CN109328061A - 用于治疗角化过度症的组合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了用于治疗诸如头皮屑、银屑病、寻常痤疮、疣、鸡眼、胼胝、掌跖角化病、鱼鳞病、脂溢性皮炎、睑板腺功能障碍、HPV感染、扁平苔藓、光化性角化病、脂溢性角化病等角化过度症的组合物和方法。所述组合物包含含硒氨基酸作为角质溶解剂，并局部施用于患者的皮肤或眼睑边缘。在一些实施方案中，所述组合物包含以眼科剂型、皮肤病学剂型或美容剂型配制的含硒氨基酸，如甲硫氨酸硒或半胱氨酸硒。

Description

用于治疗角化过度症的组合物
交叉引用
本申请要求于2016年4月19日提交的美国临时申请号62/324,795的权益，该美国临时申请通过引用以其全文并入本文。
背景技术
角化过度症的特征在于角质层(表皮的最外层)增厚，其通常与存在异常量的角蛋白相关，并且通常还伴随着颗粒层的增加。角蛋白水平升高导致角化过度症，如头皮屑、银屑病、寻常痤疮、疣、鸡眼、胼胝、掌跖角化病、鱼鳞病(ichtiosis)、脂溢性皮炎、睑板腺功能障碍、HPV感染、扁平苔藓、光化性角化病和脂溢性角化病。需要治疗角化过度症的新的治疗方法。
发明内容
一个实施方案提供了用于治疗有需要的患者的角化过度症的组合物，其包含含硒氨基酸作为角质溶解剂，并且其中所述组合物适合于以药物剂型或美容剂型局部施用于皮肤。另一实施方案提供了所述组合物，其中所述含硒氨基酸为甲硫氨酸硒或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供了所述组合物，其中所述含硒氨基酸为半胱氨酸硒或其药学上可接受的盐。
另一实施方案提供了所述组合物，其中所述组合物在用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的液体溶液制剂中包含含硒氨基酸。另一实施方案提供了所述组合物，其中所述组合物在用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的悬浮液中包含含硒氨基酸。另一实施方案提供了所述组合物，其中所述组合物在用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的液体凝胶中包含含硒氨基酸。
另一实施方案提供了所述组合物，其中所述组合物为用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的乳膏。另一实施方案提供了所述组合物，其中所述组合物为用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的乳液。另一实施方案提供了所述组合物，其中所述组合物为用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的洗剂。另一实施方案提供了所述组合物，其中所述组合物为用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的软膏。
一个实施方案提供了用于治疗有需要的患者的角化过度症的组合物，其包含含硒氨基酸作为角质溶解剂，并且其中所述组合物适合于以药物剂型或美容剂型局部施用于皮肤，其中所述组合物进一步包含选自过氧化苯甲酰、煤焦油、地蒽酚、水杨酸、视黄酸、α-羟基酸、尿素、乳酸和二硫化硒的另外的角质溶解剂或角化抑制剂(keratostatic agent)。
一个实施方案提供了用于治疗有需要的患者的角化过度症的组合物，其包含含硒氨基酸作为角质溶解剂，并且其中所述组合物适合于以药物剂型局部施用于皮肤，其中所述组合物经由储库制剂施用，并且所述储库进一步包含压敏粘合剂，其中所述压敏粘合剂为基于橡胶的压敏粘合剂、基于硅氧烷的压敏粘合剂或基于丙烯酸的压敏粘合剂。
一个实施方案提供了用于治疗有需要的患者的角化过度症的方法，其包括向所述患者的皮肤或眼睑边缘局部施用被配制成眼科剂型、皮肤病学剂型或美容剂型的包含甲硫氨酸硒或半胱氨酸硒的组合物。
另一实施方案提供了所述方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的溶液。另一实施方案提供了所述方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的悬浮液。另一实施方案提供了所述方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的洗剂。另一实施方案提供了所述方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的乳膏。另一实施方案提供了所述方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的软膏。另一实施方案提供了所述方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的凝胶。另一实施方案提供了所述方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的乳液。另一实施方案提供了所述方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的半固体。
