KR20180133913A - 과각화증 질환의 치료를 위한 조성물 - Google Patents
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Abstract
본원에는 비듬, 건선, 보통 여드름, 사마귀, 계안, 굳은살, 수장족저 각피증, 어린선, 지루성 피부염, 마이봄선 기능부전, HPV 감염, 편평 태선, 광선 각화증, 지루성 각화증 등의 과각화증 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 기술된다. 상기 조성물은 각질용해제로서 셀레늄 함유 아미노산을 포함하고, 환자의 피부 또는 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 안과적, 피부과적 또는 미용적 제형으로 제제화된 셀레늄 함유 아미노산, 예컨대 셀레늄 메티오닌 또는 셀레늄 시스테인을 포함한다.
Description
상호 참조
본 출원은 미국 가출원 번호 62/324,795(2016년 4월 19일 출원)를 우선권으로 주장하며, 이의 전문은 본원에 참고 인용된다.
본 발명의 배경
과각화증 질환은 각질층(표피의 최외층)의 비후화를 특징으로 하고, 종종 비정상적인 양의 각질의 존재와 관련되며, 또한 통상 과립층의 증가를 수반한다. 상승된 각질 수준은 과각화증 질환, 예컨대 비듬, 건선, 보통 여드름(acne vulgaris), 사마귀, 계안, 굳은살, 수장족저 각피증, 어린선, 지루성 피부염, 마이봄선 기능부전, HPV 감염, 편평 태선, 광선 각화증 및 지루성 각화증에 기여한다. 과각화증 질환의 치료에 대한 새로운 치료법이 필요하다.
본 발명의 요약
일 실시양태는 과각화증 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 과각화증 질환을 치료하기 위한, 각질용해제로서 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물을 제공하고, 이 조성물은 약학적 또는 미용적 제형으로 피부에 국소 투여에 적당하다. 또다른 실시양태는 셀레늄 함유 아미노산이 셀레늄 메티오닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 조성물을 제공한다. 또다른 실시양태는 셀레늄 함유 아미노산이 셀레늄 시스테인 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태는 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위해 액체 용액 제제 중에 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물을 제공한다. 또다른 실시양태는 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위해 현탁액 중에 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물을 포함한다. 또다른 실시양태는 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위해 액체 겔 중에 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태는 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위해 크림인 조성물을 제공한다. 또다른 실시양태는 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위해 에멀션인 조성물을 제공한다. 또다른 실시양태는 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위해 로션인 조성물을 제공한다. 또다른 실시양태는 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위해 연고인 조성물을 제공한다.
일 실시양태는 과각화증 질환의 치료가 필요한 환자에서 과각화증 질환을 치료하기 위한, 각질용해제로서 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물을 제공하고, 이 조성물은 약학적 또는 미용적 제형으로 피부에 국소 투여에 적당하고, 조성물은 벤조일 퍼옥시드, 콜타르, 디트라놀, 살리실산, 레티노산, 알파-히드록시산, 우레아, 락트산 및 셀레늄 디설피드에서 선택된 추가의 각질용해제 또는 각질정지제(keratostatic agent)를 추가로 포함한다.
일 실시양태는 과각화증 질환의 치료가 필요한 환자에서 과각화증 질환을 치료하기 위한, 각질용해제로서 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물을 제공하고, 이 조성물은 약학적 제형으로 피부에 국소 투여에 적당하고, 조성물은 데포(depot) 제제를 통해 투여되고 데포는 감압성 접착제를 추가로 포함하고, 감압성 접착제는 고무계 감압성 접착제, 실리콘계 감압성 접착제 또는 아크릴계 감압성 접착제이다.
일 실시양태는 과각화증 질환의 치료가 필요한 환자에서 과각화증 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 환자의 피부 또는 눈꺼풀 가장자리(eyelid margin)에 안과적, 피부과적 또는 미용적 제형으로 제제화된 셀레늄 메티오닌 또는 셀레늄 시스테인을 포함하는 조성물을 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는 조성물이 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 용액으로서 제제화되는 것인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 조성물이 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 현탁액으로서 제제화되는 것인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 조성물이 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 로션으로 제제화되는 것인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 조성물이 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 크림으로 제제화되는 것인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 조성물이 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 연고로서 제제화되는 것인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 조성물이 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 겔로 제제화되는 것인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 조성물이 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 에멀션으로 제제화되는 것인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 조성물이 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 반고체로서 제제화되는 것인 방법을 제공한다.
일 실시양태는 과각화증 질환의 치료가 필요한 환자에서 과각화증 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 환자의 피부 또는 눈꺼풀 가장자리에 안과적, 피부과적 또는 미용적 제형으로 제제화된 셀레늄 메티오닌 또는 셀레늄 시스테인을 포함하는 조성물을 국소 투여하는 단계를 포함하고, 국소 투여를 위한 조성물은 벤조일 퍼옥시드, 콜타르, 디트라놀, 살리실산, 레티노산, 알파-히드록시산, 우레아, 락트산 및 셀레늄 디설피드에서 선택된 추가의 각질용해제 또는 각질정지제를 추가로 포함하는 것인 방법을 제공한다.
일 실시양태는 과각화증 질환의 치료가 필요한 환자에서 과각화증 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 환자의 피부 또는 눈꺼풀 가장자리에 안과적, 피부과적 또는 미용적 제형으로 제제화된 셀레늄 메티오닌 또는 셀레늄 시스테인을 포함하는 조성물을 국소 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 데포 제제로부터 투여를 포함하고, 데포 제제는 감압성 접착제를 추가로 포함하고, 감압성 접착제는 고무계 감압성 접착제, 실리콘계 감압성 접착제 또는 아크릴계 감압성 접착제인 방법을 제공한다.
일 실시양태는 과각화증 질환의 치료가 필요한 환자에서 과각화증 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 환자의 피부 또는 눈꺼풀 가장자리에 안과적, 피부과적 또는 미용적 제형으로 제제화된 셀레늄 메티오닌 또는 셀레늄 시스테인을 포함하는 조성물을 국소 투여하는 단계를 포함하고, 과각화증 질환은 비듬, 건선, 보통 여드름, 사마귀, 계안, 굳은살, 수장족저 각피증, 어린선, 지루성 피부염, 마이봄선 기능부전, HPV 감염, 편평 태선, 광선 각화증 및 지루성 각화증에서 선택되는 것인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 과각화증 질환이 마이봄선 기능부전인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 과각화증 질환이 안구 건조증인 방법을 제공한다.
본원에는 과각화증 질환, 예컨대 비듬, 건선, 보통 여드름, 사마귀, 계안, 굳은살, 수장족저 각피증, 어린선, 지루성 피부염, 마이봄선 기능부전, HPV 감염, 편평 태선, 광선 각화증, 지루성 각화증 등을 치료하기 위한, 각질용해제로서 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물이 제공되고, 조성물은 약학적 또는 미용적 제형으로 과각화적 부위에 국소 투여에 적당하다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 셀레늄 메티오닌이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 셀레늄 시스테인이다.
본 개시내용은 과각화증 질환을 치료하기 위한 조성물을 추가로 제공하고, 여기서 국소 투여를 위한 조성물은 벤조일 퍼옥시드, 콜타르, 디트라놀, 살리실산, 레티노산, 알파-히드록시산, 우레아, 락트산 및 셀레늄 디설피드에서 선택된 부가적 또는 시너지적 약리학적 효과를 갖는 추가의 각질용해제 또는 각질정지제를 추가로 포함한다.
본 개시내용은 과각화증 질환, 예컨대 비듬, 건선, 보통 여드름, 사마귀, 계안, 굳은살, 수장족저 각피증, 어린선, 지루성 피부염, 마이봄선 기능부전, HPV 감염, 편평 태선, 광선 각화증, 지루성 각화증 등을 치료하기 위한 방법으로서, 환자의 피부 또는 눈꺼풀 가장자리에 안과적, 피부과적 또는 미용적 제형으로 제조된 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물을 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 셀레늄 메티오닌이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 셀레늄 시스테인이다.
본 개시내용은 과각화증 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공하고, 여기서 국소 투여를 위한 조성물은 벤조일 퍼옥시드, 콜타르, 디트라놀, 살리실산, 레티노산, 알파-히드록시산, 우레아, 락트산 및 셀레늄 디설피드에서 선택된 부가적 또는 시너지적 약리학적 효과를 갖는 추가의 각질용해제 또는 각질정지제를 추가로 포함한다.
도 1에는 HaCaT 세포(생존력)에서의 각질세포 증식의 감소를 유도하는 셀레늄 메티오닌(도 1a) 및 살리실산(SA)(도 1b)의 용량 반응 및 시간 경과 분석이 도시된다. 24, 48 및 72 hr 동안 셀레늄 메티오닌 또는 살리실산의 농도를 증가시키거나 증가시키지 않고 HaCaT 세포를 인큐베이션하였다. 세포 생존력을 MTT 검정에 의해 측정하였다. 대조군의 백분율로서 결과를 제시한다. SDS(0.1%)는 양성 대조군으로 제공되었다. 평균 ± SEM; n=3. * 미처리된 대조군으로부터의 감소에 대한 p < 0.05.
