CZ200136A3 - Vitamín E a jeho estery pro použití při lokální léčbě onemocnění sliznice - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se obecně týká použití a-tokoferolu (v racemické formě d, 1 nebo čistého enantiomeru d nebo 1), známého též jako vitamín E, a jeho esterů s karboxylovými kyselinou a zejména acetátu vitamínu E při léčbě onemocnění sliznice.

Dosavadní stav techniky

Jak je uvedeno v předchozí patentové přihlášce od stejného přihlašovatele WO-A-97/45098, vitamín E a jeho deriváty jsou látky, které jsou díky svým udávaným antioxidačním vlastnostem a jako lapače volných radikálů široce využitelné v kosmetickém průmyslu při přípravě preparátů pro léčbu nebo prevenci kožních poruch. Z těchto důvodů je vitamín E a jeho deriváty často přítomny v kosmetických přípravcích jako „aktivní“ složky, které mají antioxidační a protistárnoucí účinek v koncentracích od 0,5 do 10 %. Ve skutečností však klinický význam antioxidačního a protistárnoucího působení vitamínu E na kůži nebyl nikdy vysvětlen na základě kontrolovaných studií in vivo.

V přihlášce EP-A-0 158 090 jsou uvedeny směsi pro lokální použití obsahující až 20 % hmotn. (výhodně až 10%) vitamínu E, ve spojení s dalšími účinnými složkami, emulgátory a vehikuly. V této přihlášce jsou nárokovány směsi, které jsou účinné při léčbě ekzému, kožních zánětů a podráždění, kožních alergií, nadměrné kožní pigmentace, apod., ačkoli experimentálně je podložena pouze aplikace pomád obsahujících 8 % neesterifikovaného vitamínu E v prevenci erythemu po expozici slunečnímu záření nebo radiaci.

Ve výše uvedené přihlášce WO97/45098 je uváděno použití esterů vitamínu E, zejména acetátu vitamínu E, jako kosmetického produktu pro lokální aplikaci a jako výjimečné složky v přípravě léčiv pro lokální léčbu chorobných kožních stavů.

Byl proveden výzkum možných léčebných účinků esterů tokoferolu aplikovaných lokálně v neředěné formě a bylo dosaženo významných výsledků při léčbě onemocnění sliznice.

Následující diskuse se týká zejména acetátu tokoferolu jako výhodného příkladu sloučeniny podle vynálezu.

·· 9 9 9 9 ·«*··· ♦ ··· ··♦·· • 4 · · · · ♦··· · • 444444 · · ·* ··♦····♦ >· ·· ♦· ··· ··

Podstata vynálezu

Acetát tokoferolu se podle vynálezu může použít „jako takový“ jako léčivo pro lokální použití na různé typy slizničních epitelů díky svým vlastnostem jako hydrofobní mast s ochrannými schopnostmi, které pomáhají při reepitelizaci nebo normalizaci epitelu změněného různými patologickými stavy.

Jeho olejovitý charakter a fyziologická afinita k biologickým membránám vytváří teoretický podklad pro posouzení tokoferolu jako ekvivalentu fosfolipidu. Jeho molekulová struktura s jednou polární a jednou nepolární složkou je ve skutečnosti podobná molekulové struktuře fosfolipidu. Mohou tedy vyvstat domněnky z hlediska jeho nového použití jako léčiva na úrovni sliznice, při obnově a reintegraci lipid-fosfolipidové složky sekretů sliznice v případech, kdy z důvodů různých patologických situací dochází ke kvalitativnímu a kvantitativnímu deficitu samotných sekretů, s vážným ústupkem lipidických složek v různých mukózách (například ústní, nosní, oční, vaginální a rektální sliznice).

Polární lipidy v sekretech jsou důležité při tvorbě povrchového filmu, který zabraňuje odpařování vodné složky nebo nahrazuje vodnou složku, pokud je též v nedostatku.

Hlavní výhody nového použití tokoferolu jako „neolipidu“ na úrovni sliznice představuje jeho absolutní afinita k jiným biologickým molekulám, zatímco on sám je běžně přítomen jako fyziologická molekula v lidských biologických a buněčných membránách a není jako cizí molekula jako jsou jiné dodnes využívané látky (např. minerální oleje, polyethylenglykoly, polyalkoholy), a jeho molekulová struktura „polárního oleje“, která se velmi podobá fosfolipidům a má k nim afinitu. Proto může být spojen s vodnou fází sekretů sliznice a přestavět tak jejich lipidickou složku, když dochází k jeho ústupku z mnoha důvodů.

Použití tokoferolu na sliznicí jako náhrady lipidické složky, jak na buněčné úrovni, tak na úrovni sekretů, tedy představuje inovaci.

Další zásadní výhodou je to, že je to „membránová molekula“ a vyznačuje se dvěma důležitými biologickými aktivitami na biologických membránách: „membránovou stabilizací“ a „membránovou modulací“. Vitamín E se začleňuje do fosfolipidů biologických membrán díky své strukturální afinitě a zvyšuje tak jejich stabilitu oproti různým (antigenním, zánětlivým, chemicko-fyzikálním) stimulům. Toto afinitní včlenění se obje(»♦ » 4 4 · • » · · • 4 »·· 4 • 4 ♦

♦ 4	····	• 4
C	•	•	•	•
•	•	···	4	•
•	V		4 · 4	4
•	• 44		• ·	• 4*

• ·

4· · vuje jak u buněčných membrán různých druhů buněk na mukózní a submukózní úrovni (např. buňky mukózního epitelu, mastocyty, Langerhansovy buňky, fibroblasty, endoteliální buňky krevních cév), tak u membrán vnitrobuněčných organel (například mitochondrií, hladkého a drsného endoplazmatického retikula, jaderné membrány). V důsledku tohoto včlenění vitamín E, jako „první posel“ moduluje několik membránových signálů a tak aktivuje nebo inaktivuje nebo jakkoli jinak ovlivňuje vnitrobuněčné metabolické dráhy (druzí poslové) s různými biochemickými vlivy na různé typy buněk, které jsou zapojeny (například proteinkinázy, fosfodiesterázy a aktivace cAMP; regulace průniku ionizovaného vápníku do buněk; degranulace mastocytů; regulace signálů buněčné proliferace). Toto může částečně vysvětlovat překvapující účinky, které byly zjištěny při použití vitamínu E na úrovni sliznice.

