JP2002255826A - 角膜組織再生促進剤 - Google Patents
角膜組織再生促進剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、眼球組織特には角結膜の再生・再
構築促進剤もしくは創傷治癒促進剤として有用なジンセ
ノサイド類誘導体特にはジヒドロジンセノサイドＲｂ１
からなる、有効な点眼用製剤、角結膜外用組成物、点眼
用組成物もしくは医薬組成物を提供する。 【解決手段】 本発明は、ジンセノサイド類誘導体、特
にジヒドロジンセノサイドＲｂ１からなる点眼用製剤、
角結膜外用組成物、点眼用組成物もしくは医薬組成物に
関し、特に眼球組織の角膜もしくは結膜の老化症状の改
善、角結膜の創傷又は欠損後の組織再生・再構築の促
進、角結膜の創傷治癒促進、もしくは細胞死をきたす疾
患の予防、処置又は治療のために有用である。
構築促進剤もしくは創傷治癒促進剤として有用なジンセ
ノサイド類誘導体特にはジヒドロジンセノサイドＲｂ１
からなる、有効な点眼用製剤、角結膜外用組成物、点眼
用組成物もしくは医薬組成物を提供する。 【解決手段】 本発明は、ジンセノサイド類誘導体、特
にジヒドロジンセノサイドＲｂ１からなる点眼用製剤、
角結膜外用組成物、点眼用組成物もしくは医薬組成物に
関し、特に眼球組織の角膜もしくは結膜の老化症状の改
善、角結膜の創傷又は欠損後の組織再生・再構築の促
進、角結膜の創傷治癒促進、もしくは細胞死をきたす疾
患の予防、処置又は治療のために有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ジヒドロジンセノ
サイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体もしくはそ
の代謝産物又はそれらの塩を含有してなる角膜又は結膜
などの眼球組織の病理組織学的変化をきたす器質的疾
患、より詳細には角膜又は結膜の損傷、創傷、外傷、老
化もしくは欠損による疾患、さらに詳細には角結膜の再
生又は再構築の促進、又は創傷治癒の促進のための医薬
組成物に関する。本発明は、角結膜などの眼球組織の再
生・再構築促進剤、創傷治癒促進剤として有用なジンセ
ノサイド類誘導体もしくはその代謝産物又はそれらの塩
にも関する。また、本発明は、前記疾患の予防・処置又
は治療用組成物からなる点眼剤もしくは点眼薬に関す
る。本発明は角結膜の老化症状を予防、改善又は処置す
るためのジンセノサイド類誘導体からなる角結膜外用組
成物にも関する。さらに本発明は角膜又は結膜の疾患に
対する予防・処置もしくは治療のための有効成分、又は
角膜又は結膜の再生促進剤もしくは創傷治癒促進剤を探
索するためのリード化合物としてのジンセノサイドＲｂ
１などのジンセノサイド類又はその代謝産物の使用に関
する。
サイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体もしくはそ
の代謝産物又はそれらの塩を含有してなる角膜又は結膜
などの眼球組織の病理組織学的変化をきたす器質的疾
患、より詳細には角膜又は結膜の損傷、創傷、外傷、老
化もしくは欠損による疾患、さらに詳細には角結膜の再
生又は再構築の促進、又は創傷治癒の促進のための医薬
組成物に関する。本発明は、角結膜などの眼球組織の再
生・再構築促進剤、創傷治癒促進剤として有用なジンセ
ノサイド類誘導体もしくはその代謝産物又はそれらの塩
にも関する。また、本発明は、前記疾患の予防・処置又
は治療用組成物からなる点眼剤もしくは点眼薬に関す
る。本発明は角結膜の老化症状を予防、改善又は処置す
るためのジンセノサイド類誘導体からなる角結膜外用組
成物にも関する。さらに本発明は角膜又は結膜の疾患に
対する予防・処置もしくは治療のための有効成分、又は
角膜又は結膜の再生促進剤もしくは創傷治癒促進剤を探
索するためのリード化合物としてのジンセノサイドＲｂ
１などのジンセノサイド類又はその代謝産物の使用に関
する。
【０００２】
【従来の技術】粘膜の損傷や欠損、すなわち創傷、咬
傷、熱傷、凍傷、レーザー傷害、放射線障害、紫外線照
射、電撃傷、外傷、潰瘍等は、すべて粘膜組織構成細胞
の変性脱落、壊死、アポトーシスもしくはアポトーシス
様細胞死をもたらすことが知られているが、これら粘膜
組織の機械的・物理的損傷や欠損による疾患を予防もし
くは治療するための有効な方法として、変性脱落した粘
膜組織及びそれらの構成細胞を速やかに再生・再構築せ
しめ、創傷治癒を促進する薬剤の投与が考えられる。粘
膜の中でも眼球の角膜を例にとって組織の再生・再構築
について以下に説明する。一般に疾病や外傷などによっ
て角膜組織の一部が脱落もしくは欠損すると、脱落組織
周辺に生存している上皮細胞（すなわち角膜上皮の重層
扁平上皮）が分裂・増殖して欠損部に移動してくるが、
本明細書ではこの現象を狭義に上皮細胞もしくは上皮組
織の再生と定義する。その後、欠損部に移動するか移動
中の再生上皮細胞は互いに接着し始めて分裂・増殖を中
止し、上皮組織を再び形成するようになる。この現象を
本明細書では上皮細胞もしくは上皮組織（表皮）の再構
築と定義することとする。このようにして上皮細胞もし
くは上皮組織の再生・再構築が起きる生命現象を一般に
上皮化という。ちなみに、上皮組織に含まれる上皮細胞
の多くは非角化重層扁平上皮細胞であるが、上皮化に伴
いこれらの非角化重層扁平上皮は、ボウマン膜という基
底膜の再生・再構築もつかさどることになる。
傷、熱傷、凍傷、レーザー傷害、放射線障害、紫外線照
射、電撃傷、外傷、潰瘍等は、すべて粘膜組織構成細胞
の変性脱落、壊死、アポトーシスもしくはアポトーシス
様細胞死をもたらすことが知られているが、これら粘膜
組織の機械的・物理的損傷や欠損による疾患を予防もし
くは治療するための有効な方法として、変性脱落した粘
膜組織及びそれらの構成細胞を速やかに再生・再構築せ
しめ、創傷治癒を促進する薬剤の投与が考えられる。粘
膜の中でも眼球の角膜を例にとって組織の再生・再構築
について以下に説明する。一般に疾病や外傷などによっ
て角膜組織の一部が脱落もしくは欠損すると、脱落組織
周辺に生存している上皮細胞（すなわち角膜上皮の重層
扁平上皮）が分裂・増殖して欠損部に移動してくるが、
本明細書ではこの現象を狭義に上皮細胞もしくは上皮組
織の再生と定義する。その後、欠損部に移動するか移動
中の再生上皮細胞は互いに接着し始めて分裂・増殖を中
止し、上皮組織を再び形成するようになる。この現象を
本明細書では上皮細胞もしくは上皮組織（表皮）の再構
築と定義することとする。このようにして上皮細胞もし
くは上皮組織の再生・再構築が起きる生命現象を一般に
上皮化という。ちなみに、上皮組織に含まれる上皮細胞
の多くは非角化重層扁平上皮細胞であるが、上皮化に伴
いこれらの非角化重層扁平上皮は、ボウマン膜という基
底膜の再生・再構築もつかさどることになる。
【０００３】一方、角膜の再生・再構築現象において上
皮細胞のほかに中心的な役割を果たすのが、角膜固有質
（lamina propria又はstroma）の線芽細胞である。線芽
細胞も上皮細胞と同様に分裂・増殖・移動・分化という
過程を経て、膠原線（コラーゲン線維）、弾性線維、細
網線維、各種細胞外基質成分を産生分泌（再生）せし
め、しかもこれらの分泌成分が角膜固有質（lamina pro
pria又はstroma）において健常組織に近い状態にまで規
則正しく整然と再構築されなければ、すなわち線維芽細
胞、膠原線維（コラーゲン線維）、弾性線維、細網線
維、各種細胞外基質成分のすべてが確実に速やかに再生
・再構築しなければ角膜組織の再生・再構築はうまくゆ
かないのである。言い換えれば角膜の上皮や角膜固有質
の再生・再構築現象において、線維芽細胞が果たす役割
は極めて重要であり、繊維芽細胞の分裂・増殖・移動・
分化を抑制するかもしくは線維芽細胞におけるコラーゲ
ン線維・弾性線維・細網線維・各種細胞外基質の産生を
抑制することは、角膜組織の再生・再構築を円滑に進め
るために避けなければならない。また、角膜の内皮及び
その基底膜（すなわちデスメ膜）は、ひとたび傷害され
ると極めてその再生が困難であると言われるが、やはり
角膜組織が再生・再構築するためには角膜内皮やデスメ
膜の再生・再構築をも促進せしめるために何らかの対策
を講じることが重要である。その他、角膜の損傷や疾病
の際には、損傷や病変を有する角膜に分布していた末梢
神経なども切断もしくは破壊されるが、これらの神経組
織も同時に再生・再構築することが再生角膜組織の機能
維持という観点から重要である。
皮細胞のほかに中心的な役割を果たすのが、角膜固有質
（lamina propria又はstroma）の線芽細胞である。線芽
細胞も上皮細胞と同様に分裂・増殖・移動・分化という
過程を経て、膠原線（コラーゲン線維）、弾性線維、細
網線維、各種細胞外基質成分を産生分泌（再生）せし
め、しかもこれらの分泌成分が角膜固有質（lamina pro
pria又はstroma）において健常組織に近い状態にまで規
則正しく整然と再構築されなければ、すなわち線維芽細
胞、膠原線維（コラーゲン線維）、弾性線維、細網線
維、各種細胞外基質成分のすべてが確実に速やかに再生
・再構築しなければ角膜組織の再生・再構築はうまくゆ
かないのである。言い換えれば角膜の上皮や角膜固有質
の再生・再構築現象において、線維芽細胞が果たす役割
は極めて重要であり、繊維芽細胞の分裂・増殖・移動・
分化を抑制するかもしくは線維芽細胞におけるコラーゲ
ン線維・弾性線維・細網線維・各種細胞外基質の産生を
抑制することは、角膜組織の再生・再構築を円滑に進め
るために避けなければならない。また、角膜の内皮及び
その基底膜（すなわちデスメ膜）は、ひとたび傷害され
ると極めてその再生が困難であると言われるが、やはり
角膜組織が再生・再構築するためには角膜内皮やデスメ
膜の再生・再構築をも促進せしめるために何らかの対策
を講じることが重要である。その他、角膜の損傷や疾病
の際には、損傷や病変を有する角膜に分布していた末梢
神経なども切断もしくは破壊されるが、これらの神経組
織も同時に再生・再構築することが再生角膜組織の機能
維持という観点から重要である。
【０００４】このように角膜組織の再生・再構築という
生命現象は、前述のごとく極めて複雑な生命現象が順を
追って規律正しく進行しなければうまく行かない。この
生命現象に関わる分子群として、サイトカイン類、増殖
因子類、成長因子類たとえばＥＧＦ、ＴＧＦ−β１、Ｔ
ＧＦ−α、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＴＧＦ
−β１、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＩＧＦ、ＨＧＦ、ＫＧＦ、Ｐ
ＤＧＦ、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＳＣＦ、ＦＧＦ
−２もしくはＵ−ＰＡ、ｔ−ＰＡ、インテグリン、接着
因子等があげられる（Singer,A.J.and Clark,R.A.F. Ne
w Engl.J.Med.,341,738-746,1996）。もちろん、これら
の因子の受容体や転写因子も角膜組織の再生・再構築に
関わる。従って、前述したごとく角膜組織の再生・再構
築という生命現象は、極めて複雑なものでありそれに関
わる細胞種、神経、分子群は計り知れない。このように
複雑な生命現象を１つの化合物がすべて制御・調節し、
角膜組織の再生・再構築を速やかにかつ確実に促進せし
めるなどということは、これまでほぼ不可能と考えられ
てきた。これまで塩基性線維芽細胞成長因子（basic fi
broblast growthfactor, ｂＦＧＦ）、血小板由来増殖
因子（platelet derived growth factor,ＰＤＧＦ）又
は表皮増殖因子（epidermal growth factor, ＥＧＦ）
などの局所塗布や局所噴霧が部分的に角膜組織の再生・
再構築を促進することが知られているが、必ずしもその
効果は臨床的見地からも満足すべきものであるとは言え
ない。また前述のペプチド性因子（ｂＦＧＦ、ＰＤＧ
Ｆ、ＥＧＦ）はペプチド性の医薬組成物であり、アレル
ギー性の副作用を生じる可能性も充分ある。従って、今
後安全かつ優れた角膜組織再生促進剤を発明する必要が
あると思われる。一方、ジンセノサイド類誘導体の１つ
であるジヒドロジンセノサイドＲｂ１は、下記構造式、
生命現象は、前述のごとく極めて複雑な生命現象が順を
追って規律正しく進行しなければうまく行かない。この
生命現象に関わる分子群として、サイトカイン類、増殖
因子類、成長因子類たとえばＥＧＦ、ＴＧＦ−β１、Ｔ
ＧＦ−α、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＴＧＦ
−β１、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＩＧＦ、ＨＧＦ、ＫＧＦ、Ｐ
ＤＧＦ、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＳＣＦ、ＦＧＦ
−２もしくはＵ−ＰＡ、ｔ−ＰＡ、インテグリン、接着
因子等があげられる（Singer,A.J.and Clark,R.A.F. Ne
w Engl.J.Med.,341,738-746,1996）。もちろん、これら
の因子の受容体や転写因子も角膜組織の再生・再構築に
関わる。従って、前述したごとく角膜組織の再生・再構
築という生命現象は、極めて複雑なものでありそれに関
わる細胞種、神経、分子群は計り知れない。このように
複雑な生命現象を１つの化合物がすべて制御・調節し、
角膜組織の再生・再構築を速やかにかつ確実に促進せし
めるなどということは、これまでほぼ不可能と考えられ
てきた。これまで塩基性線維芽細胞成長因子（basic fi
broblast growthfactor, ｂＦＧＦ）、血小板由来増殖
因子（platelet derived growth factor,ＰＤＧＦ）又
は表皮増殖因子（epidermal growth factor, ＥＧＦ）
などの局所塗布や局所噴霧が部分的に角膜組織の再生・
再構築を促進することが知られているが、必ずしもその
効果は臨床的見地からも満足すべきものであるとは言え
ない。また前述のペプチド性因子（ｂＦＧＦ、ＰＤＧ
Ｆ、ＥＧＦ）はペプチド性の医薬組成物であり、アレル
ギー性の副作用を生じる可能性も充分ある。従って、今
後安全かつ優れた角膜組織再生促進剤を発明する必要が
あると思われる。一方、ジンセノサイド類誘導体の１つ
であるジヒドロジンセノサイドＲｂ１は、下記構造式、
【０００５】
【化１】
【０００６】で示される化合物であり、本化合物はＰＣ
Ｔ／ＪＰ００／０４１０２号及びＰＣＴ／ＪＰ００／０
５５５４号に記載されたごとく、ジンセノサイドＲｂ１
を原材料として利用することにより作成することができ
る。ＰＣＴ／ＪＰ００／０４１０２号又はＰＣＴ／ＪＰ
００／０５５５４号の実験例において、ジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体が、優れ
た脳卒中治療効果、皮膚組織再生・再構築促進作用、皮
膚の開放創治療効果等を示すことが明らかにされている
が、血管をまったく欠落した角膜組織の再生・再構築を
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類
誘導体が促進することについては、具体的な試験例は開
示されていない。
Ｔ／ＪＰ００／０４１０２号及びＰＣＴ／ＪＰ００／０
５５５４号に記載されたごとく、ジンセノサイドＲｂ１
を原材料として利用することにより作成することができ
る。ＰＣＴ／ＪＰ００／０４１０２号又はＰＣＴ／ＪＰ
００／０５５５４号の実験例において、ジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体が、優れ
た脳卒中治療効果、皮膚組織再生・再構築促進作用、皮
膚の開放創治療効果等を示すことが明らかにされている
が、血管をまったく欠落した角膜組織の再生・再構築を
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類
誘導体が促進することについては、具体的な試験例は開
示されていない。
【０００７】本発明者らは、ジヒドロジンセノサイドＲ
ｂ１などのジンセノサイド類誘導体を含有してなる点眼
剤又は点眼薬が、角膜又は結膜の再生・再構築促進作用
を介して、優れた角膜・結膜疾患治療効果とりわけ角膜
創傷治癒促進効果を示すことを見出し、本発明を完成し
た。なお、ジンセノサイド類ならびにジンセノサイド類
誘導体の詳細については後述する。
ｂ１などのジンセノサイド類誘導体を含有してなる点眼
剤又は点眼薬が、角膜又は結膜の再生・再構築促進作用
を介して、優れた角膜・結膜疾患治療効果とりわけ角膜
創傷治癒促進効果を示すことを見出し、本発明を完成し
た。なお、ジンセノサイド類ならびにジンセノサイド類
誘導体の詳細については後述する。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、角膜
又は結膜などの眼球組織の病理組織学的変化をきたす失
態や病態たとえば創傷、熱傷、凍傷、放射線障害、レー
ザー傷害、紫外線照射、電撃傷、外傷、潰瘍、びらん、
老化等に対して外用投与でき、かつ優れた角結膜組織再
生・再構築促進作用、創傷治癒促進作用を示す医薬組成
物又は点眼剤（点眼薬）を提供することである。より詳
細には、本発明は、低用量・低濃度のジンセノサイド類
誘導体もしくはその代謝産物又はそれらの塩を含有して
なる、角結膜などの眼球組織の病理組織学的変化をきた
す器質的疾患の予防・処置又は治療用の医薬組成物又は
点眼用組成物を提供するものである。本発明は角結膜組
織の老化症状を予防、改善又は処置するためのジンセノ
サイド類誘導体からなる角結膜外用組成物をも提供す
る。また、本発明は、ジンセノサイド類もしくはその代
謝産物をリード化合物として、角結膜などの粘膜組織の
疾患に対する予防・処置又は治療のための有効成分を探
索する方法、及びそのためのジンセノサイド類もしくは
その代謝産物の使用を提供する。
又は結膜などの眼球組織の病理組織学的変化をきたす失
態や病態たとえば創傷、熱傷、凍傷、放射線障害、レー
ザー傷害、紫外線照射、電撃傷、外傷、潰瘍、びらん、
老化等に対して外用投与でき、かつ優れた角結膜組織再
生・再構築促進作用、創傷治癒促進作用を示す医薬組成
物又は点眼剤（点眼薬）を提供することである。より詳
細には、本発明は、低用量・低濃度のジンセノサイド類
誘導体もしくはその代謝産物又はそれらの塩を含有して
なる、角結膜などの眼球組織の病理組織学的変化をきた
す器質的疾患の予防・処置又は治療用の医薬組成物又は
点眼用組成物を提供するものである。本発明は角結膜組
織の老化症状を予防、改善又は処置するためのジンセノ
サイド類誘導体からなる角結膜外用組成物をも提供す
る。また、本発明は、ジンセノサイド類もしくはその代
謝産物をリード化合物として、角結膜などの粘膜組織の
疾患に対する予防・処置又は治療のための有効成分を探
索する方法、及びそのためのジンセノサイド類もしくは
その代謝産物の使用を提供する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、ジヒドロジン
セノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体もしく
はその代謝産物又はそれらの塩を含有してなる角結膜な
どの眼球組織の病理組織学的変化をきたす器質的疾患の
予防・処置又は治療用の医薬組成物に関する。また、本
発明は角結膜組織の老化症状（萎縮、剥離、上皮剥離、
再生不良、乾燥、かゆみ、ひびわれ）を予防、改善又は
処置するための、ジンセノサイド類誘導体からなる角結
膜外用組成物もしくは健康薬組成物に関する。より詳細
には、本発明は、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１などの
ジンセノサイド類誘導体もしくはその代謝産物又はそれ
らの塩の含有量が０．１重量％以下、好ましくは０．０
０１重量％以下である低用量・低濃度での前記の医薬組
成物又は角結膜外用組成物に関する。即ち、本発明は、
ジンセノサイド類誘導体もしくはその代謝産物又はそれ
らの塩の含有量が、組成物全体の０．１重量％以下、好
ましくは０．００１重量％以下である角結膜などの眼球
組織の病理組織学的変化をきたす器質的疾患の予防・処
置又は治療用の医薬組成物、もしくは角結膜の老化症状
の予防、改善、処置のための角結膜外用組成物における
細胞外液濃度が、１００μｇ／ｍｌ以下、好ましくは１
００ｎｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ以下
となるように、さらに好ましくは患部組織における細胞
外液濃度が、０．００００１〜１００００ｆｇ／ｍｌで
ある前記医薬組成物又は角結膜外用組成物に関する。
セノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体もしく
はその代謝産物又はそれらの塩を含有してなる角結膜な
どの眼球組織の病理組織学的変化をきたす器質的疾患の
予防・処置又は治療用の医薬組成物に関する。また、本
発明は角結膜組織の老化症状（萎縮、剥離、上皮剥離、
再生不良、乾燥、かゆみ、ひびわれ）を予防、改善又は
処置するための、ジンセノサイド類誘導体からなる角結
膜外用組成物もしくは健康薬組成物に関する。より詳細
には、本発明は、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１などの
ジンセノサイド類誘導体もしくはその代謝産物又はそれ
らの塩の含有量が０．１重量％以下、好ましくは０．０
０１重量％以下である低用量・低濃度での前記の医薬組
成物又は角結膜外用組成物に関する。即ち、本発明は、
ジンセノサイド類誘導体もしくはその代謝産物又はそれ
らの塩の含有量が、組成物全体の０．１重量％以下、好
ましくは０．００１重量％以下である角結膜などの眼球
組織の病理組織学的変化をきたす器質的疾患の予防・処
置又は治療用の医薬組成物、もしくは角結膜の老化症状
の予防、改善、処置のための角結膜外用組成物における
細胞外液濃度が、１００μｇ／ｍｌ以下、好ましくは１
００ｎｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ以下
となるように、さらに好ましくは患部組織における細胞
外液濃度が、０．００００１〜１００００ｆｇ／ｍｌで
ある前記医薬組成物又は角結膜外用組成物に関する。
【００１０】本発明の医薬組成物は、角結膜などの眼球
組織の病理組織学的変化をきたす器質的疾患の予防・処
置又は治療用の組成物であり、点眼用組成物として外用
剤として使用することもできるが、これに限定されるも
のではなく、経口投与又は非経口投与される眼科用の組
成物も包含している。本発明の点眼用組成物の好ましい
投与製剤としては、点眼液、点眼薬、点眼剤、眼軟膏等
が挙げられる。
組織の病理組織学的変化をきたす器質的疾患の予防・処
置又は治療用の組成物であり、点眼用組成物として外用
剤として使用することもできるが、これに限定されるも
のではなく、経口投与又は非経口投与される眼科用の組
成物も包含している。本発明の点眼用組成物の好ましい
投与製剤としては、点眼液、点眼薬、点眼剤、眼軟膏等
が挙げられる。
【００１１】本発明の医薬組成物は、前述のごとく角結
膜組織又は水晶体の老化症状（萎縮、剥離、上皮剥離、
乾燥、混濁、再生不良等）の予防、改善、処置のための
角結膜外用組成物又は健康薬組成物としても利用可能で
ある。なお、ＰＣＴ／ＪＰ００／０４１０２号ならびに
ＰＣＴ／ＪＰ００／０５５５４号に記載されたごとく、
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類
誘導体は、ジンセノサイド類特にはジンセノサイドＲｂ
１と酷似した効果・効能・薬理作用を示すので、当然の
ことながらジンセノサイドＲｂ１などの天然のジンセノ
サイド類又はジンセノサイドＲｂ１を含有する天然物
を、本発明の医薬組成物（すなわちジヒドロジンセノサ
イドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体）の代わりに
使用してもよい。ジンセノサイドＲｂ１などの天然のジ
ンセノサイド類又はジンセノサイドＲｂ１を含有する天
然物もしくはそのエキスを、角結膜の病理組織学的変化
をきたす疾患や病態の予防、処置又は治療のための医薬
組成物もしくは点眼用組成物として使用するときは、そ
の濃度は０．００１重量％未満に設立することが好まし
い。ただし、ジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイ
ド類と他の医薬組成物、点眼用組成物又は角結膜外用組
成物とを併用（混合）するときは、ジンセノサイドＲｂ
１などのジンセノサイド類の濃度を０．００００２重量
％未満に設定することが好ましい。ジンセノサイドＲｂ
１などの天然のジンセノサイド化合物又はジンセノサイ
ド類は、角結膜などの眼球組織の患部組織における細胞
外液濃度が１０ｎｇ／ｍｌ以下、好ましくは１ｎｇ／ｍ
ｌ（約０．９ｎＭ）以下、より好ましくは０．０１〜１
００ｆｇ／ｍｌもしくは１〜１００００ｆｇ／ｍｌのと
きに角結膜組織の再生・再構築を促進する。
膜組織又は水晶体の老化症状（萎縮、剥離、上皮剥離、
乾燥、混濁、再生不良等）の予防、改善、処置のための
角結膜外用組成物又は健康薬組成物としても利用可能で
ある。なお、ＰＣＴ／ＪＰ００／０４１０２号ならびに
ＰＣＴ／ＪＰ００／０５５５４号に記載されたごとく、
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類