도 2에는 HaCaT 각질세포에서의 세포사멸을 유도하는 셀레늄 메티오닌(도 2a) 및 SA(도 2b)의 용량 반응이 도시된다. 24, 48 및 72 hr 동안 셀레늄 메티오닌의 농도를 증가시키거나 증가시키지 않고 HaCaT 세포를 인큐베이션하였다. 세포사멸을 카스파제-3 검정에 의해 측정하였다. 대조군의 백분율로서 결과를 제시한다. 스타우로스포린(100 nM)은 양성 대조군으로 제공되었다. 평균 ± SEM; n=3. * 미처리된 대조군으로부터의 감소에 대한 p < 0.05.
도 3에는 BrdU 검정을 사용하여 측정된 HaCaT 각질세포에서의 셀레늄 메티오닌(도 3a) 및 SA(도 3b)의 각질정지 효과가 도시된다. 48 hr 동안 셀레늄 메티오닌의 제시된 농도를 증가시키거나 증가시키지 않고 HaCaT 세포를 인큐베이션하였다. 대사회전율(turnover rate)을 BrdU에 의해 측정하였다. 대조군의 백분율로서 결과를 제시한다. 스타우로스포린은 양성 대조군으로서 제공되었다. 평균 ± SEM; n=3. * 미처리된 대조군으로부터의 감소에 대한 p < 0.05.
도 4에는 FACS 분석에 의해 세포 주기에 대한 셀레늄 메티오닌(도 4a) 및 SA(도 4b)의 효과가 도시된다. HaCaT 각질세포를 24 hr 동안 혈청 박탈에 의해 동조시켰다. 그리고나서 24 hr 동안 셀레늄 메티오닌 또는 살리실산의 제시된 농도를 증가시키거나 증가시키지 않고 세포를 인큐베이션하였다. 세포 주기를 FACS 분석에 의해 측정하였다. 대조군의 백분율로서 결과를 제시한다. 스타우로스포린(100 nM)은 양성 대조군으로 제공되었다. 평균 ± SEM; n=3. * 미처리된 대조군으로부터의 감소에 대한 p < 0.05.
도 5에는 티올 분해 검정에 의해 측정된 인간 피부 조직에서의 셀레늄 메티오닌(도 5a) 및 SA(도 5b)의 체외 각질용해 효과가 도시된다. 2 hr 동안 셀레늄 메티오닌 또는 살리실산의 제시된 농도를 증가시키거나 증가시키지 않고 인간 각질층 샘플을 인큐베이션하였다. 그리고나서, 자유 티올 모이어티 농도에 대하여 혼합물을 분석하였다. 대조군의 백분율로서 결과를 제시한다. 평균 ± SEM; n=2. * 미처리된 대조군으로부터의 감소에 대한 p < 0.05.
도 6a에는 HaCaT 세포(생존력)에서의 각질세포 증식의 감소를 유도하는 셀레늄 시스테인의 용량 반응 및 시간 경과 분석이 도시된다. 24, 48 및 72 hr 동안 셀레늄 시스테인의 농도를 증가시키거나 증가시키지 않고 HaCaT 세포를 인큐베이션하였다. 세포 생존력을 MTT 검정에 의해 측정하였다(도 6a). 도 6b에는 양성 및 음성 대조군이 도시된다(SDS). 예상대로, SDS는 유의적으로 세포 생존력을 감소시켰다. 대조군의 백분율로서 결과를 제시한다. 평균 ± SEM; n=3. * 미처리된 대조군으로부터의 감소에 대한 p < 0.05.
도 7에는 BrdU 검정을 사용하여 측정된 HaCaT 각질세포에서의 셀레늄 시스테인의 각질정지 효과가 도시된다. 48 hr 동안 셀레늄 시스테인의 제시된 농도를 증가시키거나 증가시키지 않고 HaCaT 세포를 인큐베이션하였다. 대사회전율을 BrdU에 의해 측정하였다. 대조군의 백분율로서 결과를 제시한다. 평균 ± SEM; n=3. * 미처리된 대조군으로부터의 감소에 대한 p < 0.05.
도 2에는 HaCaT 각질세포에서의 세포사멸을 유도하는 셀레늄 메티오닌(도 2a) 및 SA(도 2b)의 용량 반응이 도시된다. 24, 48 및 72 hr 동안 셀레늄 메티오닌의 농도를 증가시키거나 증가시키지 않고 HaCaT 세포를 인큐베이션하였다. 세포사멸을 카스파제-3 검정에 의해 측정하였다. 대조군의 백분율로서 결과를 제시한다. 스타우로스포린(100 nM)은 양성 대조군으로 제공되었다. 평균 ± SEM; n=3. * 미처리된 대조군으로부터의 감소에 대한 p < 0.05.
도 3에는 BrdU 검정을 사용하여 측정된 HaCaT 각질세포에서의 셀레늄 메티오닌(도 3a) 및 SA(도 3b)의 각질정지 효과가 도시된다. 48 hr 동안 셀레늄 메티오닌의 제시된 농도를 증가시키거나 증가시키지 않고 HaCaT 세포를 인큐베이션하였다. 대사회전율(turnover rate)을 BrdU에 의해 측정하였다. 대조군의 백분율로서 결과를 제시한다. 스타우로스포린은 양성 대조군으로서 제공되었다. 평균 ± SEM; n=3. * 미처리된 대조군으로부터의 감소에 대한 p < 0.05.
도 4에는 FACS 분석에 의해 세포 주기에 대한 셀레늄 메티오닌(도 4a) 및 SA(도 4b)의 효과가 도시된다. HaCaT 각질세포를 24 hr 동안 혈청 박탈에 의해 동조시켰다. 그리고나서 24 hr 동안 셀레늄 메티오닌 또는 살리실산의 제시된 농도를 증가시키거나 증가시키지 않고 세포를 인큐베이션하였다. 세포 주기를 FACS 분석에 의해 측정하였다. 대조군의 백분율로서 결과를 제시한다. 스타우로스포린(100 nM)은 양성 대조군으로 제공되었다. 평균 ± SEM; n=3. * 미처리된 대조군으로부터의 감소에 대한 p < 0.05.
도 5에는 티올 분해 검정에 의해 측정된 인간 피부 조직에서의 셀레늄 메티오닌(도 5a) 및 SA(도 5b)의 체외 각질용해 효과가 도시된다. 2 hr 동안 셀레늄 메티오닌 또는 살리실산의 제시된 농도를 증가시키거나 증가시키지 않고 인간 각질층 샘플을 인큐베이션하였다. 그리고나서, 자유 티올 모이어티 농도에 대하여 혼합물을 분석하였다. 대조군의 백분율로서 결과를 제시한다. 평균 ± SEM; n=2. * 미처리된 대조군으로부터의 감소에 대한 p < 0.05.
도 6a에는 HaCaT 세포(생존력)에서의 각질세포 증식의 감소를 유도하는 셀레늄 시스테인의 용량 반응 및 시간 경과 분석이 도시된다. 24, 48 및 72 hr 동안 셀레늄 시스테인의 농도를 증가시키거나 증가시키지 않고 HaCaT 세포를 인큐베이션하였다. 세포 생존력을 MTT 검정에 의해 측정하였다(도 6a). 도 6b에는 양성 및 음성 대조군이 도시된다(SDS). 예상대로, SDS는 유의적으로 세포 생존력을 감소시켰다. 대조군의 백분율로서 결과를 제시한다. 평균 ± SEM; n=3. * 미처리된 대조군으로부터의 감소에 대한 p < 0.05.
도 7에는 BrdU 검정을 사용하여 측정된 HaCaT 각질세포에서의 셀레늄 시스테인의 각질정지 효과가 도시된다. 48 hr 동안 셀레늄 시스테인의 제시된 농도를 증가시키거나 증가시키지 않고 HaCaT 세포를 인큐베이션하였다. 대사회전율을 BrdU에 의해 측정하였다. 대조군의 백분율로서 결과를 제시한다. 평균 ± SEM; n=3. * 미처리된 대조군으로부터의 감소에 대한 p < 0.05.
본 발명의 상세한 설명
본 개시내용은 과각화증 질환, 예컨대 비듬, 건선, 보통 여드름, 사마귀, 계안, 굳은살, 수장족저 각피증, 어린선, 지루성 피부염, 마이봄선 기능부전, HPV 감염, 편평 태선, 광선 각화증, 지루성 각화증 등을 치료하는 데 유용한, 각질용해제로서 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물을 제공한다. 추가로, 본 개시내용은 상기 과각화증 질환의 치료 방법으로서, 각질용해제로서 셀레늄 함유 아미노산을 투여하는 단계를 포함하고, 조성물은 약학적 또는 미용적 제형으로 피부에 국소 투여에 적당한 것인 방법을 제공한다.
과각화증 피부 병태
여드름은 가장 흔한 피부 질병이다. 이는 개방형 또는 폐쇄형 면포로서 휴면상태에 있을 수 있거나 여포의 염증을 유발할 수 있는 각질 매복을 유도하는 여포성 상피의 과각화증을 특징으로 한다.
지루, 지루건선, 지루성 습진, 비듬 및 두부 비강진으로도 공지된 지루성 피부염은 만성의, 재발성 및 통상 경미한 피부염이다. 지루성 피부염은 두피, 얼굴 및 몸통에 영향을 미치는 염증성 피부 질환이다. 통상, 지루성 피부염은 비늘모양의, 켜켜히 떨어지는, 가려운 붉은 피부로 나타난다. 특히 피부의 피지선 풍부 부위에 영향을 미친다. 청소년 및 성인에서, 지루성 피부염은 통상 비듬과 유사한 두피 비늘화로서 또는 비순구의 경미한 홍반에서 현저한 홍반으로서 나타난다.
