入用のエアロゾルを作製するための多孔性膜を通過する溶液を作製する。肺内経路を通じて患者に吸入および輸送することができる単量体インスリンのエアロゾル化剤形を生成することができるいかなる製剤も、本発明に関連して用いることができる。製剤に関する特定の情報（エアロゾル輸送装置に関連して使用することができる）は、マックパブリッシング・カンパニー発行の「レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Science）」、A.R.ゲナロ（A.R．G enaro）編（最新版）に記述されている。インスリン製剤に関しては、シアラら（Sciarra、[Journal of Pharmaceutical Sciences、65巻、４号、1976年]）を参考にすることも有用である。単量体インスリンは、好ましくは、注射用として市販されるタイプの溶液および／または肺内輸送にとってより許容される他の溶液のような溶液に含まれる。単量体インスリン、賦形剤および溶媒を提供する本発明の好ましい製剤を調製する際には、呼吸器に対して毒性を示さない限り、いかなる薬学的に許容される賦形剤も用いてもよい。単量体インスリン製剤のpHは好ましくは約7.4±1.0である。製剤は単量体インスリン乾燥粉末を単独でおよび／または賦形剤と共に含む。そのような製剤を使用する場合、空気中に発射されて患者によって吸入される乾燥粉末の規定量に対して放出されるガス噴霧推進剤と併用して用いてもよい。乾燥粉末の規定量がゲートの後方に位置するように装置をデザインすることも可能である。ゲートは、同じ吸気流速および吸気流量が繰り返し得られるように弁を開放する場合と同じ方法で開く。その後、乾燥粉末を患者が吸入し、インスリンが輸送される。即効性の製剤は、常に糖尿病の緊急時およびCSIIおよびMSIプログラムにおいて指示される。中間的な製剤は従来のレジメおよびMSIレジメに使用される。ピーク作用および期間は患者によって異なり、投与経路に依存するのみならず、用量にも依存するため、様々な製剤に対する生体反応を正確に表すことは不可能である。様々なインスリンは、全ての製造元が多様な全ての製品を提供するわけではないが、即効性（正規、無結晶インスリン亜鉛水性懸濁液(semilente)）、中間的（NPH、インスリン亜鉛水性懸濁液(lente)、グロビン亜鉛インスリン(globi n))、および長時間作用型（PZI、ウルトラレンテインスリン(ultralente))製剤として利用できる。レンテおよびNPHインスリンは最も普通の療法に用いられ、生物作用は概ね同等である。これらは単量体インスリンと共に使用することができる。本発明の方法は、いずれも参照として本明細書に組み入れられる、1995年４月 11日に公布された米国特許第5,404,871号および1995年９月12日に公布された第5 ,450,336号に開示されるマイクロプロセッサ構成要素を利用する、携帯型の手で持てる、バッテリー式の装置を用いて行ってもよい。他のシステムと共に、本発明の方法は、本明細書で記述のように改変を加えた米国特許出願第94/05825号に開示されている装置、投与ユニットおよびシステムを用いて行うことができる。単量体インスリンは、製剤を柔軟な多孔性膜内を通過させることによってエアロゾル化する水性製剤中に含まれる。または、本発明の方法は、機械的（非電子的）装置を用いて実施することができる。当業者は、様々な成分が所定の吸気流速（例えば、ばねバイアス弁）および所定の容量（例えば所定の容量あたり所定の量を回転させる回転可能なはずみ車）を作動させるよう機械的に設定することができることを理解した。そのような装置の構成要素は、定義したパラメータの中で薬物を放出させるように設定することができる。患者に放出される単量体インスリンは、多様な異なる剤形であってもよい。例えば、インスリンは薬物の水溶液であってもよく、すなわち薬物を水に溶解して小粒子に形成し、患者に輸送されるエアロゾルを形成してもよい。または薬物は低沸点の噴霧促進剤を担体溶液として用いる溶液または懸濁液であってもよい。さらにもう一つの態様において、インスリンは、薬物を患者に輸送するために、空気の流れと混合した乾燥粉末の形であってもよい。薬物の種類、または薬物製剤の形状にかかわらず、大きさが約0.5〜12ミクロンの範囲、より好ましくは１〜４ミクロンである薬物粒子を製造することが好ましい。大きさの範囲が比較的狭い薬物粒子を製造することによって、薬物輸送システムの効率をさらに増加させ、投与の反復可能性を改善することが可能である。