一个实施方案提供了用于治疗有需要的患者的角化过度症的方法，其包括向所述患者的皮肤或眼睑边缘局部施用被配制成眼科剂型、皮肤病学剂型或美容剂型的包含甲硫氨酸硒或半胱氨酸硒的组合物，其中所述用于局部施用的组合物进一步包含选自过氧化苯甲酰、煤焦油、地蒽酚、水杨酸、视黄酸、α-羟基酸、尿素、乳酸和二硫化硒的另外的角质溶解剂或角化抑制剂。
一个实施方案提供了用于治疗有需要的患者的角化过度症的方法，其包括向所述患者的皮肤或眼睑边缘局部施用被配制成眼科剂型、皮肤病学剂型或美容剂型的包含甲硫氨酸硒或半胱氨酸硒的组合物，其中所述方法包括从储库制剂施用，并且所述储库制剂进一步包含压敏粘合剂，其中所述压敏粘合剂为基于橡胶的压敏粘合剂、基于硅氧烷的压敏粘合剂或基于丙烯酸的压敏粘合剂。
一个实施方案提供了用于治疗有需要的患者的角化过度症的方法，其包括向所述患者的皮肤或眼睑边缘局部施用被配制成眼科剂型、皮肤病学剂型或美容剂型的包含甲硫氨酸硒或半胱氨酸硒的组合物，其中所述角化过度症选自头皮屑、银屑病、寻常痤疮、疣、鸡眼、胼胝、掌跖角化病、鱼鳞病、脂溢性皮炎、睑板腺功能障碍、HPV感染、扁平苔藓、光化性角化病和脂溢性角化病。另一实施方案提供了所述方法，其中所述角化过度症为睑板腺功能障碍。另一实施方案提供了所述方法，其中所述角化过度症为干眼症。
本文提供了用于治疗诸如头皮屑、银屑病、寻常痤疮、疣、鸡眼、胼胝、掌跖角化病、鱼鳞病、脂溢性皮炎、睑板腺功能障碍、HPV感染、扁平苔藓、光化性角化病、脂溢性角化病等角化过度症的组合物，所述组合物包含含硒氨基酸作为角质溶解剂，其中所述组合物适合于以药物剂型或美容剂型局部施用于角化过度区域。在一些实施方案中，所述含硒氨基酸为甲硫氨酸硒。在一些实施方案中，所述含硒氨基酸为半胱氨酸硒。
本公开内容进一步提供了用于治疗角化过度症的组合物，其中用于局部施用的所述组合物进一步包含具有累加或协同药理作用的，选自过氧化苯甲酰、煤焦油、地蒽酚、水杨酸、视黄酸、α-羟基酸、尿素、乳酸和二硫化硒的另外的角质溶解剂或角化抑制剂。
本公开内容进一步提供了用于治疗诸如头皮屑、银屑病、寻常痤疮、疣、鸡眼、胼胝、掌跖角化病、鱼鳞病、脂溢性皮炎、睑板腺功能障碍、HPV感染、扁平苔藓、光化性角化病、脂溢性角化病等角化过度症的方法，其包括向所述患者的皮肤或眼睑边缘局部施用被配制成眼科剂型、皮肤病学剂型或美容剂型的包含含硒氨基酸的组合物。在一些实施方案中，所述含硒氨基酸为甲硫氨酸硒。在一些实施方案中，所述含硒氨基酸为半胱氨酸硒。
本公开内容进一步提供了用于治疗角化过度症的方法，其中用于局部施用的组合物进一步包含具有累加或协同药理作用的，选自过氧化苯甲酰、煤焦油、地蒽酚、水杨酸、视黄酸、α-羟基酸、尿素、乳酸和二硫化硒的另外的角质溶解剂或角化抑制剂。
附图说明
图1示出了甲硫氨酸硒(图1A)和水杨酸(SA)(图1B)诱导的HaCaT细胞中角质形成细胞增殖(活力)减少的剂量-响应和时程分析。将HaCaT细胞在不含或含有递增浓度的甲硫氨酸硒或水杨酸的情况下温育24、48和72小时。通过MTT测定来测量细胞活力。结果显示为相对于对照的百分比。SDS(0.1％)用作阳性对照。平均值±SEM；n＝3。*p&lt;0.05，对于与未经处理的对照相比的减少。
图2示出了甲硫氨酸硒(图2A)和SA(图2B)诱导的HaCaT角质形成细胞中的凋亡的剂量-响应。将HaCaT细胞在不含或含有递增浓度的甲硫氨酸硒的情况下温育24、48和72小时。通过胱天蛋白酶-3测定来测量凋亡。结果显示为相对于对照的百分比。星形孢菌素(100nM)用作阳性对照。平均值±SEM；n＝3。*p&lt;0.05，对于与未经处理的对照相比的减少。
图3示出了使用BrdU测定测量的甲硫氨酸硒(图3A)和SA(图3B)在HaCaT角质形成细胞中的角化抑制作用。将HaCaT细胞在不含或含有指定浓度的甲硫氨酸硒的情况下温育48小时。通过BrdU测量更新速率。结果显示为相对于对照的百分比。星形孢菌素用作阳性对照。平均值±SEM；n＝3。*p&lt;0.05，对于与未经处理的对照相比的减少。
图4示出了通过FACS分析，甲硫氨酸硒(图4A)和SA(图4B)对细胞周期的影响。通过血清剥夺使HaCaT角质形成细胞同步24小时。然后将HaCaT细胞在不含或含有指定浓度的甲硫氨酸硒或水杨酸的情况下温育24小时。通过FACS分析来测量细胞周期。结果显示为相对于对照的百分比。星形孢菌素(100nM)用作阳性对照。平均值±SEM；n＝3。*p&lt;0.05，对于与未经处理的对照相比的减少。