誘導体は、ジンセノサイド類特にはジンセノサイドＲｂ
１と酷似した効果・効能・薬理作用を示すので、当然の
ことながらジンセノサイドＲｂ１などの天然のジンセノ
サイド類又はジンセノサイドＲｂ１を含有する天然物
を、本発明の医薬組成物（すなわちジヒドロジンセノサ
イドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体）の代わりに
使用してもよい。ジンセノサイドＲｂ１などの天然のジ
ンセノサイド類又はジンセノサイドＲｂ１を含有する天
然物もしくはそのエキスを、角結膜の病理組織学的変化
をきたす疾患や病態の予防、処置又は治療のための医薬
組成物もしくは点眼用組成物として使用するときは、そ
の濃度は０．００１重量％未満に設立することが好まし
い。ただし、ジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイ
ド類と他の医薬組成物、点眼用組成物又は角結膜外用組
成物とを併用（混合）するときは、ジンセノサイドＲｂ
１などのジンセノサイド類の濃度を０．００００２重量
％未満に設定することが好ましい。ジンセノサイドＲｂ
１などの天然のジンセノサイド化合物又はジンセノサイ
ド類は、角結膜などの眼球組織の患部組織における細胞
外液濃度が１０ｎｇ／ｍｌ以下、好ましくは１ｎｇ／ｍ
ｌ（約０．９ｎＭ）以下、より好ましくは０．０１〜１
００ｆｇ／ｍｌもしくは１〜１００００ｆｇ／ｍｌのと
きに角結膜組織の再生・再構築を促進する。
【００１２】さらに、本発明は、ジンセノサイドＲｂ１
などのジンセノサイド類もしくはその代謝産物をリード
化合物として、角結膜組織の疾患に対する予防・処置又
は治療のための有効成分を探索する方法、及び角結膜の
疾患に対する予防・処置又は治療のための有効成分を探
索するためのリード化合物としてのジンセノサイド類又
はその代謝産物の使用に関する。また、本発明は、これ
らの方法により探索された物質を含有してなる角結膜の
疾患に対する予防・処置又は治療のための医薬組成物に
も関する。
などのジンセノサイド類もしくはその代謝産物をリード
化合物として、角結膜組織の疾患に対する予防・処置又
は治療のための有効成分を探索する方法、及び角結膜の
疾患に対する予防・処置又は治療のための有効成分を探
索するためのリード化合物としてのジンセノサイド類又
はその代謝産物の使用に関する。また、本発明は、これ
らの方法により探索された物質を含有してなる角結膜の
疾患に対する予防・処置又は治療のための医薬組成物に
も関する。
【００１３】なお、本発明の医薬組成物（天然のジンセ
ノサイド類を含む）の適応が期待される角結膜疾患とし
ては巨大角膜などの先天奇形、Ｍｅｅｓｍａｎｎ角膜上
皮変性症などの角膜ジストロフィー、帯状角膜変性など
の角膜変性・沈着、円錐角膜などの角膜変形、シェーン
グレン症候群、春季カタル、アトピー性潰瘍などの周辺
部角膜潰瘍と周辺部角膜炎症疾患、翼状片などの異常増
殖又は腫瘍、レーザー手術後などの角膜内皮傷害、樹脂
状角膜炎などの角膜実質炎、角膜真菌症、アカントアメ
ーバ角膜炎、紫外線角膜炎、コンタクトレンズ傷害など
の外傷、アデノウイルス角結膜炎などの結膜炎、糖尿病
性角膜症などが挙げられる。より具体的には細菌性角膜
炎、真菌性角膜炎、樹枝状角膜炎、角膜ヘルペス、アカ
ントアメーバ角膜炎、角膜浸潤、周辺部角膜浸潤、角膜
フリクテン、蚕食性角膜潰瘍、円盤状角膜炎、壊死性角
膜炎、顆粒状角膜変性症、格子状角膜変性症、斑状角膜
変性症、膠様滴状角膜変性症、シュナイダー角膜変性
症、輪状角膜変性症、帯状角膜変性症、ペルーシド角膜
変性症、テリエン角膜変性症、滴状角膜、フックス角膜
内皮変性症、後部多形性角膜内皮変性症、虹彩角膜内皮
症候群、角膜内皮炎、円錐角膜、再発性角膜びらん、遷
延性角膜上皮欠損、ドライアイ、角膜浮腫、乾燥角結膜
炎、上輪部角結膜炎、水疱性角膜症、角膜創傷、角膜潰
瘍、角膜びらんなどが挙げられるが、これらに限定され
るわけではない。また、本発明の角結膜などの眼球組織
の病理組織学的変化としては、前記した角結膜組織にお
ける正常な組織が病理組織学的に変化した状態であり、
例えば、損傷、創傷、外傷、もしくは欠損などが挙げら
れ、これらの病理組織学的変化をきたす原因は特に制限
されるものではなく、例えば、外部からの物理的又は化
学的な力によるもの、外科的処置及び手術における切断
又は縫合、潰瘍病変などの病的なものなどのいずれの原
因による変化であってもよい。
ノサイド類を含む）の適応が期待される角結膜疾患とし
ては巨大角膜などの先天奇形、Ｍｅｅｓｍａｎｎ角膜上
皮変性症などの角膜ジストロフィー、帯状角膜変性など
の角膜変性・沈着、円錐角膜などの角膜変形、シェーン
グレン症候群、春季カタル、アトピー性潰瘍などの周辺
部角膜潰瘍と周辺部角膜炎症疾患、翼状片などの異常増
殖又は腫瘍、レーザー手術後などの角膜内皮傷害、樹脂
状角膜炎などの角膜実質炎、角膜真菌症、アカントアメ
ーバ角膜炎、紫外線角膜炎、コンタクトレンズ傷害など
の外傷、アデノウイルス角結膜炎などの結膜炎、糖尿病
性角膜症などが挙げられる。より具体的には細菌性角膜
炎、真菌性角膜炎、樹枝状角膜炎、角膜ヘルペス、アカ
ントアメーバ角膜炎、角膜浸潤、周辺部角膜浸潤、角膜
フリクテン、蚕食性角膜潰瘍、円盤状角膜炎、壊死性角
膜炎、顆粒状角膜変性症、格子状角膜変性症、斑状角膜
変性症、膠様滴状角膜変性症、シュナイダー角膜変性
症、輪状角膜変性症、帯状角膜変性症、ペルーシド角膜
変性症、テリエン角膜変性症、滴状角膜、フックス角膜
内皮変性症、後部多形性角膜内皮変性症、虹彩角膜内皮
症候群、角膜内皮炎、円錐角膜、再発性角膜びらん、遷
延性角膜上皮欠損、ドライアイ、角膜浮腫、乾燥角結膜
炎、上輪部角結膜炎、水疱性角膜症、角膜創傷、角膜潰
瘍、角膜びらんなどが挙げられるが、これらに限定され
るわけではない。また、本発明の角結膜などの眼球組織
の病理組織学的変化としては、前記した角結膜組織にお
ける正常な組織が病理組織学的に変化した状態であり、
例えば、損傷、創傷、外傷、もしくは欠損などが挙げら
れ、これらの病理組織学的変化をきたす原因は特に制限
されるものではなく、例えば、外部からの物理的又は化
学的な力によるもの、外科的処置及び手術における切断
又は縫合、潰瘍病変などの病的なものなどのいずれの原
因による変化であってもよい。
【００１４】本発明の医薬組成物は、角結膜などの眼球
組織の病理組織学的変化をきたす器質的疾患（病態を含
む）の予防・処置又は治療に使用され、病理組織学的変
化をきたした角結膜などの眼球組織の細胞又は組織の再
生及び／又は再構築を促進させることを特徴とするもの
である。したがって、本発明の医薬組成物の特徴は、病
理組織学的変化をきたした角結膜などの眼球組織又はそ
の細胞の再生及び／又は再構築により、器質的疾患の治
癒を促進するものである。また、本発明の医薬組成物
は、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイ
ド類誘導体もしくはその代謝産物又はそれらの塩の含有
量が、組成物全体の０．１重量％以下、好ましくは０．
００１重量％以下、より詳細には０．０００１重量％以
下、０．００００１重量％以下、０．０００００１重量
％以下、０．００００００１重量％以下、又は０．００
００００００１重量％以下という極めて低用量・低濃度
での使用が好ましいことを特徴とするものである。この
ような低用量・低濃度での使用により、有効成分のジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導
体もしくはその代謝産物又はそれらの塩の患部組織にお
ける細胞外液濃度が、１００μｇ／ｍｌ以下、好ましく
は１００ｎｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ
以下、さらに好ましくは０．００００１〜１００００ｆ
ｇ／ｍｌとなり、このような低濃度における有効成分の
新たな作用を見出したことを特徴とするものである。
組織の病理組織学的変化をきたす器質的疾患（病態を含
む）の予防・処置又は治療に使用され、病理組織学的変
化をきたした角結膜などの眼球組織の細胞又は組織の再
生及び／又は再構築を促進させることを特徴とするもの
である。したがって、本発明の医薬組成物の特徴は、病
理組織学的変化をきたした角結膜などの眼球組織又はそ
の細胞の再生及び／又は再構築により、器質的疾患の治
癒を促進するものである。また、本発明の医薬組成物
は、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイ
ド類誘導体もしくはその代謝産物又はそれらの塩の含有
量が、組成物全体の０．１重量％以下、好ましくは０．
００１重量％以下、より詳細には０．０００１重量％以
下、０．００００１重量％以下、０．０００００１重量
％以下、０．００００００１重量％以下、又は０．００
００００００１重量％以下という極めて低用量・低濃度
での使用が好ましいことを特徴とするものである。この
ような低用量・低濃度での使用により、有効成分のジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導
体もしくはその代謝産物又はそれらの塩の患部組織にお
ける細胞外液濃度が、１００μｇ／ｍｌ以下、好ましく
は１００ｎｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ
以下、さらに好ましくは０．００００１〜１００００ｆ
ｇ／ｍｌとなり、このような低濃度における有効成分の
新たな作用を見出したことを特徴とするものである。
【００１５】本発明の医薬組成物の基剤としては、生理
食塩水、ブドウ糖、人工涙液、眼科用白色ワセリン、リ
ン酸緩衝液、phosphate buffered saline等、公知のも
のが使用できる。本発明の点眼薬、点眼液、点眼剤もし
くは眼軟膏は、前述のごとく患部組織におけるジンセノ
サイド類誘導体もしくは天然のジンセノサイド類の濃度
を低く維持できるのであれば、１日１〜２０回程度病変
部に外用投与すればよい。
食塩水、ブドウ糖、人工涙液、眼科用白色ワセリン、リ
ン酸緩衝液、phosphate buffered saline等、公知のも
のが使用できる。本発明の点眼薬、点眼液、点眼剤もし
くは眼軟膏は、前述のごとく患部組織におけるジンセノ
サイド類誘導体もしくは天然のジンセノサイド類の濃度
を低く維持できるのであれば、１日１〜２０回程度病変
部に外用投与すればよい。
【００１６】本発明の「ジンセノサイド類」としては、
薬用人蔘の成分であるジンセノサイドＲｂ１などの天然
のジンセノサイドとよばれている化合物であり、これを
含有している薬用人蔘などの天然物又はその抽出物、エ
キス、分画成分、もしくは精製分画などであってもよ
い。本発明における「ジンセノサイド類」又は天然に存
在しているジンセノサイド化合物としては、例えば次の
ものが挙げられる。すなわち、ジンセノサイドＲｏ（gi
nsenoside Ro；チクセツサポニンＶ；chikusetsusaponi
n V；サポニンＡ；saponin A）、ジンセノサイドＲａ１
（ginsenoside Ra１）、ジンセノサイドＲａ２（ginsen
oside Ra２）、ジンセノサイドＲｂ １（ginsenoside Rb
１）、ジンセノサイドＲｂ２（ginsenoside Rb２）、サ
ポニンＤ（saponin D）、ジンセノサイドＲｂ３（ginse
noside Rb３）、ジンセノサイドＲｃ（ginsenoside R
c）、ジンセノサイドＲｄ（ginsenoside Rd）、ジンセ
ノサイドＲｅ（ginsenoside Re）、ジンセノサイドＲａ
３（ginsenoside Ra３）；ノトジンセノサイドＲ４（no
toginsenoside R４）；キンケノサイドＲ１（kinkenosi
de R１）；ジンセノサイドＲｓ１（ginsenoside R
s１）；ジンセノサイドＲｓ２（ginsenoside Rs２）；
（２０ｓ）−ジンセノサイドＲｇ３（20s-ginsenoside
Rg３）；２０−グルコジンセノサイドＲｆ（20-glucogi
nsenoside Rf）；ノトジンセノサイドＲ１（notoginsen
oside R１）；ジンセノサイドＲｆ（ginsenoside R
f）；（２０−Ｒ）−ジンセノサイドＲｈ１（20R-ginse
noside Rh１）；ジンセノサイドＲｆ（ginsenoside R
f）；ジンセノサイドＲｇ１（ginsenoside Rg１）；ジ
ンセノサイドＲｇ２（ginsenoside Rg２）；ジンセノサ
イドＲｇ３（ginsenoside Rg３）；ジンセノサイドＲｈ
１（ginsenoside Rh１）；ジンセノサイドＲｈ２（gins
enoside Rh２）；マロニルジンセノサイドＲｂ１（maro
nylginsenoside Rb１）；マロニルジンセノサイドＲｂ
２（maronylginsenoside Rb２）；マロニルジンセノサ
イドＲｃ（maronylginsenoside Rc）；マロニルジンセ
ノサイドＲｄ（maronylginsenoside Rc）；チクセツサ
ポニンＩａ（chikusetsusaponin Ia）；チクセツサポニ
ンＩｂ（chikusetsusaponin Ib）；チクセツサポニンII
I（chikusetsusaponin III）；チクセツサポニンIV（ch
ikusetsusaponinIV）；サポニンＢ（saponin B）；チク
セツサポニンIVａ（chikusetsusaponin IVa）；サポニ
ンＣ（saponin C）；プロトパナキサジオール（protopa
naxadiol）；プロトパナキサトリオール（protopanaxat
riol）；オレアノール酸（oleanolic acid）等、又はこ
れらの化合物の立体異性体である。本発明において、こ
れらのジンセノサイド類は、互いに化学構造が類似して
いるため共通の効果・効能・用途を有すると考えられる
ので、単独で用いることもできるし、あるいは、異なる
複数のジンセノサイド類を組み合わせて同時に用いるこ
ともできる。
薬用人蔘の成分であるジンセノサイドＲｂ１などの天然
のジンセノサイドとよばれている化合物であり、これを
含有している薬用人蔘などの天然物又はその抽出物、エ
キス、分画成分、もしくは精製分画などであってもよ
い。本発明における「ジンセノサイド類」又は天然に存
在しているジンセノサイド化合物としては、例えば次の
ものが挙げられる。すなわち、ジンセノサイドＲｏ（gi
nsenoside Ro；チクセツサポニンＶ；chikusetsusaponi
n V；サポニンＡ；saponin A）、ジンセノサイドＲａ１
（ginsenoside Ra１）、ジンセノサイドＲａ２（ginsen
oside Ra２）、ジンセノサイドＲｂ １（ginsenoside Rb
１）、ジンセノサイドＲｂ２（ginsenoside Rb２）、サ
ポニンＤ（saponin D）、ジンセノサイドＲｂ３（ginse
noside Rb３）、ジンセノサイドＲｃ（ginsenoside R
c）、ジンセノサイドＲｄ（ginsenoside Rd）、ジンセ
ノサイドＲｅ（ginsenoside Re）、ジンセノサイドＲａ
３（ginsenoside Ra３）；ノトジンセノサイドＲ４（no
toginsenoside R４）；キンケノサイドＲ１（kinkenosi
de R１）；ジンセノサイドＲｓ１（ginsenoside R
s１）；ジンセノサイドＲｓ２（ginsenoside Rs２）；
（２０ｓ）−ジンセノサイドＲｇ３（20s-ginsenoside
Rg３）；２０−グルコジンセノサイドＲｆ（20-glucogi
nsenoside Rf）；ノトジンセノサイドＲ１（notoginsen
oside R１）；ジンセノサイドＲｆ（ginsenoside R
f）；（２０−Ｒ）−ジンセノサイドＲｈ１（20R-ginse
noside Rh１）；ジンセノサイドＲｆ（ginsenoside R
f）；ジンセノサイドＲｇ１（ginsenoside Rg１）；ジ
ンセノサイドＲｇ２（ginsenoside Rg２）；ジンセノサ
イドＲｇ３（ginsenoside Rg３）；ジンセノサイドＲｈ
１（ginsenoside Rh１）；ジンセノサイドＲｈ２（gins
enoside Rh２）；マロニルジンセノサイドＲｂ１（maro
nylginsenoside Rb１）；マロニルジンセノサイドＲｂ
２（maronylginsenoside Rb２）；マロニルジンセノサ
イドＲｃ（maronylginsenoside Rc）；マロニルジンセ
ノサイドＲｄ（maronylginsenoside Rc）；チクセツサ
ポニンＩａ（chikusetsusaponin Ia）；チクセツサポニ
ンＩｂ（chikusetsusaponin Ib）；チクセツサポニンII
I（chikusetsusaponin III）；チクセツサポニンIV（ch
ikusetsusaponinIV）；サポニンＢ（saponin B）；チク
セツサポニンIVａ（chikusetsusaponin IVa）；サポニ
ンＣ（saponin C）；プロトパナキサジオール（protopa
naxadiol）；プロトパナキサトリオール（protopanaxat
riol）；オレアノール酸（oleanolic acid）等、又はこ
れらの化合物の立体異性体である。本発明において、こ
れらのジンセノサイド類は、互いに化学構造が類似して
いるため共通の効果・効能・用途を有すると考えられる
ので、単独で用いることもできるし、あるいは、異なる
複数のジンセノサイド類を組み合わせて同時に用いるこ
ともできる。
【００１７】また、本発明の「ジンセノサイド類」にお
けるジンセノサイド化合物を含有している薬用人蔘など
の天然物又はその抽出物、エキス、分画成分、もしくは
精製分画としては、前記したジンセノサイド化合物を比
較的多量に含有している天然物であればよく、当該天然
物そのままであっても、それからジンセノサイド化合物
を含有する成分を抽出して濃縮した抽出物であってもよ
く、当該抽出物を液状又は固体状に製剤化したエキス又
は錠剤であってもよく、さらに当該抽出物の精製分離し
たジンセノサイド化合物含有の分画、例えばサポニン分
画などであってもよく、さらに、ジンセノサイド化合物
含有分画を精製してジンセノサイド化合物が主成分の精
製物であってもよい。好ましい、ジンセノサイド化合物
を含有している薬用人蔘などの天然物又はその抽出物、
エキス、分画成分、もしくは精製分画としては、例え
ば、薬用人蔘、薬用人蔘エキス、又は薬用人蔘の粗サポ
ニン分画などが挙げられる。
けるジンセノサイド化合物を含有している薬用人蔘など
の天然物又はその抽出物、エキス、分画成分、もしくは
精製分画としては、前記したジンセノサイド化合物を比
較的多量に含有している天然物であればよく、当該天然
物そのままであっても、それからジンセノサイド化合物
を含有する成分を抽出して濃縮した抽出物であってもよ
く、当該抽出物を液状又は固体状に製剤化したエキス又
は錠剤であってもよく、さらに当該抽出物の精製分離し
たジンセノサイド化合物含有の分画、例えばサポニン分
画などであってもよく、さらに、ジンセノサイド化合物
含有分画を精製してジンセノサイド化合物が主成分の精
製物であってもよい。好ましい、ジンセノサイド化合物
を含有している薬用人蔘などの天然物又はその抽出物、
エキス、分画成分、もしくは精製分画としては、例え
ば、薬用人蔘、薬用人蔘エキス、又は薬用人蔘の粗サポ
ニン分画などが挙げられる。
【００１８】また、天然に存在するジンセノサイドＲｂ
１などのジンセノサイド化合物を化学的な手段で化学修
飾して誘導された化合物としては、前記した天然のジン
セノサイド類の化学構造を以下の要領で修飾したものを
いう（以下、本明細書においてはこれらの化合物を「ジ
ンセノサイド類誘導体」という。）。すなわち、（１）
ジンセノサイド類のステロイド様骨格（ダマラン骨格）
に結合している側鎖（カーボンチェーン）の二重結合を
還元したもの（いわゆるジヒドロジンセノサイド類）、
（２）ジンセノサイド類の水酸基をアシル化又はアセチ
ル化したもの、（３）アシル化又はアセチル化に加えて
側鎖（カーボンチェーン）の二重結合を単結合にして、
同部に任意の官能基（たとえば水酸基）を結合させたも
の又は二分子の水酸基を脱水してエポキシ化したもの、
（４）アシル化又はアセチル化に加えて側鎖の二重結合
を切断して末端をアルデヒド基にしたもの、（５）アシ
ル化又はアセチル化に加えて側鎖の末端にアルキル基や
アリル基等任意の官能基を結合させたもの、（６）アシ
ル化又はアセチル化に加えて側鎖の二重結合を切断して
カルボキシル基を結合させたもの、（７）側鎖の二重結
合を切断してカルボキシル基を結合させたもの、（８）
側鎖末端にある一方のメチル基を水素原子に置換し、他
方のメチル基をアルキル基やアリル基等任意の官能基に
置換したもの、（９）側鎖の二重結合を単結合にして、
同部に任意の官能基たとえば水酸基を結合させたもの又
は二分子の水酸基を脱水してエポキシ化したもの、（１
０）側鎖の二重結合部にシクロペンタジエン等のジエン
化合物を用いてDels-Alder反応を施したもの、（１１）
プロトパナキサジオール、プロトパナキサトリオール、
ダマラン、オレアノール酸又はそれらの還元体を基本骨
格として有する任意の化合物、である。なお、前記した
ジンセノサイド類（特にプロトパナキサジオール系サポ
ニンとプロトパナキサトリオール系サポニン）の誘導体
については、ＰＣＴ／ＪＰ００／０４１０２号（薬用人
蔘からなる脳細胞または神経細胞保護剤）及びＰＣＴ／
ＪＰ００／０５５５４号（ジンセノサイドＲｂ１からな
る皮膚組織再生促進剤）にも記載されている。さらに、
ＰＣＴ／ＪＰ００／０４１０２号においては、上記ジン
セノサイド類誘導体の１つであるジヒドロジンセノサイ
ドＲｂ１の神経細胞保護作用、作成法ならびにＮＭＲチ
ャート等が記述されている。なお、前記したジンセノサ
イド類誘導体は、ＰＣＴ／ＪＰ００／０４１０２号、Ｐ
ＣＴ／ＪＰ００／０５５５４号及び特願２０００−４０
３２０３号に記載されたジンセノサイドＲｂ１又はジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１の効果、効能、用途をすべて
兼ね備えていると考えられる。
１などのジンセノサイド化合物を化学的な手段で化学修
飾して誘導された化合物としては、前記した天然のジン
セノサイド類の化学構造を以下の要領で修飾したものを
いう（以下、本明細書においてはこれらの化合物を「ジ
ンセノサイド類誘導体」という。）。すなわち、（１）
ジンセノサイド類のステロイド様骨格（ダマラン骨格）
に結合している側鎖（カーボンチェーン）の二重結合を
還元したもの（いわゆるジヒドロジンセノサイド類）、
（２）ジンセノサイド類の水酸基をアシル化又はアセチ
ル化したもの、（３）アシル化又はアセチル化に加えて
側鎖（カーボンチェーン）の二重結合を単結合にして、
同部に任意の官能基（たとえば水酸基）を結合させたも
の又は二分子の水酸基を脱水してエポキシ化したもの、
（４）アシル化又はアセチル化に加えて側鎖の二重結合
を切断して末端をアルデヒド基にしたもの、（５）アシ
ル化又はアセチル化に加えて側鎖の末端にアルキル基や
アリル基等任意の官能基を結合させたもの、（６）アシ
ル化又はアセチル化に加えて側鎖の二重結合を切断して
カルボキシル基を結合させたもの、（７）側鎖の二重結
合を切断してカルボキシル基を結合させたもの、（８）
側鎖末端にある一方のメチル基を水素原子に置換し、他
方のメチル基をアルキル基やアリル基等任意の官能基に
置換したもの、（９）側鎖の二重結合を単結合にして、
同部に任意の官能基たとえば水酸基を結合させたもの又
は二分子の水酸基を脱水してエポキシ化したもの、（１
０）側鎖の二重結合部にシクロペンタジエン等のジエン
化合物を用いてDels-Alder反応を施したもの、（１１）
プロトパナキサジオール、プロトパナキサトリオール、
ダマラン、オレアノール酸又はそれらの還元体を基本骨
格として有する任意の化合物、である。なお、前記した
ジンセノサイド類（特にプロトパナキサジオール系サポ
ニンとプロトパナキサトリオール系サポニン）の誘導体
については、ＰＣＴ／ＪＰ００／０４１０２号（薬用人
蔘からなる脳細胞または神経細胞保護剤）及びＰＣＴ／
ＪＰ００／０５５５４号（ジンセノサイドＲｂ１からな
る皮膚組織再生促進剤）にも記載されている。さらに、
ＰＣＴ／ＪＰ００／０４１０２号においては、上記ジン
セノサイド類誘導体の１つであるジヒドロジンセノサイ
ドＲｂ１の神経細胞保護作用、作成法ならびにＮＭＲチ
ャート等が記述されている。なお、前記したジンセノサ
イド類誘導体は、ＰＣＴ／ＪＰ００／０４１０２号、Ｐ
ＣＴ／ＪＰ００／０５５５４号及び特願２０００−４０
３２０３号に記載されたジンセノサイドＲｂ１又はジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１の効果、効能、用途をすべて
兼ね備えていると考えられる。
【００１９】また、ジンセノサイド類の中でもやや異な
る化学構造を有するオレアノール酸たとえばジンセノサ
イドＲ０（チクセツサポニンＶ）については、以下の要
領で化学修飾したものが挙げられる。すなわち（１）ジ
ンセノサイド類（オレアノール酸）のステロイド様骨格
もしくはアグリコンの化学構造に１個所存在する二重結
合を還元したもの（いわゆるジヒドロジンセノサイド
類）、（２）（１）の還元部位の水素原子を任意の官能
基（たとえば水酸基、アルキル基、アリル基等）に置換
したもの、（３）カルボキシル基をエステル化したも
の、（４）水酸基をアシル化又はアセチル化したもの、
（５）ならびに（１）〜（４）の修飾法のいずれか２つ
以上を組み合わせたもの、である。以上記述したジンセ