Následuje výčet onemocnění, u kterých bylo dosaženo terapeutického účinku lokální aplikací tokoferolacetátu „jako takového“: suchost a svědění ústní, vaginální, rektální, nosní a oční sliznice, aftózní vředy, stomatitida, keratokonjunktivitida, keratitida, keratalgie, vředy rohovky, deepitelizace rohovky, enkrustovaná rhinitida, nasální vestibultitida, atrofická vaginitida, cervikální ektropie, folikulární vulvitida, erythematózní vulvitida, vulvitida související se zářením, genitální herpes, svědění konečníku, inkontinence stolice, ulcerózní proktitida, rektální vyhřeznutí a genitální herpes.

Pokud se tokoferol a jeho deriváty, zejména tokoferolacetát, použijí jako takové pro lokální aplikaci, nevykazují žádné problémy z hlediska mikrobiální kontaminace a konzervace, poněvadž mikroorganismy nemohou proliferovat v čistém tokoferolu nebo tokoferolových derivátech. V případě, kdy však zdravotní úřady některé země vyžadují přídavek ochranných látek a antibakteriálních činidel, toto je samozřejmě možné provést běžnými postupy farmaceutické technologie.

Acetát tokoferolu lze též použít v kombinaci s antibiotiky nebo antimykotiky, když je díky mikroorganismům přítomna infekce, nebo s jinými aktivními látkami, jako např. se steroidními a nesteroidními protizánětlivými léky, hormony, atd.

Z hlediska lokální aplikace je toto možné provést uvedením tokoferolacetátu je-li to možné, tak předem ochlazeným na teplotu chladícího boxu - do přímého kontaktu se sliznicí, nebo použitím vaginálních nebo rektálních čípků, samostatně nebo ve spojení s výše uvedenými aktivními látkami.

e· ·· ..... ·· ···

Čípky mohou být připraveny použitím například vehikula na bázi želatiny a glycerinu, např. jak je uvedeno v F.U. (Italian Pharmacopoiea) Vlil (voda, glycerin, želatina, 25%, 65% a 10% v tomto pořadí).

Příklady provedení vynálezu

Následuje několik příkladů lokální aplikace tokoferolacetátu „jako takového“ u různých typů sliznice.

SLIZNICE ÚSTNÍ DUTINY

V ústní dutině a na rtech byl acetát tokoferolu použit „jako takový“ - to znamená neředěný s dalšími složkami - u různých patologických případů včetně suchosti ústní sliznice. Příklady těchto patologických stavů jsou opakující se aftózní vředy, stomatitida a glossitida.

Opakující se aftózní vředy

Opakující se aftózní vředy jsou nejčastějšími lézemi ústní sliznice a postihují 10 až 30 % populace. Přesná příčina není známa, přestože bylo vzato v úvahu mnoho možných etiologických faktorů, jako např. nedostatek železa, nedostatek kyseliny listové, vitamínu B12, virové a bakteriální infekce (zejména způsobené Streptokokem sanguis a mitis). Existují však významné faktory způsobující náchylnost, jako například traumata, endokrynní poruchy, emocionální stres a alergie. U žen se mohou aftózní vředy objevovat cyklicky několik dnů před menstruací. Podle poslední teorie hraje humorální a buňkami zprostředkovaná imunita vůči antigenům sliznice hlavní roli při tvorbě lézí.

Aftózní vředy lze rozdělit na tři typy, vzhledem k jejich klinickým příznakům: malé, větší a herpetické.

Vředy u Bechetova syndromu je třeba brát v úvahu u různých diagnóz, protože se mohou velmi často objevit před ostatními klinickými příznaky syndromu.

Malé aftózní vředy

Malé aftózní vředy představují nejčastéjší klinickou formu. Jsou malé (2-6 mm v průměru), oválné, velmi bolestivé, pokryté žlutobílou membránou (nekrotická tkáň), • · ········

.. .. ·· ··· ·· dobře ohraničenou erythematózním kruhem. Mohou být samostatné nebo vícečetné (od do 6), běžně po dobu 5 až 8 dnů, pak se postupně hojí bez jizev.

Často se objevují v intervalech 1 až 5 měsíců a téměř vždy postihují „mobilní“ ústní sliznici (ústní sliznici, rty, jazyk, sliznici retních a ústních záhybů) a velmi zřídka se objevují na pevném patře a dásni.

Acetát vitamínu E se použil v 50 případech malých aftózních vředů u pacientů ve věku 8 a 40 let. Aplikoval se lokálně na postiženou sliznici 3- až 4krát denně (v množství 0,2 až 0,3 ml v každé aplikaci) po dobu několika dnů. Nejdůležitější aplikace pro terapeutické účely se prováděly těsně před spaním (a bylo-li to možné, tak při odpoledním odpočinku), protože v těchto případech zůstalo léčivo ve styku s aftem po delší dobu. Všem pacientům byla doporučena aplikace acetátu tokoferolu při teplotě kolem 4 °C (zchlazený), protože při této teplotě je hutnější a snáze se aplikuje.

Ve všech případech bylo zjištěno subjektivní (ústup zarudnutí a bolesti) a objektivní zlepšení a doba léčby se zkrátila (3 až 6 dnů místo 8 až 10 dnů).

Stomatitida

Stomatitida je zánět sliznice ústní dutiny z různých příčin.

Stomatitida medikamentózní je způsobena přecitlivělostí na systematicky podávaná léčiva (jako například antipyretika, sulfonamidy, antibiotika, barbituráty).