このように、患者に輸送される粒子の80％以上が平均粒子径の±20％以内、好ましくは±10％以内、およびより好ましくは平均粒子径の±５％以内の粒子直径を有するように、粒子径は0. 5〜12ミクロンの範囲であるのみならず、平均粒子径は狭い範囲内にあることが好ましい。エアロゾルは、孔径が約0.25〜６ミクロン、好ましくは0.5〜3.０ミクロンの範囲である膜の孔を通じて薬物を放出することによって製造される。孔径がこのような場合、エアロゾル中の粒子直径は、そこから製剤が放出される孔の開口部の直径の約２倍である。しかし粒子径は、粒子周辺の空気を加熱し、担体を蒸発させることによって実質的に減少させることができる。薬物粒子はこの径の範囲内に粒子を維持することを目的とした空気流と共に放出してもよい。約800〜約400 0キロヘルツの範囲の振動周波数を発生する振動装置を使用することによって、小さい粒子を容易に製造することができる。当業者は、その目的が、直径約0.25 〜12ミクロンの範囲、好ましくは1.0〜3.0ミクロンの範囲であるエアロゾル化粒子を提供することであることを念頭に置いて、薬物が放出される孔径、振動周波数おび振幅、圧力のようなパラメータ、ならびに製剤の濃度、密度、粘度および表面張力に基づく他のパラメータに対して、何らかの調節を行えることを認識していると思われる。薬物製剤は、低粘度の液体製剤であってもよい。薬物単独または担体と併用した場合の粘度は、例えば好ましくは粒子径が約0.5〜6.0ミクロンの範囲であるエアロゾルを形成するために20〜400psiを用いて、エアロゾルを形成するために製剤が柔軟なまたは凸面の膜の開口部から放出されることができるような特徴を製剤が有することが好ましいことに注意することを除いて、特に重要ではない。薬物は所望の大きさの容器に保存することができ、および／またはその容器から放出してもよい。たいていの場合、ほとんどの製剤が比較的大量の賦形剤、例えば水または生理食塩液を含むために、容器の大きさは輸送される薬物量に直接関係しない。したがって、所定の大きさの容器は、薬物濃度を変化させることによって広範囲の異なる用量を含むことが可能である。薬物容器は、電子的であってもよい指標を含むことができ、バッテリーのような動力源に接続してもよい。指標が視覚的に感知できる数値、文字もしくは情報を患者に伝えることができるタイプの任意のシンボルの形である場合、または指標が、薬物投与装置が読みとることができる磁気的、選択的もしくは電子的に記録した情報の形であって、これが今度は利用者に視覚または聴覚情報を提供する場合、指標をバッテリーのような動力源に接続してもよい。指標は任意の所望の目的に応じてデザインすることができるが、一般に、日付および／または容器内の薬物を患者に投与すべき時間に関連した特殊な情報を提供する。そのような指標は、情報を記録、保存し、容器内に残っている用量の数に関する情報を薬物投与装置に伝達してもよい。容器はいかなる形であってもよい表示を含むことができ、月日またはいかなる異形もしくは言語の他のシンボルもしくは数も含むことができる。薬物輸送の日付および時間に関する特殊な情報を開示することの他に、指標は、容器が異なる量のインスリンを含む場合、特に有用である、各容器から投与されるインスリン量のようなより詳しい情報を提供することができる。装置は、容器中のインスリンの全てまたは任意の所望の百分率の量（１〜100％）を投与してもよい。装置は投与量に関する記録を保持し、容器は、所定の容器内に残ったインスリンを投与するために、所定の期間内（例えば、２時間以内）に再使用することができる。しかし、全ての製剤を噴霧しなくとも使用後は容器を廃棄することが好ましい。これにより、新鮮で且つ汚染の可能性の減少が確実となる。さらに、磁気、視覚的および／または電子的指標は、薬物投与装置によって情報がその場に残るそれらの上に新しい情報を記録することができる。例えば、磁気記録手段は、インスリンが実際に患者に投与された正確な時間（および量）を示す薬物投与装置からの情報を受信することができる。輸送時間を記録することに加えて、装置はインスリンの初回放出後に起こる吸気流速のような要因に基づいて、輸送の予想効率をモニターすることができる。次に記録された情報を、別の装置で解読し、それを治療者が解釈して本治療方法の有用性を決定するために用いることができる。