계안 및 굳은살: 계안 및 굳은살은 반복된 마찰 또는 압력에 노출된 피부 부위에서 발생한다. 이에 반응하여, 죽은 피부 세포의 두꺼운 층이 쌓이고 경화된다.
사마귀: 사마귀는 인간 유두종 바이러스(HPV) 감염에 의해 유발되는 피부 상 소형 혹이다. 족저 사마귀는 발바닥에서 성장한다.
HPV: 인간 유두종 바이러스는 통상 직접 접촉에 의해 전염된다. 이는 사마귀를 이미 가진 사람을 만지거나 악수함으로써 통상 전염된다. 이는 오염된 표면과 접촉함으로써, 예를 들면 체육관 바닥 또는 수영장 데크에서 맨발로 걷거나 다른 사람의 신발을 신는 것에 의해 전염될 수도 있다.
만성 습진: 피부염으로도 공지된 습진은 피부의 염증이다. 이는 알러지, 자극성 화학물질 및 기타 요인에 의해 촉발될 수 있다.
편평 태선: 이 병태는 입 내부에 레이스형 백색 반점으로서 나타날 수 있다. 또는 피부 상 다른 곳에서는 가려운, 보라색, 비늘 모양 반점일 수 있다. 편평 태선은 면역계의 비정상적 반응과 관련될 수 있다.
광선 각화증: 이는 피부의 편평하고, 붉고, 거칠고, 사포형 점 또는 반점이다. 이는 몇 밀리미터 정도로 작을 수 있다. 이는 햇빛의 자외선에 과도한 노출에 의해 유발된다. 이는 피부의 태양 노출 부위에서 발생한다. 그리고 이는 피부암으로 발전할 잠재성을 갖는다.
지루성 각화증: 이는 작은, 암화되지 않은 피부 성장이다. 이는 황갈색, 갈색 또는 흑색일 수 있다. 이는 얼굴, 몸통, 팔 또는 다리 상에 나타난다. 지루성 과각화증은 매우 흔하다.
유전 병태: 어린선 등의 여러 가지 유전 병태는 과각화증을 유발한다. 이는 피부의 광범위한 두꺼운 평판형 비늘화를 유발한다. 증상은 출생 직후 또는 유아기에 시작된다.
각질용해제에 의한 치료는 비늘 모양 피부의 낙설을 촉진하는 세포간 기질 또는 세포내 데스모솜을 용해시키고, 결과적으로 이러한 비정상적 각질 부위의 연화를 유도한다. 각질정지제는 각질세포 대사회전을 억제한다. 각질용해제는 각질층(SC)의 응집을 이완시킴으로써 작용하는 것으로 여겨지고, 이는 각각 각질세포에 연결되고 세포외 기질(ECM)에 결합시키는 데스모솜 및 헤미데스모솜의 분해를 수반한다. 각질용해 활성의 또다른 형태는 설피드의 설피드에 대한 결합(각질 필라멘트에 강도를 제공하는 S-S 결합)을 방해한다. 살리실산은 데스모솜 및 헤미데스모솜의 분해를 통해 작용하는 각질용해제의 예시이고, 셀레늄 디설피드는 디설피드 결합을 약화시키도록 상호작용하는 것과 연관되었다. 각질용해성이고 통상 사용되는 것으로 공지된 다른 약제로는 살리실산, 황, 아연 피리티온, 타르, 붕산, 우레아, 벤조일 퍼옥시드 및 레티노산이 있다.
각질용해제의 미용적 용도
각질용해제는 샴푸 및 컨디셔너 등의 헤어 제품, 및 크림, 연고 및 현탁액 등의 스킨 케어 제품 모두에서 미용품으로 널리 사용된다. 각질용해제는 각질 연화 특성을 보유하고 과다 각질 층의 박리에 도움을 주어, 부드럽고 개선된 피부 외관을 유도한다. 미용업에서 가장 효과적이고 일반적으로 사용되는 각질용해제 중 하나는 우레아이다.
마이봄선
마이봄선은 눈꺼풀에 위치한 큰 피지선이며, 피부와 달리, 모발과 관련이 없다. 마이봄선은 수상의 증발로부터 이를 보호하는 눈물 막의 지방 층을 생성한다. 마이봄선 구멍은 눈꺼풀 가장자리의 상피 측 상에 위치하고, 점막 측으로부터 겨우 몇백 미크론이다. 마이봄선은 위쪽 및 아래쪽 눈꺼풀 모두에 위치하고, 위쪽 눈꺼풀에 더 많은 양의 마이봄선이 있다. 하나의 마이봄선은 긴 중앙 관 주변에 원형으로 배열되고 짧은 소관에 의해 이를 연결하는 분비성 선방 클러스터로 구성된다. 중앙 관의 말단부는 자유로운 눈꺼풀 가장자리를 덮는 표피의 내성장에 의해 라이닝되고 내부 눈꺼풀 테두리 근처의 점막피부 이음부의 바로 앞 눈꺼풀 가장자리의 후부에서 구멍으로서 개방되는 짧은 배출관을 형성한다. 지질로 구성된 유성 분비물은 분비성 선방 내에 생성된다. 지질 분비물은 체온 근처에서 액체이며 "마이봄"으로 지칭되는 투명 유체로 눈꺼풀 가장자리의 피부에 전달된다. 이는 위쪽 및 아래쪽 눈꺼풀 가장자리 상에 얕은 저장소를 형성하고, 콜레스테롤, 왁스, 콜레스테릴 에스테르, 인지질, 소량의 트리글리세리드, 트리아실글리세롤 및 탄화수소의 복합 혼합물로 이루어진다. 별도의 마이봄선은 평행하게 위쪽 및 아래쪽 눈꺼풀에서 검판의 길이에 걸쳐 평행하게 하나의 열로 배열된다. 본원에 사용된 용어 "각질화 폐쇄"는 막힘의 위치와 무관하게 마이봄선의 막힘을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 막힘은 완전한 것이지만, 다른 실시양태에서는, 막힘은 부분적인 것이다. 막힘 정도와 무관하게, 이러한 각질화 폐쇄는 마이봄선 기능부전을 초래한다. 일부 실시양태에서, 각질화 폐쇄는 각질화 물질 및 지질로 구성된다. 일부 실시양태에서, 각질화 폐쇄는 마이봄선 구멍 및 배출관에서의 막힘이다. 일부 실시양태에서, 각질화 폐쇄는 마이봄선 및 눈꺼풀 가장자리에서의 상피의 각질화에 의해 초래된다. 특정 예에서, 각질 폐쇄는 줄기 세포의 이동 또는 이상 분화에 의해 영향을 받는다. 일부 실시양태에서, 각질화 폐쇄는 눈꺼풀 가장자리 및 눈물 막에 감소된 유분 전달, 및 증가된 압력, 결과적 확장, 선방 위축 및 낮은 분비를 유도하는 마이봄선 내부의 울혈을 초래한다. 특정 예에서, 마이봄선의 각질화는 변성 샘 확장 및 위축을 초래한다.
마이봄선 기능부전(MGD)
본원에 사용된 용어 "마이봄선 기능부전"은 마이봄선의 만성, 확산 이상을 지칭하고, 말단 관 폐쇄 또는 샘 분비의 질적 또는 양적 변화, 또는 둘다를 특징으로 한다. MGD는 눈물 막의 변질, 안구 자극 증상, 염증, 또는 안구 표면 질병을 초래할 수 있다. MGD의 가장 우세한 양태는 마이봄선 구멍 및 말단 관의 폐쇄 및 마이봄선 분비물의 변화이다.
MGD는 안구 건조 증후군의 주요 원인이다. 안구 건조 증후군의 발생은 광범위하며 미국에서만 약 2천만명의 환자에게 영향을 준다. 안구 건조 증후군은 부적절한 눈물 생성 또는 안구 표면으로부터의 과도한 수분 증발을 초래하는 안구 표면 질환이다. 눈물은 각막이 혈관을 포함하지 않기 때문에 각막 건강에 중요하며, 산소 및 영양분의 공급을 위해 눈물에 의존한다. 눈물 및 눈물 막은 지질, 물 및 점액으로 구성되며, 이들 중 하나의 파괴는 안구 건조증을 유발할 수 있다. 각질화 폐쇄에 의해 유도된 마이봄선으로부터 나오는 부적절한 양의 지질은 과도한 증발을 유도하고 이에 의해 안구 건조 증후군을 초래할 수 있다.
MGD는 후부 눈꺼풀 가장자리의 염증성 병태를 기술하는 후부 안검염의 동의어가 아니다. MGD는 후부 안검염에 기여할 수 있지만, MGD가 항상 염증 또는 후부 안검염과 관련되는 것은 아닐 수 있다. MGD는 또한 마이봄선의 기능적 이상을 지칭하지만, "마이봄선 질병"은 신생물형성 및 선천성 질병을 포함하는 광범위한 범위의 마이봄선 질환을 기술한다. MGD의 임상 징후는 마이봄선 결절, 변질된 마이봄선 분비물, 및 눈꺼풀 형태의 변화를 포함한다.
일부 실시양태에서, 변질된 마이봄선 분비물은 검판에 디지털형 압력을 가하여 마이봄선을 물리적으로 발현함으로써 검출된다. MGD가 없는 피험체에서, 마이봄은 투명 유분의 풀이다. MGD에서, 발현된 물질의 퀄리티 및 발현성은 모두 변질된다. 변질된 마이봄은 또한 마이봄 배출물로 공지되고 변질된 분비물 및 각질화 상피 물질의 혼합물을 만든다. MGD에서, 발현된 지질의 퀄리티는 투명 유체에서 미립자 물질 및 조밀하게 불투명한 치약유사 물질을 함유하는 점성 유체로 외관이 변화한다. 마이봄 구멍은 눈꺼풀의 표면 수준보다 높이 상승할 수 있고, 이는 플러깅 또는 파우팅으로 지칭되며, 말단 관의 폐쇄, 및 마이봄 지질 및 각질화 물질의 혼합물의 압출로 인한 것이다.