Stomatitida související s popáleninami je spojena s tepelným poškozením (například potravou, příborem, vařícími tekutinami) nebo žíravými chemickými látkami (např. během zubního ošetření).

Alergická stomatitida je způsobena alergií na lokálně aplikované látky (např. akrylové pryskyřice a eugenol, aplikované během zubního ošetření).

Stomatitida chrupu je spojena s opakovanými lokálními traumaty.

Chemická stomatitida je vyvolána kontaktem s dráždivými látkami (například aplikací koncentrovaného alkoholu nebo kyseliny acetylsalicylové v případě bolesti zubů; aplikací eugenolu a akrylové pryskyřice během zubního ošetření).

Stomatitida spojená se zářením je výsledkem radioterapie maligních nádorů ústní dutiny, hlavy a krku.

Stomatitida spojená s chemoterapií je hlavní komplikací onkologické chemotera pie.

• · *··* ··* *··* ···* ·· ···

Acetat tokoferolu se použil v 50 případech stomatitidy různého původu. Prováděly se 2 až 3 aplikace denně po dobu několika dnů, za použití zchlazeného acetátu tokoferolu teploty 4 °C, protože při této teplotě je hustší a snáze aplikovatelný. Aplikace se prováděla přímo na léze v přední části ústní dutiny (0,2 až 0,3 ml na aplikaci) nebo pomocí čajové lžičky (2 kapky na aplikaci) na léze v zadní části ústní dutiny, zejména před spaním a případně během odpoledního odpočinku.

Výsledkem aplikace bylo jak subjektivní (ústup bolesti), tak objektivní zlepšení (rychlejší hojení).

Virová stomatitida je způsobena viry; z nich nejdůležitější a nejvýznamnější formy z klinického a epidemiologického hlediska jsou ty, které jsou způsobeny viry slinné žlázy.

Tyto mohou být rozděleny na primární herpetické záněty dásní a sliznice ústní, sekundární herpetické stomatitidy, opar na rtech, pásový opar a plané neštovice. Jiné viry mohou též vyvolávat stomatitidu; z nich za zmínku stojí virus Coxsackie a Echo virus, které mohou vyvolávat herpesovou angínu nebo léze na přední straně dutiny ústní.

Acetát tokoferolu se použil v 50 případech virové stomatitidy u dětí ve věku 1 až 10 let. Aplikoval se zchlazený (teplota chladničky, přibližně 4°C) přímo na postižené oblasti vnitřní části ústní dutiny (dvakrát denně, výhodně před spaním a též před odpoledním odpočinkem u malých dětí v množstvích 0,2 až 0,3 ml na aplikaci) a aplikace se prováděla pomocí čajové lžičky (2 kapky dvakrát denně) na postižené oblasti, které se vyskytovaly na zadní straně dutiny ústní.

Takto prováděná aplikace měla za následek subjektivní i objektivní zlepšení projevující se nižší četností nářků, zvýšeným příjmem potravy, snížením počtu nočního probouzení a zrychleným hojením.

OČNÍ SLIZNICE

Acetát tokoferolu se použil u oční sliznice u různých patologických případů vyznačujících se deficitem nebo změnami na slzném filmu (dyslachrymie) nebo deepitelizací spojivkového nebo rohovkového epitelu za předpokladu, že tokoferol by mohl zabránit odpařování slzného filmu a usnadnit reepitelizaci spojivek a rohovky.

Slzný film je úzce spojen se strukturou rohovky, ačkoli není její součástí, a přispívá k ochraně anatomické a funkční integrity epitelu.

• · • ·

Tvoří hladký optický povrch na rohovce a tak zabraňuje možným změnám obrazu; poněvadž je v kontaktu s atmosférou, představuje primární zdroj kyslíku pro rohovku, která není zásobena krví. Obsahuje navíc mnoho složek, které mají antibakteriální vlastnosti, a růstové faktory produkované slznými kanálky a účastnící se fyziologického procesu obnovy rohovky. Omývá též oční povrch a odstraňuje tak odlouplé buňky a cizorodé částice.

V slzném filmu, který je přibližně 7 pm silný, lze rozlišit tři vrstvy. Nejvnitřnější vrstva, která je v přímém kontaktu s povrchem rohovky, je tvořena mukopolysacharidy; střední vrstva je vodná; vnější vrstva je lipidická.

Vnější lipidická vrstva slzného filmu má dvě hlavní funkce: zpomalovat odpařování spodní vodné složky a promazávat víčka, když překrývají bulvu.

Epitel rohovky je kompozitní nekeratinizovaná plocha epitelia složená z povrchové vrstvy šupinatých buněk, střední vrstvy z křídlovitých buněk (jejichž jméno je odvozeno od jejich křídla, tj. od protažení ve tvaru křídel) a jednoduché vrstvy bazálních sloupcových buněk.

Rohovkový epitel, v přímém kontaktu s vnější atmosférou, neslouží pouze jako bariéra proti vnějším patologickým faktorům z prostředí, ale musí být též schopný rychlé regenerace, když je snadno vystaven poškozením různého druhu. Po poškození jakéhokoli druhu, které způsobí kontinuální rozrušení rohovkového epitelu bez účasti Bowmanovy membrány, nastane reepitelizační proces, kterým je uzdravení docíleno za 4 až 7 dnů.

Pokud poškození zahrnuje vnější povrch rohovky a zasahuje až za limbus, projeví se různé obnovovací mechanismy: destrukce kmenových buněk na úrovni bazálního epitelu limbu podporuje růst spojivkového epitelu k rohovce s následnou rohovkovou neovaskulizací.

Vnější rohovková deepitelizace je celkem častým projevem. Zásadními příčinami tohoto onemocnění jsou nečistoty ze vzduchu, mikroklima, použití kontaktních čoček a syndrom oční suchosti.

Rohovkové deepitelizace se obecně léčí léky ve formě očních kapek nebo mastí, které by měly podpořit reepitelizaci a zmírnit bolest. Nejbéžnějším léčivem je xantoferin, retinol, karboxymethylcelulóza, kyselina hyaluronová a N-acetylcystein.