例えば、患者のグルコース濃度が十分に反応していないように思われるが、記録された情報から患者が間違った時間に薬物を投与していること、または患者が初回放出後の吸気流速を変化させて薬物を誤輸送させたことが示される場合、患者に装置の使用法についてさらに説明することが必要であるが、本投与方法はおそらく有用であると考えられる。しかし、患者はエアロゾル化インスリンを適当な技法を用いて輸送したが、それでも正しい結果（例えば、許容されるグルコース濃度）が得られないことを記録が示している場合、別の投与方法が推奨されるかも知れない。真性糖尿病の治療法は、(a)少なくとも１つ、好ましくは多くの薬物容器を含む使い捨ての容器を保持する装置、(b)噴霧推進剤または多孔性の膜を通じて容器の内容物を移動させるための機械的メカニズム、(c)患者の吸気流速および容量を解析するためのモニター、ならびに(d)吸気流量および／または容量が閾値レベルに達した後に自動的に放出する、または機械的手段を作動させるスイッチを含む、手で持てる携帯型装置を用いて実施してもよい。装置はまた、使用後に廃棄される各容器およびその多孔性膜と共に、一つの容器から次の容器へとパッケージを移動させる輸送メカニズムを含んでもよい。容器は１回だけの使用が好ましく、多くても２、３または４回使用に限られる。２回以上使用する場合、容器の残りは２時間以内に使用するおよび／または廃棄する。装置全体は自給式、軽量（１kg未満、好ましくは0.5kg未満）で携帯型である。装置は、流動管の末端部にマウスピースを含み、患者は、非線形流量圧力関係であってもよい流動管内部でそれによって吸気流量を測定するマウスピースから吸入する。この吸気流量は空気流の変換器にシグナルを発生させる。このシグナルは、吸気流動管における変換器からのシグナルを、L/分で表す流速に絶えず変換することができるマイクロプロセッサに伝達される。マイクロプロセッサはさらに、この連続空気流速シグナルを積分して累積吸気容量として表現することができる。吸気サイクルの適当なポイントにおいて、マイクロプロセッサは作動手段（および／または共鳴空洞の下の振動装置）に対してシグナルを送ることができる。作動手段にシグナルが伝達されると、それは機械的手段（圧および／または振動によって）にパッケージの容器内から薬物を装置の吸気流動管に移動させ、最終的に患者の肺へと輸送させる。放出後、薬物および担体は多孔性の膜の中を通過し、この膜に振動を加えて製剤をエアロゾル化することができ、その後患者の肺に移動させることができる。装置の作動閾値は、装置の空気流速、または患者が吸入を開始した後の特定の時間のような、単一の基準に基づくものではないことに注意することは重要である。作動閾値は、好ましくは同じ流速および容量で作動を繰り返すことに基づいている。このことは、装置をコントロールするマイクロプロセッサが、累積吸気容量と共に瞬間の空気流速を考慮に入れることを意味する。この両者は、最も好ましくは(1)同じポイントで毎回薬物を放出することによって薬物の各放出時に、患者に同じ量の薬物を再現性よく輸送する、および(2)本明細書に記述のパラメータを用いて放出することによって、放出された薬物の総量の割合として輸送された薬物量を最大限にすることに関して、患者の吸気サイクルにおける最適なポイントを決定するために、同時に考慮される。装置は好ましくは、読み出し／書き出しメモリ手段および流量測定変換器と共にマイクロプロセッサを含むことによって可能となる、患者の吸気流量プロフィールの特徴を記録する手段を含む。そのような装置を用いることによって、患者の吸気流量プロフィールの解析に反応していかなる時間での作動閾値も変更することが可能となり、同様に経時的な薬物投与事象を記録することも可能となる。特に好ましい態様において、吸気流量の特徴は、使い捨てのパッケージに関連した記録手段に記録することができる。マイクロプロセッサと本発明に関連して使用してもよいタイプの圧変換器とを含む薬物輸送装置の詳細は、その全文が参照として本明細書に組み入れられ、特にそこで用いられるマイクロプロセッサおよびプログラム技術を記述および開示するために組み入れられる、1995年４月11日に公布された米国特許第5,404,871 号および1995年９月12日に公布された第5,450,336号に記述および開示されている。予めプログラムされた情報は、外部装置を通じて改変することができる持久記憶メモリ内に含まれる。もう一つの態様において、この予めプログラムされた情報は、装置から電源を抜くことができる「読み出し専用」メモリの中に含まれ、異なるプログラム情報を含むもう一つのメモリ単位で置き換えることができる。