图5示出了通过硫醇降解测定确定的甲硫氨酸硒(图5A)和SA(图5B)在人皮肤组织中的离体角质溶解作用。将人角质层样品在不含或含有指定浓度的甲硫氨酸硒或水杨酸的情况下温育2小时。然后，分析该混合物的游离巯基部分浓度。结果显示为相对于对照的百分比。平均值±SEM；n＝2。*p&lt;0.05，对于与未经处理的对照相比的减少。
图6A示出了半胱氨酸硒诱导的HaCaT细胞中角质形成细胞增殖(活力)减少的剂量-响应和时程分析。将HaCaT细胞在不含或含有递增浓度的半胱氨酸硒的情况下温育24、48和72小时。通过MTT测定来测量细胞活力(图6A)。图6B示出了阳性对照和阴性对照(SDS)。不出所料的是，SDS显著降低了细胞活力。结果显示为相对于对照的百分比。平均值±SEM；n＝3。*p&lt;0.05，对于与未经处理的对照相比的减少。
图7示出了使用BrdU测定测量的半胱氨酸硒在HaCaT角质形成细胞中的角化抑制作用。将HaCaT细胞在不含或含有指定浓度的半胱氨酸硒的情况下温育48小时。通过BrdU测量更新速率。结果显示为相对于对照的百分比。平均值±SEM；n＝3。*p&lt;0.05，对于与未经处理的对照相比的减少。
具体实施方式
本公开内容提供了可用于治疗诸如头皮屑、银屑病、寻常痤疮、疣、鸡眼、胼胝、掌跖角化病、鱼鳞病、脂溢性皮炎、睑板腺功能障碍、HPV感染、扁平苔藓、光化性角化病、脂溢性角化病等角化过度症的组合物，所述组合物包含含硒氨基酸作为角质溶解剂。此外，本公开内容提供了用于治疗所述角化过度症的方法，该方法包括施用含硒氨基酸作为角质溶解剂，并且其中所述组合物适合于以药物剂型或美容剂型局部施用于皮肤。
角化过度皮肤病况
寻常痤疮是最常见的皮肤病。其特征在于毛囊上皮的角化过度，从而导致可能作为开放性或闭合性粉刺潜伏或可能引起毛囊炎症的角质嵌塞。
脂溢性皮炎也称为皮脂溢、脂溢性银屑病、脂溢性湿疹、头皮屑和干性糠疹，是一种慢性、复发性且通常轻度的皮炎。脂溢性皮炎是影响头皮、面部和躯干的炎性皮肤病症。通常，脂溢性皮炎呈现鳞状、片状、发痒和红色皮肤。它特别影响富含皮脂腺的皮肤区域。在青少年和成人中，脂溢性皮炎通常表现为类似于头皮屑的头皮鳞屑或呈现为鼻唇沟轻微至明显的红斑。
鸡眼和胼胝：鸡眼和胼胝在暴露于反复摩擦或压力的皮肤区域发生。作为回应，死皮细胞厚层堆积并变硬。
疣：疣是由人乳头瘤病毒(HPV)感染引起的皮肤上的小隆起物。足底疣生长在脚底上。
HPV：人乳头瘤病毒通常通过直接接触而传播。它通常通过与已经患有疣的人接触或握手来传播。它也可能通过与受污染的表面接触而传播。例如，通过赤脚行走在健身房地板或泳池甲板上或通过穿别人的鞋。
慢性湿疹：湿疹，也称为皮炎，是一种皮肤的炎症。它可能由变态反应、刺激性化学物质和其他因素引发。
扁平苔藓：该病况可能表现为口腔内侧的花边白色斑块。或者它可能是皮肤上其他部位发痒的、紫色的、鳞状的斑块。扁平苔藓可能与免疫系统的异常反应有关。
光化性角化病：其为平坦的、红色的、粗糙的、砂纸样的皮肤斑点或斑块。它们可以小到几毫米。它们由过度暴露于阳光的紫外线辐射引起。它们发生在暴露于阳光的皮肤区域。并且它们有可能发展成皮肤癌。
脂溢性角化病：其为小的、非癌性的皮肤生长。它可以是棕褐色、棕色或黑色。它们出现在面部、躯干、手臂或腿上。脂溢性角化过度症非常常见。
遗传性病况：几种遗传性病况如鱼鳞病引起角化过度。它们引起广泛的、厚的、板层状的皮肤鳞屑。症状在出生后不久或儿童早期开始。
使用角质溶解剂的治疗溶解了细胞间基质或细胞内桥粒，从而促进鳞状皮肤的脱屑，并最终导致这样的异常角化区域的软化。角化抑制剂抑制角质形成细胞更新。角质溶解剂被认为通过松弛角质层(SC)的粘结性起作用，这涉及桥粒和半桥粒的解体，该桥粒和半桥粒分别连接角质形成细胞并将它们与细胞外基质(ECM)结合。另一形式的角质溶解活性干扰硫化物与硫化物的结合(为角蛋白丝提供强度的S-S键)。水杨酸是通过桥粒和半桥粒解体而起作用的角质溶解剂的实例，并且二硫化硒已被暗示为相互作用以削弱二硫键。已知为角质溶解剂且常用的其他此类药剂有水杨酸、硫、吡硫鎓锌、焦油、硼酸、尿素、过氧化苯甲酰和视黄酸。
角质溶解剂的美容用途
角质溶解剂广泛用于化妆品中，既用于美发产品如洗发剂和护发素中，也用于护肤产品如乳膏、软膏和悬浮液中。角质溶解剂具有角蛋白软化性质，并且有助于剥离过量的角质层，从而导致光滑和改善的皮肤外观。美容中最有效和最常用的角质溶解剂之一是尿素。
睑板腺