ノサイド類誘導体又はそれらの立体異性体は、互いに化
学構造が類似しているため、共通の効果・効能・用途を
有すると考えられるので、本発明において単独で用いる
こともできるし、あるいは、異なる複数のジンセノサイ
ド類誘導体又はジンセノサイド類と組み合わせて同時に
用いることもできる。
る化学構造を有するオレアノール酸たとえばジンセノサ
イドＲ０（チクセツサポニンＶ）については、以下の要
領で化学修飾したものが挙げられる。すなわち（１）ジ
ンセノサイド類（オレアノール酸）のステロイド様骨格
もしくはアグリコンの化学構造に１個所存在する二重結
合を還元したもの（いわゆるジヒドロジンセノサイド
類）、（２）（１）の還元部位の水素原子を任意の官能
基（たとえば水酸基、アルキル基、アリル基等）に置換
したもの、（３）カルボキシル基をエステル化したも
の、（４）水酸基をアシル化又はアセチル化したもの、
（５）ならびに（１）〜（４）の修飾法のいずれか２つ
以上を組み合わせたもの、である。以上記述したジンセ
ノサイド類誘導体又はそれらの立体異性体は、互いに化
学構造が類似しているため、共通の効果・効能・用途を
有すると考えられるので、本発明において単独で用いる
こともできるし、あるいは、異なる複数のジンセノサイ
ド類誘導体又はジンセノサイド類と組み合わせて同時に
用いることもできる。
【００２０】本発明のジンセノサイド類誘導体の代謝産
物としては、本発明のジンセノサイド類誘導体が生体内
において代謝を受けた結果生産される化合物特には糖鎖
が切断されたものであり、本発明の有効成分は前記した
ジンセノサイド類誘導体に限定されるものではなく、こ
れらの生体内での代謝産物であって、本発明の目的を達
成することができる。
物としては、本発明のジンセノサイド類誘導体が生体内
において代謝を受けた結果生産される化合物特には糖鎖
が切断されたものであり、本発明の有効成分は前記した
ジンセノサイド類誘導体に限定されるものではなく、こ
れらの生体内での代謝産物であって、本発明の目的を達
成することができる。
【００２１】次に本発明の低用量・低濃度のジンセノサ
イド類誘導体の角結膜外用投与の創傷治癒促進作用又は
角結膜組織再生・再構築促進作用について具体例に基づ
いて詳細に説明する。このため、本発明のジンセノサイ
ド類誘導体として代表的なジヒドロジンセノサイドＲｂ
１を用いた実験結果に基づいて説明する。
イド類誘導体の角結膜外用投与の創傷治癒促進作用又は
角結膜組織再生・再構築促進作用について具体例に基づ
いて詳細に説明する。このため、本発明のジンセノサイ
ド類誘導体として代表的なジヒドロジンセノサイドＲｂ
１を用いた実験結果に基づいて説明する。
【００２２】本発明者らはまずジヒドロジンセノサイド
Ｒｂ１を以下の方法で製造した。 （１）１０％Ｐｄ／ｃ（パラジウムチャーコール）１
０．２ｍｇを秤量し、活セン付２口フラスコに入れる。 （２）メタノール（特級）を１ｍｌ加えて懸濁させる。 （３）水素風船（約１．１気圧）をとりつけ３０分０℃
で触媒を活性化する。 （４）ジンセノサイドＲｂ１ １９．９ｍｇをメタノー
ル１ｍｌで溶かし注射器で注入する。 （５）混合物を１０時間半０℃で磁気スターラーにより
激しく撹拌する。 （６）反応混合物をろ紙及び０．４５μｍのメンブラン
フィルターでろ過する。 （７）メタノールを減圧除去する。 （８）純水１０ｍｌに溶解させたのち凍結乾燥すると１
９．１ｍｇ（収率９７％）のジヒドロジンセノサイドＲ
ｂ１を白色粉末として得た。 ジヒドロジンセノサイドＲｂ１の融点は１９３−１９５
℃である。ちなみに、ジンセノサイドＲｂ１の融点は１
９７−１９８℃（文献値）である。図１にジヒドロジン
セノサイドＲｂ１のＮＭＲチャート（400MHz,CD３OD）
を示す。
Ｒｂ１を以下の方法で製造した。 （１）１０％Ｐｄ／ｃ（パラジウムチャーコール）１
０．２ｍｇを秤量し、活セン付２口フラスコに入れる。 （２）メタノール（特級）を１ｍｌ加えて懸濁させる。 （３）水素風船（約１．１気圧）をとりつけ３０分０℃
で触媒を活性化する。 （４）ジンセノサイドＲｂ１ １９．９ｍｇをメタノー
ル１ｍｌで溶かし注射器で注入する。 （５）混合物を１０時間半０℃で磁気スターラーにより
激しく撹拌する。 （６）反応混合物をろ紙及び０．４５μｍのメンブラン
フィルターでろ過する。 （７）メタノールを減圧除去する。 （８）純水１０ｍｌに溶解させたのち凍結乾燥すると１
９．１ｍｇ（収率９７％）のジヒドロジンセノサイドＲ
ｂ１を白色粉末として得た。 ジヒドロジンセノサイドＲｂ１の融点は１９３−１９５
℃である。ちなみに、ジンセノサイドＲｂ１の融点は１
９７−１９８℃（文献値）である。図１にジヒドロジン
セノサイドＲｂ１のＮＭＲチャート（400MHz,CD３OD）
を示す。
【００２３】次に本発明者らは、前記の方法により得ら
れたジヒドロジンセノサイドＲｂ１が、細胞に対して好
ましい効果を及ぼす濃度をまず通常の培養実験で調べ
た。このため、本発明者らは培養神経細胞のアポトーシ
スもしくはアポトーシス様神経細胞死が、ジヒドロジン
セノサイドＲｂ１により抑止される濃度を調べた。本発
明者ら（阪中、田中）は、培養神経細胞を一酸化窒素供
与体であるニトロプルシッドナトリウム（ＳＮＰ）に短
時間暴露すると神経細胞のアポトーシスもしくはアポト
ーシス様神経細胞死が誘導されることを報告している
（Toku K. etal., J.Neurosci.Res., 53, 415-425, 199
8）。この培養実験系を用いて、本発明者らはすでにジ
ンセノサイドＲｂ１が１〜１００ｆｇ／ｍｌの至適細胞
外液濃度域で神経細胞のアポトーシスもしくはアポトー
シス様神経細胞死を抑止することを見出している（ＷＯ
００／３７４８１号）。そこで、同様の実験系を用いて
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１の神経細胞保護作用を調
べた。
れたジヒドロジンセノサイドＲｂ１が、細胞に対して好
ましい効果を及ぼす濃度をまず通常の培養実験で調べ
た。このため、本発明者らは培養神経細胞のアポトーシ
スもしくはアポトーシス様神経細胞死が、ジヒドロジン
セノサイドＲｂ１により抑止される濃度を調べた。本発
明者ら（阪中、田中）は、培養神経細胞を一酸化窒素供
与体であるニトロプルシッドナトリウム（ＳＮＰ）に短
時間暴露すると神経細胞のアポトーシスもしくはアポト
ーシス様神経細胞死が誘導されることを報告している
（Toku K. etal., J.Neurosci.Res., 53, 415-425, 199
8）。この培養実験系を用いて、本発明者らはすでにジ
ンセノサイドＲｂ１が１〜１００ｆｇ／ｍｌの至適細胞
外液濃度域で神経細胞のアポトーシスもしくはアポトー
シス様神経細胞死を抑止することを見出している（ＷＯ
００／３７４８１号）。そこで、同様の実験系を用いて
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１の神経細胞保護作用を調
べた。
【００２４】妊娠１７日齢のラットの胎仔大脳皮質よ
り、トリプシンＥＤＴＡを用いて神経細胞を分離し、ポ
リエルリジンコートした２４ウェルプレートに蒔いた。
１０％牛胎仔血清を含むダルベコの修飾イーグル培地
（Dulbecco's modified Eagle'smedium（ＤＭＥＭ））
中で１６時間培養後、培養液をインシュリン、トランス
フェリン等を含む神経細胞培養用無血清培地に置き換
え、３ないし４日間培養した。培養３又は４日目に、３
００μＭの濃度でニトロプルシッドナトリウム（ＳＮ
Ｐ）を添加し、１０分間インキュベートした。その後、
培養液をジヒドロジンセノサイドＲｂ１（０〜１ｎｇ／
ｍｌ）及び牛血清アルブミンを含むイーグルの最少必要
培地（Eagle's minimum essential medium（ＥＭＥ
Ｍ））に置き換えた。ＳＮＰ負荷後１６時間目にラエム
リ（Laemmli）の電気泳動用サンプル緩衝液を用いて神
経細胞を溶解し、ポリアクリルアミドゲル電気泳動を行
い、泳動蛋白ニトロセルロース膜に転写後、神経細胞特
異蛋白質ＭＡＰ２に対する抗体を用いてイムノブロッテ
ィングを行った。神経細胞の生存率及び／又は突起伸張
を定量するため、免疫染色されたＭＡＰ２のバンドをデ
ンシトメトリーにより解析した。結果を図２及び図３に
示す。なお、ＭＡＰ２イムノブロットの実験手技の詳細
については、本発明者ら（阪中、田中）の既発表論文に
記述されている（Wen,T-C.et al., J.Exp.Med., 188, 6
35-649, 1998）。
り、トリプシンＥＤＴＡを用いて神経細胞を分離し、ポ
リエルリジンコートした２４ウェルプレートに蒔いた。
１０％牛胎仔血清を含むダルベコの修飾イーグル培地
（Dulbecco's modified Eagle'smedium（ＤＭＥＭ））
中で１６時間培養後、培養液をインシュリン、トランス
フェリン等を含む神経細胞培養用無血清培地に置き換
え、３ないし４日間培養した。培養３又は４日目に、３
００μＭの濃度でニトロプルシッドナトリウム（ＳＮ
Ｐ）を添加し、１０分間インキュベートした。その後、
培養液をジヒドロジンセノサイドＲｂ１（０〜１ｎｇ／
ｍｌ）及び牛血清アルブミンを含むイーグルの最少必要
培地（Eagle's minimum essential medium（ＥＭＥ
Ｍ））に置き換えた。ＳＮＰ負荷後１６時間目にラエム
リ（Laemmli）の電気泳動用サンプル緩衝液を用いて神
経細胞を溶解し、ポリアクリルアミドゲル電気泳動を行
い、泳動蛋白ニトロセルロース膜に転写後、神経細胞特
異蛋白質ＭＡＰ２に対する抗体を用いてイムノブロッテ
ィングを行った。神経細胞の生存率及び／又は突起伸張
を定量するため、免疫染色されたＭＡＰ２のバンドをデ
ンシトメトリーにより解析した。結果を図２及び図３に
示す。なお、ＭＡＰ２イムノブロットの実験手技の詳細
については、本発明者ら（阪中、田中）の既発表論文に
記述されている（Wen,T-C.et al., J.Exp.Med., 188, 6
35-649, 1998）。
【００２５】図２は、マイクロチュブル関連蛋白２（mi
crotuble-associated protein 2（ＭＡＰ２））のイム
ノブロットの結果を示す図面に代わる写真である。左か
ら１番目のレーンがコントロールの培養神経細胞であ
り、明らかなＭＡＰ２バンド（すなわち神経細胞のマー
カーのバンド）が認められた。ＳＮＰ処理をすると、多
くの神経細胞がアポトーシスもしくはアポトーシス様神
経細胞死に陥るので、ＭＡＰ２のバンドが左から２番目
のレーンのごとく明らかに弱くなった。ジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１を０．０１ｆｇ／ｍｌ（レーン３）から
１ｎｇ／ｍｌ（レーン７）の濃度で培養メディウムに添
加しておくと、ＳＮＰによる神経細胞のアポトーシス又
はアポトーシス様神経細胞死が明らかに抑止され、その
結果神経細胞の生存及び／又は突起伸張の指標であるＭ
ＡＰ２の強いバンドが観察された。
crotuble-associated protein 2（ＭＡＰ２））のイム
ノブロットの結果を示す図面に代わる写真である。左か
ら１番目のレーンがコントロールの培養神経細胞であ
り、明らかなＭＡＰ２バンド（すなわち神経細胞のマー
カーのバンド）が認められた。ＳＮＰ処理をすると、多
くの神経細胞がアポトーシスもしくはアポトーシス様神
経細胞死に陥るので、ＭＡＰ２のバンドが左から２番目
のレーンのごとく明らかに弱くなった。ジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１を０．０１ｆｇ／ｍｌ（レーン３）から
１ｎｇ／ｍｌ（レーン７）の濃度で培養メディウムに添
加しておくと、ＳＮＰによる神経細胞のアポトーシス又
はアポトーシス様神経細胞死が明らかに抑止され、その
結果神経細胞の生存及び／又は突起伸張の指標であるＭ
ＡＰ２の強いバンドが観察された。
【００２６】前述のＭＡＰ２のイムノブロット実験を５
回くり返し、結果をデンシトメトリー解析したものが図
３である。図３に示すごとく、０．０１ｆｇ／ｍｌ〜１
ｎｇ／ｍｌの至適細胞外液濃度域のジヒドロジンセノサ
イドＲｂ１は有意に神経細胞のアポトーシスもしくはア
ポトーシス様神経細胞死を抑止することが判明した。す
なわち、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１は、ＷＯ００／
３７４８１号に記載のジンセノサイドＲｂ１よりもかな
り広い至適細胞外液濃度域で、細胞特には神経細胞に対
して好ましい抗アポトーシス作用を発揮すると考えられ
る。おそらく、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１などのジ
ンセノサイド類誘導体は神経突起を伸長せしめることに
より、神経組織の再生及び／又は再構築をも促進すると
考えられる。従って、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１な
どのジンセノサイド類誘導体は、患部組織における細胞
外液濃度が１００μｇ／ｍｌ以下、好ましくは１００ｎ
ｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ以下、さら
に好ましくは０．０００００１ｆｇ／ｍｌ〜１００００
ｆｇ／ｍｌのときに細胞のアポトーシスもしくはアポト
ーシス様細胞死を抑止することにより、優れた細胞保護
作用を発揮すると考えられる。従って、ジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体は移植用
組織・臓器の細胞（幹細胞、皮膚ケラチノサイト等）、
あらゆる組織由来の細胞、移植用凍結細胞、移植用凍結
組織、移植用凍結臓器、輸血用血球成分・血小板、生殖
細胞（凍結卵子もしくは凍結精子）の保護又は保存にも
有用と考えられる。＊はＰ＜０．００１を、＊＊はＰ＜
０．０００１を示す。統計解析法はＡＮＯＶＡ＋Scheff
eのpost hocテストによる。
回くり返し、結果をデンシトメトリー解析したものが図
３である。図３に示すごとく、０．０１ｆｇ／ｍｌ〜１
ｎｇ／ｍｌの至適細胞外液濃度域のジヒドロジンセノサ
イドＲｂ１は有意に神経細胞のアポトーシスもしくはア
ポトーシス様神経細胞死を抑止することが判明した。す
なわち、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１は、ＷＯ００／
３７４８１号に記載のジンセノサイドＲｂ１よりもかな
り広い至適細胞外液濃度域で、細胞特には神経細胞に対
して好ましい抗アポトーシス作用を発揮すると考えられ
る。おそらく、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１などのジ
ンセノサイド類誘導体は神経突起を伸長せしめることに
より、神経組織の再生及び／又は再構築をも促進すると
考えられる。従って、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１な
どのジンセノサイド類誘導体は、患部組織における細胞
外液濃度が１００μｇ／ｍｌ以下、好ましくは１００ｎ
ｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ以下、さら
に好ましくは０．０００００１ｆｇ／ｍｌ〜１００００
ｆｇ／ｍｌのときに細胞のアポトーシスもしくはアポト
ーシス様細胞死を抑止することにより、優れた細胞保護
作用を発揮すると考えられる。従って、ジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体は移植用
組織・臓器の細胞（幹細胞、皮膚ケラチノサイト等）、
あらゆる組織由来の細胞、移植用凍結細胞、移植用凍結
組織、移植用凍結臓器、輸血用血球成分・血小板、生殖
細胞（凍結卵子もしくは凍結精子）の保護又は保存にも
有用と考えられる。＊はＰ＜０．００１を、＊＊はＰ＜
０．０００１を示す。統計解析法はＡＮＯＶＡ＋Scheff
eのpost hocテストによる。
【００２７】次に、本発明者らはジンセノサイド類誘導
体が、低濃度・低用量で組織再生・再構築を促進するか
どうかを調べた。このため、ジンセノサイド類誘導体の
１つとしてジヒドロジンセノサイドＲｂ１を選び、同化
合物の開放創治療効果を検討した。なお、ジヒドロジン
セノサイドＲｂ１の詳細についてはＰＣＴ／ＪＰ００／
０４１０２号（薬用人蔘からなる脳細胞または神経細胞
保護剤）に記載されている。吸入麻酔下でラット（ｎ＝
４）の背部に直径６ｍｍのパンチバイオプシーを５個所
に施し開放創を作成した。その後、各開放創に、ジヒド
ロジンセノサイドＲｂ１をそれぞれ０．０００１重量％
（１０−４重量％）、０．００００１重量％（１０−５
重量％）、０．０００００１重量％（１０−６重量
％）、０．００００００１重量％（１０−７重量％）の
濃度で含有するプロペト（眼科用白色ワセリン）を１日
単回０．１ｇ９日間外用塗布した。コントロールには同
量のプロペトのみを外用塗布した。その後、麻酔により
動物を安楽死させた直後に創傷部皮膚を採取し写真撮影
を実施した。採取した皮膚組織は固定液中で保存した。
結果を図４に示す。図４は図面に代わる写真である。図
４は４例が示されており、上から第１列目、第２列目、
第３列目、及び第４列目が示されている。各々、左側に
２個、右側に３個ずつの合計５個所に開放創の跡があ
り、左側の上から１０−４重量％の場合、１０−５重量
％の場合、右側の上から１０−６重量％の場合、１０
−７重量％の場合、０重量％の場合（コントロール）を
示す。
体が、低濃度・低用量で組織再生・再構築を促進するか
どうかを調べた。このため、ジンセノサイド類誘導体の
１つとしてジヒドロジンセノサイドＲｂ１を選び、同化
合物の開放創治療効果を検討した。なお、ジヒドロジン
セノサイドＲｂ１の詳細についてはＰＣＴ／ＪＰ００／
０４１０２号（薬用人蔘からなる脳細胞または神経細胞
保護剤）に記載されている。吸入麻酔下でラット（ｎ＝
４）の背部に直径６ｍｍのパンチバイオプシーを５個所
に施し開放創を作成した。その後、各開放創に、ジヒド
ロジンセノサイドＲｂ１をそれぞれ０．０００１重量％
（１０−４重量％）、０．００００１重量％（１０−５
重量％）、０．０００００１重量％（１０−６重量
％）、０．００００００１重量％（１０−７重量％）の
濃度で含有するプロペト（眼科用白色ワセリン）を１日
単回０．１ｇ９日間外用塗布した。コントロールには同
量のプロペトのみを外用塗布した。その後、麻酔により
動物を安楽死させた直後に創傷部皮膚を採取し写真撮影
を実施した。採取した皮膚組織は固定液中で保存した。
結果を図４に示す。図４は図面に代わる写真である。図
４は４例が示されており、上から第１列目、第２列目、
第３列目、及び第４列目が示されている。各々、左側に
２個、右側に３個ずつの合計５個所に開放創の跡があ
り、左側の上から１０−４重量％の場合、１０−５重量
％の場合、右側の上から１０−６重量％の場合、１０
−７重量％の場合、０重量％の場合（コントロール）を
示す。
【００２８】図４に示すごとく０．００００１重量％
（１０−５重量％）から０．００００００１重量％（１
０−７重量％）のジヒドロジンセノサイドＲｂ１を含有
するプロペト（すなわち１００ｎｇ／ｇから１ｎｇ／ｇ
の濃度のジヒドロジンセノサイドＲｂ１）を開放創に外
用塗布すると明らかに、プロペトのみを外用塗布した開
放創に比べて、創傷治癒が促進された。また、低濃度の
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１を外用投与した例では、
創傷治癒部に明らかな発毛が観察された。従って、ジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導
体を皮膚外用剤として使用するときは、外用剤における
当該組成物の濃度は０．００１重量％以下又は未満、好
ましくは０．００００１重量％以下、より好ましくは
０．００００００１重量％（１０−７重量％）前後もし
くはそれ以下に設定することが好ましいと考えられた。
従って、発毛育毛用組成物、ケミカルピーリング用組成
物、化粧品組成物として、ジヒドロジンセノサイドＲｂ
１などのジンセノサイド類誘導体を使用するときも、化
粧品又は健康薬におけるその濃度は０．００１重量％以
下又は未満、好ましくは０．００００１重量％（１０
−５重量％）以下、より好ましくは０．００００００１
重量％（１０−７重量％）以下に設定することが好まし
い。発毛育毛剤、ケミカルピーリング剤、化粧品、皮膚
外用剤ならびに粘膜外用剤におけるジンセノサイド類誘
導体の濃度の上限は１％以下、好ましくは０．１％以下
である。
（１０−５重量％）から０．００００００１重量％（１
０−７重量％）のジヒドロジンセノサイドＲｂ１を含有
するプロペト（すなわち１００ｎｇ／ｇから１ｎｇ／ｇ
の濃度のジヒドロジンセノサイドＲｂ１）を開放創に外
用塗布すると明らかに、プロペトのみを外用塗布した開
放創に比べて、創傷治癒が促進された。また、低濃度の
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１を外用投与した例では、
創傷治癒部に明らかな発毛が観察された。従って、ジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導
体を皮膚外用剤として使用するときは、外用剤における
当該組成物の濃度は０．００１重量％以下又は未満、好
ましくは０．００００１重量％以下、より好ましくは
０．００００００１重量％（１０−７重量％）前後もし
くはそれ以下に設定することが好ましいと考えられた。
従って、発毛育毛用組成物、ケミカルピーリング用組成
物、化粧品組成物として、ジヒドロジンセノサイドＲｂ
１などのジンセノサイド類誘導体を使用するときも、化
粧品又は健康薬におけるその濃度は０．００１重量％以
下又は未満、好ましくは０．００００１重量％（１０
−５重量％）以下、より好ましくは０．００００００１
重量％（１０−７重量％）以下に設定することが好まし
い。発毛育毛剤、ケミカルピーリング剤、化粧品、皮膚
外用剤ならびに粘膜外用剤におけるジンセノサイド類誘
導体の濃度の上限は１％以下、好ましくは０．１％以下
である。
【００２９】前述の実験例において、プロペトのみを外
用塗布した開放創の面積を分母にとり、０．０００１重
量％（１０−４重量％）から０．００００００１重量％
（１０−７重量％）のジヒドロジンセノサイドＲｂ１を
外用塗布した開放創の面積を分子にとり、その比を算出
した。結果を図５に示す。図５では、ｎ＝４で＊印はＰ
＜０．０５で有意差があることを示す。なお、検定はFi
sherのＰＬＳＤによっている。図５に示すごとく、０．
００００１重量％（１０−５重量％）以下の濃度のジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１を開放創に外用投与すると皮
膚組織の再生・再構築が促進され、有意に創傷治癒をも
促進された。特に０．００００１重量％（１０ −５重量
％）以下のジヒドロジンセノサイドＲｂ１すなわち１０
０ｎｇ／ｇ以下もしくは１００ｎｇ／ｍｌ以下のジヒド
ロジンセノサイドＲｂ１の外用投与が開放創を有意に縮
小せしめたという事実は、ジヒドロジンセノサイドＲｂ
１などのジンセノサイド類誘導体が患部組織の細胞外液
濃度が１００μｇ／ｍｌ以下、好ましくは１００ｎｇ／
ｍｌ以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ以下、さらに好
ましくは０．０００００１〜１００００ｆｇ／ｍｌのと
きに生体組織の新生・再生又は再構築を顕著に促進する
ということを強く支持している。
用塗布した開放創の面積を分母にとり、０．０００１重
量％（１０−４重量％）から０．００００００１重量％
（１０−７重量％）のジヒドロジンセノサイドＲｂ１を
外用塗布した開放創の面積を分子にとり、その比を算出
した。結果を図５に示す。図５では、ｎ＝４で＊印はＰ
＜０．０５で有意差があることを示す。なお、検定はFi
sherのＰＬＳＤによっている。図５に示すごとく、０．
００００１重量％（１０−５重量％）以下の濃度のジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１を開放創に外用投与すると皮
膚組織の再生・再構築が促進され、有意に創傷治癒をも
促進された。特に０．００００１重量％（１０ −５重量
％）以下のジヒドロジンセノサイドＲｂ１すなわち１０
０ｎｇ／ｇ以下もしくは１００ｎｇ／ｍｌ以下のジヒド
ロジンセノサイドＲｂ１の外用投与が開放創を有意に縮
小せしめたという事実は、ジヒドロジンセノサイドＲｂ
１などのジンセノサイド類誘導体が患部組織の細胞外液
濃度が１００μｇ／ｍｌ以下、好ましくは１００ｎｇ／
ｍｌ以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ以下、さらに好
ましくは０．０００００１〜１００００ｆｇ／ｍｌのと
きに生体組織の新生・再生又は再構築を顕著に促進する
ということを強く支持している。
【００３０】以上の実験結果より、低濃度のジンセノサ
イド類誘導体特にジヒドロジンセノサイドＲｂ１の皮膚
外用塗布が、皮膚の表皮組織、真皮の結合組織、真皮の
乳頭、血管、皮脂腺、神経、汗腺、毛乳頭、立毛筋、毛
包等の再生・再構築を促進し、創傷治療を早めると考え
られる。本発明者の知る限り、低濃度のジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１の皮膚外用投与の効果は、ペプチド性因
子（ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ｂＦＧＦ）の効果よりはるかに