Žádná z těchto složek však účinně nevykázala specifický reepitelizační účinek.

• ♦ ···· · ·

Hledání nových terapeutických postupů je tedy v této souvislosti pro oftalmology naléhavou nutností.

Použití acetátu tokoferolu se považuje za účinné za předpokladu, že jeho aplikace by mohla předejít odpařování slzného filmu, podpořit obnovu lipidické složky (náhradou nebo smísením s vnější lipidickou vrstvou filmu), promazání víčka při pohybu přes bulvu a podpořit reepitelizaci rohovky.

Závěrem toho je, acetát tokoferolu by se choval jako „umělé slzy“.

Je třeba zdůraznit, že všechny masti mohou být mírně nepříjemné, protože přechodně brzdí pohyb slzné kapaliny při otvíraní a zavírání oka a způsobují přechodně zhoršenou viditelnost.

Na základě těchto teoretických úvah byl acetát tokoferolu lokálně aplikován za různých patologických podmínek oka a překvapivě vedl k výraznému subjektivnímu zlepšení a bylo zaznamenáno zmírnění symptomů, a k objektivnímu zlepšení s klinickým účinkem až do vyléčení.

Příklady těchto patologických podmínek zahrnují: dyslachrimii, suchou keratokonjunktivitidu, vláknitou keratokonjunktivitidu, iatrogenní keratokonjunktivitidu, neuroparalytickou ketatitidu, keratokonjunktivitidu závislou na ročním období, opakující se keratalgii, deepitelizaci rohovky způsobenou cizorodými částicemi vzhledem k rohovce, vředy rohovky, způsobené chemickými látkami, deepitelizaci u fotorefraktivní keratektomie a u lamelární keratoplastie.

Suchá keratokonjunktivitida, vláknitá keratokonjunktivitida, iatrogenní keratokonjunktivitida

Tato onemocnění zahrnují mnoho klinických stavů způsobených nedostatečnou nebo změněnou tvorbou slz. Díky úzkému vztahu mezi povrchem rohovky a slzným filmem, může projev lézí povrchové vrstvy rohovky způsobených suchostí připisovat nedostatečné tvorbě jedné ze složek slz i změnám v morfologii epitelu rohovky, které mohou ovlivnit stabilitu normálního slzného filmu s následným vysušením očního povrchu, poškozením epitelu a tvorbou vředů.

Acetát vitamínu E se aplikoval lokálně do oka 3- až 5krát denně v množství 0,2 ml na aplikaci v 5 případech jednoduché suché keratokonjunktividy, v 5 případech epiteliopatie způsobené rozvojem jizvovitých změn na očních víčkách, ve 3 případech • ΦΦΦ φ ♦ Φ φ φ φ φ • φ φ · · ·ΦΦ· · ·· φ φφφφφφ · φφφ ·· • · φφ® · · ♦· φφ φφ ·· ··· *···· epiteliopatie důsledkem paralýzy VII. lebečního nervu a v 5 případech noční oční suchosti (kdy se jednalo o aplikaci pouze přes noc).

U všech těchto případů jednoduché lokální aplikace acetátu byla aplikace tokoferolu účinná. Během 48 hodin došlo k vymizení symptomů včetně bolesti, pocitu přítomnosti cizího tělesa, fotofobie a slzení, spojeného se spojivkovou hyperemií a výrazným blefarospasmem. Vyšetření pomocí štěrbinové lampy prokázalo reepitelizaci fluorescein-pozitivních oblastí již po 24 až 48 hodinách. Poněvadž šlo o chronické onemocnění, aplikace pokračovala dalších několik měsíců až dva roky. Klinický přínos se projevoval od začátku léčby po celý průběh. Žádný z léčených pacientů nevykazoval jakoukoli alergii na acetát tokoferolu.

Keratitida způsobená expozicí fyzikálním činidlům

Keratitida způsobená expozicí fyzickým činidlům může být způsobena takovými odlišnými faktory jako je například trichiáza, ultrafialové záření, cizí tělesa a kontaktní čočky.

Acetát vitamínu E se aplikoval lokálně do oka 3- až 4krát denně (v množství 0,2 ml na aplikaci) po dobu tří dnů. Ve všech případech se symptomy vytratily po prvních aplikacích a keratitida se vyléčila po třech dnech léčby.

U trichiázy léčba pokračovala dlouhodobě jako prevence možných opakovaných stavů.

Neuroparalytická keratitida

U 5 případů rohovkového vředu způsobeného paralýzou V. lebečního nervu vedla lokální aplikace čistého acetátu tokoferolu do oka (3- až 4krát denně, 0,2 ml na aplikaci) ke kompletní reepitelizaci vředu během 7 dnů. V těchto případech se kombinoval acetát vitamínu E s překrytím antibiotikem (ofloxacin) až do vymizení vředu; následně se acetát vitamínu E lokálně aplikoval kontinuálně 2- až 3krát denně, aby se zamezilo opětovnému výskytu.

Keratokonjunktivitida závislá na ročním období

U 5 případů keratokonjunktivitidy závislé na ročním období s projevem vředů rohovky byla přínosem lokální aplikace acetátu tokoferolu (3- až 4krát denně, 0,2 ml na aplikaci), spojená s lokální kortikosteroidní terapií a aplikací kyseliny acetylsalicylové • · per os, zlepšením symptomů spojených s vředovitými lézemi, blefarospasmem a hustou sekrecí sliznice a urychlením hojení vředovitých lézí, které se zahojily již během 5 dnů.

Léčba pokračovala beze změn po dobu dalších tří dnů po zahojení vředu. Pak pokračovala dalších 6 měsíců (od dubna do září) tímto způsobem: lokální aplikace acetátu tokoferolu ve spojení s lokálním antihistaminikem třikrát denně 7 až 10 dnů a dvakrát denně po dobu 20 až 30 dnů, pak lokální aplikací antihistaminika dvakrát denně a acetátu tokoferolu pouze jednou denně večer před spaním.