폐쇄성 MGD는 1) 만성 안구 불쾌감, 2) 마이봄선 구멍 주변의 해부학적 이상(혈관 충혈, 점막피부 이음부의 전부 또는 후부 변위, 눈꺼풀 가장자리의 불규칙성 중 하나 이상) 및 3) 마이봄선의 폐쇄(세극등 생체현미경에 의한 샘 구멍의 폐쇄성 발견(파우팅, 플러깅 또는 리지), 또는 적당한 디지털형 압력에 의한 감소된 마이봄 발현) 중 모두 또는 일부를 특징으로 한다.
마이봄선 발현성은 경우에 따라 마이봄선 기능을 평가하기 위해 측정된다. 정상 환자에서, 마이봄은 투명색 내지 연황색 유분이다. 마이봄은 디지털형 압력이 샘에 가해지는 경우 샘으로부터 배출된다. 마이봄선 발현성의 변화는 MGD의 하나의 잠재적 지표이다. 일부 실시양태에서, 발현 동안, 지질 부피 및 지질 양을 평가하는 것 이외에 발현 동안 가해진 물리적 힘의 양의 정량화를 모니터링한다.
MGD에 대한 현재 치료는 눈꺼풀 가온, 눈꺼풀 마사지, 눈꺼풀 위생관리, 눈꺼풀 발현 및 마이봄선 탐침을 포함한다. 본원에 기술된 것 이전의 약리학적 방법은 사용되지 않았다.
눈꺼풀 위생관리는 MGD의 주요 치료법으로 고려되며 세 가지 성분으로 구성된다: 1) 열 적용, 2) 눈꺼풀의 기계적 마사지 및 3) 눈꺼풀 클렌징. 눈꺼풀 가온 절차는 병리학적으로 변질된 마이봄 지질을 용융시켜 마이봄선 분비를 개선시킨다. 가온은 찜질 또는 찜질기에 의해 실현된다. 기계적 눈꺼풀 위생관리는 스크럽 사용, 기계적 발현 및 다양한 용액에 의한 속눈썹 및 눈꺼풀 가장자리의 클렌징을 포함한다. 눈꺼풀 가장자리는 또한 경우에 따라 저자극성 막대 비누, 묽은 유아 샴푸 또는 상용 눈꺼풀 스크럽으로 클렌징된다. 마이봄선의 물리적 발현은 병원에서 수행되거나 집에서 환자에 의해 수행된다. 기법은, 안구에 대한 눈꺼풀의 부드러운 마사지부터, 서로에 대해 또는 내부 눈꺼풀 표면 상의 강성 물질과 외부 눈꺼풀 표면 상의 손가락, 엄지손가락 또는 강성 물체(예, 유리 막대, Q 팁 또는 금속 주걱)의 사이에서 눈꺼풀의 강한 스퀴징에 이르기까지 다양하다. 내부 눈꺼풀 표면 상의 강성 물체는 발현 동안 눈꺼풀을 통해 전달되는 힘으로부터 안구를 보호하고 안정적인 저항을 제공하여, 샘에 가해지는 힘의 양을 증가시킨다.
눈꺼풀 가온은 가온이 지질을 용용시키기 때문에 제한되지만, 각질화 물질의 움직임을 다루지 않는다. 추가로, 눈꺼풀 가온은 각막 왜곡으로 인한 일시적 시력 저하를 유발한다. 기계적 눈꺼풀 위생관리는 또한 폐쇄 제거에 필요한 힘이 상당할 수 있고 환자에게 상당한 고통을 유발하기 때문에 제한된다. 기계적 눈꺼풀 위생관리의 효율성은 절차 동안 관련 통증을 견디는 환자의 능력에 따라 제한된다. MGD의 다른 치료법은 제한된다.
마이봄선 발현에 의한 마이봄선 폐쇄의 물리적 개방은 마이봄선 분비물 및 안구 건조 증후군을 개선시키는 허용된 방법이다. 또한 마이봄선 관의 탐침은 차단된 관을 개방하는 데 사용되었다. 하지만, 두 방법, 발현 및 탐침은 절차에 의해 유도된 고통, 샘 및 관 구조에 대한 가능한 물리적 손상, 및 수일 및 수주로 예상되는 단명 효과에 의해 제한된다. 따라서, 환자의 편안함을 향상시키고, 마이봄선 및 관에 해를 입히지 않으며, 빈번한 병원 방문에 대한 의존도를 낮추고, 마이봄의 분비물을 개선시키는 방법이 필요하다.
요약하면, 이들 각각의 치료는 상이한 단점을 갖고 MGD의 치료는 여전히 도전과제로 남아있다. 따라서, 환자의 편안함을 향상시키고, 마이봄선 및 관에 해를 입히지 않으며, 빈번한 병원 방문에 대한 의존도를 낮추고, 마이봄의 분비물을 개선시키는 방법이 필요하다.
각질용해제 및/또는 각질형성제
각질용해제는 피부의 각질 외층을 느슨하게 하거나 제거/박리시켜 결과적으로 각질 연화를 유도하는 특성으로 인해 피부 질환용으로 그리고 미용 제품으로 피부과학 분야에서 널리 사용된다. 각질용해는 각질화를 수반하는 피부 병태를 치료하는 데 매우 유용하다. 이는 비듬, 건선, 보통 여드름, 사마귀, 계안, 굳은살, 수장족저 각피증, 어린선, 지루성 피부염 및 다른 형태의 과각화증 질환을 치료하는 데 사용된다.
과각화적 질환에서, 증식, 부착 및 분화에서의 각질세포 일탈은 누두 및 피지분비관을 차단하여, 과다한 피지 분비, 박테리아 과성장, 및 박테리아 및 세포 생성물, 즉 피지 및 각질의 방출로 인한 염증성 반응을 촉진한다. 이러한 병태는 자극성 홍반성 이차 감염 피부를 갖는 피부염을 수차례 동반한다.
과각화증은 (발바닥과 같이) 피부 또는 모발, 또는 모낭 영역에 분산되어 덮일 수 있고, 여기서 각질의 과도한 발달은 모낭 또는 샘 구멍에 축적되어 폐쇄된 원추형의 상승된 캡핑을 유발한다. 개구부는 종종 (여드름과 같이) 각질 및 피지의 혼합물, 또는 (마이봄선 기능부전과 같이) 각질 및 마이봄의 혼합물에 의해 페쇄된다.
일부 실시양태에서, 각질용해제 및/또는 각질형성제는 셀레늄 함유 아미노산이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 셀레늄 메티오닌이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 셀레늄 시스테인이다. 셀레늄 메티오닌(셀레노메티오닌 또는 SeMet)은 수용성 셀레늄 함유 아미노산이다. 셀레늄 메티오닌은 셀레늄이 이용가능하고 흡수성이기 때문에 식품 보충제로 주로 사용된다. 셀레늄 메티오닌 대사는 단백질 대사회전에 밀접하게 관련된다. 영양섭취 범위에서 섭취량이 일정하게 유지되면, 조직 Se 수준은 정상 상태가 달성될 때까지 증가하여, 독성 수준까지 축적되는 것을 방지한다. 유사하게, 질병 동안 이화 과정에 의한 체내 단백질로부터의 셀레늄 메티오닌의 방출은, 이화작용 동안 셀레늄 메티오닌의 선택적 방출을 위한 메카니즘이 존재하지 않기 때문에 셀레늄 독성을 초래하지 않아야 한다. (Schrauzer 2000. J. Nutr., Vol. 130, No. 7, p.1653-1656).
일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 (티올 분해에 의한) 시험관내 인간 각질세포 상의 각질용해 효과뿐만 아니라, (각질세포 증식의 억제에 의한) 각질정지 효과를 갖는다.
본원에는 국소 미용적 및/또는 피부과적 제제 및/또는 안과적 제제에서의 각질용해제로서의, 특히 이상 각질화를 수반하는 병태를 치료하기 위한 활성제로서의 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물이 기술된다.
일부 실시양태에서, 각질용해제 및/또는 각질형성제는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 셀레늄 함유 아미노산이다:
일부 실시양태에서, 각질용해제 및/또는 각질형성제는 하기로 이루어진 군에서 선택된 셀레늄 함유 아미노산이다:
일부 실시양태에서, 각질용해제 및/또는 각질형성제는 하기로 이루어진 군에서 선택된 셀레늄 함유 아미노산이다:
일부 실시양태에서, 각질용해제 및/또는 각질형성제는 하기로 이루어진 군에서 선택된 셀레늄 함유 아미노산이다:
일부 실시양태에서, 조성물은 벤조일 퍼옥시드, 콜타르, 디트라놀, 살리실산, 레티노산, 알파-히드록시산, 우레아, 락트산 및 셀레늄 디설피드에서 선택된 부가적 또는 시너지적 약리학적 효과를 가진 추가의 각질용해제 또는 각질정지제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 각질용해(각질 연화) 및 각질정지 효과(S기에서 세포 주기 억제)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 셀레늄 메티오닌이다.