優れている。本実験で使用した低濃度のジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１を含有する軟膏もしくは外用剤は、皮膚
のみならず創傷、損傷もしくは、病理組織学的変化をき
たしたあらゆる臓器・組織（角膜、口腔粘膜、外耳、消
化管粘膜、鼻粘膜、鼓膜、膣、子宮、尿道、気道粘膜、
直腸、肛門等）に外用投与して、病変組織の再生・再構
築を促進せしめることができる。本実験結果より、プロ
ペト１０ｇあたりのジンセノサイド類誘導体特にはジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１の混入量は０．１ｍｇ以下、
好ましくは０．０００１ｍｇ以下ということが判明し
た。すなわち皮膚疾患を有するヒトもしくは脊椎動物へ
のジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロジンセノサイ
ドＲｂ１の至適皮膚外用投与量は、かなり少ないという
ことになる。プロペト１０ｇあたりにジヒドロジンセノ
サイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体を混入する
ときは、その上限は０．１ｇ以下、好ましくは０．００
１ｇ以下である。
イド類誘導体特にジヒドロジンセノサイドＲｂ１の皮膚
外用塗布が、皮膚の表皮組織、真皮の結合組織、真皮の
乳頭、血管、皮脂腺、神経、汗腺、毛乳頭、立毛筋、毛
包等の再生・再構築を促進し、創傷治療を早めると考え
られる。本発明者の知る限り、低濃度のジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１の皮膚外用投与の効果は、ペプチド性因
子（ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ｂＦＧＦ）の効果よりはるかに
優れている。本実験で使用した低濃度のジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１を含有する軟膏もしくは外用剤は、皮膚
のみならず創傷、損傷もしくは、病理組織学的変化をき
たしたあらゆる臓器・組織（角膜、口腔粘膜、外耳、消
化管粘膜、鼻粘膜、鼓膜、膣、子宮、尿道、気道粘膜、
直腸、肛門等）に外用投与して、病変組織の再生・再構
築を促進せしめることができる。本実験結果より、プロ
ペト１０ｇあたりのジンセノサイド類誘導体特にはジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１の混入量は０．１ｍｇ以下、
好ましくは０．０００１ｍｇ以下ということが判明し
た。すなわち皮膚疾患を有するヒトもしくは脊椎動物へ
のジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロジンセノサイ
ドＲｂ１の至適皮膚外用投与量は、かなり少ないという
ことになる。プロペト１０ｇあたりにジヒドロジンセノ
サイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体を混入する
ときは、その上限は０．１ｇ以下、好ましくは０．００
１ｇ以下である。
【００３１】前述のごとく、ジヒドロジンセノサイドＲ
ｂ１などのジンセノサイド類誘導体の皮膚外用塗布が、
皮膚の表皮組織、真皮の結合組織、真皮の乳頭、皮下組
織、血管、立毛筋、皮脂腺、汗腺、毛乳頭、毛包等の再
生・再構築を促進するという事実は、当然のことながら
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１などの皮膚外用塗布が、
表皮細胞、表皮角化細胞、メルケル細胞、メラノサイ
ト、ランゲルハンス細胞、角質細胞、真皮ならびに皮下
組織の線維芽細胞、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、皮
脂腺の細胞、脂肪細胞、汗腺の細胞、毛包の細胞、立毛
筋の細胞、間葉系細胞、皮膚の幹細胞等の再生・再構築
をも促すことを明らかにしている。このような低用量の
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類
誘導体が単独で皮膚組織の再生・再構築もしくは創傷治
癒をかくもあざやかに成し遂げるということは、皮膚組
織の創傷治療もしくは再生・再構築にかかわるサイトカ
イン類、成長因子類又は増殖因子類もしくはそれらの受
容体・転写因子（たとえば、ＥＧＦ、ＴＧＦ−β１、Ｓ
ＣＦ、ＴＧＦ−α、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ−Ｂ
Ｂ、ＴＧＦ−β１、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＩＧＦ、ＫＧＦ、
ＨＧＦ、ＥＧＦＲ、ＴＧＦＲ、ＳＣＦＲ、ＶＥＧＦＲ、
ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＨＩＦ、ＮＦｋＢ、エリスロポ
エチン、ＰＤＧＦ、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＦＧ
Ｆ−２、Ｕ−ＰＡ、ｔ−ＰＡ等）の産生や血球成分・血
漿成分の機能なども低用量のジンセノサイド類誘導体特
にはジヒドロジンセノサイドＲｂ１により調節されてい
ることを物語っている。すなわち、Singer,A.J.とClar
k,R.A.F.の総説（New Engl.J.Med.,341, 738-746, 199
9）に記述されたごとく、創傷治癒もしくは組織再生・
再構築にかかわる複雑な生命現象を、低用量・低濃度の
ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロジンセノサイド
Ｒｂ１が単独ですべて成し遂げたといえる。おそらく、
後述の角結膜組織の再生・再構築実験においても、ジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ １などのジンセノサイド類誘導
体が前記の分子群を増加、減少又は調節せしめることに
より効果・効能を発揮するものと考えられる。
ｂ１などのジンセノサイド類誘導体の皮膚外用塗布が、
皮膚の表皮組織、真皮の結合組織、真皮の乳頭、皮下組
織、血管、立毛筋、皮脂腺、汗腺、毛乳頭、毛包等の再
生・再構築を促進するという事実は、当然のことながら
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１などの皮膚外用塗布が、
表皮細胞、表皮角化細胞、メルケル細胞、メラノサイ
ト、ランゲルハンス細胞、角質細胞、真皮ならびに皮下
組織の線維芽細胞、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、皮
脂腺の細胞、脂肪細胞、汗腺の細胞、毛包の細胞、立毛
筋の細胞、間葉系細胞、皮膚の幹細胞等の再生・再構築
をも促すことを明らかにしている。このような低用量の
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類
誘導体が単独で皮膚組織の再生・再構築もしくは創傷治
癒をかくもあざやかに成し遂げるということは、皮膚組
織の創傷治療もしくは再生・再構築にかかわるサイトカ
イン類、成長因子類又は増殖因子類もしくはそれらの受
容体・転写因子（たとえば、ＥＧＦ、ＴＧＦ−β１、Ｓ
ＣＦ、ＴＧＦ−α、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ−Ｂ
Ｂ、ＴＧＦ−β１、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＩＧＦ、ＫＧＦ、
ＨＧＦ、ＥＧＦＲ、ＴＧＦＲ、ＳＣＦＲ、ＶＥＧＦＲ、
ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＨＩＦ、ＮＦｋＢ、エリスロポ
エチン、ＰＤＧＦ、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＦＧ
Ｆ−２、Ｕ−ＰＡ、ｔ−ＰＡ等）の産生や血球成分・血
漿成分の機能なども低用量のジンセノサイド類誘導体特
にはジヒドロジンセノサイドＲｂ１により調節されてい
ることを物語っている。すなわち、Singer,A.J.とClar
k,R.A.F.の総説（New Engl.J.Med.,341, 738-746, 199
9）に記述されたごとく、創傷治癒もしくは組織再生・
再構築にかかわる複雑な生命現象を、低用量・低濃度の
ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロジンセノサイド
Ｒｂ１が単独ですべて成し遂げたといえる。おそらく、
後述の角結膜組織の再生・再構築実験においても、ジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ １などのジンセノサイド類誘導
体が前記の分子群を増加、減少又は調節せしめることに
より効果・効能を発揮するものと考えられる。
【００３２】従って、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１な
どのジンセノサイド類誘導体は皮膚などの生体組織の病
理組織学的変化をきたす器質的疾患に対して、生体組織
特には皮膚組織の再生・再構築促進作用を介して効果・
効能を発揮すると言える。このような皮膚の病理組織学
的変化をきたす疾患としては以下のものが挙げられる。
すなわち、皮膚組織の創傷、熱傷、放射線障害、凍傷、
紫外線傷害、電撃症、外傷、皮膚潰瘍、褥創、外科的手
術後の各種の創傷、レーザー傷害、接触性皮膚炎、水疱
性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、うつ帯性皮膚炎、乾皮
症、皮脂欠乏症、糖尿病性皮膚潰瘍、自家感作性皮膚
炎、紅皮症、剥奪性皮膚炎、表皮水疱症、光線過敏症、
慢性色素紫斑（シャンバーグ病）、ストロフルス、花粉
症、虫さされ、痒疹、多形滲出性紅斑、環状紅斑、結節
性紅斑、天疱瘡、類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、掌蹠膿疱
症、乾癬、扁平苔癬、魚鱗癬、毛孔性苔癬、黄色腫症、
皮膚アミロイドーシス、単純疱疹、ウイルス性いぼ、伝
染性軟属腫、膿皮症、皮膚結核、皮膚非定型抗酸菌症、
白癬、皮膚・口腔カンジダ症、疥癬、毛虱症、梅毒、ケ
ロイド、肥厚性瘢痕、血管腫、リンパ腫、母斑、尋常性
白斑、雀卵斑、肝斑、黒皮症、汗疱、あせも、にきび、
酒査皮（しゅさ）、酒査皮（しゅさ）様皮膚炎、口腔粘
膜損傷、口内炎、口囲皮膚炎、皮膚の老化症状（例え
ば、皮膚の萎縮、易感染症、たるみ、ふけ、脱毛、白
髪、かゆみ、かさつき、皮脂欠乏、角質細胞剥離、ひび
われ、あかぎれ、しみ、しわ、そばかす、再生不良、色
素沈着、乾燥等）、脱毛症、爪囲炎、嵌入爪等が挙げら
れる。
どのジンセノサイド類誘導体は皮膚などの生体組織の病
理組織学的変化をきたす器質的疾患に対して、生体組織
特には皮膚組織の再生・再構築促進作用を介して効果・
効能を発揮すると言える。このような皮膚の病理組織学
的変化をきたす疾患としては以下のものが挙げられる。
すなわち、皮膚組織の創傷、熱傷、放射線障害、凍傷、
紫外線傷害、電撃症、外傷、皮膚潰瘍、褥創、外科的手
術後の各種の創傷、レーザー傷害、接触性皮膚炎、水疱
性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、うつ帯性皮膚炎、乾皮
症、皮脂欠乏症、糖尿病性皮膚潰瘍、自家感作性皮膚
炎、紅皮症、剥奪性皮膚炎、表皮水疱症、光線過敏症、
慢性色素紫斑（シャンバーグ病）、ストロフルス、花粉
症、虫さされ、痒疹、多形滲出性紅斑、環状紅斑、結節
性紅斑、天疱瘡、類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、掌蹠膿疱
症、乾癬、扁平苔癬、魚鱗癬、毛孔性苔癬、黄色腫症、
皮膚アミロイドーシス、単純疱疹、ウイルス性いぼ、伝
染性軟属腫、膿皮症、皮膚結核、皮膚非定型抗酸菌症、
白癬、皮膚・口腔カンジダ症、疥癬、毛虱症、梅毒、ケ
ロイド、肥厚性瘢痕、血管腫、リンパ腫、母斑、尋常性
白斑、雀卵斑、肝斑、黒皮症、汗疱、あせも、にきび、
酒査皮（しゅさ）、酒査皮（しゅさ）様皮膚炎、口腔粘
膜損傷、口内炎、口囲皮膚炎、皮膚の老化症状（例え
ば、皮膚の萎縮、易感染症、たるみ、ふけ、脱毛、白
髪、かゆみ、かさつき、皮脂欠乏、角質細胞剥離、ひび
われ、あかぎれ、しみ、しわ、そばかす、再生不良、色
素沈着、乾燥等）、脱毛症、爪囲炎、嵌入爪等が挙げら
れる。
【００３３】一方、加齢に伴う皮膚の老化症状（皮膚の
萎縮、易感染性、たるみ、かゆみ、かさつき、亀裂、皮
脂欠乏、角質細胞剥離、角層剥離、ひびわれ、あかぎ
れ、しみ、しわ、そばかす、脱毛、白髪、ふけ、色素沈
着、日焼け、乾燥等）は、皮膚組織を構成する前記細胞
が、紫外線障害や生体の老化に伴い徐々に死滅するかも
しくは機能不全に陥り、もとの健常な状態に再生できな
くなるために、生じるものと考えられる。たとえば、加
齢や老化に伴う皮膚のかさつき、乾燥、脱毛、亀裂、角
質細胞剥離、角層剥離、ひびわれ、あかぎれ、皮脂欠
乏、かゆみなどは皮膚の汗腺、毛包、ならびに脂腺の細
胞が、機能障害に陥るか死滅したままで再生しないため
に、生じると考えられる。また、日焼け、色素沈着、し
み、そばかす等は、日光や紫外線に照射された皮膚の細
胞が死に至っても、元通りに細胞が再生しなくなるため
に起こると考えられる。さらに加齢に伴う、皮膚のし
わ、たるみ、萎縮などは、真皮や皮下組織の線維芽細胞
もしくは間葉系細胞が、加齢とともに機能不全に陥るか
数が減少したために、真皮や皮下組織で充分な膠原繊
維、弾性線維、細網線維、細胞外基質を保持できなくな
った結果、生じると言える。一方、メラノサイトやラン
ゲルハンス細胞の機能障害により白髪や易感染性が生じ
ると考えられる。
萎縮、易感染性、たるみ、かゆみ、かさつき、亀裂、皮
脂欠乏、角質細胞剥離、角層剥離、ひびわれ、あかぎ
れ、しみ、しわ、そばかす、脱毛、白髪、ふけ、色素沈
着、日焼け、乾燥等）は、皮膚組織を構成する前記細胞
が、紫外線障害や生体の老化に伴い徐々に死滅するかも
しくは機能不全に陥り、もとの健常な状態に再生できな
くなるために、生じるものと考えられる。たとえば、加
齢や老化に伴う皮膚のかさつき、乾燥、脱毛、亀裂、角
質細胞剥離、角層剥離、ひびわれ、あかぎれ、皮脂欠
乏、かゆみなどは皮膚の汗腺、毛包、ならびに脂腺の細
胞が、機能障害に陥るか死滅したままで再生しないため
に、生じると考えられる。また、日焼け、色素沈着、し
み、そばかす等は、日光や紫外線に照射された皮膚の細
胞が死に至っても、元通りに細胞が再生しなくなるため
に起こると考えられる。さらに加齢に伴う、皮膚のし
わ、たるみ、萎縮などは、真皮や皮下組織の線維芽細胞
もしくは間葉系細胞が、加齢とともに機能不全に陥るか
数が減少したために、真皮や皮下組織で充分な膠原繊
維、弾性線維、細網線維、細胞外基質を保持できなくな
った結果、生じると言える。一方、メラノサイトやラン
ゲルハンス細胞の機能障害により白髪や易感染性が生じ
ると考えられる。
【００３４】本発明の低濃度のジンセノサイド類誘導体
特にはジヒドロジンセノサイドＲｂ １は、皮膚組織を構
成するすべての細胞の再生・再構築を促進することがで
きるので、化粧品の組成物として利用すれば、老化に伴
う皮膚の構成細胞の減少（細胞死）、機能障害に起因す
る諸症状（皮膚の萎縮、易感染性、たるみ、かゆみ、か
さつき、皮脂欠乏、角質細胞剥離、角層剥離、ひびわ
れ、あかぎれ、しみ、しわ、そばかす、白髪、ふけ、脱
毛、色素沈着、日焼け、再生不良、乾燥等）を予防、軽
減もしくは改善することができる。さらに、ジヒドロジ
ンセノサイドＲｂ １は、本発明者ら（阪中、田中）の既
出願特許（ＰＣＴ／ＪＰ００／０４１０２、薬用人蔘か
らなる脳細胞または神経細胞保護剤）に既述のごとく、
抗アポトーシス作用を介して、表皮細胞、表皮角化細
胞、角質細胞、皮脂腺の細胞、毛包の細胞、立毛筋の細
胞、汗腺の細胞、線維芽細胞、幹細胞、間葉系細胞、血
管内皮細胞、血管平滑筋細胞、脂肪細胞等を含めたあら
ゆる皮膚の細胞を保護すると考えられるので、やはり加
齢や老化に伴う皮膚の構成細胞の死や機能障害を未然に
防ぐことができると考えられる。このように、ジヒドロ
ジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体
は、皮膚を構成するあらゆる細胞を保護するのみなら
ず、ひとたび皮膚の細胞が死に至るか機能不全に陥って
も、それらの細胞を再生せしめることによって、加齢に
伴う皮膚の老化症状（皮膚の萎縮、易感染性、たるみ、
かゆみ、亀裂、かさつき、皮脂欠乏、角質細胞剥離、角
層剥離、ひびわれ、しみ、しわ、そばかす、白髪、ふ
け、あかぎれ、脱毛、色素沈着、日焼け、再生不良、乾
燥等）を予防、改善もしくは軽減すると考えられる。す
なわち、ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１は細胞保護作用と組織・細胞再生促進作
用という２つの強力な作用を介して、加齢に伴う皮膚の
老化症状を改善、予防もしくは軽減すると言える。しか
も、本発明の実験結果や上記の既出願特許（ＰＣＴ／Ｊ
Ｐ００／０４１０２号）から明らかなように、ジヒドロ
ジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体は
患部組織や皮膚組織における細胞外液濃度が、１００μ
ｇ／ｍｌ（約９０μＭ）以下、好ましくは１００ｎｇ／
ｍｌ（約９０ｎＭ）以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ
（０．９ｎＭ）以下、さらに好ましくは１００ｆｇ／ｍ
ｌ（約９０ｆＭ）以下のときに、細胞保護作用ならびに
組織・細胞再生・再構築促進作用を発揮する。
特にはジヒドロジンセノサイドＲｂ １は、皮膚組織を構
成するすべての細胞の再生・再構築を促進することがで
きるので、化粧品の組成物として利用すれば、老化に伴
う皮膚の構成細胞の減少（細胞死）、機能障害に起因す
る諸症状（皮膚の萎縮、易感染性、たるみ、かゆみ、か
さつき、皮脂欠乏、角質細胞剥離、角層剥離、ひびわ
れ、あかぎれ、しみ、しわ、そばかす、白髪、ふけ、脱
毛、色素沈着、日焼け、再生不良、乾燥等）を予防、軽
減もしくは改善することができる。さらに、ジヒドロジ
ンセノサイドＲｂ １は、本発明者ら（阪中、田中）の既
出願特許（ＰＣＴ／ＪＰ００／０４１０２、薬用人蔘か
らなる脳細胞または神経細胞保護剤）に既述のごとく、
抗アポトーシス作用を介して、表皮細胞、表皮角化細
胞、角質細胞、皮脂腺の細胞、毛包の細胞、立毛筋の細
胞、汗腺の細胞、線維芽細胞、幹細胞、間葉系細胞、血
管内皮細胞、血管平滑筋細胞、脂肪細胞等を含めたあら
ゆる皮膚の細胞を保護すると考えられるので、やはり加
齢や老化に伴う皮膚の構成細胞の死や機能障害を未然に
防ぐことができると考えられる。このように、ジヒドロ
ジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体
は、皮膚を構成するあらゆる細胞を保護するのみなら
ず、ひとたび皮膚の細胞が死に至るか機能不全に陥って
も、それらの細胞を再生せしめることによって、加齢に
伴う皮膚の老化症状（皮膚の萎縮、易感染性、たるみ、
かゆみ、亀裂、かさつき、皮脂欠乏、角質細胞剥離、角
層剥離、ひびわれ、しみ、しわ、そばかす、白髪、ふ
け、あかぎれ、脱毛、色素沈着、日焼け、再生不良、乾
燥等）を予防、改善もしくは軽減すると考えられる。す
なわち、ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１は細胞保護作用と組織・細胞再生促進作
用という２つの強力な作用を介して、加齢に伴う皮膚の
老化症状を改善、予防もしくは軽減すると言える。しか
も、本発明の実験結果や上記の既出願特許（ＰＣＴ／Ｊ
Ｐ００／０４１０２号）から明らかなように、ジヒドロ
ジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体は
患部組織や皮膚組織における細胞外液濃度が、１００μ
ｇ／ｍｌ（約９０μＭ）以下、好ましくは１００ｎｇ／
ｍｌ（約９０ｎＭ）以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ
（０．９ｎＭ）以下、さらに好ましくは１００ｆｇ／ｍ
ｌ（約９０ｆＭ）以下のときに、細胞保護作用ならびに
組織・細胞再生・再構築促進作用を発揮する。
【００３５】また、後述の実施例で示すごとく、低濃度
・低用量のジンセノサイド類誘導体特にジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１は、角結膜などの粘膜組織の再生・再構
築をも促進し、角結膜の創傷又は損傷を治療することが
できる。従って、ジンセノサイド類誘導体特にジヒドロ
ジンセノサイドＲｂ１は、ＰＣＴ／ＪＰ００／０５５５
４号に記載のジンセノサイドＲｂ１もしくはジンセノサ
イドＲｂ１を含有する天然物又はそのエキスと同様に、
あらゆる化粧品や健康薬（化粧水（スキンローショ
ン）、乳液（ミルクローション）、美容液、マッサージ
剤、パック剤、乳剤、ファンデーション、ハンドクリー
ム、ゲル、ジェル、ローション、エマルジョン、パウダ
ー、ヘアーダイ、ヘアーマニキュア、コールドクリー
ム、アイシャドウ、クレンジングクリーム、洗顔フォー
ム、ナイトクリーム、美白クリーム、トローチ、のどあ
め、おしろい、口紅、入浴剤、化粧石けん、健康飲料
水、アイソトニックウォーター、水割用氷、シャーベッ
ト、アイスクリーム、アルコール飲料、洗眼薬、洗眼
液、洗顔液、うがい薬、菓子類、デザート、シャンプ
ー、リンス、歯みがき粉、リップクリーム、下地クリー
ム（メイクアップベース）、ＵＶリキッドファンデーシ
ョン、パウダーファンデーション等）に微量混入して使
用し、皮膚局所又は粘膜局所におけるジンセノサイド類
誘導体特にはジヒドロジンセノサイドＲｂ１の細胞外液
濃度を前記のごとく低濃度に維持すれば、皮膚や粘膜の
老化症状（萎縮、易感染性、たるみ、かゆみ、亀裂、か
さつき、再生不良、上皮剥離、粘膜剥離、皮脂欠乏、角
質細胞剥離、角層剥離、ひびわれ、しみ、あかぎれ、し
わ、そばかす、白髪、ふけ、脱毛、色素沈着、日焼け、
乾燥等）に対して優れた効果を発揮する。たとえば、加
齢や老化に伴い皮膚の脂（すなわち皮脂）が欠乏するだ
けでも、皮膚のかさつき、ひびわれ、乾燥、かゆみ、角
質細胞剥離等が生じるが、低濃度のジンセノサイド類誘
導体特にジヒドロジンセノサイドＲｂ１をあらゆる化粧
品に混入して使用することにより、皮脂腺の保護もしく
は再生・再構築が促進され前記の加齢に伴う皮膚の老化
症状を予防、改善、もしくは軽減すると考えられる。ま
た、低濃度のジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロジ
ンセノサイドＲｂ１を含有する任意の化粧品は、表皮細
胞（角質細胞）もしくは表皮角化細胞を保護するのみな
らず、その再生・再構築をも促進するので、角質細胞間
脂質や天然保湿因子の産生や分泌も促進することによ
り、皮膚の乾燥やかさつきを抑止し、皮膚に自然な潤い
をもたらす。また、たとえばミネラルウォーターなどに
ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロジンセノサイド
Ｒｂ１、ジンセノサイドＲｂ１、ジンセノサイドＲｂ１
を含有する天然物エキス、薬用人蔘粗サポニン分画等を
低濃度で混入することにより、アルコール飲料や高温刺
激物による口腔粘膜や消化管粘膜（特に食道粘膜）の障
害を改善、予防、処置することができる。低濃度のジン
セノサイド類誘導体特にジヒドロジンセノサイドＲｂ１
は、ＰＣＴ／ＪＰ００／０５５５４号に記載のジンセノ
サイドＲｂ１もしくはジンセノサイドＲｂ１を含有する
天然物エキスと同様に、ケミカルピーリング（マイクロ
ピーリング、アブレージョン、物理的ピーリングを含
む）用の組成物として、ケミカルピーリングの全過程
（前、中、後）で使用される試薬類又は投与剤（すなわ
ちケミカルピーリング剤）のうち１種類もしくは２種類
以上に混入して使用することができる。
・低用量のジンセノサイド類誘導体特にジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１は、角結膜などの粘膜組織の再生・再構
築をも促進し、角結膜の創傷又は損傷を治療することが
できる。従って、ジンセノサイド類誘導体特にジヒドロ
ジンセノサイドＲｂ１は、ＰＣＴ／ＪＰ００／０５５５
４号に記載のジンセノサイドＲｂ１もしくはジンセノサ
イドＲｂ１を含有する天然物又はそのエキスと同様に、
あらゆる化粧品や健康薬（化粧水（スキンローショ
ン）、乳液（ミルクローション）、美容液、マッサージ
剤、パック剤、乳剤、ファンデーション、ハンドクリー
ム、ゲル、ジェル、ローション、エマルジョン、パウダ
ー、ヘアーダイ、ヘアーマニキュア、コールドクリー
ム、アイシャドウ、クレンジングクリーム、洗顔フォー
ム、ナイトクリーム、美白クリーム、トローチ、のどあ
め、おしろい、口紅、入浴剤、化粧石けん、健康飲料
水、アイソトニックウォーター、水割用氷、シャーベッ
ト、アイスクリーム、アルコール飲料、洗眼薬、洗眼
液、洗顔液、うがい薬、菓子類、デザート、シャンプ
ー、リンス、歯みがき粉、リップクリーム、下地クリー
ム（メイクアップベース）、ＵＶリキッドファンデーシ
ョン、パウダーファンデーション等）に微量混入して使
用し、皮膚局所又は粘膜局所におけるジンセノサイド類
誘導体特にはジヒドロジンセノサイドＲｂ１の細胞外液
濃度を前記のごとく低濃度に維持すれば、皮膚や粘膜の