睑板腺为位于眼睑中的大型皮脂腺，并且与皮肤不同，其不与毛发相关联。睑板腺产生泪膜的脂质层，其保护其免于水相的蒸发。睑板腺孔位于眼睑边缘的上皮侧，并且距离粘膜侧只有几百微米。所述腺体位于上眼睑和下眼睑两者上，且上眼睑上腺体的量更多。单个睑板腺由成簇的分泌腺泡组成，这些分泌腺泡在长的中央导管周围呈圆形排列，并通过短的小导管与睑板腺连接。中央导管的末端部分由向内生长的上皮填满，其覆盖了自由眼睑边缘并形成了短的排泄导管，该排泄导管在眼睑边缘的后部恰好在内部眼睑边界附近的粘膜皮肤接合处前方作为孔开放。由脂质组成的油性分泌物在分泌腺泡中产生。脂质分泌物是接近体温的液体，并且作为清澈流体(称为“睑脂”)递送到眼睑边缘的皮肤。其形成了在上下眼睑边缘上的浅储器，并且由胆固醇、蜡、胆固醇酯、磷脂以及少量的甘油三酯、三酰甘油和烃的复杂混合物组成。单独的睑板腺在上下眼睑中在整个睑板长度上平行且呈单排排列。如本文所用的术语“角质化阻塞”是指睑板腺的堵塞，不论堵塞的位置如何。在一些实施方案中，堵塞是完全的，而在其他实施方案中，堵塞是部分的。不论堵塞的程度如何，这样的角质化阻塞均导致睑板腺功能障碍。在一些实施方案中，角质化阻塞由角质化的材料和脂质组成。在一些实施方案中，角质化阻塞为在睑板腺孔和排泄导管处的堵塞。在一些实施方案中，角质化阻塞由眼睑边缘和睑板腺处上皮的角质化引起。在某些情况下，角蛋白阻塞受到干细胞的迁移或异常分化的影响。在一些实施方案中，角质化阻塞导致油向眼睑边缘和泪膜的递送减少，并且瘀滞在睑板腺内，引起了压力增加、招致扩张、腺泡萎缩和低分泌。在某些情况下，睑板腺的角质化引起了退行性腺体扩张和萎缩。
睑板腺功能障碍(MGD)
如本文所用的术语“睑板腺功能障碍”是指睑板腺的慢性、弥漫性异常，其特征为末端导管阻塞或腺分泌的性质或数量变化，或这两者。MGD可导致泪膜的改变、眼刺激症状、炎症或眼表疾病。MGD最突出的方面是睑板腺孔和末端导管的阻塞，以及睑板腺分泌物的改变。
MGD是干眼综合征的主要病因。干眼综合征的发生是广泛的，并且仅在美国就影响着约两千万名患者。干眼综合征是由眼泪产生不足或水分从眼睛表面过度蒸发引起的眼表面病症。眼泪对于角膜健康至关重要，因为角膜不含血管，而依赖于眼泪来提供氧气和营养物。眼泪和泪膜由脂质、水和粘液组成，并且破坏其中的任何一种都可能引起干眼病。由角质化阻塞引起的从睑板腺流出的脂质的量不足可引起过度蒸发，从而导致干眼综合征。
MGD与后睑缘炎不同义，后者描述了后眼睑边缘的炎症状况。MGD可导致后睑缘炎，但MGD可能不总是与炎症或后睑缘炎相关联。MGD还指睑板腺的功能异常，而“睑板腺疾病”描述了广泛的睑板腺病症，包括瘤形成和先天性疾病。MGD的临床体征包括睑板腺脱离(dropout)、睑板腺分泌改变和眼睑形态改变。
在一些实施方案中，通过用手指向睑板施加压力而物理挤压睑板腺来检测改变的睑板腺分泌。在未患MGD的受试者中，睑脂为一滩清澈的油。在MGD中，所挤出的物质的性质和挤压性都发生改变。改变的睑脂还被称为睑板排泄物并由改变的分泌物和角质化的上皮材料组成。在MGD中，所挤出的脂质的性质在外观上从清澈流体变为含有微粒物质和稠密不透明的牙膏样物质的粘性流体。睑板孔可显现出在眼睑表面水平之上的升高，称为填塞或凸起，并且是由末端导管的阻塞以及睑板脂质和角质化物质的混合物的挤出而引起的。
阻塞性MGD的特征为以下的所有项或部分项：1)慢性眼不适，2)睑板腺孔周围解剖学异常(其为以下一种或多种：血管充血，粘膜皮肤接合的前段或后段移位，眼睑边缘的不规则性)，以及3)睑板腺阻塞(通过裂隙灯生物显微镜检查发现腺孔阻塞(凸起、填塞或脊状突起)，或适度的手指压力导致的睑脂挤出物减少)。
任选地确定睑板腺的挤压性以评估睑板腺功能。在正常患者中，睑脂为清澈至浅黄色的油。当用手指在腺体上施加压力时，睑脂从腺体排出。睑板腺挤压性的变化是MGD的一个潜在指标。在一些实施方案中，在挤压过程中，除了评估脂质体积和脂质数量外，还对在挤压过程中施加的物理力的量的定量进行监测。
目前用于MGD的治疗包括眼睑加温、眼睑按摩、眼睑保健、眼睑挤压(lidexpression)和睑板腺探通(meibomian gland probing)。在本文所述的药物学方法之前，还没有使用药物学方法。
眼睑保健被认为是用于MGD的主要治疗方法，并且由三个部分组成：1)施加热量；2)眼睑的机械按摩；以及3)清洁眼睑。眼睑加温过程通过融化病理上改变的睑板脂质而改善睑板腺分泌。通过温热的敷布或装置达到加温。机械眼睑保健包括使用擦拭、机械挤压和用多种眼睫毛和眼睑边缘溶液清洁。任选地，还用低变应性条皂、稀释的婴儿洗发液或商购眼睑擦拭物清洁眼睑边缘。睑板腺的物理挤压在医师办公室中进行或由患者在家中进行。该技术从抵靠眼球轻柔按摩眼睑到有力地将眼睑相互推挤或在眼睑内表面上的刚性物体与手指、拇指或眼睑外表面上的刚性物体(如玻璃棒、棉签(Q-tip)或金属桨)之间推挤而不同。在挤压期间，眼睑内表面上的刚性物体保护眼球免遭通过眼睑传递的力的伤害，并且提供稳定的抵抗力，以增加施加于腺体的力的量。
眼睑加温具有局限性，因为加温融化脂质，但不能应对角质化物质的移动。此外，由于角膜变形，眼睑加温引起短暂的视觉退化。机械眼睑保健也具有局限性，因为去除阻塞所需的力可能较大，导致患者的明显疼痛。机械眼睑保健的有效性受到该过程期间患者忍受相关疼痛的能力的限制。其他用于MGD的治疗也具有局限性。