さらにもう一つの態様において、それが今度は予めプログラムした情報を含む読み出し専用メモリを含むマイクロプロセッサを装置に接続する。これらの態様のそれぞれにおいて、マイクロプロセッサによる読み出し可能メモリ装置のプログラムを変更すれば、マイクロプロセッサを異なるようにプログラムすることによって装置の行動は急速に変化すると考えられる。これは、異なるインスリン製剤および異なるタイプの治療、例えば異なるタイプの糖尿病患者に適応させるために行われる。患者にインスリンを投与した後、グルコース（侵襲的または非侵襲的に）を測定し、所望のグルコース濃度を得るために必要な調整を行うことが望ましい。全ての方法において、患者は薬物を放出するためにボタンを押すことはない。薬物は、得られた測定値を用いて、マイクロプロセッサからのシグナルによって自動的に放出される。投与量は、肺内輸送方法を用いる場合、輸送効率は既知の百分率の量、例えば約20％〜50％以上で、装置の効率を考慮に入れるために放出された量を調整するという仮定に基づいている。実際に装置から放出されたインスリンの量と、患者に実際に輸送された量との差は多くの要因のために異なる。一般に、本発明で用いられる装置は、10％もの低いおよび50％以上もの高い効率を示すことができ、このことは、放出されたインスリンの10％もの少ない量が患者の循環中に実際に達した可能性があり、50％以上もの多い量が患者に輸送された可能性があることを意味している。輸送効率は患者によっていくぶん変化するが、インスリンの放出に関して装置をプログラムする場合にはこれを考慮しなければならない。一般に、従来の定用量（噴霧推進剤によって駆動する）用量吸入装置の効率は約10％である。本発明の特徴および利点の一つは、投与回数に関して多様な異なる基準を考慮するようにマイクロプロセッサをプログラムすることができるという点である。特に、マイクロプロセッサは、投与間の最少時間間隔、すなわち所定の輸送後所定の時間を経過するまでは別の投与を輸送することができない間隔を含むようにプログラムすることができる。次に、装置のタイミングは、所定の時間内にインスリンの既定最高量の投与を超えることができないようにプログラムすることができる。例えば、装置は１時間以内に５単位以上投与することができないようにプログラムすることができる。より重要なことは、装置は両者の基準を考慮に入れるようにプログラムすることができる。このように、装置は最少投与間隔および所定の期間内に放出されるインスリンの最高量を含むようにプログラムすることができる。例えば、マイクロプロセッサは、各放出を少なくとも５分あけて１単位の量を放出することができる１時間の間に、最大でインスリン５単位を放出できるようにプログラムすることができる。インスリンの注射による投与に関するさらなる情報は、注射によるインスリンの投与に関する従来の情報を開示する参照として本明細書に組み入れられる、ニューヨークのマグローヒル・ブック・カンパニーが発行するハリソン（Harrison ）の「内科の原理（Principles of Internal Medicine）」（最新版）に見ることができる。装置のもう一つの特徴は、それが目的とする使用者によって装着された送信器によって送信されたシグナルを装置が受信しなければ、薬物を放出しないようにプログラムできる点である。そのようなシステムによって、装置のセキュリティが改善され、子供のような権限のない使用者による誤使用が防止される。本発明のマイクロプロセッサは、外部情報を本発明のマイクロプロセッサに通信させることができるような外部装置に接続し、マイクロプロセッサが利用可能な持久記憶読み出し／書き出しメモリ内に保存することができる。次に本発明のマイクロプロセッサは、グルコースモニタリング装置のような外部装置から送信されたこの情報に基づいて薬物輸送行動を変更することができる。本発明の全ての特徴は、既存の定用量吸入装置と比べて患者が使用するには好ましいサイズの、携帯型のプログラム可能な、バッテリー式の手で持てる装置として提供される。いかなる噴霧推進剤も含まない乾燥粉末のような異なる製剤を輸送するためには、異なるメカニズムが必要である。装置は、規定量の乾燥粉末を機械的運動によって所定の領域に提供するために容易にデザインすることができる。乾燥粉末は、上記と同様の方法、すなわちこれまでのモニタリング事象に基づいて、既定の流速および累積容量に達した場合に開放されるゲートによって隠すことができる。