老化症状（萎縮、易感染性、たるみ、かゆみ、亀裂、か
さつき、再生不良、上皮剥離、粘膜剥離、皮脂欠乏、角
質細胞剥離、角層剥離、ひびわれ、しみ、あかぎれ、し
わ、そばかす、白髪、ふけ、脱毛、色素沈着、日焼け、
乾燥等）に対して優れた効果を発揮する。たとえば、加
齢や老化に伴い皮膚の脂（すなわち皮脂）が欠乏するだ
けでも、皮膚のかさつき、ひびわれ、乾燥、かゆみ、角
質細胞剥離等が生じるが、低濃度のジンセノサイド類誘
導体特にジヒドロジンセノサイドＲｂ１をあらゆる化粧
品に混入して使用することにより、皮脂腺の保護もしく
は再生・再構築が促進され前記の加齢に伴う皮膚の老化
症状を予防、改善、もしくは軽減すると考えられる。ま
た、低濃度のジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロジ
ンセノサイドＲｂ１を含有する任意の化粧品は、表皮細
胞（角質細胞）もしくは表皮角化細胞を保護するのみな
らず、その再生・再構築をも促進するので、角質細胞間
脂質や天然保湿因子の産生や分泌も促進することによ
り、皮膚の乾燥やかさつきを抑止し、皮膚に自然な潤い
をもたらす。また、たとえばミネラルウォーターなどに
ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロジンセノサイド
Ｒｂ１、ジンセノサイドＲｂ１、ジンセノサイドＲｂ１
を含有する天然物エキス、薬用人蔘粗サポニン分画等を
低濃度で混入することにより、アルコール飲料や高温刺
激物による口腔粘膜や消化管粘膜（特に食道粘膜）の障
害を改善、予防、処置することができる。低濃度のジン
セノサイド類誘導体特にジヒドロジンセノサイドＲｂ１
は、ＰＣＴ／ＪＰ００／０５５５４号に記載のジンセノ
サイドＲｂ１もしくはジンセノサイドＲｂ１を含有する
天然物エキスと同様に、ケミカルピーリング（マイクロ
ピーリング、アブレージョン、物理的ピーリングを含
む）用の組成物として、ケミカルピーリングの全過程
（前、中、後）で使用される試薬類又は投与剤（すなわ
ちケミカルピーリング剤）のうち１種類もしくは２種類
以上に混入して使用することができる。
【００３６】もちろん、前述のごとくジヒドロジンセノ
サイドＲｂ１の効果・効能・用途は、ジンセノサイドＲ
ｂ１の効果・効能・用途と共通すると考えられるので、
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１のかわりに、ジンセノサ
イドＲｂ１を含有する天然物、天然物エキス、薬用人
蔘、薬用人蔘エキス、薬用人蔘粗サポニン分画等を皮膚
外用組成物（化粧品組成物、発毛育毛用組成物、ケミカ
ルピーリング用組成物）として使用してもよい。なお、
本発明の化粧品組成物、発毛育毛用組成物、ケミカルピ
ーリング用組成物（ジヒドロジンセノサイドＲｂ１など
のジンセノサイド類誘導体、ジンセノサイドＲｂ１を含
有する天然物又はそのエキス、薬用人蔘、薬用人蔘エキ
ス、薬用人蔘粗サポニン分画、ジンセノサイドＲｂ１な
どのジンセノサイド類）の基剤としては、油脂類、ロウ
類、炭化水素類、脂肪酸類、低級アルコール類、高級ア
ルコール類、多価アルコール類、エステル類、界面活性
剤、水溶性高分子化合物等が挙げられる。本発明の前記
皮膚外用組成物（化粧品組成物、発毛育毛用組成物、ケ
ミカルピーリング用組成物）は、その他の皮膚細胞賦活
剤、発毛育毛用組成物、化粧品組成物、抗炎症剤、活性
酸素消去剤、美白剤、保湿剤、紫外線吸収剤、防腐防黴
剤、ミノキシジル、エモリエント剤、公知の天然物エキ
ス、公知の生薬エキス、公知の天然物成分、レチノイン
酸（retinoic acid）のいずれか１つあるいは２つ以上
と併用してもよい。前記した公知の天然物エキス又は天
然物成分には、漢方処方において使用される任意の生
薬、生薬エキス又は生薬成分等も含まれるが、これらに
限定されるものではない。なお、ジヒドロジンセノサイ
ドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体の代わりに、ジ
ンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類をほぼ単独
で皮膚外用剤、粘膜外用剤、皮膚外用組成物として使用
するときはその濃度は０．００１重量％未満とし、その
他の医薬組成物又は皮膚外用組成物と併用するときの濃
度は０．００００２重量％未満とすることが好ましい。
皮膚外用剤、粘膜外用剤、化粧品、発毛育毛剤、ケミカ
ルピーリング剤におけるジンセノサイドＲｂ１含有天然
物又はそのエキスの濃度は、０．００１重量％未満と考
えられる。ケミカルピーリング剤、粘膜外用剤における
ジンセノサイドＲｂ１もしくはジンセノサイドＲｂ１を
含有する天然物又はそのエキスの濃度の上限は、１重量
％以下、好ましくは０．１重量％以下である。
サイドＲｂ１の効果・効能・用途は、ジンセノサイドＲ
ｂ１の効果・効能・用途と共通すると考えられるので、
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１のかわりに、ジンセノサ
イドＲｂ１を含有する天然物、天然物エキス、薬用人
蔘、薬用人蔘エキス、薬用人蔘粗サポニン分画等を皮膚
外用組成物（化粧品組成物、発毛育毛用組成物、ケミカ
ルピーリング用組成物）として使用してもよい。なお、
本発明の化粧品組成物、発毛育毛用組成物、ケミカルピ
ーリング用組成物（ジヒドロジンセノサイドＲｂ１など
のジンセノサイド類誘導体、ジンセノサイドＲｂ１を含
有する天然物又はそのエキス、薬用人蔘、薬用人蔘エキ
ス、薬用人蔘粗サポニン分画、ジンセノサイドＲｂ１な
どのジンセノサイド類）の基剤としては、油脂類、ロウ
類、炭化水素類、脂肪酸類、低級アルコール類、高級ア
ルコール類、多価アルコール類、エステル類、界面活性
剤、水溶性高分子化合物等が挙げられる。本発明の前記
皮膚外用組成物（化粧品組成物、発毛育毛用組成物、ケ
ミカルピーリング用組成物）は、その他の皮膚細胞賦活
剤、発毛育毛用組成物、化粧品組成物、抗炎症剤、活性
酸素消去剤、美白剤、保湿剤、紫外線吸収剤、防腐防黴
剤、ミノキシジル、エモリエント剤、公知の天然物エキ
ス、公知の生薬エキス、公知の天然物成分、レチノイン
酸（retinoic acid）のいずれか１つあるいは２つ以上
と併用してもよい。前記した公知の天然物エキス又は天
然物成分には、漢方処方において使用される任意の生
薬、生薬エキス又は生薬成分等も含まれるが、これらに
限定されるものではない。なお、ジヒドロジンセノサイ
ドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体の代わりに、ジ
ンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類をほぼ単独
で皮膚外用剤、粘膜外用剤、皮膚外用組成物として使用
するときはその濃度は０．００１重量％未満とし、その
他の医薬組成物又は皮膚外用組成物と併用するときの濃
度は０．００００２重量％未満とすることが好ましい。
皮膚外用剤、粘膜外用剤、化粧品、発毛育毛剤、ケミカ
ルピーリング剤におけるジンセノサイドＲｂ１含有天然
物又はそのエキスの濃度は、０．００１重量％未満と考
えられる。ケミカルピーリング剤、粘膜外用剤における
ジンセノサイドＲｂ１もしくはジンセノサイドＲｂ１を
含有する天然物又はそのエキスの濃度の上限は、１重量
％以下、好ましくは０．１重量％以下である。
【００３７】次に本発明者らは、皮膚組織とは異なり、
血管がまったく欠落した角膜組織においても、ジヒドロ
ジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体が
優れた組織再生・再構築促進作用及び／又は創傷治癒促
進作用を発揮するかどうか調べた。実験は雌性家兎（fe
male albino rabbit，体重２〜３ｋｇ）を用いて以下の
要領で実施した。 １）角膜組織欠損又は上皮欠損作成のため、n-heptanol
をしみこませた直径１０ｍｍのガーゼを家兎の両眼に３
０秒押しつけ、その後２５０ｍｌの生理食塩水で眼表面
を十分に洗浄した。 ２）６時間後に円形の角膜組織欠損又は角膜上皮欠損が
作成されていることを確認し、点眼実験を開始した。右
眼を対照眼として生理食塩水を、左眼を実験眼として１
０−８ｍｇ／ｍｌ（０．００００００００１重量％）の
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１を含有する同量の生理食
塩水（点眼液）を６時間毎に点眼し、１２時間毎に角膜
組織又は角膜上皮の欠損の状態を観察した。 ３）角膜組織欠損部又は角膜上皮欠損部をフルオレセイ
ン染色した後、前眼部撮影装置を用いて写真撮影を行っ
た。結果を図６に示す。図６は図面に代わる写真であ
る。
血管がまったく欠落した角膜組織においても、ジヒドロ
ジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体が
優れた組織再生・再構築促進作用及び／又は創傷治癒促
進作用を発揮するかどうか調べた。実験は雌性家兎（fe
male albino rabbit，体重２〜３ｋｇ）を用いて以下の
要領で実施した。 １）角膜組織欠損又は上皮欠損作成のため、n-heptanol
をしみこませた直径１０ｍｍのガーゼを家兎の両眼に３
０秒押しつけ、その後２５０ｍｌの生理食塩水で眼表面
を十分に洗浄した。 ２）６時間後に円形の角膜組織欠損又は角膜上皮欠損が
作成されていることを確認し、点眼実験を開始した。右
眼を対照眼として生理食塩水を、左眼を実験眼として１
０−８ｍｇ／ｍｌ（０．００００００００１重量％）の
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１を含有する同量の生理食
塩水（点眼液）を６時間毎に点眼し、１２時間毎に角膜
組織又は角膜上皮の欠損の状態を観察した。 ３）角膜組織欠損部又は角膜上皮欠損部をフルオレセイ
ン染色した後、前眼部撮影装置を用いて写真撮影を行っ
た。結果を図６に示す。図６は図面に代わる写真であ
る。
【００３８】図６の左上ならびに右上写真に示すごと
く、両眼にｎ−ヘプタノール（n-heptanol）をしみこま
せると、６時間後にはフルオレセインで染色される角膜
組織又は角膜上皮の円形欠損が両眼において均等に観察
された。０．００００００００１重量％（１０−９重量
％又は１０−８ｍｇ／ｍｌ）のジヒドロジンセノサイド
Ｒｂ１を含有する生理食塩水を、６時間ごとに左眼に点
眼しておくと、左下の写真に示すごとく６０時間以内に
左眼の角膜組織又は角膜上皮の欠損が完治した。一方、
同量の生理食塩水（vehicle）のみを点眼した右眼（す
なわち対照眼）では、右下の写真に矢印で示すごとく、
角膜組織又は角膜上皮の欠損が明らかに残存していた。
く、両眼にｎ−ヘプタノール（n-heptanol）をしみこま
せると、６時間後にはフルオレセインで染色される角膜
組織又は角膜上皮の円形欠損が両眼において均等に観察
された。０．００００００００１重量％（１０−９重量
％又は１０−８ｍｇ／ｍｌ）のジヒドロジンセノサイド
Ｒｂ１を含有する生理食塩水を、６時間ごとに左眼に点
眼しておくと、左下の写真に示すごとく６０時間以内に
左眼の角膜組織又は角膜上皮の欠損が完治した。一方、
同量の生理食塩水（vehicle）のみを点眼した右眼（す
なわち対照眼）では、右下の写真に矢印で示すごとく、
角膜組織又は角膜上皮の欠損が明らかに残存していた。
【００３９】以上の実験結果より、ジヒドロジンセノサ
イドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体を角結膜など
の粘膜へ外用投与すれば、角結膜創傷が速やかに治癒す
ることが判明した。従ってジヒドロジンセノサイドＲｂ
１などのジンセノサイド類誘導体は、皮膚組織のみなら
ず角結膜を始めとする粘膜組織の再生・再構築をも促進
し、創傷治癒を速やかに進めるものと考えられる。この
ような事実にもとづけば、低濃度のジンセノサイド類誘
導体特にジヒドロジンセノサイドＲｂ１は角結膜を含む
粘膜の病理組織学的変化をきたすあらゆる疾患や病態に
対しても、組織再生・再構築促進作用を介して効果・効
能を発揮すると言える。このようなジンセノサイド類誘
導体の適応が期待される粘膜疾患として、う蝕、歯髄
炎、辺縁性歯周組織炎、口内炎、舌炎、再発性アフタ、
口腔内アフタ、口臭、口腔異常感症、歯性感染症、口腔
粘膜咬傷、舌の咬傷、口腔粘膜熱傷、舌の熱傷、口腔粘
膜損傷、歯肉炎、歯槽膿漏、カタール性口内炎、壊疽性
口内炎、ワンサン口内炎、アフタ性口内炎、急性疱疹生
歯肉口内炎、ヘルパンギーナ、帯状疱疹、口腔粘膜びら
ん、口腔粘膜潰瘍、アレルギー性鼻炎、花粉症、春季カ
タル、痔疾、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、
膣部びらん、子宮内膜症、ぶどう膜炎、褥創性潰瘍、放
射線性口内炎、天疱瘡、口腔カンジダ症、扁平苔癬、Ri
ga-Fede病、平滑舌、赤平舌、角膜びらん、角膜潰瘍、
ドライアイ、シェーングレン症候群、細菌性角膜炎、真
菌性角膜炎、樹枝状角膜炎、角膜ヘルペス、アカントア
メーバ角膜炎、角膜浸潤、周辺部角膜浸潤、角膜フリク
テン、蚕食性角膜潰瘍、円盤状角膜炎、壊死性角膜炎、
顆粒状角膜変性症、格子状角膜変性症、斑状角膜変性
症、膠様滴状角膜変性症、シュナイダー角膜変性症、輪
状角膜変性症、帯状角膜変性症、ペルーシド角膜変性
症、テリエン角膜変性症、滴状角膜、フックス角膜内皮
変性症、後部多形多膜内皮変性症、虹彩角膜内皮症候
群、角膜内皮炎、円錐角膜、再発性角膜びらん、遷延性
角膜上皮欠損、乾燥角結膜炎、白内障、緑内障、上輪部
角結膜炎、水疱性角膜症等が挙げられる。
イドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体を角結膜など
の粘膜へ外用投与すれば、角結膜創傷が速やかに治癒す
ることが判明した。従ってジヒドロジンセノサイドＲｂ
１などのジンセノサイド類誘導体は、皮膚組織のみなら
ず角結膜を始めとする粘膜組織の再生・再構築をも促進
し、創傷治癒を速やかに進めるものと考えられる。この
ような事実にもとづけば、低濃度のジンセノサイド類誘
導体特にジヒドロジンセノサイドＲｂ１は角結膜を含む
粘膜の病理組織学的変化をきたすあらゆる疾患や病態に
対しても、組織再生・再構築促進作用を介して効果・効
能を発揮すると言える。このようなジンセノサイド類誘
導体の適応が期待される粘膜疾患として、う蝕、歯髄
炎、辺縁性歯周組織炎、口内炎、舌炎、再発性アフタ、
口腔内アフタ、口臭、口腔異常感症、歯性感染症、口腔
粘膜咬傷、舌の咬傷、口腔粘膜熱傷、舌の熱傷、口腔粘
膜損傷、歯肉炎、歯槽膿漏、カタール性口内炎、壊疽性
口内炎、ワンサン口内炎、アフタ性口内炎、急性疱疹生
歯肉口内炎、ヘルパンギーナ、帯状疱疹、口腔粘膜びら
ん、口腔粘膜潰瘍、アレルギー性鼻炎、花粉症、春季カ
タル、痔疾、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、
膣部びらん、子宮内膜症、ぶどう膜炎、褥創性潰瘍、放
射線性口内炎、天疱瘡、口腔カンジダ症、扁平苔癬、Ri
ga-Fede病、平滑舌、赤平舌、角膜びらん、角膜潰瘍、
ドライアイ、シェーングレン症候群、細菌性角膜炎、真
菌性角膜炎、樹枝状角膜炎、角膜ヘルペス、アカントア
メーバ角膜炎、角膜浸潤、周辺部角膜浸潤、角膜フリク
テン、蚕食性角膜潰瘍、円盤状角膜炎、壊死性角膜炎、
顆粒状角膜変性症、格子状角膜変性症、斑状角膜変性
症、膠様滴状角膜変性症、シュナイダー角膜変性症、輪
状角膜変性症、帯状角膜変性症、ペルーシド角膜変性
症、テリエン角膜変性症、滴状角膜、フックス角膜内皮
変性症、後部多形多膜内皮変性症、虹彩角膜内皮症候
群、角膜内皮炎、円錐角膜、再発性角膜びらん、遷延性
角膜上皮欠損、乾燥角結膜炎、白内障、緑内障、上輪部
角結膜炎、水疱性角膜症等が挙げられる。
【００４０】また、角結膜の創傷に対してジヒドロジン
セノサイドＲｂ１の外用投与が有効であったという事実
は、ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロジンセノサ
イドＲｂ１が、角結膜を始めとする粘膜の上皮、重層扁
平上皮、ボウマン膜、角膜固有質、デスメ膜、角膜内
皮、涙腺、マイボーム腺、モル腺、クラウゼ腺、ウォル
フリング腺、結膜支質、円柱上皮、粘膜固有層、唾液
腺、粘液腺、混合腺、結合組織、筋組織、血管、末梢神
経、上皮細胞、杯細胞、腺細胞、筋上皮細胞、円柱上皮
細胞、線維芽細胞、幹細胞、間葉系細胞、リンパ管、血
管内皮細胞、平滑筋細胞、筋細胞、基底膜、細胞外基
質、コラーゲン線維、弾性線維もしくは細網線維の再生
又は再構築を促進させることを支持している。
セノサイドＲｂ１の外用投与が有効であったという事実
は、ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロジンセノサ
イドＲｂ１が、角結膜を始めとする粘膜の上皮、重層扁
平上皮、ボウマン膜、角膜固有質、デスメ膜、角膜内
皮、涙腺、マイボーム腺、モル腺、クラウゼ腺、ウォル
フリング腺、結膜支質、円柱上皮、粘膜固有層、唾液
腺、粘液腺、混合腺、結合組織、筋組織、血管、末梢神
経、上皮細胞、杯細胞、腺細胞、筋上皮細胞、円柱上皮
細胞、線維芽細胞、幹細胞、間葉系細胞、リンパ管、血
管内皮細胞、平滑筋細胞、筋細胞、基底膜、細胞外基
質、コラーゲン線維、弾性線維もしくは細網線維の再生
又は再構築を促進させることを支持している。
【００４１】なお、低濃度のジンセノサイド類誘導体特
にはジヒドロジンセノサイドＲｂ１を含有する粘膜外用
剤は、口腔粘膜のみならず消化管粘膜、鼻粘膜、眼球粘
膜（結膜、角膜）、腟粘膜、子宮粘膜、尿道粘膜、膀胱
粘膜、気管・気管支粘膜等のあらゆる粘膜に外用塗布又
は外用投与することにより、これらの粘膜の病理組織学
的変化をきたす疾患や病態に著効を示す。特に粘膜の創
傷、熱傷、レーザー傷害、炎症、びらん、潰瘍、萎縮、
変性、欠損もしくは花粉症や春季カタル等にジンセノサ
イド類誘導体特にはジヒドロジンセノサイドＲｂ１の外
用投与が有効である。さらに、低濃度のジンセノサイド
類誘導体特にはジヒドロジンセノサイドＲｂ１を含有す
る粘膜外用剤又は粘膜外用組成物は、角結膜などの粘膜
の老化症状（萎縮、上皮剥離、粘膜剥離、再生不良、ひ
びわれ、乾燥等）を予防、改善、処置するための健康薬
としても使用できる。すなわち、ジヒドロジンセノサイ
ドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体は、角結膜の老
化症状を予防、処置又は改善するための角結膜外用組成
物として利用される。
にはジヒドロジンセノサイドＲｂ１を含有する粘膜外用
剤は、口腔粘膜のみならず消化管粘膜、鼻粘膜、眼球粘
膜（結膜、角膜）、腟粘膜、子宮粘膜、尿道粘膜、膀胱
粘膜、気管・気管支粘膜等のあらゆる粘膜に外用塗布又
は外用投与することにより、これらの粘膜の病理組織学
的変化をきたす疾患や病態に著効を示す。特に粘膜の創
傷、熱傷、レーザー傷害、炎症、びらん、潰瘍、萎縮、
変性、欠損もしくは花粉症や春季カタル等にジンセノサ
イド類誘導体特にはジヒドロジンセノサイドＲｂ１の外
用投与が有効である。さらに、低濃度のジンセノサイド
類誘導体特にはジヒドロジンセノサイドＲｂ１を含有す
る粘膜外用剤又は粘膜外用組成物は、角結膜などの粘膜
の老化症状（萎縮、上皮剥離、粘膜剥離、再生不良、ひ
びわれ、乾燥等）を予防、改善、処置するための健康薬
としても使用できる。すなわち、ジヒドロジンセノサイ
ドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体は、角結膜の老
化症状を予防、処置又は改善するための角結膜外用組成
物として利用される。
【００４２】これまでに記述されたジヒドロジンセノサ
イドＲｂ１の効果・効能・用途は、ジンセノサイドＲｂ
１などのジンセノサイド類もしくはジンセノサイドＲｂ
１を含有する天然物又はそのエキスの効果・効能・用途
とも共通すると考えられる。ただし、培養実験の結果か
ら判断すると、ジンセノサイド類誘導体は、ＰＣＴ／Ｊ
Ｐ００／０４１０２号又はＰＣＴ／ＪＰ００／０５５５
４号に記載のジンセノサイドＲｂ１よりも幅広い濃度域
で使用可能と考えられる。具体的には、ＰＣＴ／ＪＰ０
０／０４１０２号又はＰＣＴ／ＪＰ００／０５５５４号
に記載のジンセノサイド類特にはジンセノサイドＲｂ１
の投与用量・濃度の１０００分の１から１０００倍程度
の範囲でジンセノサイド類誘導体の有効な投与用量・濃
度を設定できると考えられる。また、一般に点眼液、点
眼剤又は点眼薬は点眼後、角結膜のみならず、網膜、ブ
ドウ膜、水晶体、硝子体、シュレム管、毛様体、虹彩、
小柱網、鼻粘膜、血液中にも到達することが知られてい
るので、本発明の医薬組成物（ジヒドロジンセノサイド
Ｒｂ１などのジンセノサイド類誘導体、ジンセノサイド
類特にはジンセノサイドＲｂ１、ジンセノサイドＲｂ１
を含有する天然物又はそのエキス）はこれらの眼球組織
の病理組織学的変化をきたす器質的疾患や病態にも有効
と考えられる。このような疾患や病態については、成書
（今日の眼疾患治療指針：編集、田野保雄、樋田哲夫：
医学書院、２０００；今日の治療指針：総編集、多賀須
幸男、尾形悦郎：医学書院、２０００）に記載されてい
るが、たとえば緑内障、白内障、ぶどう膜炎、網膜剥
離、眼底出血、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、硝子体
混濁、眼内腫瘍、眼窩疾患、眼外傷、視神経炎、虚血性
視神経症、網膜色素変性症等が挙げられる。もちろん、
糖尿病性網膜症の光凝固治療法の際に、前記医薬組成物
を全身投与してもよい。
イドＲｂ１の効果・効能・用途は、ジンセノサイドＲｂ
１などのジンセノサイド類もしくはジンセノサイドＲｂ
１を含有する天然物又はそのエキスの効果・効能・用途
とも共通すると考えられる。ただし、培養実験の結果か
ら判断すると、ジンセノサイド類誘導体は、ＰＣＴ／Ｊ
Ｐ００／０４１０２号又はＰＣＴ／ＪＰ００／０５５５
４号に記載のジンセノサイドＲｂ１よりも幅広い濃度域
で使用可能と考えられる。具体的には、ＰＣＴ／ＪＰ０
０／０４１０２号又はＰＣＴ／ＪＰ００／０５５５４号
に記載のジンセノサイド類特にはジンセノサイドＲｂ１
の投与用量・濃度の１０００分の１から１０００倍程度
の範囲でジンセノサイド類誘導体の有効な投与用量・濃
度を設定できると考えられる。また、一般に点眼液、点
眼剤又は点眼薬は点眼後、角結膜のみならず、網膜、ブ
ドウ膜、水晶体、硝子体、シュレム管、毛様体、虹彩、
小柱網、鼻粘膜、血液中にも到達することが知られてい
るので、本発明の医薬組成物（ジヒドロジンセノサイド
Ｒｂ１などのジンセノサイド類誘導体、ジンセノサイド
類特にはジンセノサイドＲｂ１、ジンセノサイドＲｂ１
を含有する天然物又はそのエキス）はこれらの眼球組織
の病理組織学的変化をきたす器質的疾患や病態にも有効
と考えられる。このような疾患や病態については、成書
（今日の眼疾患治療指針：編集、田野保雄、樋田哲夫：
医学書院、２０００；今日の治療指針：総編集、多賀須
幸男、尾形悦郎：医学書院、２０００）に記載されてい
るが、たとえば緑内障、白内障、ぶどう膜炎、網膜剥
離、眼底出血、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、硝子体
混濁、眼内腫瘍、眼窩疾患、眼外傷、視神経炎、虚血性
視神経症、網膜色素変性症等が挙げられる。もちろん、
糖尿病性網膜症の光凝固治療法の際に、前記医薬組成物
を全身投与してもよい。
【００４３】以下に、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１以
外のジンセノサイド類誘導体について、図７のジンセノ
サイドＲｂ１誘導体を例にとって簡単に記述する。
外のジンセノサイド類誘導体について、図７のジンセノ
サイドＲｂ１誘導体を例にとって簡単に記述する。
【００４４】図７左上の（１）は水酸基をアシル化又は
アセチル化した誘導体の例であり、（２）はアシル化又
はアセチル化に加えて側鎖の二重結合を単結合にして同
部に任意の官能基（たとえば水酸基）を結合させた例で
あり、２分子の水酸基を脱水してエポキシ化することも
可能である。図７の（３）はアシル化又はアセチル化に
加えて側鎖の二重結合を切断して末端をアルデヒド基に
した誘導体の例であり、（４）はアシル化又はアセチル
化に加えて側鎖の末端にアルキル基やアリル基等任意の
官能基を結合させた例であり、（５）はアシル化又はア
セチル化に加えて側鎖の二重結合を切断してカルボキシ
ル基を結合した例であり、（６）はアシル化又はアセチ
ル化に加えて側鎖の二重結合部分をエポキシ化した例で
あり、（７）は側鎖の二重結合を切断してカルボキシル
基を結合した例であり、（８）は側鎖末端にある一方の
メチル基を水素原子に置換し、他方のメチル基をアルキ
ル基やアリル基等任意の官能基に置換したものであり、
（９）は側鎖の二重結合を単結合にして、同部に任意の
官能基たとえば水酸基を結合させた例であり、２分子の
水酸基を結合させたものが、ジヒドロキシジンセノサイ
ドＲｂ１である。図７の（１０）は（９）に記載した２
分子の水酸基を脱水してエポキシ化した例すなわちエポ
キシジンセノサイドＲｂ１である。また、（１１）プロ
トパナキサジオール、プロトパナキサトリオール、ダマ
ラン又はそれらの還元体を基本骨格として有する任意の
化合物がジンセノサイドＲｂ１誘導体の範疇の中に含ま
れる。この中には（１２）ジンセノサイドＲｂ１の側鎖
の二重結合部にシクロペンタジエン等のジエン化合物を
用いてDiels-Alder反応を施したものなども含まれる。
なお、前記した誘導体については、本明細書において既
述して。
アセチル化した誘導体の例であり、（２）はアシル化又