Ve čtyřech případech keratokonjunktivitidy závislé na ročním období v nepřítomnosti vředu, ale v přítomnosti “Roman pavemenť papil, vedla lokální aplikace acetátu tokoferolu (0,2 ml v každé dávce) ve spojení s lokální kortikosteroidovou terapií třikrát denně po dobu 15 dnů a s následnou lokální aplikací acetátu tokoferolu ve spojení s antihistaminikem v postupně se snižujících dávkách k významnému snížení výskytu papil ve třech případech a v jednom případě k jejich úplnému vymizení během 6 až 7 měsíců.

Léčba přinesla vymizení pocitu „písku v oku“ a ranní bolesti oka při probuzení s pozorovatelným, subjektivním i objektivním (zarudnutí spojivky o velikosti „Roman pavement“ papily) zlepšením klinických příznaků při zdravotních prohlídkách od dubna do září.

Opakující se keratalgie

Acetát vitamínu E se použil v 5 případech opakující se keratalgie po mechanické deepitelizaci změněného epitelia. Aplikoval se třikrát denně (0,2 ml na aplikaci) po dobu 4 dnů ve spojení s lokálními NSAID (nesteroidní protizánětlivá léky). Výrazné bolestivé symptomy se po prvních aplikacích vytratily a po třech dnech léčby nastala reepitelizace rohovky. Léčba pak pokračovala dalších pět dnů při aplikaci pouze přes noc.

Tvorba vředů na rohovce způsobená chemickými látkami

Lokální aplikace acetátu vitamínu E u tohoto očního onemocnění vedla k překvapujícím výsledkům.

V 5 případech vředu rohovky způsobených těmito žíravými látkami: 1) kontaktem s amoniakem, 2) s kyselinou sírovou, 3) s hydroxidem sodným to bylo použito (3- až • · ·· ♦ · ·· · ·· * ♦ • · · · ··· ···· • · · · · · ·♦· · ·· • 999999 9 999 ·· • · · · · ♦ · ··

9 9 9 9 9 9 99 9 999

4krát denně, 0,2 ml na aplikaci po dobu 5 až 6 dnů a pak pouze jednou, večer, po dobu 3 až 4 dnů po projevu reepitelizace).

Ihned po první aplikaci se zmírnily subjektivní symptomy - intenzivní pálení a „písek v očích“; během 48 hodin došlo k úplné reepitelizaci velké deepitelizované oblasti ve třech případech popálení amoniakem a kyselinou sírovou. U případů popálení sodou vykázal jeden případ, kdy nebyla postižena bazální membrána, reepitelizaci během 4 dnů, zatímco v jiném případě, i když došlo ke zlepšení symptomů, nebyla viditelná žádná fyzická obnova epitelu během tří dnů; v tomto případě se provedl chirurgický zásah.

Deepitelizace u fotoreaktivní keratektomie a lamelámí keratoplastie

U fotoreaktivní keratektomie se před fotoablativní léčbou odstranil epitel: lokální aplikací acetátu vitamínu E (4krát denně 0,2 ml na aplikaci po dobu 4 až 5 dnů a následně snížením aplikace po dobu dalších 5 dnů na jednu aplikaci večer, která pokračovala dlouhodobě) se za tři dny dosáhlo reepitelizace rohovky ve všech 5 případech. U tohoto očního onemocnění též došlo k překvapivému zmírnění subjektivních obtíží.

U lamelární keratoplastie se epitel zcela obnovil. Hojivé procesy mohly být modifikovány primární patologií, která vyžadovala zákrok. Zejména v případě lamelární keratoplastie způsobené vaskularizovaným leukomem po chemickém popálení vedla aplikace acetátu vitamínu E (4krát denně, 0,2 ml na aplikaci po dobu 4 až 5 dnů, pak snížení aplikace po dobu dalších 5 dnů na jedinou aplikaci pouze večer, která pokračovala dlouhodobě) k překvapivým výsledkům, jak v bezprostředním pooperativním období podporujícím rychlejší reepitelizaci, tak v případech deepitelizace, která se projevila v pozdějším pooperativním období, vzniklé změnami v slzení způsobenými jizvami.

Dál k výše uvedeným onemocněním, lokální aplikace acetátu tokoferolu prokázala významný přínos i u různých stavů suchosti a svědění oční sliznice.

VAGINÁLNÍ SLIZNICE A POŠEVNÍ PŘECHOD SLIZNICE A POKOŽKY

Na úrovni vaginální mukózy a slizničně-pokožkové poševní oblasti se acetát tokoferolu použil u různých patologických stavů pro své zvláčňující, ochranné a mazací vlastnosti (jako mast), své léčebné a normalizační vlastnosti s ohledem na změněný epitel (jako membránová molekula a antioxidační činidlo) a svou schopnost znovuustavení rovnováhy vulvo-vaginálního pH (jako slabá kyselina).

Příklady těchto stavů jsou uvedeny níže.

Atrofická vaginitida

Atrofická vulvovaginitida se objevuje výlučně u starších žen, u kterých vagína vykazuje znaky fyziologické degradace způsobené postupujícím hormonálním úbytkem. Tím dochází ke snížené elasticitě vaginálních stěn a výrazné křehkosti sliznice, která se ztenčuje a lehce krvácí při sebemenším poranění s projevem bodového krvácení. Symptomy zahrnují pocit pálení a vaginální suchost, vedoucí k dyspareunii.

Tokoferol acetát se aplikoval lokálně díky svému možnému ochrannému účinku a schopnosti zlepšení výživy vaginální sliznice, stejně jako znovuustavení ideální kyselosti vaginálního ekosystému (přítomnost kyseliny octové v molekule tokoferolacetátu dává této molekule slabě kyselé vlastnosti).