通过睑板腺挤压进行的睑板腺阻塞的物理疏通是改善睑板腺分泌和干眼综合征的可接受的方法。另外，睑板腺管道的探通已经用于疏通阻塞的管道。然而，这两种方法(挤压和探通)均受到该过程引起的疼痛、对腺体和管道结构可能的物理损害和它们估计为数天和数周的短暂作用的限制。因此，需要方法来改善患者的舒适性，其将不对睑板腺和管道引起伤害，将降低对频繁去往诊所的依赖性并改善睑脂的分泌。
总之，这些治疗中的每一种都具有不同的缺点，并且MGD的治疗仍然具有挑战性。因此，需要方法来改善患者的舒适性，其将不对睑板腺和管道引起伤害，将降低对频繁去往诊所的依赖性并改善睑脂的分泌。
角质溶解剂和/或角质塑化剂
角质溶解剂广泛用于皮肤病症的皮肤病学领域并用作美容产品，因为它们具有松弛或去除/剥离皮肤角质外层从而导致角蛋白软化的性质。角质溶解剂在治疗涉及角质化的皮肤病况中非常有用。它们用于治疗头皮屑、银屑病、痤疮、疣、鸡眼、胼胝、掌跖角化病、鱼鳞病、脂溢性皮炎和其他形式的角化过度症。
在角化过度病症中，角质形成细胞在增殖、粘附和分化中的偏差阻塞漏斗和皮脂腺管，从而为过量的皮脂分泌、细菌过度生长和由于细菌和细胞产物(即皮脂和角蛋白)的释放引起的炎症反应做好了准备。这些病况多次伴有具有刺激性、红斑性继发感染的皮肤的皮炎。
角化过度可扩散，从而覆盖皮肤或毛发区域(如足底上)或毛囊，其中角蛋白的过度发展积聚在毛囊或腺孔中，从而导致阻塞、锥形、隆起的帽化。开口通常被角蛋白和皮脂的混合物(如在痤疮中)或角蛋白和睑脂的混合物(如在睑板腺功能障碍中)封闭。
在一些实施方案中，所述角质溶解剂和/或角质塑化剂为含硒氨基酸。在一些实施方案中，所述含硒氨基酸为甲硫氨酸硒。在一些实施方案中，所述含硒氨基酸为半胱氨酸硒。甲硫氨酸硒(硒代甲硫氨酸或SeMet)为水溶性含硒氨基酸。甲硫氨酸硒主要用作食品补充剂，因为硒是可用的并且可吸收的。甲硫氨酸硒代谢与蛋白质更新密切相关。在营养范围内以恒定的摄入速率，组织Se水平增加直至建立稳定状态，从而防止累积到毒性水平。类似地，在疾病期间通过分解代谢过程从身体蛋白质中释放甲硫氨酸硒不应导致硒毒性，因为在分解代谢过程中不存在选择性释放甲硫氨酸硒的机制。(Schrauzer 2000.J.Nutr.,Vol.130,No.7,p.1653-1656)。
在一些实施方案中，含硒氨基酸在体外(通过硫醇降解)对人角膜细胞具有角质溶解作用，以及角化抑制作用(通过抑制角膜细胞增殖)。
本文描述了在局部美容制剂和/或皮肤病制剂和/或眼科制剂中包含含硒氨基酸作为角质溶解剂的组合物，特别是作为治疗涉及异常角质化的病况的活性剂。
在一些实施方案中，所述角质溶解剂和/或角质塑化剂为选自以下的含硒氨基酸：
在一些实施方案中，所述角质溶解剂和/或角质塑化剂为选自以下的含硒氨基酸：
在一些实施方案中，所述角质溶解剂和/或角质塑化剂为选自以下的含硒氨基酸：
在一些实施方案中，所述角质溶解剂和/或角质塑化剂为选自以下的含硒氨基酸：
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含具有累加或协同药理作用的，选自过氧化苯甲酰、煤焦油、地蒽酚、水杨酸、视黄酸、α-羟基酸、尿素、乳酸和二硫化硒的另外的角质溶解剂或角化抑制剂。
在一些实施方案中，所述含硒氨基酸具有角质溶解作用(角蛋白软化)和角化抑制作用(在S期抑制细胞周期)。在一些实施方案中，所述含硒氨基酸为甲硫氨酸硒。
在一些实施方案中，所述含硒氨基酸具有与最常见的角质溶解剂(例如水杨酸和二硫化硒)不同的作用机制。在一些实施方案中，所述含硒氨基酸和常见的角质溶解剂共有角质溶解作用，但在是否存在角化抑制作用(对细胞周期的影响)方面是不同的。在一些实施方案中，所述含硒氨基酸影响细胞周期的S期。在一些实施方案中，所述含硒氨基酸不影响细胞周期的G0期。
在一些实施方案中，将影响细胞周期S期的含硒氨基酸与另一角质溶解剂组合。在一些实施方案中，该组合具有协同作用。
本文所述的角质溶解剂和角质塑化剂作为急性疗法(例如，通过受训练的专业人员或医师)或作为慢性疗法(例如，在患者手中，或者通过受训练的专业人员或医师)都有用。在某些实施方案中，使用本文所述的测定和方法来测试药剂(例如，如实施例中所述)。
在某些实施方案中，在本文所述的方法和制剂中使用温和或弱角质溶解剂和/或角质塑化剂，例如，针对产生低水平角蛋白的受试者。这样的温和或弱角质溶解剂和/或角质塑化剂任选地在维持治疗的情况下使用。温和或弱角质溶解剂和/或角质塑化剂包括较低浓度的活性角质溶解剂和/或角质塑化剂，以及具有低固有活性的角质溶解剂和/或角质塑化剂(例如，通过本文所述的方法所确定的)。在某些实施方案中，所述温和或弱角质溶解剂和/或角质塑化剂是含硒氨基酸。