はアセチル化に加えて側鎖の二重結合を単結合にして同
部に任意の官能基（たとえば水酸基）を結合させた例で
あり、２分子の水酸基を脱水してエポキシ化することも
可能である。図７の（３）はアシル化又はアセチル化に
加えて側鎖の二重結合を切断して末端をアルデヒド基に
した誘導体の例であり、（４）はアシル化又はアセチル
化に加えて側鎖の末端にアルキル基やアリル基等任意の
官能基を結合させた例であり、（５）はアシル化又はア
セチル化に加えて側鎖の二重結合を切断してカルボキシ
ル基を結合した例であり、（６）はアシル化又はアセチ
ル化に加えて側鎖の二重結合部分をエポキシ化した例で
あり、（７）は側鎖の二重結合を切断してカルボキシル
基を結合した例であり、（８）は側鎖末端にある一方の
メチル基を水素原子に置換し、他方のメチル基をアルキ
ル基やアリル基等任意の官能基に置換したものであり、
（９）は側鎖の二重結合を単結合にして、同部に任意の
官能基たとえば水酸基を結合させた例であり、２分子の
水酸基を結合させたものが、ジヒドロキシジンセノサイ
ドＲｂ１である。図７の（１０）は（９）に記載した２
分子の水酸基を脱水してエポキシ化した例すなわちエポ
キシジンセノサイドＲｂ１である。また、（１１）プロ
トパナキサジオール、プロトパナキサトリオール、ダマ
ラン又はそれらの還元体を基本骨格として有する任意の
化合物がジンセノサイドＲｂ１誘導体の範疇の中に含ま
れる。この中には（１２）ジンセノサイドＲｂ１の側鎖
の二重結合部にシクロペンタジエン等のジエン化合物を
用いてDiels-Alder反応を施したものなども含まれる。
なお、前記した誘導体については、本明細書において既
述して。
【００４５】また、薬用人蔘にはジンセノサイドＲｂ１
以外に公知のものだけでも３０種類前後の精製サポニン
類すなわち天然のジンセノサイド類又はジンセノサイド
化合物が含まれているが（庄司順三、薬用人蔘’９５、
pp251-261、熊谷 朗編、共立出版株式会社）、これら
の精製サポニン類すなわちジンセノサイド類の化学構造
もジンセノサイドＲｂ１の化学構造と類似しているの
で、既述のごとく点眼用組成物、角結膜外用組成物、眼
球組織再生・再構築促進剤又は角結膜創傷治癒促進剤と
なり得る。もちろん、ジンセノサイドＲｂ１をリード化
合物として利用することにより作成できる新規化学的誘
導体は前述のものに限定されるわけではない。また、ジ
ンセノサイドＲｂ１以外の精製サポニン類すなわち天然
のジンセノサイド類（特にプロトパナキサジオール、プ
ロトパナキサトリオール）についてもダマラン骨格（ス
テロイド様骨格）側鎖を還元するかもしくは図７と同様
の方法で化学的誘導体を作成することができる。また、
ジンセノサイドＲ０を始めとするオレアノール酸の化学
的誘導体については、既述している。当然のことなが
ら、前記のジンセノサイド類誘導体は、ＰＣＴ／ＪＰ０
０／０４１０２号、ＰＣＴ／ＪＰ００／０５５５４号及
び特願２０００−４０３２０３号に記載されたジンセノ
サイドＲｂ１又はジヒドロジンセノサイドＲｂ１の効果
・効能・用途をすべて兼ね備えているとされる。
以外に公知のものだけでも３０種類前後の精製サポニン
類すなわち天然のジンセノサイド類又はジンセノサイド
化合物が含まれているが（庄司順三、薬用人蔘’９５、
pp251-261、熊谷 朗編、共立出版株式会社）、これら
の精製サポニン類すなわちジンセノサイド類の化学構造
もジンセノサイドＲｂ１の化学構造と類似しているの
で、既述のごとく点眼用組成物、角結膜外用組成物、眼
球組織再生・再構築促進剤又は角結膜創傷治癒促進剤と
なり得る。もちろん、ジンセノサイドＲｂ１をリード化
合物として利用することにより作成できる新規化学的誘
導体は前述のものに限定されるわけではない。また、ジ
ンセノサイドＲｂ１以外の精製サポニン類すなわち天然
のジンセノサイド類（特にプロトパナキサジオール、プ
ロトパナキサトリオール）についてもダマラン骨格（ス
テロイド様骨格）側鎖を還元するかもしくは図７と同様
の方法で化学的誘導体を作成することができる。また、
ジンセノサイドＲ０を始めとするオレアノール酸の化学
的誘導体については、既述している。当然のことなが
ら、前記のジンセノサイド類誘導体は、ＰＣＴ／ＪＰ０
０／０４１０２号、ＰＣＴ／ＪＰ００／０５５５４号及
び特願２０００−４０３２０３号に記載されたジンセノ
サイドＲｂ１又はジヒドロジンセノサイドＲｂ１の効果
・効能・用途をすべて兼ね備えているとされる。
【００４６】
【実施例】次に、具体的な試験例について本発明を詳細
に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されるも
のではない。
に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されるも
のではない。
【００４７】実施例１（ジヒドロジンセノサイドＲｂ１
作成実験） 本発明者らはまずジヒドロジンセノサイドＲｂ１を作成
した。以下にジヒドロジンセノサイドＲｂ１の製造例な
らびにＮＭＲのデータを示す。 （１）１０％Ｐｄ／ｃ（パラジウムチャーコール）１
０．２ｍｇを秤量し、活セン付２口フラスコに入れる。 （２）メタノール（特級）を１ｍｌ加えて懸濁させる。 （３）水素風船（約１．１気圧）をとりつけ３０分０℃
で触媒を活性化する。 （４）ジンセノサイドＲｂ１ １９．９ｍｇをメタノー
ル１ｍｌで溶かし注射器で注入する。 （５）混合物を１０時間半０℃で磁気スターラーにより
激しく撹拌する。 （６）反応混合物をろ紙及び０．４５μｍのメンブラン
フィルターでろ過する。 （７）メタノールを減圧除去する。 （８）純水１０ｍｌに溶解させたのち凍結乾燥すると１
９．１ｍｇ（収率９７％）のジヒドロジンセノサイドＲ
ｂ１を白色粉末として得た。 ジヒドロジンセノサイドＲｂ１の融点は１９３−１９５
℃である。ちなみに、ジンセノサイドＲｂ１の融点は１
９７−１９８℃（文献値）である。図１にジヒドロジン
セノサイドＲｂ１のＮＭＲチャート（400MHz,CD３OD）
を示す。
作成実験） 本発明者らはまずジヒドロジンセノサイドＲｂ１を作成
した。以下にジヒドロジンセノサイドＲｂ１の製造例な
らびにＮＭＲのデータを示す。 （１）１０％Ｐｄ／ｃ（パラジウムチャーコール）１
０．２ｍｇを秤量し、活セン付２口フラスコに入れる。 （２）メタノール（特級）を１ｍｌ加えて懸濁させる。 （３）水素風船（約１．１気圧）をとりつけ３０分０℃
で触媒を活性化する。 （４）ジンセノサイドＲｂ１ １９．９ｍｇをメタノー
ル１ｍｌで溶かし注射器で注入する。 （５）混合物を１０時間半０℃で磁気スターラーにより
激しく撹拌する。 （６）反応混合物をろ紙及び０．４５μｍのメンブラン
フィルターでろ過する。 （７）メタノールを減圧除去する。 （８）純水１０ｍｌに溶解させたのち凍結乾燥すると１
９．１ｍｇ（収率９７％）のジヒドロジンセノサイドＲ
ｂ１を白色粉末として得た。 ジヒドロジンセノサイドＲｂ１の融点は１９３−１９５
℃である。ちなみに、ジンセノサイドＲｂ１の融点は１
９７−１９８℃（文献値）である。図１にジヒドロジン
セノサイドＲｂ１のＮＭＲチャート（400MHz,CD３OD）
を示す。
【００４８】実施例２（ジヒドロジンセノサイドＲｂ１
の抗アポトーシス作用解析実験） 次に本発明者らは、前記の方法により得られたジヒドロ
ジンセノサイドＲｂ１が、細胞に対して好ましい効果を
及ぼす濃度をまず通常の培養実験で調べた。このため、
本発明者らは培養神経細胞のアポトーシスもしくはアポ
トーシス様神経細胞死が、ジヒドロジンセノサイドＲｂ
１により抑止される濃度を調べた。本発明者ら（阪中、
田中）は、培養神経細胞を一酸化窒素供与体であるニト
ロプルシッドナトリウム（ＳＮＰ）に短時間暴露すると
神経細胞のアポトーシスもしくはアポトーシス様神経細
胞死が誘導されることを報告している（Toku K. etal.,
J.Neurosci.Res., 53, 415-425, 1998）。この培養実
験系を用いて、本発明者らはすでにジンセノサイドＲｂ
１が１〜１００ｆｇ／ｍｌの至適細胞外液濃度域で神経
細胞のアポトーシスもしくはアポトーシス様神経細胞死
を抑止することを見出している（ＷＯ００／３７４８
１）。そこで、同様の実験系を用いてジヒドロジンセノ
サイドＲｂ１の神経細胞保護作用を調べた。
の抗アポトーシス作用解析実験） 次に本発明者らは、前記の方法により得られたジヒドロ
ジンセノサイドＲｂ１が、細胞に対して好ましい効果を
及ぼす濃度をまず通常の培養実験で調べた。このため、
本発明者らは培養神経細胞のアポトーシスもしくはアポ
トーシス様神経細胞死が、ジヒドロジンセノサイドＲｂ
１により抑止される濃度を調べた。本発明者ら（阪中、
田中）は、培養神経細胞を一酸化窒素供与体であるニト
ロプルシッドナトリウム（ＳＮＰ）に短時間暴露すると
神経細胞のアポトーシスもしくはアポトーシス様神経細
胞死が誘導されることを報告している（Toku K. etal.,
J.Neurosci.Res., 53, 415-425, 1998）。この培養実
験系を用いて、本発明者らはすでにジンセノサイドＲｂ
１が１〜１００ｆｇ／ｍｌの至適細胞外液濃度域で神経
細胞のアポトーシスもしくはアポトーシス様神経細胞死
を抑止することを見出している（ＷＯ００／３７４８
１）。そこで、同様の実験系を用いてジヒドロジンセノ
サイドＲｂ１の神経細胞保護作用を調べた。
【００４９】妊娠１７日齢のラットの胎仔大脳皮質よ
り、トリプシンＥＤＴＡを用いて神経細胞を分離し、ポ
リエルリジンコートした２４ウェルプレートに蒔いた。
１０％牛胎仔血清を含むダルベコの修飾イーグル培地
（Dulbecco's modified Eagle'smedium（ＤＭＥＭ））
中で１６時間培養後、培養液をインシュリン、トランス
フェリン等を含む神経細胞培養用無血清培地に置き換
え、３ないし４日間培養した。培養３又は４日目に、３
００μＭの濃度でニトロプルシッドナトリウム（ＳＮ
Ｐ）を添加し、１０分間インキュベートした。その後、
培養液をジヒドロジンセノサイドＲｂ１（０〜１ｎｇ／
ｍｌ）及び牛血清アルブミンを含むイーグルの最少必要
培地（Eagle's minimum essential medium（ＥＭＥ
Ｍ））に置き換えた。ＳＮＰ負荷後１６時間目にラエム
リ（Laemmli）の電気泳動用サンプル緩衝液を用いて神
経細胞を溶解し、ポリアクリルアミドゲル電気泳動を行
い、ニトロセルロース膜に転写後、神経細胞特異蛋白質
ＭＡＰ２に対する抗体を用いてイムノブロッティングを
行った。神経細胞の生存率及び／又は突起伸張を定量す
るため、免疫染色されたＭＡＰ２のバンドをデンシトメ
トリーにより解析した。結果を図２及び図３に示す。な
お、ＭＡＰ２イムノブロットの実験手技の詳細について
は、本発明者ら（阪中、田中）の既発表論文に記述され
ている（Wen,T-C. et al.,J.Exp.Med., 188, 635-649,
1998）。
り、トリプシンＥＤＴＡを用いて神経細胞を分離し、ポ
リエルリジンコートした２４ウェルプレートに蒔いた。
１０％牛胎仔血清を含むダルベコの修飾イーグル培地
（Dulbecco's modified Eagle'smedium（ＤＭＥＭ））
中で１６時間培養後、培養液をインシュリン、トランス
フェリン等を含む神経細胞培養用無血清培地に置き換
え、３ないし４日間培養した。培養３又は４日目に、３
００μＭの濃度でニトロプルシッドナトリウム（ＳＮ
Ｐ）を添加し、１０分間インキュベートした。その後、
培養液をジヒドロジンセノサイドＲｂ１（０〜１ｎｇ／
ｍｌ）及び牛血清アルブミンを含むイーグルの最少必要
培地（Eagle's minimum essential medium（ＥＭＥ
Ｍ））に置き換えた。ＳＮＰ負荷後１６時間目にラエム
リ（Laemmli）の電気泳動用サンプル緩衝液を用いて神
経細胞を溶解し、ポリアクリルアミドゲル電気泳動を行
い、ニトロセルロース膜に転写後、神経細胞特異蛋白質
ＭＡＰ２に対する抗体を用いてイムノブロッティングを
行った。神経細胞の生存率及び／又は突起伸張を定量す
るため、免疫染色されたＭＡＰ２のバンドをデンシトメ
トリーにより解析した。結果を図２及び図３に示す。な
お、ＭＡＰ２イムノブロットの実験手技の詳細について
は、本発明者ら（阪中、田中）の既発表論文に記述され
ている（Wen,T-C. et al.,J.Exp.Med., 188, 635-649,
1998）。
【００５０】図２はマイクロチュブル関連蛋白２（micr
otuble-associated protein 2（ＭＡＰ２））のイムノ
ブロットの結果を示す図面に代わる写真である。左から
１番目のレーンがコントロールの培養神経細胞であり、
明らかなＭＡＰ２バンド（すなわち神経細胞のマーカー
のバンド）が認められた。ＳＮＰ処理をすると、多くの
神経細胞がアポトーシスもしくはアポトーシス様神経細
胞死に陥るので、ＭＡＰ２のバンドが左から２番目のレ
ーンのごとく明らかに弱くなった。ジヒドロジンセノサ
イドＲｂ１を０．０１ｆｇ／ｍｌ（レーン３）から１ｎ
ｇ／ｍｌ（レーン７）の濃度で培養メディウムに添加し
ておくと、ＳＮＰによる神経細胞のアポトーシス又はア
ポトーシス様神経細胞死が明らかに抑止され、その結果
神経細胞の生存及び／又は突起伸張の指標であるＭＡＰ
２の強いバンドが観察された。
otuble-associated protein 2（ＭＡＰ２））のイムノ
ブロットの結果を示す図面に代わる写真である。左から
１番目のレーンがコントロールの培養神経細胞であり、
明らかなＭＡＰ２バンド（すなわち神経細胞のマーカー
のバンド）が認められた。ＳＮＰ処理をすると、多くの
神経細胞がアポトーシスもしくはアポトーシス様神経細
胞死に陥るので、ＭＡＰ２のバンドが左から２番目のレ
ーンのごとく明らかに弱くなった。ジヒドロジンセノサ
イドＲｂ１を０．０１ｆｇ／ｍｌ（レーン３）から１ｎ
ｇ／ｍｌ（レーン７）の濃度で培養メディウムに添加し
ておくと、ＳＮＰによる神経細胞のアポトーシス又はア
ポトーシス様神経細胞死が明らかに抑止され、その結果
神経細胞の生存及び／又は突起伸張の指標であるＭＡＰ
２の強いバンドが観察された。
【００５１】前述のＭＡＰ２のイムノブロット実験を５
回くり返し、結果をデンシトメトリー解析したものが図
３である。図３に示すごとく、０．０１ｆｇ／ｍｌ〜１
ｎｇ／ｍｌの至適細胞外液濃度域のジヒドロジンセノサ
イドＲｂ１は有意に神経細胞のアポトーシスもしくはア
ポトーシス様神経細胞死を抑止することが判明した。す
なわち、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１は、ＷＯ００／
３７４８１に記載のジンセノサイドＲｂ１よりもかなり
広い至適細胞外液濃度域で、細胞特には神経細胞に対し
て好ましい抗アポトーシス作用を発揮すると考えられ
る。おそらく、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１などのジ
ンセノサイド類誘導体は神経突起を伸長せしめることに
より、神経組織の再生及び／又は再構築をも促進すると
考えられる。従って、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１な
どのジンセノサイド類誘導体は、患部組織における細胞
外液濃度が１００μｇ／ｍｌ以下、好ましくは１００ｎ
ｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ以下、さら
に好ましくは０．０００００１ｆｇ／ｍｌ〜１００００
ｆｇ／ｍｌのときに細胞のアポトーシスもしくはアポト
ーシス様細胞死を抑止することにより、優れた細胞保護
作用を発揮すると考えられる。従って、ジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体は移植用
組織・臓器の細胞（幹細胞、皮膚ケラチノサイト等）、
あらゆる組織由来の細胞、移植用凍結細胞、移植用凍結
組織、移植用凍結臓器（血管、角膜、複合培養皮膚、肝
臓、消化管等）輸血用血球成分・血小板、生殖細胞（凍
結卵子もしくは凍結精子）の保護又は保存にも有用と考
えられる。＊はＰ＜０．００１を、＊＊はＰ＜０．００
０１を示す。統計解析法はＡＮＯＶＡ＋Scheffeのpost
hocテストによる。
回くり返し、結果をデンシトメトリー解析したものが図
３である。図３に示すごとく、０．０１ｆｇ／ｍｌ〜１
ｎｇ／ｍｌの至適細胞外液濃度域のジヒドロジンセノサ
イドＲｂ１は有意に神経細胞のアポトーシスもしくはア
ポトーシス様神経細胞死を抑止することが判明した。す
なわち、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１は、ＷＯ００／
３７４８１に記載のジンセノサイドＲｂ１よりもかなり
広い至適細胞外液濃度域で、細胞特には神経細胞に対し
て好ましい抗アポトーシス作用を発揮すると考えられ
る。おそらく、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１などのジ
ンセノサイド類誘導体は神経突起を伸長せしめることに
より、神経組織の再生及び／又は再構築をも促進すると
考えられる。従って、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１な
どのジンセノサイド類誘導体は、患部組織における細胞
外液濃度が１００μｇ／ｍｌ以下、好ましくは１００ｎ
ｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ以下、さら
に好ましくは０．０００００１ｆｇ／ｍｌ〜１００００
ｆｇ／ｍｌのときに細胞のアポトーシスもしくはアポト
ーシス様細胞死を抑止することにより、優れた細胞保護
作用を発揮すると考えられる。従って、ジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体は移植用
組織・臓器の細胞（幹細胞、皮膚ケラチノサイト等）、
あらゆる組織由来の細胞、移植用凍結細胞、移植用凍結
組織、移植用凍結臓器（血管、角膜、複合培養皮膚、肝
臓、消化管等）輸血用血球成分・血小板、生殖細胞（凍
結卵子もしくは凍結精子）の保護又は保存にも有用と考
えられる。＊はＰ＜０．００１を、＊＊はＰ＜０．００
０１を示す。統計解析法はＡＮＯＶＡ＋Scheffeのpost
hocテストによる。
【００５２】実施例３（ジヒドロジンセノサイドＲｂ１
の皮膚外用投与による開放創治療） 次に、本発明者らはジンセノサイド類誘導体が、低濃度
・低用量で組織再生・再構築を促進するかどうかを調べ
た。このため、ジンセノサイド類誘導体の１つとしてジ
ヒドロジンセノサイドＲｂ１を選び、同化合物の開放創
治療効果を検討した。なお、ジヒドロジンセノサイドＲ
ｂ１の詳細についてはＰＣＴ／ＪＰ００．０４１０２
（薬用人蔘からなる脳細胞または神経細胞保護剤）に記
載されている。吸入麻酔下でラット（ｎ＝４）の背部に
直径６ｍｍのパンチバイオプシーを５個所に施し開放創
を作成した。その後、各開放創に、ジヒドロジンセノサ
イドＲｂ１をそれぞれ０．０００１重量％（１０−４重
量％）、０．００００１重量％（１０−５重量％）、
０．０００００１重量％（１０−６重量％）、０．００
００００１重量％（１０−７重量％）の濃度で含有する
プロペト（眼科用白色ワセリン）を１日単回０．１ｇ９
日間外用塗布した。コントロールには同量のプロペトの
みを外用塗布した。その後、麻酔により動物を安楽死さ
せた直後に創傷部皮膚を採取し写真撮影を実施した。採
取した皮膚組織は固定液中で保存した。結果を図４に示
す。図４は図面に代わる写真である。図４は４例が示さ
れており、上から第１列目、第２列目、第３列目、及び
第４列目が示されている。各々、左側に２個、右側に３
個ずつの合計５個所に開放創の跡があり、左側の上から
１０ −４重量％の場合、１０−５重量％の場合、右側の
上から１０−６重量％の場合、１０−７重量％の場合、
０重量％の場合（コントロール）を示す。
の皮膚外用投与による開放創治療） 次に、本発明者らはジンセノサイド類誘導体が、低濃度
・低用量で組織再生・再構築を促進するかどうかを調べ
た。このため、ジンセノサイド類誘導体の１つとしてジ
ヒドロジンセノサイドＲｂ１を選び、同化合物の開放創
治療効果を検討した。なお、ジヒドロジンセノサイドＲ
ｂ１の詳細についてはＰＣＴ／ＪＰ００．０４１０２
（薬用人蔘からなる脳細胞または神経細胞保護剤）に記
載されている。吸入麻酔下でラット（ｎ＝４）の背部に
直径６ｍｍのパンチバイオプシーを５個所に施し開放創
を作成した。その後、各開放創に、ジヒドロジンセノサ
イドＲｂ１をそれぞれ０．０００１重量％（１０−４重
量％）、０．００００１重量％（１０−５重量％）、
０．０００００１重量％（１０−６重量％）、０．００
００００１重量％（１０−７重量％）の濃度で含有する
プロペト（眼科用白色ワセリン）を１日単回０．１ｇ９
日間外用塗布した。コントロールには同量のプロペトの
みを外用塗布した。その後、麻酔により動物を安楽死さ
せた直後に創傷部皮膚を採取し写真撮影を実施した。採
取した皮膚組織は固定液中で保存した。結果を図４に示
す。図４は図面に代わる写真である。図４は４例が示さ
れており、上から第１列目、第２列目、第３列目、及び
第４列目が示されている。各々、左側に２個、右側に３
個ずつの合計５個所に開放創の跡があり、左側の上から
１０ −４重量％の場合、１０−５重量％の場合、右側の
上から１０−６重量％の場合、１０−７重量％の場合、
０重量％の場合（コントロール）を示す。
【００５３】図４に示すごとく０．００００１重量％
（１０−５重量％）から０．００００００１重量％（１
０−７重量％）のジヒドロジンセノサイドＲｂ１を含有
するプロペト（すなわち１００ｎｇ／ｇから１ｎｇ／ｇ
の濃度のジヒドロジンセノサイドＲｂ１）を開放創に外
用塗布すると明らかに、プロペトのみを外用塗布した開
放創に比べて、創傷治癒が促進された。また、低濃度の
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１を外用投与した例では、
創傷治癒部に明らかな発毛が観察された。従って、ジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導
体を皮膚外用剤として使用するときは、外用剤における
当該組成物の濃度は０．００１重量％以下又は未満、好
ましくは０．００００１重量％以下、より好ましくは
０．００００００１重量％（１０−７重量％）前後もし
くはそれ以下に設定することが好ましいと考えられた。
従って、発毛育毛用組成物、ケミカルピーリング用組成
物、化粧品組成物として、ジヒドロジンセノサイドＲｂ
１などのジンセノサイド類誘導体を使用するときも、化
粧品又は健康薬におけるその濃度は０．００１重量％以
下又は未満、好ましくは０．００００１重量％（１０
−５重量％）以下、より好ましくは０．００００００１
重量％（１０−７重量％）以下に設定することが好まし
い。発毛育毛剤、ケミカルピーリング剤、化粧品、皮膚
外用剤ならびに粘膜外用剤におけるジンセノサイド類誘
導体の濃度の上限は１％以下、好ましくは０．１％以下
である。
（１０−５重量％）から０．００００００１重量％（１
０−７重量％）のジヒドロジンセノサイドＲｂ１を含有
するプロペト（すなわち１００ｎｇ／ｇから１ｎｇ／ｇ
の濃度のジヒドロジンセノサイドＲｂ１）を開放創に外
用塗布すると明らかに、プロペトのみを外用塗布した開
放創に比べて、創傷治癒が促進された。また、低濃度の
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１を外用投与した例では、
創傷治癒部に明らかな発毛が観察された。従って、ジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導
体を皮膚外用剤として使用するときは、外用剤における
当該組成物の濃度は０．００１重量％以下又は未満、好
ましくは０．００００１重量％以下、より好ましくは
０．００００００１重量％（１０−７重量％）前後もし
くはそれ以下に設定することが好ましいと考えられた。
従って、発毛育毛用組成物、ケミカルピーリング用組成
物、化粧品組成物として、ジヒドロジンセノサイドＲｂ
１などのジンセノサイド類誘導体を使用するときも、化
粧品又は健康薬におけるその濃度は０．００１重量％以
下又は未満、好ましくは０．００００１重量％（１０
−５重量％）以下、より好ましくは０．００００００１
重量％（１０−７重量％）以下に設定することが好まし
い。発毛育毛剤、ケミカルピーリング剤、化粧品、皮膚
外用剤ならびに粘膜外用剤におけるジンセノサイド類誘
導体の濃度の上限は１％以下、好ましくは０．１％以下
である。
【００５４】前述の実験例において、プロペトのみを外
用塗布した開放創の面積を分母にとり、０．０００１重
量％（１０−４重量％）から０．００００００１重量％
（１０−７重量％）のジヒドロジンセノサイドＲｂ１を
外用塗布した開放創の面積を分子にとり、その比を算出
した。結果を図５に示す。図５では、ｎ＝４で＊印はＰ
＜０．０５で有意差があることを示す。なお、検定はFi
sherのＰＬＳＤによっている。図５に示すごとく、０．
００００１重量％（１０−５重量％）以下の濃度のジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１を開放創に外用投与すると皮
膚組織の再生・再構築が促進され、有意に創傷治癒をも
促進された。特に０．００００１重量％（１０ −５重量
％）以下のジヒドロジンセノサイドＲｂ１すなわち１０
０ｎｇ／ｇ以下もしくは１００ｎｇ／ｍｌ以下のジヒド
ロジンセノサイドＲｂ１の外用投与が開放創を有意に縮
小せしめたという事実は、ジヒドロジンセノサイドＲｂ
１などのジンセノサイド類誘導体が患部組織の細胞外液