일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 가장 일반적인 각질용해제(예, 살리실산 및 셀레늄 디설피드)과 상이한 작용 메카니즘을 갖는다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산 및 일반적인 각질용해제는 각질용해 효과를 공유하지만 각질정지 효과(세포 주기 상 효과)의 존재 하에서는 상이하다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 세포 주기의 S기에 영향을 미친다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 세포 주기의 G0기에 영향을 미치지 않는다.
일부 실시양태에서, 세포 주기의 S기에 영향을 미치는 셀레늄 함유 아미노산은 또다른 각질용해제와 조합된다. 일부 실시양태에서, 이 조합은 시너지적 효과를 갖는다.
본원에 기술된 각질용해제 및 각질형성제는 (예, 숙련된 전문가 또는 의사에 의해) 급성 요법으로서 또는 (예, 환자의 손에, 또는 대안적으로, 숙련된 전문가 또는 의사에 의해) 만성 요법으로서 유용하다. 이 약제는, 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 검정 및 방법을 사용하여 (예, 실시예에 기술된 바와 같이) 테스트된다.
특정 실시양태에서, 온화한 또는 약한 각질용해제 및/또는 각질형성제는, 예를 들어 낮은 수준의 각질을 생성하는 피험체에서 본원에 기술된 방법 및 제제로 사용된다. 이러한 온화한 또는 약한 각질용해제 및/또는 각질형성제는 경우에 따라 유지 요법 셋팅으로 사용된다. 온화한 또는 약한 각질용해제 및/또는 각질형성제는 더 낮은 농도의 활성 각질용해제 및/또는 각질형성제뿐만 아니라, (예, 본원에 기술된 방법에 의해 측정된 바와 같이) 낮은 고유 활성을 갖는 각질용해제 및/또는 각질형성제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 온화한 또는 약한 각질용해제 및/또는 각질형성제는 셀레늄 함유 아미노산이다.
일부 실시양태에서, 각질용해제 및/또는 각질형성제를 포함하는 제제는 마이봄선 개방 약리학적 약제가 아닌 추가의 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 호호바 왁스 또는 호호바 추출물을 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제제는 붕산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제제는 레티노산을 포함하지 않는다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 각질용해제 및/또는 각질형성제를 갖는 제제는 선택적 추가의 마이봄선 개방 약리학적 약제 이외에 임의의 추가 치료제를 제외한다.
일 실시양태는 과각화증 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 과각화증 질환을 치료하기 위한, 각질용해제로서 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 약학적 또는 미용적 제형으로 피부에 국소 투여에 적당하다. 또다른 실시양태는 셀레늄 함유 아미노산이 셀레늄 메티오닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 조성물을 제공한다. 또다른 실시양태는 셀레늄 함유 아미노산이 셀레늄 시스테인 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태는 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한, 액체 용액 제제 중 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물을 제공한다. 또다른 실시양태는 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한, 현탁액 중 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물을 제공한다. 또다른 실시양태는 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한, 액체 겔인 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태는 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 크림인 조성물을 제공한다. 또다른 실시양태는 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 에멀션인 조성물을 제공한다. 또다른 실시양태는 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 로션인 조성물을 제공한다. 또다른 실시양태는 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 연고인 조성물을 제공한다.
일 실시양태는 과각화증 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 과각화증 질환을 치료하기 위한, 각질용해제로서 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 약학적 또는 미용적 제형으로 피부에 국소 투여에 적당하고, 상기 조성물은 벤조일 퍼옥시드, 콜타르, 디트라놀, 살리실산, 레티노산, 알파-히드록시산, 우레아, 락트산 및 셀레늄 디설피드에서 선택된 추가의 각질용해제 또는 각질정지제를 추가로 포함한다.
일 실시양태는 과각화증 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 과각화증 질환을 치료하기 위한, 각질용해제로서 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 약학 제형으로 피부에 국소 투여에 적당하고, 상기 조성물은 데포 제제를 통해 투여되고, 데포는 감압성 접착제를 추가로 포함하고, 감압성 접착제는 고무계 감압성 접착제, 실리콘계 감압성 접착제 또는 아크릴계 감압성 접착제이다.
치료 방법
일 실시양태는 과각화증 질환의 치료가 필요한 환자에서 과각화증 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 안과적, 피부과적 또는 미용적 제형으로 제제화된 셀레늄 메티오닌 또는 셀레늄 시스테인을 포함하는 조성물을 환자의 피부 또는 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는 조성물이 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 용액으로서 제제화되는 것인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 조성물이 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 현탁액으로서 제제화되는 것인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 조성물이 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 로션으로 제제화되는 것인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 조성물이 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 크림으로서 제제화되는 것인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 조성물이 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 연고로서 제제화되는 것인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 조성물이 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 겔로서 제제화되는 것인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 조성물이 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 에멀션으로서 제제화되는 것인 방법을 제공한다.
일 실시양태는 과각화증 질환의 치료가 필요한 환자에서 과각화증 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 안과적, 피부과적 또는 미용적 제형으로서 제제화된 셀레늄 메티오닌 또는 셀레늄 시스테인을 포함하는 조성물을 환자의 피부 또는 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 국소 투여를 위한 상기 조성물은 벤조일 퍼옥시드, 콜타르, 디트라놀, 살리실산, 레티노산, 알파-히드록시산, 우레아, 락트산 및 셀레늄 디설피드에서 선택된 추가의 각질용해제 또는 각질정지제를 추가로 포함한다.
일 실시양태는 과각화증 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 과각화증 질환를 치료하기 위한 방법으로서, 안과적, 피부과적 또는 미용적 제형으로서 제제화된 셀레늄 메티오닌 또는 셀레늄 시스테인을 포함하는 조성물을 환자의 피부 또는 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 데포 제제로부터 투여를 포함하고, 데포 제제는 감압성 접착제를 추가로 포함하고, 감압성 접착제는 고무계 감압성 접착제, 실리콘계 감압성 접착제 또는 아크릴계 감압성 접착제이다.
일 실시양태는 과각화증 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 과각화증 질환을 치료하는 방법으로서, 안과적, 피부과적 또는 미용적 제형으로서 제제화된 셀레늄 메티오닌 또는 셀레늄 시스테인을 포함하는 조성물을 환자의 피부 또는 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 과각화증 질환은 비듬, 건선, 보통 여드름, 사마귀, 계안, 굳은살, 수장족저 각피증, 어린선, 지루성 피부염, 마이봄선 기능부전, HPV 감염, 편평 태선, 광선 각화증 및 지루성 각화증에서 선택된다. 또다른 실시양태는 과각화증 질환이 마이봄선 기능부전인 방법을 제공한다.
본원에는 각질용해제 및/또는 각질정지제로서 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물로 과각화증 질환, 예컨대 지루성 피부염, 건선, 어린선, 여드름, 마이봄선 기능부전, 항-비듬, 계안, 굳은살, 사마귀, HPV 감염, 편평 태선, 광선 각화증, 지루성 각화증 등을 치료하는 방법이 개시되고, 상기 조성물은 약학적 또는 미용적 제형으로 피부에 국소 투여에 적당하다.
일부 실시양태에서, 과각화증 질환의 치료 방법은 벤조일 퍼옥시드, 콜타르, 디트라놀, 살리실산, 레티노산, 알파-히드록시산, 우레아, 락트산 및 셀레늄 디설피드에서 선택되는 부가적 또는 시너지적 약리학적 효과를 갖는 추가의 각질용해제 또는 각질정지제를 추가로 포함한다.
일 실시양태는 마이봄선 기능부전의 치료가 필요한 환자에서 마이봄선 기능부전을 치료하는 방법으로서, 마이봄선 개방 약리학적 약제를 포함하는 조성물의 국소 투여 단계를 포함하고, 마이봄선 개방 약리학적 약제는 각질용해제 또는 각질형성제인 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 마이봄선 개방 약리학적 약제는 셀레늄 함유 아미노산이다. 일부 실시양태에서, 각질용해제는 셀레늄 메티오닌이다. 일부 실시양태에서, 각질용해제는 셀레늄 시스테인이다.
일 실시양태는 마이봄선 기능부전의 치료가 필요한 환자에서 마이봄선 기능부전의 치료 방법으로서, 환자의 눈꺼풀 가장자리에 도달하는 조성물을 환자에게 국소 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 안과적으로 허용되는 담체 중 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질용해제를 포함하는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 각질용해제는 셀레늄 함유 아미노산이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 셀레늄 메티오닌이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 셀레늄 시스테인이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 각질용해제가 사용된다.
일 실시양태는 과각화증 질환을 갖는 환자에서 마이봄선의 각질 폐쇄를 제거하는 방법으로서, 안과적으로 허용되는 담체 중 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질용해제를 포함하는 조성물을 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하고, 과각화증 질환은 마이봄선 기능부전 또는 안구 건조증에서 선택되는 것인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 과각화증 질환이 마이봄선 기능부전인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 과각화증 질환이 안구 건조증인 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 각질용해제는 셀레늄 함유 아미노산이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 셀레늄 메티오닌이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 셀레늄 시스테인이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 각질용해제가 사용된다.
일 실시양태는 차단된 또는 부분 차단된 마이봄선을 갖는 환자에서 마이봄선의 각질 폐쇄를 제거하는 방법으로서, 안과적으로 허용되는 담체 중 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질용해제를 포함하는 조성물을 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단게를 포함하는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 각질용해제는 셀레늄 함유 아미노산이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 셀레늄 메티오닌이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 셀레늄 시스테인이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 각질용해제가 사용된다.