在一些实施方案中，包含角质溶解剂和/或角质塑化剂的制剂进一步包含另外的治疗剂，该另外的治疗剂不是睑板腺疏通药物剂。在一些实施方案中，该制剂不含有荷荷巴蜡或荷荷巴提取物。在一些实施方案中，该制剂不包含硼酸。在一些实施方案中，该制剂不包含视黄酸。或者，在一些实施方案中，具有角质溶解剂和/或角质塑化剂的制剂除了可选的另外的睑板腺疏通药物剂之外，不包含任何另外的治疗剂。
一个实施方案提供了用于治疗有需要的患者的角化过度症的组合物，该组合物包含含硒氨基酸作为角质溶解剂，并且其中该组合物适合于以药物剂型或美容剂型局部施用于皮肤。另一实施方案提供了所述组合物，其中所述含硒氨基酸为甲硫氨酸硒或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供了所述组合物，其中所述含硒氨基酸为半胱氨酸硒或其药学上可接受的盐。
另一实施方案提供了所述组合物，其中所述组合物在用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的液体溶液制剂中包含含硒氨基酸。另一实施方案提供了所述组合物，其中所述组合物在用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的悬浮液中包含含硒氨基酸。另一实施方案提供了所述组合物，其中所述组合物为用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的液体凝胶。
另一实施方案提供了所述组合物，其中所述组合物为用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的乳膏。另一实施方案提供了所述组合物，其中所述组合物为用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的乳液。另一实施方案提供了所述组合物，其中所述组合物为用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的洗剂。另一实施方案提供了所述组合物，其中所述组合物为用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的软膏。
一个实施方案提供了用于治疗有需要的患者的角化过度症的组合物，该组合物包含含硒氨基酸作为角质溶解剂，并且其中该组合物适合于以药物剂型或美容剂型局部施用于皮肤，其中该组合物进一步包含选自过氧化苯甲酰、煤焦油、地蒽酚、水杨酸、视黄酸、α-羟基酸、尿素、乳酸和二硫化硒的另外的角质溶解剂或角化抑制剂。
一个实施方案提供了用于治疗有需要的患者的角化过度症的组合物，该组合物包含含硒氨基酸作为角质溶解剂，并且其中该组合物适合于以药物剂型局部施用于皮肤，其中该组合物经由储库制剂施用，并且该储库进一步包含压敏粘合剂，其中该压敏粘合剂为基于橡胶的压敏粘合剂、基于硅氧烷的压敏粘合剂或基于丙烯酸的压敏粘合剂。
治疗方法
一个实施方案提供了用于治疗有需要的患者的角化过度症的方法，该方法包括向该患者的皮肤或眼睑边缘局部施用被配制成眼科剂型、皮肤病学剂型或美容剂型的包含甲硫氨酸硒或半胱氨酸硒的组合物。
另一实施方案提供了所述方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的溶液。另一实施方案提供了所述方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的悬浮液。另一实施方案提供了所述方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的洗剂。另一实施方案提供了所述方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的乳膏。另一实施方案提供了所述方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的软膏。另一实施方案提供了所述方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的凝胶。另一实施方案提供了所述方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的乳液。
一个实施方案提供了用于治疗有需要的患者的角化过度症的方法，该方法包括向该患者的皮肤或眼睑边缘局部施用被配制成眼科剂型、皮肤病学剂型或美容剂型的包含甲硫氨酸硒或半胱氨酸硒的组合物，其中所述用于局部施用的组合物进一步包含选自过氧化苯甲酰、煤焦油、地蒽酚、水杨酸、视黄酸、α-羟基酸、尿素、乳酸和二硫化硒的另外的角质溶解剂或角化抑制剂。
一个实施方案提供了用于治疗有需要的患者的角化过度症的方法，该方法包括向该患者的皮肤或眼睑边缘局部施用被配制成眼科剂型、皮肤病学剂型或美容剂型的包含甲硫氨酸硒或半胱氨酸硒的组合物，其中所述方法包括从储库制剂施用，并且所述储库制剂进一步包含压敏粘合剂，其中该压敏粘合剂为基于橡胶的压敏粘合剂、基于硅氧烷的压敏粘合剂或基于丙烯酸的压敏粘合剂。