患者の吸入または圧縮ガスもしくは機械的装置からのような他のエネルギー源によって、乾燥粉末を乾燥した埃状にして患者に吸入させる。適切なインスリンの投与を決定するためにグルコース濃度をモニターすることに加えて、本発明のマイクロプロセッサは、薬物を輸送しなくとも吸気流量のモニターからのデータをモニターして記録することができるようにプログラムされる。これは、所定回数のモニタリング事象において、患者の吸気流量プロフィールを特徴付けするために行われるが、そのモニタリング事象は投与事象の前に行うことが好ましい。モニタリング事象を行った後に、薬物輸送にとって吸気サイクル内の好ましいポイントを計算することができる。この計算されたポイントは、計算された累積吸気流量と共に測定された吸気流速の関数である。この情報は保存されて、投与事象の間吸入サイクルを繰り返す際に弁を活性化させるために用いられる。当業者はまた、いかなる噴霧推進剤も含まない乾燥粉末のような異なる製剤を輸送するためには異なるメカニズムが必要であることを容易に認識すると思われる。装置は、規定量の乾燥粉末を機械的運動によって所定の領域に提供するために容易にデザインすることができる。乾燥粉末は、上記と同様の方法、すなわちこれまでのモニタリング事象に基づいて、既定の流速および累積容量に達した場合に開放されるゲートによって隠すことができる。次に患者の吸入によって、乾燥粉末は乾燥した埃状になり、吸入される。乾燥粉末はまた、圧縮ガスによってエアロゾル化することができ、溶液は同様の方法によって放出された圧縮ガスによってエアロゾル化して、吸入することができる。実施例以下の実施例は、当業者に本発明の完全な開示、様々な構築物の製造法、使用法および様々な方法の実施の仕方を提供するために述べるものであって、本発明者らが本発明とみなす範囲を制限するものではない。使用した数値（例えば、量、濃度、特定の成分等）に関しては正確性を期するよう努力しているが、多少のずれは起こりうる。実施例１正規の組換え型ヒトインスリンの投与異なる吸入運動の影響を調べる試験を実施した：深い（V_H）および浅い（V_L）吸入。深い吸入は、エアロゾル化薬物の投与後に患者ができる限り多くを吸入することを必要とし（例えば、４〜５L）、浅い吸入はその約半分（例えば、２〜2 .5L）であった。試験は健康な絶食した男性被験者５人について実施した。被験者のそれぞれに対して、pH7.4のヒト亜鉛インスリン製剤250U/mlを３つの方法で投与した：皮下投与、深い吸入投与、または浅い吸入投与。試験は健康な絶食した男性被験者５人について実施した。pH3.5のヒトインスリン製剤250U/mlを各被験者に３つの方法を用いて投与した：皮下投与、V_H吸入投与およびV_L吸入投与。インスリンの皮下投与には、規定量を腹部の皮下領域に注射することが含まれた。各被験者へのエアロゾル投与は、本出願に開示の装置のように（97年８月26日に公布された米国特許第5,660,166号を参照のこと）定用量の呼吸作動型のマイクロプロセッサコントロール装置（AERx（登録商標））を用いて実施した。血漿グルコースを分析するために、一連の血清試料を各被験者から採取した。吸入法の場合にはより急速な初回変化が起こり、血漿グルコースの約-20％変化で平衡に達した。皮下投与の場合では、初回反応はより遅く、後にグルコース反応約-25％の変化に達した後平衡に達した。薬物動態パラメータC_MAX、各被験者について得られた最高血清インスリン濃度、およびT_MAX、投与後にC_MAXに達するために被験者が必要とする時間、を各被験者について決定した（表１に要約した）。深い吸入法ではT_MAXが10倍減少した。表１：吸入されたヒトインスリン：投与方法の効果３つの投与方法のそれぞれの血清インスリンプロフィールは、３時間での減少前に同様のピークを示している（図１）。AERx装置のV_H投与は、はるかに早くピークに達し、約20分で約26μU/mlという、他の方法より高い濃度に達している。 AERx装置のV_L投与はわずかに遅く、１時間でより低いピークに達する。皮下注射もまた、遅いピークを生じる。正規亜鉛インスリンpH7.4について実施した試験から、この特定のインスリン製剤の投与では調節された深い呼吸が速やかなインスリン吸収を促進したため、呼吸技法の重要性が示された。実験１の結果は本発明の１つの局面を証明している。特に、結果は、正規インスリンのエアロゾル化用量を吸入する場合には、吸入容量を調節することが重要であることを示している。