일 실시양태는 마이봄선의 각질 폐쇄에 의해 야기된 안과적 질환의 치료가 필요한 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 안과적으로 허용되는 담체 중 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질용해제를 포함하는 조성물을 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하고, 안과적 질환은 마이봄선 기능부전 또는 안구 건조증인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 안과적 질환이 마이봄선 기능부전인 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 안과적 질환이 안구 건조증인 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 각질용해제는 셀레늄 함유 아미노산이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 셀레늄 메티오닌이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산은 셀레늄 시스테인이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 각질용해제가 사용된다.
일부 실시양태에서, 각질 폐쇄에 각질용해제의 투여는 각질세포 간 조밀한 연결을 형성하는 데스모솜의 단백질 가수분해를 유도한다. 일부 실시양태에서, 각질용해제의 투여는 디설피드 결합의 가수분해를 비롯한 용해를 유도한다. 일부 실시양태에서, 각질용해제의 투여는 각질 생성을 감소시킨다.
일 실시양태는 각질용해제를 포함하는 국소 조성물을 투여함으로써 마이봄선 기능부전의 치료가 필요한 환자에서 마이봄선 기능부전을 치료하는 방법으로서, 각질용해제는 셀레늄 함유 아미노산인 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 0.1%-10%의 셀레늄 함유 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5% 이상의 셀레늄 함유 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물은 반고체이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물은 로션이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물은 크림이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물은 연고이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물은 현탁액이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물은 용액이다. 일부 실시양태에서, 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물은 마이봄선으로부터 지질 생성을 촉진한다.
일부 실시양태에서, 국소 투여를 위한 셀레늄 함유 아미노산 조성물은 액체, 반고체 또는 고체이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여를 위한 조성물은 점안액 또는 연고 또는 활성제의 느린 방출을 위한 고체 삽입물이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여를 위한 조성물은 에멀션 반고체이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여를 위한 조성물은 크림이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여를 위한 조성물은 연고이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여를 위한 조성물은 로션이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여를 위한 조성물은 겔이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여를 위한 조성물은 분산물이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여를 위한 조성물은 현탁액이다.
일부 실시양태에서, 국소 투여를 위한 조성물은 즉시 방출 점안액이거나 장시간 또는 지속 방출 장치 또는 연고 또는 미립자 물질이다.
약학 부형제
다른 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물은 약학적으로 적당한 또는 허용되는 담체(예, 약학적으로 적당한 (또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적당한 (또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적당한 (또는 허용되는) 담체)와 조합된다. 예시 부형제는, 예를 들면 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기술된다.
특정 정의
본원에 그리고 첨부된 청구범위에 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 명백하게 달리 제시되지 않는 한 복수 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, "약제"에 대한 언급은 복수의 약제를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포 (또는 복수의 세포) 및 당업자에게 공지된 이의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다. 본원에서 분자량 등의 물리적 성질 또는 화학식 등의 화학적 성질에 대해 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 부조합 및 이의 특정 실시양태가 포함되는 것으로 의도된다. 수치 또는 수치 범위에 대해 지칭할 때 용어 "약"은 지칭된 수치 또는 수치 범위가 실험적 변동 내에서 (또는 통계적 실험 오차 내에서) 근사치이고, 이에 따라 수치 또는 수치 범위가 언급된 수치 또는 수치 범위의 1% 내지 10%에서 다양할 수 있다는 것을 의미한다. 용어 "포함하는" (및 관련 용어, 예컨대 "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "함유하는")은, 다른 특정 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기술된 임의의 물질의 조성물, 조성물, 방법 또는 공정 등의 실시양태가 기술된 특징"으로 이루어지는" 또는 "으로 본질적으로 이루어질" 수 있는 것을 예외로 하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 만성 또는 급성 치료 시나리오에서 각화증 병태와 연관된 증상을 감소, 경감, 약화, 호전, 완화 또는 줄이는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "분산물"은 상이한 조성물 또는 상태의 연속상 중에 입자가 분산되는 시스템을 지칭한다. 분산물은 고체 분산물이다.
용어 "로션"은 에멀션 액체 제형을 기술한다. 이 제형은 일반적으로 피부의 외부 도포를 위한 것이다(US FDA Drug Nomenclature Monograph, 넘버 C-DRG-00201).
용어 "크림"은 비히클로서 > 20% 물 및 휘발물질 및/또는 < 50% 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 통상 함유하는 에멀션 반고체 제형을 기술한다. 크림은 로션보다 더 점성이 있다. 이 제형은 일반적으로 피부의 외부 도포를 위한 것이다(US FDA Drug Nomenclature Monograph, 넘버 C-DRG-00201).
용어 "연고"는 비히클로서 < 20% 물 및 휘발물질 및/또는 > 50% 탄화수소, 왁스, 또는 폴리올을 통상 함유하는 반고체 제형을 기술한다. 이 제형은 일반적으로 피부 또는 점막의 외부 도포를 위한 것이다(US FDA Drug Nomenclature Monograph, 넘버 C-DRG-00201).
용어 "용액"은 용매에 용해된 하나 이상의 화학 물질 또는 서로 혼화되는 용매의 혼합물을 함유하는 투명한 균질 액체 제형을 기술한다(US FDA Drug Nomenclature Monograph, 넘버 C-DRG-00201).
용어 "현탁액"은 침강을 위해 충분히 큰 고체 입자를 함유하는 불균질 혼합물을 지칭한다.
실시예
섹션 1 - 생물학적 평가
셀레늄 함유 아미노산의 각질정지 및/또는 각질용해 효능을 입증하는 몇 가지 실시예를 하기 기술한다. 우선, 각질세포 증식 및 생존력에 대한 셀레늄 메티오닌의 영향을 평가하기 위해 투여량 반응 및 시간 경과 분석을 수행하였다. 그리고나서, 선택된 농도를 세포 주기 분석(FACS 유세포분석 및 BrdU 혼입(브로모데옥시우리딘은 생체 조직에서 증식 세포의 검출시 일반적으로 사용되는 티미딘의 유사체인 합성 뉴클레오시드임))에 의해 추가로 평가하여, 시험관내 및 생체외 모두에서 증식 속도를 감소시키는 셀레늄 메티오닌의 능력을 측정하였다. 연구는 또한 양성 대조군, 스타우로스포린, 공지된 세포 주기 저지 약제 및 음성 미처리된 대조군을 포함하였다. 마지막으로, 인간 각질층 조직 상에 분해 검정을 사용하여 티올 모이어티를 감소시키는 셀레늄 메티오닌의 능력(각질용해 효과)을 테스트하였다. 살리실산(SA), 공지된 각질용해제를 또다른 대조군으로 사용하고, 동일 테스트 하에 평가하였다.
실시예 1: 셀레늄 메티오닌 유도된 시험관내 각질세포 증식의 감소: 투여량 반응 및 시간 경과 분석
셀레늄 메티오닌에 의한 각질세포 대사회전율의 평가를 원래 CLS GmbH로부터 수득된 인증된 HaCaT 세포주(불멸 인간 각질세포주)에서 수행하였다. 이 세포는 피부과적 연구에서 일상적으로 사용된다.
이 예비 실험의 목적은 주요 단계에서 평가하고자 하는 적절한 농도 및 도포 시간을 결정하기 위한 것이었다.
완전 성장 배지(10% FBS 및 항생제가 보충된 DMEM) 중 200 μL/웰에서 0.3 x 106 세포/mL의 농도로 96웰 플레이트에 HaCaT 세포를 접종하였다. 실험 시작시(시점 0, 60%-70% 광학 포화도), 세포 생존력을 MTT(실시예 1, 도 1) 및 카스파제-3 검정(실시예 2, 도 2)에 의해 기록하였다. 다섯 가지 농도의 셀레늄 메티오닌(10 nM, 100 nM, 1 μM, 10 μM, 10 μM, 1 mM)의 유무 하에, 24시간, 48시간 및 72시간 동안 37℃에서 가습 조건 하에 5% CO2와 함께 세포를 인큐베이션하였다. 스타우로스포린(100 nM) 및 0.1% SDS는 MTT 및 카스파제-3 검정에서 각각 양성 대조군으로 작용하였다. 3회 반복 검정을 수행하였다. 미처리된 세포를 음성 대조군으로 사용하였다. 각 인큐베이션 기간의 종료시, 세포 생존력 및 세포사멸 정도를 각각 MTT 및 카스파제-3 검정에 의해 측정하였다. 적절한 블랭크 대조군을 측정치로부터 제하였다.
도 1a에는 MTT 세포 생존력 테스트에서 감소의 결핍에 의해 측정된 바와 같이 72시간에서의 각질세포 대사회전 또는 증식 속도의 감소에 있어서 셀레늄 메티오닌이 유의적인 투여량 의존 효과를 갖는다는 것이 도시된다.
도 1b에는 MTT 세포 생존력 테스트에서 현저한 감소에 의해 측정된 바와 같이 72시간에서의 각질세포 대사회전 또는 증식 속도의 감소에 있어서 SA가 투여량 의존 효과를 갖지 않는다는 것이 도시된다.
실시예 2: 셀레늄 메티오닌 유도 세포사멸
도 2a에는 카스파제-3 세포사멸 마커의 활성에서 유의적인 증가에 의해 입증된 바와 같이 72시간에서의 HaCaT 각질세포 세포주에 있어서 셀레늄 메티오닌이 세포사멸 효과를 갖는다는 것이 도시된다. 셀레늄 메티오닌에 의한 카스파제-3 활성은 도 1a의 MTT 세포 생존력 검정에 도시된 감소와 직접적인 상관관계에 있다.