一个实施方案提供了用于治疗有需要的患者的角化过度症的方法，该方法包括向该患者的皮肤或眼睑边缘局部施用被配制成眼科剂型、皮肤病学剂型或美容剂型的包含甲硫氨酸硒或半胱氨酸硒的组合物，其中所述角化过度症选自头皮屑、银屑病、寻常痤疮、疣、鸡眼、胼胝、掌跖角化病、鱼鳞病、脂溢性皮炎、睑板腺功能障碍、HPV感染、扁平苔藓、光化性角化病和脂溢性角化病。另一实施方案提供了所述方法，其中所述角化过度症为睑板腺功能障碍。
本文公开了用包含含硒氨基酸作为角质溶解剂和/或角化抑制剂的组合物来治疗诸如脂溢性皮炎、银屑病、鱼鳞病、寻常痤疮、睑板腺功能障碍、去头皮屑、鸡眼、胼胝、疣、HPV感染、扁平苔癣、光化性角化病、脂溢性角化病等角化过度症的方法，其中所述组合物适合于以药物剂型或美容剂型局部施用于皮肤。
在一些实施方案中，用于治疗角化过度症的方法进一步包括具有累加或协同药理作用的，选自过氧化苯甲酰、煤焦油、地蒽酚、水杨酸、视黄酸、α-羟基酸、尿素、乳酸和二硫化硒的另外的角质溶解剂或角化抑制剂。
一个实施方案提供了用于治疗有需要的患者的睑板腺功能障碍的方法，该方法包括局部施用包含睑板腺疏通药物剂的组合物，其中该睑板腺疏通药物剂为角质溶解剂或角质塑化剂。在一些实施方案中，该睑板腺疏通药物剂为含硒氨基酸。在一些实施方案中，该角质溶解剂为甲硫氨酸硒。在一些实施方案中，该角质溶解剂为半胱氨酸硒。
一个实施方案提供了用于治疗有需要的患者的睑板腺功能障碍的方法，该方法包括向该患者局部施用到达该患者的眼睑边缘的组合物，其中该组合物在眼科上可接受的载体中包含治疗有效量的至少一种角质溶解剂。在一个实施方案中，该角质溶解剂为含硒氨基酸。在一些实施方案中，该含硒氨基酸为甲硫氨酸硒。在一些实施方案中，该含硒氨基酸为半胱氨酸硒。在一些实施方案中，使用超过一种角质溶解剂。
一个实施方案提供了用于去除角化过度症患者的睑板腺的角蛋白阻塞的方法，该方法包括向该患者的眼睑边缘局部施用在眼科上可接受的载体中包含治疗有效量的至少一种角质溶解剂的组合物，其中该角化过度症选自睑板腺功能障碍或干眼症。另一实施方案提供了所述方法，其中该角化过度症为睑板腺功能障碍。另一实施方案提供了所述方法，其中该角化过度症为干眼症。在一个实施方案中，该角质溶解剂为含硒氨基酸。在一些实施方案中，该含硒氨基酸为甲硫氨酸硒。在一些实施方案中，该含硒氨基酸为半胱氨酸硒。在一些实施方案中，使用超过一种角质溶解剂。
一个实施方案提供了用于去除睑板腺阻塞或部分阻塞的患者的睑板腺角蛋白阻塞的方法，该方法包括向该患者的眼睑边缘局部施用在眼科上可接受的载体中包含治疗有效量的至少一种角质溶解剂的组合物。在一个实施方案中，该角质溶解剂为含硒氨基酸。在一些实施方案中，该含硒氨基酸为甲硫氨酸硒。在一些实施方案中，该含硒氨基酸为半胱氨酸硒。在一些实施方案中，使用超过一种角质溶解剂。
一个实施方案提供了在有需要的患者中治疗由睑板腺的角蛋白阻塞引起的眼科病症的方法，该方法包括向该患者的眼睑边缘局部施用在眼科上可接受的载体中包含治疗有效量的至少一种角质溶解剂的组合物，其中该眼科病症为睑板腺功能障碍或干眼症。另一实施方案提供了所述方法，其中该眼科病症为睑板腺功能障碍。另一实施方案提供了所述方法，其中该眼科病症为干眼症。在一个实施方案中，所述角质溶解剂为含硒氨基酸。在一些实施方案中，该含硒氨基酸为甲硫氨酸硒。在一些实施方案中，该含硒氨基酸为半胱氨酸硒。在一些实施方案中，使用超过一种角质溶解剂。
在一些实施方案中，向角蛋白阻塞施用角质溶解剂导致了在角质形成细胞之间形成紧密连接的桥粒的蛋白水解。在一些实施方案中，角质溶解剂的施用导致了裂解，包括二硫键的水解。在一些实施方案中，角质溶解剂的施用减少了角蛋白产生。
一个实施方案提供了通过施用包含角质溶解剂的局部组合物来治疗有需要的患者的睑板腺功能障碍的方法，其中该角质溶解剂为含硒氨基酸。在一些实施方案中，该组合物包含0.1％至10％的含硒氨基酸。在一些实施方案中，该组合物包含至少0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％或更多的含硒氨基酸。在一些实施方案中，包含含硒氨基酸的组合物为半固体。在一些实施方案中，包含含硒氨基酸的组合物为洗剂。在一些实施方案中，包含含硒氨基酸的组合物为乳膏。在一些实施方案中，包含含硒氨基酸的组合物为软膏。在一些实施方案中，包含含硒氨基酸的组合物为悬浮液。在一些实施方案中，包含含硒氨基酸的组合物为溶液。在一些实施方案中，含有含硒氨基酸的组合物增强了来自睑板腺的脂质产生。
在一些实施方案中，用于局部施用的含硒氨基酸组合物为液体、半固体或固体。在一些实施方案中，用于局部施用的组合物为用于活性剂缓慢释放的溶液滴眼剂或软膏或固体插入物。在一些实施方案中，用于局部施用的组合物为乳液半固体。在一些实施方案中，用于局部施用的组合物为乳膏。在一些实施方案中，用于局部施用的组合物为软膏。在一些实施方案中，用于局部施用的组合物为洗剂。在一些实施方案中，用于局部施用的组合物为凝胶。在一些实施方案中，用于局部施用的组合物为分散体。在一些实施方案中，用于局部施用的组合物为悬浮液。