Tokoferolacetát se aplikoval do vagíny v množstvích 2 ml, 2krát denně (každých 12 hodin) u 12 starých žen trpících atrofickou vaginitidou po dobu 30 až 40 dnů. U všech léčených případů byla zaznamenána regenerace vyživování vaginální tkáně na konci léčby, provázené změnami zbarvení (z bledé do růžové), zvýšenou elasticitou tkáně a vymizením bodového krvácení.

Navíc, u všech případů bylo prokázáno snížení dyspareunie (bolesti při pohlavním styku); avšak tento ústup byl výrazný pouze u poloviny případů, kde vedl dokonce k úplnému vymizení bolesti během pohlavního styku.

Cervikální ektropie

Pojem „ektropium“ označuje přítomnost žlaznatého endocervikálního epitelu na vnějším cervixu. Jde o fyziologický proces, který je zřejmě výsledkem účinku hormonálních faktorů, které způsobují hypertrofii a hyperplazii endocervikálního epitelu.

Žlaznatý epitel je mnohem méně odolný vůči poraněním a infekcím než dlaždicový epitel, který pokrývá vnější část cervixu a vagíny; z toho je zřejmé, že tento proces může vést k cervicitidě. Infekce ektropia je usnadněna velkým množstvím mikrobů přítomných ve vagíně a kyselostí vaginálního pH.

Studie se prováděla u 5 mladých žen s průměrným věkem 22 let (18 až 30), které trpěly ektropií cervixu. Všechny ženy podstoupily kolpocytologické vyšetření, test s vaginálním tamponem a kolposkopii pro vyloučení STD a prekancerogenních lézí.

Tokoferolacetát se aplikoval v množství 2 ml, rozetřený na povrchu o ploše 2,5 cm² z pórovitého materiálu (Spongostan) v kontaktu s děložním hrdlem třikrát týdně po dobu dnů, aby se zhodnotily patologické účinky na zánětovou stránku ektropie.

Kolposkopie, provedená před a po léčbě, prokázala výrazný ústup cervikálního překrvení a ústup rozsáhlosti ektropie s brzkou počáteční periferní dlaždicovou metaplazií.

Folikulární vulvitida

Toto onemocnění je výsledkem zánětlivého procesu chlupových folikulů a perifolikulární tkáně. Týká se výhradně ochlupené vulvární oblasti a způsobuje výskyt malých pupenců oddělených normální pokožkou.

Tokoferolacetát se aplikoval lokálně (1 ml, 2krát denně) u pěti případů s významným klinickým zlepšením již po několik aplikacích.

Erytematózní vulvitida

Toto onemocnění se vyznačuje intenzivním zarudnutím a otokem vulvární oblasti. Tato forma může lehce postihnout pokožku kolem genito-stehenních a intergluteálních záhybů. Symptomy zahrnují výrazné svědění a pálení. Toto je primárně způsobeno otřesem (cyklistika, jízda na koni atd.) nebo alergií (mýdla, vložky, punčocháče apod.).

Tokoferolacetát se aplikoval lokálně (1 ml, 2krát denně po dobu několika dnů) ve 20 případech erytematózní vulvitidy. Již po několika aplikacích bylo dosaženo výrazného ústupu symptomů s klinickou normalizací v průběhu 48 až 72 hodin.

Vulvitida spojená s radiací

Toto onemocnění se může objevit po přímém ozáření pochvy během radioterapie. Radiodermitické léze mohou kolísat od jednoduchého erytému po popáleniny třetího stupně s tvorbou vředů.

Acetát tokoferolu lokálně aplikovaný (1 ml, 2krát denně) může představovat přínosnou léčebnou pomoc díky svému ochrannému, bariérovému, uvolňujícímu a reepitelizačnímu účinku.

Φφ φφ ·· φφφφ φφ φ φφφφ φφφ φφφφ • φφ φ φ φφφφ φ φ · φ φ φφφ φ φ φ φφφ φ φ φφ φφ φφ φφφ φφ φφ

Vulvární vestibulitida

Toto onemocnění bývá uváděno též pod pojmem mikropapilární vulvitida. Jde o subklinickou infekci papovavirem. Sametový vzhled středního povrchu malých stydkých pysků je způsoben hyperplazií a hypertrofií sliznice. Lokální nedostatečnost buňkami zprostředkované imunity podporuje mykotickou sekundární infekci. Symptomy zahrnují svědění a vulvodynii.

Z 25 žen léčených tokoferolacetátem (2 ml, dvakrát denně po dobu dvou týdnů), aplikovaným lokálně na vestibulární poševní sliznicí u 90 % zcela ustoupilo svědění a poševní bolest, zatímco u zbývajících 10 % se neprojevilo žádné zlepšení symptomů.

Bariérové a antioxidační účinky tokoferolacetátu, který potlačuje zánětlivý proces (otok, zarudnutí) a znovuustavují pH vestibulární sliznice, inhibují rozvoj mykotického procesu a napomáhají tak ústupu svědění a vulvodinie.

REKTÁLNÍ SLIZNICE A ANÁLNÍ PŘECHOD SLIZNICE A POKOŽKY

Tokoferolacetát se lokálně aplikoval u různých chorobných stavů anální sliznice, perianální oblasti a u proktitidy.

Svědění konečníku

Sedm pacientů trpících svěděním konečníku, u kterých po proktologické prohlídce nebyla nalezena organická příčina, bylo léčeno tokoferolacetátem (0,2 až 0,4 ml, aplikovaný dvakrát denně po dobu 30 dnů).

Na konci léčby u 4 pacientů symptomy zcela ustoupily a u zbývajících 3 pacientů byl zjištěn uspokojující ústup.

Inkontinence stolice

Existují dva typy inkontinence stolice: mírná (nebo částečná nebo občasná) a závažná. U druhého případu není možné udržet ani dobře tvořenou stolici.

pacientů trpících mírnou inkontinencí stolice a 5 trpících závažnou inkontinencí stolice bylo léčeno tokoferolacetátem (1 až 2 ml třikrát denně po dobu 30 dnů).