도 2b에는 카스파제-3 세포사멸 마커의 활성에서 유의적인 증가에 의해 입증된 바와 같이 72시간에서의 HaCaT 각질세포 세포주에 있어서 SA가 세포사멸 효과를 갖는다는 것이 도시된다. SA에 의한 카스파제-3 활성은 도 1b의 MTT 세포 생존력 검정에 도시된 감소와 상관관계가 없다.
실시예 3: 셀레늄 메티오닌 유도 각질정지 효과(BrdU)
세포에 대한 셀레늄 메티오닌의 영향을 추가로 조사하기 위해, 세포의 DNA 복제율을 BrdU 검정에 의해 모니터링하였다. 그 목적은 선택된 농도 및 시간에서 HaCaT 각질세포 대사회전율을 감소시키는 셀레늄 메티오닌의 능력을 측정하는 것이었다. 3회 반복 검정을 수행하였다. 완전 성장 배지 중 BrdU(도 3) 및 FACS 분석(실시예 4, 도 4)에 대해 각각 6웰 또는 96웰 플레이트에서, 37℃에서 가습 분위기 하에 5% CO2와 함께 세포를 접종하였다. 실시예 1에서 측정된 바와 같이, (선택된 시점 및 농도에 대해) 셀레늄 메티오닌 유무 하에 세포를 인큐베이션하였다. 하나의 선택된 농도에서 BrdU 및 FACS 분석을 수행하였다. 유세포분석에 대해서는 두 가지 시점(24 hr 및 48 hr)을, BrdU 검정에 대해서는 한 가지 시점을 선택하였다. 배양 동조를 유도하기 위해, 24 hr 처리 군에서 BrdU/FACS 분석 전에 혈청 불포함 배지를 사용하였다.
키트 제조자 설명서에 따라 BrdU ELISA 검정을 수행하였다. 요약하면, 배양 최종 16시간 동안, BrdU를 각 웰에 첨가하였다. 세포를 고정시키고, 투과시키고, 버퍼 첨가로 DNA 변성시켰다. BrdU 단클론 항체를 웰 내로 피펫팅하고, 1시간 동안 결합시켰다. 대사회전율의 측색 평가를 ELISA 리더에 의해 기록하였다. BrdU 검정은 세포의 증식 속도에 대한 와이드뷰를 제공하는 16 hr 윈도우를 캡쳐하였다.
도 3a에는 셀레늄 메티오닌이 48 hr 인큐베이션에서 세포의 증식(DNA 복제)을 감소시키는 것이 도시된다. 그 결과는 각질세포의 증식을 최대 60% 감소시키는 셀레늄 메티오닌의 각질정지 투여량 의존 효과를 입증하고, 실시예 1의 세포 생존력 결과와 일치한다. 예상대로, 스타우로스포린, 즉 양성 대조군 약제는 세포의 증식 속도에 있어서 투여량 의존 감소를 나타냈다.
도 3b에는 SA가 48 hr 인큐베이션에서 세포의 증식(DNA 복제)에 영향을 미치지 않는다는 것이 도시된다. 그 결과는 SA가 각질정지 투여량 의존 효과를 갖지 않고, 도 1b의 세포 생존력 결과와 일치한다는 것을 입증한다. 예상대로, 스타우로스포린, 즉 양성 대조군 약제는 세포의 증식 속도에 있어서 투여량 의존 감소를 나타냈다.
실시예 4: 셀레늄 메티오닌 세포 저지 특성(FACS)
유세포분석(FACS)에 의해 세포 주기에 대한 셀레늄 메티오닌의 효과를 분석하였다. 처리 종료시, 트립신처리에 의해 세포를 수확하고 계수하였다. 대략 1.3 x 106개의 세포를 새로운 튜브로 옮기고, 1500 rpm에서 5분 동안 원심분리하고(2-8℃), 0.5 ml의 얼음 냉각 PBS 중에 현탁시켰다. 그리고나서, 2.5 ml의 70% 에탄올(2-8℃)을 적하 방식으로 첨가하여 세포를 고정시켰다. 이 단계에서 48 hr 동안 2-8℃에서 세포를 저장하였다. 30분 인큐베이션 후, 3 x 1 mL PBS로 샘플을 세척하고, 0.5 mL의 리보뉴클리아제 스톡 용액(PBS 중 0.1% (v/v) Triton x-100 보충된 0.2 mg/mL)을 rt에서 1 hr 동안 세포 펠렛에 첨가하였다. 이 단계를 수행하여 RNA가 아닌 DNA만이 염색되도록 보장하였다. 0.5 mL의 프로피듐 요오다이드(PI, 100 μg/ml)를 리보뉴클리아제 스톡 용액 중에 여전히 현탁된 용액에 첨가하였다. 샘플을 천천히 혼합시키고, 30분 동안 염색하였다. 그리고나서, 모든 샘플을 여과시켜 세포 스트레이너(70 μm)에 의해 세포 응집을 감소시켰다. 얼음 상에서 FACS 장치 내 세포 주기의 유동세포 분석에 모든 샘플을 즉시 사용하였다.
셀레늄 메티오닌은 세포 주기에서 S기의 연장 및 M기의 감소를 유도하는 세포 저지 특성을 보여주었다(도 4a). 셀레늄 메티오닌은 세포 주기에서 영향받은 단계의 S 지연의 독특한 효과를 보여주었고, 이에 따라 다른 각질개질제와 조합하여 시너지적 효과를 가질 수 있다. 이 MOA가 세포 주기 저지 약제에 공통적이지 않기 때문에 셀레늄 메티오닌의 효과는 중요하다. 살리실산은 모든 세포 주기 동안 세포 저지 특성을 보이지 않았다(도 4b).
실시예 5: 티올 분해 검정에 의한 인간 피부 조직에서 생체외 측정된 셀레늄 메티오닌의 각질용해 효과
정상 인간 피부로부터 단리된 각질층에서 셀레늄 메티오닌의 티올 산화환원효소 특성을 조사하였다. 외과 수술을 시행한 건강한 환자(남성, 27세, 복부)로부터 인간 피부를 수득하였다. 피부를 깨끗히 하고, PBS로 세척한 후, 표피를 박리하였다. 37℃에서 밤새 100 mL의 0.005% 트립신(PBS 중)과 표피를 인큐베이션하였다. 각질층을 HPLC 등급 물로 세척하고 깨끗한 에펜도르프 튜브로 옮겼다. SpeedVac에 의해 물을 증발시키고, 각질층을 다시 얼음 냉각 헥산으로 1회 세척하여 분획 내 잔류 지질을 배제하였다. SpeedVac에 의해 용매를 제거하였다.
각질층 조작을 칭량하여 이의 건조 중량을 측정하였다. 50 mg의 건조된 각질층을 1 M NaOH 중에 용해시키고, 1 hr 동안 완전히 혼합시켰다. 2 hr 동안 테스트 항목의 유무 하에 각질층을 처리하였다. 자유 티올 모이어티를 함유하는 L-아세틸시스테인은 양성 대조군으로서 작용하였다. 혼합물로부터 자유 티올 모이어티를 단리시키기 위해, 샘플 또는 블랭크(50 μl)를 5분 동안 동일 부피의 TCA(트리클로로아세트산)와 인큐베이션하였다. 그리고나서, 튜브를 실온에서 15분 동안 10,000 rpm으로 원심분리하였다. 펠렛을 평가하였다. 엘만 시약 스톡 용액 (3 mM)을 메탄올 중에 제조하였다. 이 용액을 1 M Tris 버퍼 중 11x(1 부피의 시약 및 10 부피의 버퍼)에 의해 희석시키고, 1분 동안 천천히 혼합시키고, 용액을 즉시 사용하였다. 작업 용액(220 μl)을 96웰 플레이트로 옮기고, 50 μl의 샘플, 표준물 또는 블랭크를 적절한 웰에 첨가하였다. 96웰 플레이트를 RT에서 5분 동안 인큐베이션하고, 혼합시키고, 412 nm에서 광학 흡광도를 기록하였다. 표준 보정 곡선을 TCA 침전 단계 없이 동시에 판독하였다. 세보셀(sebosel), 즉 상용 셀레늄 설피드 제제는 기준 양성 대조군으로 사용하고, 4배까지 자유 티올 모이어티의 증가를 보여주었다.
도 5a에는 자유 SH 모이어티를 방출하는 티올 분해 검정에 있어서 셀레늄 메티오닌이 최대 35% 상승을 유도하고 이에 따라 각질을 느슨하게 하는 치료적 잠재성을 갖는 것이 도시된다.
도 5b에는 자유 SH 모이어티를 방출하는 티올 분해 검정에 있어서 SA가 상승을 유도하고 이에 따라 각질을 느슨하게 하는 치료적 잠재성을 갖는 것이 도시된다.
각질은 영구적인, 열적으로 안정한 가교결합에 의해 강도 및 강성도를 부여하는 디설피드 다리에 요구되는 대량의 황 함유 아미노산 시스테인을 갖는다. 따라서, 가교결합된 디설피드 다리로 인해 각질 함유 조직을 용해시키기 매우 어렵다. 이 다리는 황 원자가 서로 결합하여 극도로 강한 나선 형태를 생성함으로써, 쉽게 용해되지 않는 섬유성 매트릭스를 생성한다.