濃度が１００μｇ／ｍｌ以下、好ましくは１００ｎｇ／
ｍｌ以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ以下、さらに好
ましくは０．０００００１〜１００００ｆｇ／ｍｌのと
きに生体組織の新生・再生又は再構築を顕著に促進する
ということを強く支持している。
用塗布した開放創の面積を分母にとり、０．０００１重
量％（１０−４重量％）から０．００００００１重量％
（１０−７重量％）のジヒドロジンセノサイドＲｂ１を
外用塗布した開放創の面積を分子にとり、その比を算出
した。結果を図５に示す。図５では、ｎ＝４で＊印はＰ
＜０．０５で有意差があることを示す。なお、検定はFi
sherのＰＬＳＤによっている。図５に示すごとく、０．
００００１重量％（１０−５重量％）以下の濃度のジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１を開放創に外用投与すると皮
膚組織の再生・再構築が促進され、有意に創傷治癒をも
促進された。特に０．００００１重量％（１０ −５重量
％）以下のジヒドロジンセノサイドＲｂ１すなわち１０
０ｎｇ／ｇ以下もしくは１００ｎｇ／ｍｌ以下のジヒド
ロジンセノサイドＲｂ１の外用投与が開放創を有意に縮
小せしめたという事実は、ジヒドロジンセノサイドＲｂ
１などのジンセノサイド類誘導体が患部組織の細胞外液
濃度が１００μｇ／ｍｌ以下、好ましくは１００ｎｇ／
ｍｌ以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ以下、さらに好
ましくは０．０００００１〜１００００ｆｇ／ｍｌのと
きに生体組織の新生・再生又は再構築を顕著に促進する
ということを強く支持している。
【００５５】実施例４（ジヒドロジンセノサイドＲｂ１
からなる点眼液による角膜創傷又は角膜欠損治療） 次に本発明者らは、皮膚組織とは異なり、血管がまった
く欠落した角膜組織においても、ジヒドロジンセノサイ
ドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体が優れた再生・
再構築促進作用及び／又は創傷治癒促進作用を発揮する
かどうか調べた。実験は雌性家兎（female albino rabi
t，体重２〜３ｋｇ）を用いて以下の要領で実施した。 １）角膜組織又は上皮欠損作成のため、n-heptanolをし
みこませた直径１０ｍｍのガーゼを家兎の両眼に３０秒
押しつけ、その後２５０ｍｌの生理食塩水で眼表面を十
分に洗浄した。 ２）６時間後に円形の角膜組織欠損又は角膜上皮欠損が
作成されていることを確認し、点眼実験を開始した。右
眼を対照眼として生理食塩水を、左眼を実験眼として１
０−８ｍｇ／ｍｌ（０．００００００００１重量％）の
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１を含有する同量の生理食
塩水（点眼液）を６時間毎に点眼し、１２時間毎に角膜
組織又は角膜上皮の欠損の状態を観察した。 ３）角膜組織欠損部又は角膜上皮欠損部をフルオレセイ
ン染色した後、前眼部撮影装置を用いて写真撮影を行っ
た。結果を図６に示す。図６は図面に代わる写真であ
る。
からなる点眼液による角膜創傷又は角膜欠損治療） 次に本発明者らは、皮膚組織とは異なり、血管がまった
く欠落した角膜組織においても、ジヒドロジンセノサイ
ドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体が優れた再生・
再構築促進作用及び／又は創傷治癒促進作用を発揮する
かどうか調べた。実験は雌性家兎（female albino rabi
t，体重２〜３ｋｇ）を用いて以下の要領で実施した。 １）角膜組織又は上皮欠損作成のため、n-heptanolをし
みこませた直径１０ｍｍのガーゼを家兎の両眼に３０秒
押しつけ、その後２５０ｍｌの生理食塩水で眼表面を十
分に洗浄した。 ２）６時間後に円形の角膜組織欠損又は角膜上皮欠損が
作成されていることを確認し、点眼実験を開始した。右
眼を対照眼として生理食塩水を、左眼を実験眼として１
０−８ｍｇ／ｍｌ（０．００００００００１重量％）の
ジヒドロジンセノサイドＲｂ１を含有する同量の生理食
塩水（点眼液）を６時間毎に点眼し、１２時間毎に角膜
組織又は角膜上皮の欠損の状態を観察した。 ３）角膜組織欠損部又は角膜上皮欠損部をフルオレセイ
ン染色した後、前眼部撮影装置を用いて写真撮影を行っ
た。結果を図６に示す。図６は図面に代わる写真であ
る。
【００５６】図６の左上ならびに右上写真に示すごと
く、両眼にｎ−ヘプタノール（n-heptanol）をしみこま
せると、６時間後にはフルオレセインで染色される角膜
組織又は角膜上皮の円形欠損が両眼において均等に観察
された。０．００００００００１重量％（１０−９重量
％又は１０−８ｍｇ／ｍｌ）のジヒドロジンセノサイド
Ｒｂ１を含有する生理食塩水を、６時間ごとに左眼に点
眼しておくと、左下の写真に示すごとく６０時間以内に
左眼の角膜組織又は角膜上皮の欠損が完治した。一方、
同量の生理食塩水（vehicle）のみを点眼した右眼（す
なわち対照眼）では、右下の写真に矢印で示すごとく、
角膜組織又は角膜上皮の欠損が明らかに残存していた。
く、両眼にｎ−ヘプタノール（n-heptanol）をしみこま
せると、６時間後にはフルオレセインで染色される角膜
組織又は角膜上皮の円形欠損が両眼において均等に観察
された。０．００００００００１重量％（１０−９重量
％又は１０−８ｍｇ／ｍｌ）のジヒドロジンセノサイド
Ｒｂ１を含有する生理食塩水を、６時間ごとに左眼に点
眼しておくと、左下の写真に示すごとく６０時間以内に
左眼の角膜組織又は角膜上皮の欠損が完治した。一方、
同量の生理食塩水（vehicle）のみを点眼した右眼（す
なわち対照眼）では、右下の写真に矢印で示すごとく、
角膜組織又は角膜上皮の欠損が明らかに残存していた。
【００５７】実施例５（ジンセノサイド類誘導体特には
ジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジンセ
ノサイドＲｂ１による縫合不全発症の予防、治療、処
置） 糖尿病患者、高齢者、免疫不全病患者、低栄養患者、癌
患者などは外科的手術後に縫合不全を発症することが多
いので、これを未然に防ぐことが何よりも肝要であると
考えられている。従って、術前もしくは術後より通常の
治療にジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロキシジン
セノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ
１を、通常１日当たり０．００１ｍｇ以上、好ましくは
０．１ｍｇ以上、より好ましくは１０ｍｇ以上の用量で
静脈内へ連日単回注入もしくは持続注入しておくと、術
後の縫合不全発生率が有意に低下し、術創の回復も早く
なる。また、ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロキ
シジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲ
ｂ１の静脈内注入を実施するとともに、水溶性基剤、軟
膏基剤、点眼用基剤、脂溶性基剤等の任意又は公知の基
剤に低濃度のジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエ
ポキシジンセノサイドＲｂ１を混入して皮膚外用剤（ク
リーム、ゲル、パップ剤、噴霧剤又は軟膏等）、点眼液
又は眼軟膏を作成し、術創部局所及びその周辺部に創傷
が治癒するまで、塗布又は点眼してもよい。また、術中
にジンセノサイド類特にはジヒドロキシジンセノサイド
Ｒｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１を局所投与し
てもよい。その際に局部におけるジンセノサイド類誘導
体の細胞外液濃度が１００μｇ／ｍｌ（約９０μＭ）以
下、好ましくは１００ｎｇ／ｍｌ（約９０ｎＭ）以下、
より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ（約０．９ｎＭ）以下、さ
らに好ましくは１００ｆｇ／ｍｌ（約９０ｆＭ）以下と
なるように基剤ならびに局所投与剤、点眼液又は眼軟膏
への混入量を調整する。すなわち、皮膚外用剤へのジン
セノサイド類誘導体混入量は０．１重量％以下、好まし
くは０．００１重量％以下とすることが好ましい。な
お、本実施例においては、ジンセノサイド類誘導体の１
つとして、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１を用いてもよ
い。
ジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジンセ
ノサイドＲｂ１による縫合不全発症の予防、治療、処
置） 糖尿病患者、高齢者、免疫不全病患者、低栄養患者、癌
患者などは外科的手術後に縫合不全を発症することが多
いので、これを未然に防ぐことが何よりも肝要であると
考えられている。従って、術前もしくは術後より通常の
治療にジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロキシジン
セノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ
１を、通常１日当たり０．００１ｍｇ以上、好ましくは
０．１ｍｇ以上、より好ましくは１０ｍｇ以上の用量で
静脈内へ連日単回注入もしくは持続注入しておくと、術
後の縫合不全発生率が有意に低下し、術創の回復も早く
なる。また、ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロキ
シジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲ
ｂ１の静脈内注入を実施するとともに、水溶性基剤、軟
膏基剤、点眼用基剤、脂溶性基剤等の任意又は公知の基
剤に低濃度のジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエ
ポキシジンセノサイドＲｂ１を混入して皮膚外用剤（ク
リーム、ゲル、パップ剤、噴霧剤又は軟膏等）、点眼液
又は眼軟膏を作成し、術創部局所及びその周辺部に創傷
が治癒するまで、塗布又は点眼してもよい。また、術中
にジンセノサイド類特にはジヒドロキシジンセノサイド
Ｒｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１を局所投与し
てもよい。その際に局部におけるジンセノサイド類誘導
体の細胞外液濃度が１００μｇ／ｍｌ（約９０μＭ）以
下、好ましくは１００ｎｇ／ｍｌ（約９０ｎＭ）以下、
より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ（約０．９ｎＭ）以下、さ
らに好ましくは１００ｆｇ／ｍｌ（約９０ｆＭ）以下と
なるように基剤ならびに局所投与剤、点眼液又は眼軟膏
への混入量を調整する。すなわち、皮膚外用剤へのジン
セノサイド類誘導体混入量は０．１重量％以下、好まし
くは０．００１重量％以下とすることが好ましい。な
お、本実施例においては、ジンセノサイド類誘導体の１
つとして、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１を用いてもよ
い。
【００５８】実施例６（ジンセノサイド類誘導体特には
ジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジンセ
ノサイドＲｂ１による放射線障害もしくは熱傷の治療、
処置） 重傷の放射線障害患者や熱傷患者は、皮膚組織が広範に
変性脱落し、皮膚培養シート移植によっても満足すべき
効果が得られず、患者の生命予後が脅かされることがあ
る。このような患者に対して、移植培養皮膚シートから
の皮膚組織再生や健常皮膚組織構成細胞の分裂・増殖・
病巣部への移動・分化による病変組織の再生を促すため
に、ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロキシジンセ
ノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１を１
日当たり０．００１ｍｇ以上、好ましくは０．１ｍｇ以
上、より好ましくは１０ｍｇ以上の用量で静脈内へ症状
の改善がみられるまで連日単回注入もしくは持続注入す
る。もちろん、ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロ
キシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイド
Ｒｂ１の静脈内注入を実施するとともに、水溶性基剤あ
るいは脂溶性基剤にジンセノサイド類誘導体特にはジヒ
ドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサ
イドＲｂ１を混入して皮膚外用剤（クリーム、ゲル、ロ
ーション、パップ剤、噴霧剤又は軟膏等）を作成し、皮
膚病変部及びその周辺の病巣が改善・治癒するまで塗布
してもよい。その際に病変部局所におけるジンセノサイ
ド類誘導体特にはジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又
はエポキシジンセノサイドＲｂ １の細胞外液濃度が１０
０μｇ／ｍｌ（約９０μＭ）以下、好ましくは１００ｎ
ｇ／ｍｌ（約９０ｎＭ）以下、より好ましくは１ｎｇ／
ｍｌ（約０．９ｎＭ）以下、さらに好ましくは１００ｆ
ｇ／ｍｌ（約９０ｆＭ）以下となるように基剤へのジン
セノサイド類誘導体特にはジヒドロキシジンセノサイド
Ｒｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１混入量を調整
する。皮膚外用剤におけるジンセノサイド類誘導体特に
はジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジン
セノサイドＲｂ１の濃度は０．１重量％以下、好ましく
は０．００１重量％以下とすることが好ましい。また、
放射線障害や熱傷が比較的軽傷の場合は、前述の皮膚外
用剤のみを投与しても構わない。もちろん、本実施例に
おいては、ジンセノサイド類誘導体の１つとして、ジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１を用いてもよい。
ジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジンセ
ノサイドＲｂ１による放射線障害もしくは熱傷の治療、
処置） 重傷の放射線障害患者や熱傷患者は、皮膚組織が広範に
変性脱落し、皮膚培養シート移植によっても満足すべき
効果が得られず、患者の生命予後が脅かされることがあ
る。このような患者に対して、移植培養皮膚シートから
の皮膚組織再生や健常皮膚組織構成細胞の分裂・増殖・
病巣部への移動・分化による病変組織の再生を促すため
に、ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロキシジンセ
ノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１を１
日当たり０．００１ｍｇ以上、好ましくは０．１ｍｇ以
上、より好ましくは１０ｍｇ以上の用量で静脈内へ症状
の改善がみられるまで連日単回注入もしくは持続注入す
る。もちろん、ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロ
キシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイド
Ｒｂ１の静脈内注入を実施するとともに、水溶性基剤あ
るいは脂溶性基剤にジンセノサイド類誘導体特にはジヒ
ドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサ
イドＲｂ１を混入して皮膚外用剤（クリーム、ゲル、ロ
ーション、パップ剤、噴霧剤又は軟膏等）を作成し、皮
膚病変部及びその周辺の病巣が改善・治癒するまで塗布
してもよい。その際に病変部局所におけるジンセノサイ
ド類誘導体特にはジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又
はエポキシジンセノサイドＲｂ １の細胞外液濃度が１０
０μｇ／ｍｌ（約９０μＭ）以下、好ましくは１００ｎ
ｇ／ｍｌ（約９０ｎＭ）以下、より好ましくは１ｎｇ／
ｍｌ（約０．９ｎＭ）以下、さらに好ましくは１００ｆ
ｇ／ｍｌ（約９０ｆＭ）以下となるように基剤へのジン
セノサイド類誘導体特にはジヒドロキシジンセノサイド
Ｒｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１混入量を調整
する。皮膚外用剤におけるジンセノサイド類誘導体特に
はジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジン
セノサイドＲｂ１の濃度は０．１重量％以下、好ましく
は０．００１重量％以下とすることが好ましい。また、
放射線障害や熱傷が比較的軽傷の場合は、前述の皮膚外
用剤のみを投与しても構わない。もちろん、本実施例に
おいては、ジンセノサイド類誘導体の１つとして、ジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１を用いてもよい。
【００５９】実施例７（ジンセノサイド類誘導体、特に
はジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジン
セノサイドＲｂ１による褥創の予防・治療・処置） 寝たきり患者ならびに高齢者の褥創は、全身状態を悪化
させるきっかけともなりＱＯＬ（生活の質、quality of
life）を著しく損なう皮膚疾患である。褥創の早期に
は病変部皮膚の発赤がみられるが、この時点で病変部局
所ならびにその周辺に塗布して効果・効能を示す外用剤
もしくは静脈内投与製剤がほとんどないことが、皮膚科
領域で大きな問題となっている。もちろん、皮膚組織が
欠損した褥創病変の治療も困難を極めることが多々あ
る。ブドウ糖を含有するか含有しない水溶性基剤あるい
は脂溶性基剤にジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロ
キシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイド
Ｒｂ１を混入して皮膚外用剤（クリーム、パップ剤また
は軟膏）を作成し、褥創部局所およびその周辺部に褥創
病変が治癒するか縮小するかあるいは悪化しなくなるま
で、常時塗布する。皮膚外用剤におけるジンセノサイド
類誘導体特にはジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又は
エポキシジンセノサイドＲｂ１の濃度は０．１重量％以
下、好ましくは０．００１重量％以下とすることが好ま
しい。その際に局部におけるジンセノサイド類誘導体特
にはジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジ
ンセノサイドＲｂ１の細胞外液濃度が１００μｇ／ｍｌ
（約９０μＭ）以下、好ましくは１００ｎｇ／ｍｌ（約
９０ｎＭ）以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ（約０．
９ｎＭ）以下、さらに好ましくは１００ｆｇ／ｍｌ（約
９０ｆＭ）以下となるように基剤へのジンセノサイド類
誘導体特にはジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエ
ポキシジンセノサイドＲｂ１混入量を調整する。また、
必要に応じて、本実施例５ならびに本実施例６に記載さ
れた要領でジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロキシ
ジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ
１の静脈内投与を併用する。ジヒドロキシジンセノサイ
ドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１などのジン
セノサイド類誘導体は、本明細書で記述されたごとく、
強力な細胞保護作用を介して褥創病変の伸展を抑止し、
ひとたび皮膚組織が欠損した褥創病変に対しては、皮膚
組織の再生・再構築を促進することにより優れた治療効
果を発揮すると考えられる。もちろん、本実施例におい
ては、ジンセノサイド類誘導体の１つとして、ジヒドロ
ジンセノサイドＲｂ１を用いてもよい。
はジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジン
セノサイドＲｂ１による褥創の予防・治療・処置） 寝たきり患者ならびに高齢者の褥創は、全身状態を悪化
させるきっかけともなりＱＯＬ（生活の質、quality of
life）を著しく損なう皮膚疾患である。褥創の早期に
は病変部皮膚の発赤がみられるが、この時点で病変部局
所ならびにその周辺に塗布して効果・効能を示す外用剤
もしくは静脈内投与製剤がほとんどないことが、皮膚科
領域で大きな問題となっている。もちろん、皮膚組織が
欠損した褥創病変の治療も困難を極めることが多々あ
る。ブドウ糖を含有するか含有しない水溶性基剤あるい
は脂溶性基剤にジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロ
キシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイド
Ｒｂ１を混入して皮膚外用剤（クリーム、パップ剤また
は軟膏）を作成し、褥創部局所およびその周辺部に褥創
病変が治癒するか縮小するかあるいは悪化しなくなるま
で、常時塗布する。皮膚外用剤におけるジンセノサイド
類誘導体特にはジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又は
エポキシジンセノサイドＲｂ１の濃度は０．１重量％以
下、好ましくは０．００１重量％以下とすることが好ま
しい。その際に局部におけるジンセノサイド類誘導体特
にはジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジ
ンセノサイドＲｂ１の細胞外液濃度が１００μｇ／ｍｌ
（約９０μＭ）以下、好ましくは１００ｎｇ／ｍｌ（約
９０ｎＭ）以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ（約０．
９ｎＭ）以下、さらに好ましくは１００ｆｇ／ｍｌ（約
９０ｆＭ）以下となるように基剤へのジンセノサイド類
誘導体特にはジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエ
ポキシジンセノサイドＲｂ１混入量を調整する。また、
必要に応じて、本実施例５ならびに本実施例６に記載さ
れた要領でジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロキシ
ジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ
１の静脈内投与を併用する。ジヒドロキシジンセノサイ
ドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１などのジン
セノサイド類誘導体は、本明細書で記述されたごとく、
強力な細胞保護作用を介して褥創病変の伸展を抑止し、
ひとたび皮膚組織が欠損した褥創病変に対しては、皮膚
組織の再生・再構築を促進することにより優れた治療効
果を発揮すると考えられる。もちろん、本実施例におい
ては、ジンセノサイド類誘導体の１つとして、ジヒドロ
ジンセノサイドＲｂ１を用いてもよい。
【００６０】実施例８（ジンセノサイド類誘導体、特に
はジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジン
セノサイドＲｂ１による消化性潰瘍の治療） 胃潰瘍や十二指腸潰瘍の薬物治療の手段として、Ｈ２受
容体阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、消化管粘膜保護剤
等が主として用いられるが、薬剤によって一時的に潰瘍
病変が治癒しても、薬物投与を中止するとしばしば潰瘍
病変が再発する。また潰瘍病変は、消化管の難病に指定
されているクローン病や潰瘍性大腸炎においても頻繁に
みられ、患者の予後を悪化させる原因になっている。胃
潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病発症
後、通常の治療手段を施しながら、できるだけ早期にジ
ンセノサイド類誘導体特にはジヒドロキシジンセノサイ
ドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１の静脈内注
入、挿肛投与、挿膣投与、点鼻投与もしくは内視鏡下で
の病変部粘膜外用投与を実施し、内視鏡にて病変の治癒
もしくは改善が確認されるまで治療を継続する。もちろ
ん、本実験例においては、ジンセノサイド類誘導体の１
つとして、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１を用いてもよ
い。
はジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジン
セノサイドＲｂ１による消化性潰瘍の治療） 胃潰瘍や十二指腸潰瘍の薬物治療の手段として、Ｈ２受
容体阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、消化管粘膜保護剤