Při účelové prohlídky byl zjištěn konstantní a významný ústup zánětu, zjevně spojeného s ochrannou pokožky proti dráždivým fekáliím.

Přínos u pacientů trpících mírnou formou byl zvláště pozoruhodný, zatímco výsledky u pacientů trpících závažnou formou byly dobré.

99

9 9 9

9 9 9

9 999 9

9 9

99 • · ·· fc · • · • ···

Vředová proktitida

Vředová proktitida je druhem vředové kolitidy výlučně umístěnou v konečníku; může být též způsobena sexuálními praktikami nebo léčbou ionizujícím zářením.

Charakteristika vředové proktitidy zahrnuje mírné krvácení konečníku s výtokem jasně červené krve, stažení a svíravé bolesti v levých kvadrantech.

Pět pacientů trpících proktitidou, kteří podstoupili radioterapii, bylo léčeno tokoferolacetátem; tokoferolacetát se aplikoval v množstvích 0,8 ml v mikročípcích dvakrát denně po dobu 30 dnů.

U všech pacientů došlo ke zlepšení, od mírného až po dobré. Endoskopickým vyšetřením bylo zjištěno obecné zlepšení stavu s absencí erozivních lézí a sníženou fragilitou, přestože byl stále přítomen hypotrofní stav.

Výhřez konečníku

Pět pacientů trpících výhřezem konečníku, spojeným se zánětem, erozemi a kožními trhlinami sliznice, bylo léčeno acetátem vitamínu E (0,6 až 0,8 ml třikrát denně) po dobu jednoho měsíce.

Subjektivní výsledky byly vynikající již po několika dnech, s významným ústupem bolesti, pálení a nepříjemnosti.

Objektivně prokázala prohlídka po 15 dnech významný ústup zánětu a zánik erozí sliznice a kožních trhlin.

Léčba, která pokračovala u všech jedinců po mnoho měsíců (až dva roky), umožnila zachování dosažených výsledků bez znovuobjevení zánětu nebo erozí vyhřezlé sliznice.

Konečně, lokální aplikace tokoferolacetátu vedla k významnému zlepšení některých stavů suchosti a svědění rektální sliznice.

NOSNÍ SLIZNICE A NOSNÍ VESTIBULÁRNÍ PŘECHOD SLIZNICE A POKOŽKY

Taktéž na úrovni nosní sliznice bylo prokázáno, že lokální aplikace tokoferolacetátu může být užitečná u různých chorobných stavů, z nichž některé jsou popsány v příkladech.

·· • 9

9 ♦ ·

Enkrustovaná rhinitida

U mnoha zánětlivých procesů nosních dutin různého původu a druhů může být enkrustovaná sekrece nebo sero-hematická sraženina přítomna v samotných dutinách. Tato onemocnění zahrnují infekční rhinitidu, mírné opakované krvácení z nosu, adenoidektomii status post, mikropoškození (prsty v nose, zejména u dětí).

U 50 případů enkrustované rhinitidy se aplikace tokoferolacetátu (0,2 ml, 2 až 3krát denně) po dobu 2 až 4 dnů osvědčila jako přínosná, podporující vymizení krust a/nebo sraženin a ochranu nosní sliznice.

Ekzematózní nosní vestibulitida, s kožními trhlinami

Ekzém nosního vestibula s častou tvorbou kožních trhlin, je následkem rhinitických procesů, akutních nebo chronických, jejichž výpotky dráždí okolní pokožku vestibulu.

U 100 případů vestibulárního ekzému (u všech případů jako výsledek běžného nachlazení) vedla aplikace acetátu vitamínu E se svým zvláčňujícím, ochranným a reepitelizačním účinkem k vymizení kožních trhlin za 48 hodin a normalizaci ekzematózní kůže za 3 až 6 dnů.

Epistaxe

Epistaxe je způsobena prasknutím krevních cév nosní sliznice způsobeným různými příčinami.

Epistaxi lze léčit pokud možno příčinnou terapií a lokální terapií, přiměřeně její důležitosti.

V případě opakující se slabé epistaxe se jeví lokální aplikace tokoferolacetátu použitelná jako doplňující léčba díky jeho zvláčňujícímu, ochrannému a výživnému účinku.

Tokoferolacetát se použil u 20 dětí trpících slabou epistaxi (0,2 ml 2 až 3krát denně po dobu 15 dnů) způsobenou poškozeními spojeným se špatným návykem opakovaného strkání prstů do nosních dírek. U všech případů bylo dosaženo vymizení epi staxe.

• · • · · · · · • · • ···

Křečové žíly Locus Valsalvae

Křečové žíly Locus Valsalvae jsou častou příčinou epistaxe, zejména u dětí. U malých dětí se často neprovádí kaustikace těchto křečových žil kvůli riziku iatrogenní perforace nosní přepážky.

Tokoferolacetát se aplikoval lokálně (0,2 ml 2 až 3krát denně) po dobu tří měsíců na sliznicí nosní přepážky u 60 dětí (ve věku 2 a 6 let) trpících křečovými žílami Locus Valsalvae a opakovanými epistaxemi. U všech případů bylo dosaženo zmírnění až po vymizení epizod epistaxe během léčby a lékařské prohlídky zjistily zlepšení výživy nosní sliznice a makroskopického aspektu samotných křečových žil.

Jeví se, že lokální aplikace tokoferolacetátu vyvíjí výživnou a ochrannou aktivitu na epitel nosní sliznice, což je důležité pro prevenci takových podráždění, zejména u dětí, která mohou vést ke svědění a krvácení z nosu, ještě více v přítomnosti lokálních varikózních změn. Tato výživná a ochranná aktivita se prokázala přínosnou i u stavů vyznačujících se suchostí a svěděním nosní sliznice.

Ulcerace nosní sliznice vzniklé z lokální přítomnosti cizorodého tělesa

Děti si často strkají do nosu cizorodá tělesa různého původu, která způsobují vředovité léze nosní sliznice.