무기, 수불용성 화합물 셀레늄 디설피드는, 표피 세포 대사회전율의 저하 및 각질 내 수소 결합 형성의 방해에 의해, 아마도 머캅티드 형성을 통해 자유 설프히드릴 기 및 화합물을 불활성시키는 능력에 의해 각질형성 및 각질용해 활성을 갖는 것으로 공지된다. 수용성 셀레늄 함유 아미노산, 셀레늄 메티오닌의 현 관찰된 각질용해 효과는 셀레늄 함유 아미노산의 첫번째로 보고된 각질용해 활성이다.
실시예 6: 각질세포 증식의 시험관내 셀레노시스테인 유도 감소 - 투여량 반응 및 시간 경과 분석
각질세포 대사회전율에 대한 셀레늄 시스테인 효과의 평가를 원래 CLS GmbH로부터 수득된 인증된 HaCaT 세포주(불멸 인간 각질세포주)에서 수행하였다. 이 세포는 피부과적 연구에서 일상적으로 사용된다. 이 예비 실험의 목적은 주요 단계에서 평가하고자 하는 적절한 농도 및 도포 시간을 결정하기 위한 것이었다.
완전 성장 배지(10% FBS 및 항생제가 보충된 DMEM) 중 200 μL/웰에서 농도 of 0.3x106 세포/mL의 농도로 웰 플레이트에 HaCaT 세포를 접종하였다. 실험 시작시(시점 0, 60%-70% 광학 포화도), 세포 생존력을 MTT에 의해 기록하였다. 다섯 가지 농도의 셀레늄 시스테인(100 nM, 1 μM, 10 μM, 100 μM, 10 mM)에서, 24시간, 48시간 및 72시간 동안 37℃에서 가습 조건 하에 5% CO2와 함께 세포를 인큐베이션하였다. 3회 반복 검정을 수행하였다. 미처리된 세포를 음성 대조군으로 사용하였다. 양성 대조군은 0.1% SDS(도 6b)였다. 각 인큐베이션 기간 종료시, 세포 생존력을 MTT에 의해 측정하였다.
도 6a에는 MTT 세포 생존력 테스트에서 현저한 감소에 의해 측정된 바와 같이 72시간에서의 각질세포 대사회전 또는 증식 속도의 감소에 있어서 셀레늄 시스테인이 유의적인 투여량 의존 효과를 갖는다는 것이 도시된다.
실시예 7: BrdU 혼입에 의해 측정된 셀레노시스테인 유도 각질정지 효과
세포에 대한 셀레늄 시스테인의 영향을 추가로 조사하기 위해, 세포의 DNA 복제율을 BrdU 혼입 검정에 의해 모니터링하였다. 그 목적은 선택된 농도 및 시간에서 HaCaT 각질세포 대사회전율을 감소시키는 셀레늄 시스테인의 능력을 측정하는 것이었다. 3회 반복 검정을 수행하였다. 양성 대조군은 스타우토스포린(100 nM)이었다. 완전 성장 배지 중 6웰 또는 96웰 플레이트에서, 37℃에서 가습 분위기 하에 5% CO2와 함께 세포를 접종하였다. 실시예 6에서 측정된 바와 같이, 선택된 시점 및 농도에 대해 셀레늄 시스테인의 유무 하에 세포를 인큐베이션하였다. BrdU 혼입을 선택된 농도에서 수행하고, BrdU 검정에 대해 48 hr 시점을 선택하였다.
키트 제조자 설명서에 따라 BrdU ELISA 검정을 수행하였다. 요약하면, 배양 최종 16시간 동안, BrdU를 각 웰에 첨가하였다. 세포를 고정시키고, 투과시키고, 버퍼 첨가로 DNA 변성시켰다. BrdU 단클론 항체를 웰 내로 피펫팅하고, 1시간 동안 결합시켰다. 대사회전율의 측색 평가를 ELISA 리더에 의해 기록하였다. BrdU 검정은 세포의 증식 속도에 대한 와이드뷰를 제공하는 16 hr 윈도우를 캡쳐하였다.
도 7에는 48 hr 인큐베이션에서 DNA 복제에 의해 측정된 세포 증식을 셀레늄 시스테인이 감소시키는 것이 도시된다. 그 결과는 각질세포 증식을 90% 이상 감소시키는 셀레늄 시스테인의 각질정지 효과를 입증하고, 실시예 6의 세포 생존력 결과와 일치한다.
섹션 2 - 약학 조성물
실시예 1: 셀레늄 메티오닌 점안액의 제제
점안액 중 셀레늄 메티오닌 제제의 여러 가지 변형예에 대한 제조물이 제공된다. 제제는 항균 보존제, 항산화제 및/또는 킬레이트제를 추가로 포함할 수 있다.
실시예 2: 셀레늄 메티오닌 점안겔의 제제
점안겔 중 셀레늄 메티오닌 제제의 여러 가지 변형예에 대한 제조물이 제공된다. 제제는 항균 보존제, 항산화제 및/또는 킬레이트제를 추가로 포함할 수 있다.
QS - pH를 6.5-7.0로 조정하기에 충분한 양
실시예 3: 친유성 연고 중 셀레늄 메티오닌의 제제
친유성 연고 중 셀레늄 메티오닌 제제의 여러 가지 변형예에 대한 제조물이 제공된다. 제제는 항균 보존제, 항산화제 및/또는 킬레이트제를 추가로 포함할 수 있다.
실시예 4: 셀레늄 시스테인 점안액의 제제
점안액 중 셀레늄 시스테인 제제의 여러 가지 변형예에 대한 제조물이 제공된다. 제제는 항균 보존제, 항산화제 및/또는 킬레이트제를 추가로 포함할 수 있다.
실시예 5: 셀레늄 시스테인 점안겔의 제제
점안겔 중 셀레늄 시스테인 제제의 여러 가지 변형예에 대한 제조물이 제공된다. 제제는 항균 보존제, 항산화제 및/또는 킬레이트제를 추가로 포함할 수 있다.
QS - pH를 6.5-7.0로 조정하기에 충분한 양
실시예 6: 친유성 연고 중 셀레늄 시스테인의 제제
친유성 연고 중 셀레늄 시스테인 제제의 여러 가지 변형예에 대한 제조물이 제공된다. 제제는 항균 보존제, 항산화제 및/또는 킬레이트제를 추가로 포함할 수 있다.
Claims (24)
- 과각화증 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 과각화증 질환을 치료하기 위한, 각질용해제로서 셀레늄 함유 아미노산을 포함하는 조성물로서, 약학적 또는 미용적 제형으로 피부에 국소 투여하기에 적당한 조성물.
- 제1항에 있어서, 셀레늄 함유 아미노산은 셀레늄 메티오닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 조성물.
- 제1항에 있어서, 셀레늄 함유 아미노산은 셀레늄 시스테인 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 조성물.
- 제1항에 있어서, 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 액체 용액 제제인 조성물.
- 제1항에 있어서, 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 현탁액인 조성물.
- 제1항에 있어서, 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 액체 겔인 조성물.
- 제1항에 있어서, 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 크림인 조성물.
- 제1항에 있어서, 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 에멀션인 조성물.
- 제1항에 있어서, 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 로션인 조성물.
- 제1항에 있어서, 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 연고인 조성물.
- 제1항에 있어서, 벤조일 퍼옥시드, 콜타르, 디트라놀, 살리실산, 레티노산, 알파-히드록시산, 우레아, 락트산 및 셀레늄 디설피드에서 선택된 추가 각질용해제 또는 각질정지제를 더 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물은 데포(depot) 제제를 통해 투여되고, 데포는 감압성 접착제를 더 포함하고, 감압성 접착제는 고무계 감압성 접착제, 실리콘계 감압성 접착제 또는 아크릴계 감압성 접착제인 조성물.
- 과각화증 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 과각화증 질환을 치료하는 방법으로서, 안과적, 피부과적 또는 미용적 제형으로서 제제화된 셀레늄 메티오닌 또는 셀레늄 시스테인을 포함하는 조성물을 환자의 피부 또는 눈꺼풀 가장자리(eyelid margin)에 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 조성물은 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 용액으로서 제제화되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 조성물은 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 현탁액으로서 제제화되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 조성물은 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 로션으로서 제제화되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 조성물은 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 크림으로서 제제화되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 조성물은 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 연고로서 제제화되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 조성물은 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 겔로서 제제화되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 조성물은 안과적, 피부과적 또는 미용적 용도를 위한 에멀션으로서 제제화되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 국소 투여를 위한 조성물은 벤조일 퍼옥시드, 콜타르, 디트라놀, 살리실산, 레티노산, 알파-히드록시산, 우레아, 락트산 및 셀레늄 디설피드에서 선택된 추가 각질용해제 또는 각질정지제를 더 포함하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 방법은 데포 제제로부터의 투여를 포함하고, 데포 제제는 감압성 접착제를 더 포함하고, 감압성 접착제는 고무계 감압성 접착제, 실리콘계 감압성 접착제 또는 아크릴계 감압성 접착제인 방법.
- 제1항 또는 제13항에 있어서, 과각화증 질환은 비듬, 건선, 보통 여드름(acne vulgaris), 사마귀, 계안, 굳은살, 수장족저 각피증, 어린선, 지루성 피부염, 마이봄선 기능부전, HPV 감염, 편평 태선, 광선 각화증 및 지루성 각화증에서 선택되는 것인 조성물 또는 방법.
- 제1항 또는 제13항에 있어서, 과각화증 질환은 마이봄선 기능부전인 조성물 또는 방법.
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