このように、本発明の１つの局面は、(1)投与の反復可能性を確実にするために同じ吸入容量を毎回繰り返して輸送する、および(2) 高容量、例えば肺の容積の80％±15％を患者に毎回吸入させるために、輸送時の患者の吸入容量を測定することを含む。高容量を吸入するよう促すことは、薬物輸送の際の吸気容量を測定する装置から患者へシグナルを送ることによって実施することができる。実施例２エアロゾル化ヒトインスリン・リスプロの投与様式の投与効率の測定２つの方法のインスリン投与、すなわちエアロゾル化されたインスリン・リスプロの吸入およびインスリン・リスプロの皮下注射に関連した薬物動態パラメータを、それらの効率（血糖値の低下における生物学的有効性）およびそれぞれの速度を比較するために決定した。試験は健康な絶食した男性被験者９人を用いて実施した。各被験者に対するエアロゾル投与は、AERx（登録商標）装置を用いて行った。投与は被験者９人中５人に対して、深い（V_H）吸入投与および浅い（V_L）吸入投与の双方を用いて行った。インスリン・リスプロの皮下投与には腹部の皮下領域への規定量を注射することが含まれた。血漿グルコースおよび血清インスリンを分析するために、各被験者について一連の血清試料を採取した。薬物動態パラメータC_MAXおよびT_MAXを各被験者について決定した（表２）。T_M _AX はインスリン・リスプロの吸入投与後では速く、このことはSC投与と比較して肺からの吸収がより速いことを示している。このように、吸入方法（V_HまたはV_L ）は、正規インスリンの輸送に及ぼすV_HまたはV_Lの影響と比較して、吸入インスリン・リスプロの輸送の薬物動態に有意な影響を及ぼさないように思われた。表２：インスリン・リスプロ投与後の薬物動態パラメータ（系統的試験、ｎ＝５）正規ヒトインスリンのエアロゾル化輸送について得られたデータとは対照的に、吸入方法はインスリン・リスプロの投与後の血清インスリン濃度に変化を及ぼさなかった−図１および２を比較。表１および２の結果を比較すると、輸送時の総吸入量は、正規ヒト組換え型インスリンを投与した場合の結果に大きな影響を及ぼす（表１）が、インスリン・リスプロを投与した場合では及ぼす影響ははるかに小さいことを示している。図２に示すように、血中濃度対時間のインスリン・リスプロはV_HまたはV_L運動の双方について実質的に同じである。この驚くべき結果は、従来のインスリンの吸入と比較すると、インスリン・リスプロの吸入投与によって投与の反復可能性がより容易に得られることを示している。本明細書に示した結果は、インスリン（単量体インスリンではない）を吸入投与する場合、反復可能な輸送を得るために、総吸入容量は各輸送時にほぼ同じでなければならないことを示している。このように、図３を参照すると、インスリンは各放出について同じポイント１で放出され、患者は同じポイント３または４で吸入し続ける。好ましくは患者は反復可能な輸送を得るために毎回ポイント４以上で吸入し続ける。上記の本発明は、理解を明確にする目的で、図示および実施例によってある程度詳細に説明してきた。本発明は、最も実践的で且つ好ましい態様であると思われるものについて、本明細書に示している。しかし、そうした態様からの逸脱が可能であり、それらも本発明の範囲内であること、および本開示を読むことにより、当業者には明らかな改変が想起されるであろうことが理解される。したがって、本発明は以下の請求の範囲によってのみ制限される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ファーステファンジェイ. アメリカ合衆国カリフォルニア州オリンダロバートロード 12

Claims

【特許請求の範囲】１．単量体インスリンを含む、肺内投与のための薬学的組成物。２．単量体インスリンがインスリン・リスプロである、請求項１記載の薬学的組成物。３．水溶液である、請求項１記載の薬学的組成物。４．乾燥粉末である、請求項１記載の薬学的組成物。５．薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１記載の薬学的組成物。６．単量体インスリンを含む粒子のエアロゾル化分散液。７．分散液中の粒子の直径が約1.0ミクロン〜約4.0ミクロンの範囲である、請求項６記載のエアロゾル化分散液。８．単量体インスリンがインスリン・リスプロである、請求項６記載のエアロゾル化分散液。９．単量体インスリンが液体剤形である、請求項６記載のエアロゾル化分散液。 10．単量体インスリンが乾燥粒子剤形である、請求項６記載のエアロゾル化分散液。