Tokoferolacetát (0,2 ml, 2 až 3krát denně) se aplikoval lokálně po dobu 7 dnů 15 dětem trpícím nosními vředy způsobenými cizím tělesem. U všech případů bylo po 7 dnech léčby zaznamenáno vymizení.

Účinek lokální aplikace tokoferolacetátu též stojí za zmínku u případů genitálního oparu.

Genitální opar

Acetát vitamínu E se aplikoval lokálně 20 pacientům (10 mužů a 10 žen) trpícím genitalním oparem (ve věku 16 až 45 let).

U 17 případů se docílilo výrazného zlepšení při aplikaci acetátu vitamínu E alespoň 3krát denně v množství 0,2 až 0,4 ml v každé dávce.

Pokud se acetát vitamínu E aplikoval při prvních příznacích onemocnění (svědění, parestézie nebo pálení, počáteční pupínky), bylo zjištěno, že se neobjevily puchýřky (pokud nebyly původně přítomny), nebo se vyvinuly do enkrustované fáze za až 3 dny (pokud byly původně přítomny) s významným urychlením zahojení.

Pokud se acetát vitamínu E aplikoval u herpetických onemocnění, která už byla v plném rozvoji (mnohačetné puchýřky přítomné po dobu 1 až 2 dnů), neobjevily se žádné nové puchýřky a bylo vidět, že existující léze se přestaly rozšiřovat s rychlým přechodem do enkrustované fáze (1 nebo 2 dny).

Ihned po aplikaci se navíc vytratily subjektivní symptomy pálení a/nebo svědění, spojené s herpetickým projevem.

Pouze v jednom případě aplikace acetátu vitamínu E nezměnila normální průběh herpetického projevu a nevedla k útlumu subjektivních symptomů s tím spojených.

U dvou případů se nedostatek klinické odezvy na aplikaci acetátu vitamínu E jevil, že je spojen s nedostatečnou frekvencí aplikace, protože při vyšším počtu aplikací za den se léčba urychlila.

Claims (23)

1. PATENTOVÉ NÁROKY - původní, zveřejněné znění

   1. Použití sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z vitamínu E a jeho esterů pro přípravu léčiva pro lokální léčbu onemocnění sliznice.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou je ester vitamínu E s karboxylovou kyselinou obecného vzorce R-COOH, kde Rje alkyl, alkenyl nebo alkinylový zbytek o 1 až 19 uhlíkových atomech.
3. 3. Použití podle nároku 2, kde karboxylové kyselina je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny octové, kyseliny n-propionové, kyseliny jantarové a kyseliny linoleové.
4. 4. Použití podle nároku 3, kde sloučeninou je acetát vitamínu E.
5. 5. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde onemocnění sliznice je onemocnění postihující sliznici ústní dutiny.
6. 6. Použití podle nároku 5, kde onemocnění sliznice zahrnují aftózní vředy, stomatitidu, glossitidu, suchost a svědění ústní sliznice.
7. 7. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde onemocnění sliznice je onemocnění postihující oční sliznici.
8. 8. Použití podle nároku 7, kde onemocnění sliznice zahrnují dyslachrymii, keratokon- junktivitidu, keratitidu, keratalgii, vředy rohovky, deepitelizaci rohovky, suchost a svědění oční sliznice.
9. 9. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde onemocnění sliznice je onemocnění postihující vaginální sliznici.
10. 10. Použití podle nároku 9, kde onemocnění sliznice zahrnují atrofickou vaginitidu, cervikální ektropii, suchost a svědění vaginální sliznice.
11. 11. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde onemocnění sliznice jsou onemocnění postihující vulvární přechod sliznice a pokožky a zahrnují folikulární vulvitidu, erytematózní vulvitidu a vulvitidu spojenou se zářením.
12. 12. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde onemocnění sliznice jsou onemocnění postihující nosní sliznici a přechod sliznice a pokožky nosních dírek a zahrnují enkrustovanou rhinitidu, nosní vestibulitidu, epistaxi, křečové žíly locus Valsalvae, suchost a svědění nosní sliznice.

    • ·
13. 13. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde onemocnění sliznice jsou onemocnění postihující rektální sliznici a anální přechod sliznice a pokožky a zahrnují svědění konečníku, inkontinenci stolice, proktitidu, vředovou proktitidu, vyhřeznutí konečníku, suchost a svědění rektální sliznice.
14. 14. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde onemocnění sliznice zahrnuje genitální opar.
15. 15. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 14, kde sloučenina je jedinou aktivní složkou používanou při přípravě léčiva.
16. 16. Použití podle nároku 15, kde sloučenina je jedinou složkou použitou při přípravě léčiva.
17. 17. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 14, kde kromě sloučeniny je při přípravě léčiva použita alespoň jedna další aktivní složka.
18. 18. Farmaceutická kompozice pro lokální léčbu slizničních onemocnění vyznačující se tím, Že obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny sestávající z vitamínu E a jeho esterů a alespoň jednu aktivní látku vybranou ze skupiny steroidních a nesteroidních protizánětlivých látek, antibiotik, antimykotik a hormonů.
19. 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že sliznici je oční sliznice, rektální sliznice, vaginální sliznice, nosní sliznice a sliznice ústní dutiny.
20. 20. Farmaceutická kompozice podle nároku 18 nebo 19, vyznačující se t í m , že sloučeninou je acetát vitamínu E.
21. 21. Farmaceutická kompozice pro léčbu slizničních onemocnění vyznačující se t í m , Že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, jednu sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující vitamín E a jeho estery a volitelně alespoň jednu aktivní složku vybranou ze skupiny steroidních a nesteroidních protizánětlivých látek, antibiotik, antimykotik a hormonů.
22. 22. Farmaceutická kompozice podle nároku 21,vyznačující se tím, Že sloučeninou je acetát vitamínu E.
23. 23. Farmaceutická kompozice podle jednoho z nároků 21 a 22, vyznačující se t í m , že je ve formě čípků.