等が主として用いられるが、薬剤によって一時的に潰瘍
病変が治癒しても、薬物投与を中止するとしばしば潰瘍
病変が再発する。また潰瘍病変は、消化管の難病に指定
されているクローン病や潰瘍性大腸炎においても頻繁に
みられ、患者の予後を悪化させる原因になっている。胃
潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病発症
後、通常の治療手段を施しながら、できるだけ早期にジ
ンセノサイド類誘導体特にはジヒドロキシジンセノサイ
ドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１の静脈内注
入、挿肛投与、挿膣投与、点鼻投与もしくは内視鏡下で
の病変部粘膜外用投与を実施し、内視鏡にて病変の治癒
もしくは改善が確認されるまで治療を継続する。もちろ
ん、本実験例においては、ジンセノサイド類誘導体の１
つとして、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１を用いてもよ
い。
【００６１】実施例９（ジンセノサイド類誘導体、特に
はジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジン
セノサイドＲｂ１による糖尿病性皮膚潰瘍の治療） 糖尿病性皮膚潰瘍は病変部の血流障害や皮膚組織の欠損
等を伴う難治性疾患であるが、血管や皮膚組織の再生・
再構築を促進せしめる作用を有するジンセノサイド類誘
導体特にはジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポ
キシジンセノサイドＲｂ１を静脈内投与、局所注入もし
くは外用塗布すれば効果が得られる。すなわち、糖尿病
性皮膚潰瘍を有する患者に対して、通常の治療に加え
て、ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロキシジンセ
ノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１を１
日当たり通常０．００１ｍｇ以上、好ましくは０．１ｍ
ｇ以上、より好ましくは１０ｍｇ以上の用量で静脈内へ
連日単回注入もしくは持続注入する。また必要に応じ
て、本実施例８に記載したごとくジヒドロキシジンセノ
サイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１を含有
する皮膚外用剤を病変部及びその周辺部に塗布してもよ
いし、ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロキシジン
セノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１の
生理食塩水溶解液又はブドウ糖溶解液を病変部局所に注
入してもよい。その際、病変部におけるジンセノサイド
類誘導体特にはジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又は
エポキシジンセノサイドＲｂ１の細胞外液濃度が１００
μｇ／ｍｌ（約９０μＭ）以下、好ましくは１００ｎｇ
／ｍｌ（約９０ｎＭ）以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍ
ｌ（約０．９ｎＭ）以下、さらに好ましくは１００ｆｇ
／ｍｌ（約９０ｆＭ）以下となるように基剤へのジンセ
ノサイド類誘導体特にはジヒドロキシジンセノサイドＲ
ｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１混入量もしくは
それらを含有する生理食塩水又はブドウ糖液（溶解剤）
の局所注入量を調整する。もちろん、本実施例において
は、ジンセノサイド類誘導体の１つとして、ジヒドロジ
ンセノサイドＲｂ１を用いてもよい。
はジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポキシジン
セノサイドＲｂ１による糖尿病性皮膚潰瘍の治療） 糖尿病性皮膚潰瘍は病変部の血流障害や皮膚組織の欠損
等を伴う難治性疾患であるが、血管や皮膚組織の再生・
再構築を促進せしめる作用を有するジンセノサイド類誘
導体特にはジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又はエポ
キシジンセノサイドＲｂ１を静脈内投与、局所注入もし
くは外用塗布すれば効果が得られる。すなわち、糖尿病
性皮膚潰瘍を有する患者に対して、通常の治療に加え
て、ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロキシジンセ
ノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１を１
日当たり通常０．００１ｍｇ以上、好ましくは０．１ｍ
ｇ以上、より好ましくは１０ｍｇ以上の用量で静脈内へ
連日単回注入もしくは持続注入する。また必要に応じ
て、本実施例８に記載したごとくジヒドロキシジンセノ
サイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１を含有
する皮膚外用剤を病変部及びその周辺部に塗布してもよ
いし、ジンセノサイド類誘導体特にはジヒドロキシジン
セノサイドＲｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１の
生理食塩水溶解液又はブドウ糖溶解液を病変部局所に注
入してもよい。その際、病変部におけるジンセノサイド
類誘導体特にはジヒドロキシジンセノサイドＲｂ１又は
エポキシジンセノサイドＲｂ１の細胞外液濃度が１００
μｇ／ｍｌ（約９０μＭ）以下、好ましくは１００ｎｇ
／ｍｌ（約９０ｎＭ）以下、より好ましくは１ｎｇ／ｍ
ｌ（約０．９ｎＭ）以下、さらに好ましくは１００ｆｇ
／ｍｌ（約９０ｆＭ）以下となるように基剤へのジンセ
ノサイド類誘導体特にはジヒドロキシジンセノサイドＲ
ｂ１又はエポキシジンセノサイドＲｂ１混入量もしくは
それらを含有する生理食塩水又はブドウ糖液（溶解剤）
の局所注入量を調整する。もちろん、本実施例において
は、ジンセノサイド類誘導体の１つとして、ジヒドロジ
ンセノサイドＲｂ１を用いてもよい。
【００６２】
【発明の効果】本発明は、ジヒドロジンセノサイドＲｂ
１、ジヒドロキシジンセノサイドＲｂ １又はエポキシジ
ンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体を有
効成分とする、眼球組織特には角結膜組織の再生・再構
築促進用医薬組成物、創傷治癒促進用医薬組成物、点眼
用組成物、角結膜外用組成物、健康薬組成物を提供する
ものである。本発明では、リード化合物としてのジンセ
ノサイド類特にはジンセノサイドＲｂ１、もしくはジン
セノサイドＲｂ１を含有する天然物又はそのエキスと同
様に、低い至適細胞外液濃度域で優れた眼球組織特には
角結膜組織の再生及び／又は再構築促進作用を示す医薬
組成物、点眼用組成物又は角結膜外用組成物が発明され
た。低濃度・低用量のジンセノサイド類誘導体特にジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１は、角結膜組織などの眼球組
織の再生・再構築促進作用又は抗アポトーシス作用を介
して、病理組織学的変化をきたすあらゆる眼球組織の器
質的疾患もしくは細胞死をきたすあらゆる眼球組織の疾
患や病態の予防、治療もしくは処置に有用とされる。本
発明のジヒドロジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサ
イド類誘導体からなる角結膜外用組成物は、角結膜の老
化症状（萎縮、剥離、上皮剥離、再生不良、かゆみ、ひ
びわれ、乾燥等）にも効果・効能を示す。またジンセノ
サイドＲｂ１などのジンセノサイド類、ジンセノサイド
Ｒｂ１を含有する天然物又はそのエキスも、本発明のジ
ンセノサイド類誘導体と同様の効果・効能・用途を有す
ると考えられる。
１、ジヒドロキシジンセノサイドＲｂ １又はエポキシジ
ンセノサイドＲｂ１などのジンセノサイド類誘導体を有
効成分とする、眼球組織特には角結膜組織の再生・再構
築促進用医薬組成物、創傷治癒促進用医薬組成物、点眼
用組成物、角結膜外用組成物、健康薬組成物を提供する
ものである。本発明では、リード化合物としてのジンセ
ノサイド類特にはジンセノサイドＲｂ１、もしくはジン
セノサイドＲｂ１を含有する天然物又はそのエキスと同
様に、低い至適細胞外液濃度域で優れた眼球組織特には
角結膜組織の再生及び／又は再構築促進作用を示す医薬
組成物、点眼用組成物又は角結膜外用組成物が発明され
た。低濃度・低用量のジンセノサイド類誘導体特にジヒ
ドロジンセノサイドＲｂ１は、角結膜組織などの眼球組
織の再生・再構築促進作用又は抗アポトーシス作用を介
して、病理組織学的変化をきたすあらゆる眼球組織の器
質的疾患もしくは細胞死をきたすあらゆる眼球組織の疾
患や病態の予防、治療もしくは処置に有用とされる。本
発明のジヒドロジンセノサイドＲｂ１などのジンセノサ
イド類誘導体からなる角結膜外用組成物は、角結膜の老
化症状（萎縮、剥離、上皮剥離、再生不良、かゆみ、ひ
びわれ、乾燥等）にも効果・効能を示す。またジンセノ
サイドＲｂ１などのジンセノサイド類、ジンセノサイド
Ｒｂ１を含有する天然物又はそのエキスも、本発明のジ
ンセノサイド類誘導体と同様の効果・効能・用途を有す
ると考えられる。
【図１】図１は、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１のＮＭ
Ｒチャートを示す。
Ｒチャートを示す。
【図２】図２は、ＳＮＰによる培養神経細胞のアポトー
シスもしくはアポトーシス様神経細胞死に対するジヒド
ロジンセノサイドＲｂ１の保護効果を示す、図面に代わ
るＭＡＰ２イムノブロットの写真である。横方向の数字
はジヒドロジンセノサイドＲｂ１、の濃度（ｆｇ／ｍ
ｌ）を示す。（−）はＳＮＰ無しを、（＋）はＳＮＰが
ある場合を示す。
シスもしくはアポトーシス様神経細胞死に対するジヒド
ロジンセノサイドＲｂ１の保護効果を示す、図面に代わ
るＭＡＰ２イムノブロットの写真である。横方向の数字
はジヒドロジンセノサイドＲｂ１、の濃度（ｆｇ／ｍ
ｌ）を示す。（−）はＳＮＰ無しを、（＋）はＳＮＰが
ある場合を示す。
【図３】図３は、ＳＮＰによる培養神経細胞のアポトー
シスもしくはアポトーシス様神経細胞死に対するジヒド
ロジンセノサイドＲｂ１の保護効果を示すグラフであ
る。横軸は、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１、の濃度
（ｆｇ／ｍｌ）を示し、縦軸は、神経細胞の生存率（Ｍ
ＡＰ２の残存率）を示す。１００％の黒丸印は、ＳＮＰ
負荷が無い場合を示す。
シスもしくはアポトーシス様神経細胞死に対するジヒド
ロジンセノサイドＲｂ１の保護効果を示すグラフであ
る。横軸は、ジヒドロジンセノサイドＲｂ１、の濃度
（ｆｇ／ｍｌ）を示し、縦軸は、神経細胞の生存率（Ｍ
ＡＰ２の残存率）を示す。１００％の黒丸印は、ＳＮＰ
負荷が無い場合を示す。
【図４】図４は、ラットの開放創に対する１０−４〜１
０−７重量％のジヒドロジンセノサイドＲｂ１の外用投
与の効果を示す図面に代わる写真である。
０−７重量％のジヒドロジンセノサイドＲｂ１の外用投
与の効果を示す図面に代わる写真である。
【図５】図５は、ラットの開放創に対する１０−４〜１
０−７重量％のジヒドロジンセノサイドＲｂ１の外用投
与の効果を示すグラフである。横軸は、ジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１、の濃度（％）を示し、縦軸は、皮膚創
傷部面積（％）を示す。
０−７重量％のジヒドロジンセノサイドＲｂ１の外用投
与の効果を示すグラフである。横軸は、ジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１、の濃度（％）を示し、縦軸は、皮膚創
傷部面積（％）を示す。
【図６】図６は、角膜創傷又は角膜欠損に対する生理食
塩水もしくはジヒドロジンセノサイドＲｂ１（１０−８
ｍｇ／ｍｌ）含有生理食塩水の点眼投与の効果を示す、
図面に代わる写真である。左上写真及び右上写真が点眼
液投与前の角膜損傷（角膜欠損）部を示すものである。
左下写真がジヒドロジンセノサイドＲｂ１投与後６０時
間を経過したものであり、右下写真が生理食塩水投与後
６０時間を経過したものである。
塩水もしくはジヒドロジンセノサイドＲｂ１（１０−８
ｍｇ／ｍｌ）含有生理食塩水の点眼投与の効果を示す、
図面に代わる写真である。左上写真及び右上写真が点眼
液投与前の角膜損傷（角膜欠損）部を示すものである。
左下写真がジヒドロジンセノサイドＲｂ１投与後６０時
間を経過したものであり、右下写真が生理食塩水投与後
６０時間を経過したものである。
【図７】図７は、ジンセノサイドＲｂ１をリード化合物
として利用することにより作成できる化学的誘導体の一
部を示す図である。
として利用することにより作成できる化学的誘導体の一
部を示す図である。
フロントページの続き (72)発明者 山口 昌彦 愛媛県松山市鷹子町65−１ ヴァンヴェー ル久米３−Ｃ (72)発明者 宇野 敏彦 愛媛県松山市南久米町314−１−１ (72)発明者 立松 良之 愛媛県松山市久米窪田町676−13 Ｆターム(参考） 4C057 BB03 CC01 DD01 JJ47 4C076 AA12 BB24 CC10 4C086 AA01 AA02 EA19 MA01 MA04 MA17 MA58 NA14 ZA33
Claims (28)
- 【請求項１】 ジンセノサイド類誘導体もしくはその代
謝産物又はそれらの塩を含有してなる眼球組織の病理組
織学的変化をきたす器質的疾患の予防・処置又は治療用
の医薬組成物。 - 【請求項２】 ジンセノサイド類誘導体もしくはその代
謝産物又はそれらの塩が、天然物から化学的な手段によ
り化学修飾された誘導体である請求項１に記載の医薬組
成物。 - 【請求項３】 化学的な手段が、還元である請求項２に
記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 化学修飾された誘導体が、ジヒドロジン
セノサイドＲｂ１である請求項２又は３に記載の医薬組
成物。 - 【請求項５】 医薬組成物が、点眼剤、点眼液又は点眼
薬である請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 病理組織学的変化をきたした眼球組織の
予防・処置又は治療が、細胞及び／又は組織の再生及び
／又は再構築を促進させるものである請求項１〜５のい
ずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 病理組織学的変化が、創傷又は損傷によ
るものである請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成
物。 - 【請求項８】 創傷又は損傷が、眼球組織の欠損である
請求項７に記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 眼球組織が、角膜もしくは結膜である請
求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 病理組織学的変化をきたした角膜組織
もしくは結膜組織の予防・処置又は治療が、角膜もしく
は結膜の上皮、ボウマン膜、角膜固有質、デスメ膜、角
膜内皮、涙腺、マイボーム膜、モル腺、クラウゼ腺、結
合組織、粘膜固有層、筋組織、ウォルフリング腺、結膜
支質、血管もしくは末梢神経の再生及び／又は再構築に
よるものである請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組
成物。 - 【請求項１１】 病理組織学的変化をきたした角膜組織
もしくは結膜組織の上皮化を促進することからなる請求
項９又は１０に記載の医薬組成物又は点眼用組成物。 - 【請求項１２】 病理組織学的変化をきたした角膜組織
もしくは結膜組織の予防・処置又は治療が、角膜組織も
しくは結膜組織の上皮細胞、幹細胞、間葉系細胞、線維
芽細胞、腺細胞、杯細胞、筋上皮細胞、筋細胞、血管内
皮細胞もしくは脂肪細胞又は膠原線維、弾性線維、細網
線維もしくは細胞外基質の再生及び／又は再構築による
ものである請求項９〜１１のいずれかに記載の予防・処
置又は治療用の医薬組成物又は点眼用組成物。 - 【請求項１３】 病理組織学的変化をきたした角膜組織
もしくは結膜組織の予防・処置又は治療が、角膜もしく
は結膜の老化症状の予防、処置もしくは改善のためのも
のである請求項９〜１２のいずれかに記載の医薬組成物
又は点眼用組成物。 - 【請求項１４】 ジンセノサイド類誘導体もしくはその
代謝産物又はそれらの塩を含有してなる角結膜外用組成
物。 - 【請求項１５】 ジンセノサイド類誘導体もしくはその
代謝産物又はそれらの塩が、天然物から化学的な手段に
より化学修飾された誘導体である請求項１４に記載の角
結膜外用組成物。 - 【請求項１６】 化学修飾された誘導体が、ジヒドロジ
ンセノサイドＲｂ１である請求項１５に記載の角結膜外
用組成物。 - 【請求項１７】 角結膜外用組成物が、角膜細胞もしく
は結膜細胞の保護又は角膜もしくは結膜の老化症状の予
防、処置又は改善のためのものである請求項１４〜１６
のいずれかに記載の角結膜外用組成物。 - 【請求項１８】 角膜もしくは結膜の老化症状が、角結
膜の萎縮、剥離、上皮剥離、再生不良、かゆみ、ひびわ
れもしくは乾燥である請求項１７に記載の角結膜外用組
成物。 - 【請求項１９】 ジンセノサイド類もしくはその代謝産
物をリード化合物として、角膜組織又は結膜組織の疾患
に対する予防・処置又は治療のための有効成分を探索す
る方法。 - 【請求項２０】 角膜組織又は結膜組織の疾患が、角膜
組織又は結膜組織の病理組織学的変化をきたすものであ
る請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２１】 角膜組織又は結膜組織の疾患が、角結
膜の欠損によるものである請求項１９又は２０に記載の
方法。 - 【請求項２２】 ジンセノサイド類が、ジンセノサイド
Ｒｂ１である請求項１９〜２１のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項２３】 請求項１９〜２２に記載の方法により
探索された物質を含有してなる角膜組織又は結膜組織の
疾患に対する予防・処置又は治療のための医薬組成物。 - 【請求項２４】 角膜又は結膜の疾患に対する予防・処
置又は治療のための有効成分を探索するためのリード化
合物としてのジンセノサイド類又はその代謝産物の使
用。 - 【請求項２５】 病理組織学的変化をきたした眼球組織
の再生促進剤又は再構築促進剤を探索するためのリード
化合物としてのジンセノサイド類又はその代謝産物の使
用。 - 【請求項２６】 病理組織学的変化をきたした眼球組織
が、角膜である請求項２５に記載の使用。 - 【請求項２７】 角膜組織又は結膜組織の病理組織学的
変化をきたす器質的疾患の予防・処置又は治療用の医薬
組成物又は角結膜外用組成物を製造するためのジンセノ
サイド類又はジンセノサイド類誘導体もしくはそれらの
代謝産物又はそれらの塩の使用。 - 【請求項２８】 ジンセノサイド類又はジンセノサイド
類誘導体が、ジンセノサイドＲｂ１又はジヒドロジンセ
ノサイドＲｂ１である請求項２４〜２７のいずれかに記
載の使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001052925A JP2002255826A (ja) | 2001-02-27 | 2001-02-27 | 角膜組織再生促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001052925A JP2002255826A (ja) | 2001-02-27 | 2001-02-27 | 角膜組織再生促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002255826A true JP2002255826A (ja) | 2002-09-11 |
Family
ID=18913471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001052925A Pending JP2002255826A (ja) | 2001-02-27 | 2001-02-27 | 角膜組織再生促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002255826A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006306757A (ja) * | 2005-04-27 | 2006-11-09 | Teika Seiyaku Kk | 角膜疾患治療剤 |
| WO2013051904A2 (ko) * | 2011-10-07 | 2013-04-11 | 주식회사 지바이오믹스 | 인삼/홍삼추출물 및 진세노사이드에 의한 망막 재생을 통한 눈 기능 저하 및 황반 변성 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
| KR101314215B1 (ko) * | 2011-10-07 | 2013-10-14 | 농업회사법인 주식회사 지바이오믹스 | 진세노사이드 알비원에 의한 망막 재생을 통한 눈 기능 저하 및 건성 황반 변성 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
| RU2496454C2 (ru) * | 2011-12-05 | 2013-10-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт нормальной физиологии имени П.К. Анохина РАМН | ПРИМЕНЕНИЕ НОВЫХ ОЛИГОПЕПТИДНЫХ ФРАГМЕНТОВ БЕЛКА S100b В КАЧЕСТВЕ СТИМУЛЯТОРОВ И МОДУЛЯТОРОВ РЕГЕНЕРАТОРНЫХ ПРОЦЕССОВ В РОГОВИЦЕ ГЛАЗА |
| KR101762495B1 (ko) | 2015-04-28 | 2017-07-28 | 경희대학교 산학협력단 | 케톤화된 진세노사이드의 제조방법 및 이의 이용 |
| KR101917252B1 (ko) * | 2012-04-17 | 2018-11-12 | (주)아모레퍼시픽 | 프로토파낙사디올계 화합물을 포함하는 외용제 조성물 |
| CN110420181A (zh) * | 2019-07-24 | 2019-11-08 | 西北农林科技大学 | 一种含有维生素a的纳米乳药物及其制备方法 |
| BE1027772A1 (fr) | 2019-11-21 | 2021-06-15 | Botalys Sa | Composition de ginseng pour ameliorer l'etat de la peau et son utilisation pour le traitement d'une maladie dermatologique |
-
2001
- 2001-02-27 JP JP2001052925A patent/JP2002255826A/ja active Pending
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US8268824B2 (en) | 2005-04-27 | 2012-09-18 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for corneal disease |
| WO2013051904A2 (ko) * | 2011-10-07 | 2013-04-11 | 주식회사 지바이오믹스 | 인삼/홍삼추출물 및 진세노사이드에 의한 망막 재생을 통한 눈 기능 저하 및 황반 변성 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
| WO2013051904A3 (ko) * | 2011-10-07 | 2013-09-19 | 주식회사 지바이오믹스 | 인삼/홍삼추출물 및 진세노사이드에 의한 망막 재생을 통한 눈 기능 저하 및 황반 변성 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
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| KR101762495B1 (ko) | 2015-04-28 | 2017-07-28 | 경희대학교 산학협력단 | 케톤화된 진세노사이드의 제조방법 및 이의 이용 |
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| BE1027772A1 (fr) | 2019-11-21 | 2021-06-15 | Botalys Sa | Composition de ginseng pour ameliorer l'etat de la peau et son utilisation pour le traitement d'une maladie dermatologique |
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