在一些实施方案中，用于局部施用的组合物为立即释放滴眼剂或延长或持续释放装置或软膏或颗粒物质。
药物赋形剂
在其他实施方案中，本文所述的组合物与药学上合适或可接受的载体(例如，药学上合适(或可接受)的赋形剂，生理上合适(或可接受)的赋形剂，或生理上合适(或可接受)的载体)相组合。示例性的赋形剂描述于例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。
某些定义
如本文和随附权利要求书中所用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包含复数指代物。因此，例如，提及“一药剂”包含多种这样的药剂，并且提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多种细胞)以及本领域技术人员已知的其等同含义等。当本文针对物理性质如分子量，或化学性质如化学式使用某范围时，意在包括该范围及其中具体实施方案的所有组合和子组合。当术语“约”涉及数值或数值范围时，其意指所提及的数值或数值范围是在实验变异性内(或在统计学实验误差内)的近似值，因此数值或数值范围可在规定数值或数值范围的1％至10％之间变化。术语“包含”(及相关术语，如“含有”或“具有”或“包括”并非意在排除以下情形：在其他某些实施方案中，例如，本文所述的物质、组合物、方法或过程等的任意部分的实施方案可“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。
如本文所用的术语“治疗”或“处理”包括在慢性或急性治疗情景中降低、缓解、减退、改善、减轻或减少与角化病病况相关的症状。
如本文所用的术语“分散体”是指其中颗粒分散在不同组成或状态的连续相中的体系。该分散体为固体分散体。
术语“洗剂”描述了乳液液体剂型。该剂型通常用于外部涂敷于皮肤(US FDA DrugNomenclature Monograph，编号C-DRG-00201)。
术语“乳膏”描述了乳液半固体剂型，通常含有&gt;20％的水和挥发物和/或&lt;50％的烃、蜡或多元醇作为媒介物。乳膏比洗液更有粘性。该剂型通常用于外部涂敷于皮肤(USFDA Drug Nomenclature Monograph，编号C-DRG-00201)。
术语“软膏”描述了半固体剂型，通常含有&lt;20％的水和挥发物和/或&gt;50％的烃、蜡或多元醇作为媒介物。该剂型通常用于外部涂敷于皮肤或粘膜(US FDA DrugNomenclature Monograph，编号C-DRG-00201)。
术语“溶液”描述了清澈、均质的液体剂型，其含有溶解于溶剂或相互混溶的溶剂混合物中的一种或多种化学物质(US FDA Drug Nomenclature Monograph，编号C-DRG-00201)。
术语“悬浮液”是指含有大到足以沉降的固体颗粒的非均质混合物。
实施例
第1部分-生物学评价
以下描述了几个实施例，其证明了含硒氨基酸的角化抑制功效和/或角质溶解功效。首先，进行剂量响应和时程分析以评价甲硫氨酸硒对角质形成细胞增殖和活力的影响。然后，通过细胞周期分析(FACS流式细胞术和BrdU掺入(溴脱氧尿苷是一种合成核苷，是胸苷的类似物，常用于检测活组织中的增殖细胞))进一步评价选定的浓度，以确定甲硫氨酸硒在体外和离体时降低其增殖速率的能力。本研究还包括阳性对照星形孢菌素——一种已知的细胞周期阻滞剂，和未经处理的阴性对照。最后，对人角质层组织使用降解测定来检测甲硫氨酸硒减少硫醇部分的能力(角质溶解作用)。水杨酸(SA)——一种已知的角质溶解剂，用作另一对照，并在相同的试验下进行评价。
实施例1：甲硫氨酸硒诱导的体外角质形成细胞增殖减少：剂量响应和时程分析
在最初从CLS GmbH获得的经认证的HaCaT细胞系(永生化人角质形成细胞系)中进行甲硫氨酸硒对角质形成细胞更新速率的评估。这些细胞通常用于皮肤病学研究。
该初步实验的目的是确定将要在主要阶段评估的适当浓度和施加时间。
在完全生长培养基(补充有10％FBS和抗生素的DMEM)中，将HaCaT细胞以0.3x106个细胞/mL的浓度以200μL/孔接种于96孔板中。在实验开始时(时间点0，60％-70％光学汇合)，通过MTT(实施例1，图1)和胱天蛋白酶-3测定(实施例2，图2)来记录细胞活力。在37℃和5％CO2的湿润条件下，将细胞在含有或不含有五种浓度的甲硫氨酸硒(10nM、100nM、1μM、10μM、10μM、1mM)的情况下温育24、48和72小时。星形孢菌素(100nM)和0.1％SDS分别作为MTT和胱天蛋白酶-3测定中的阳性对照。该试验一式三份地进行。将未经处理的细胞用作阴性对照。在每个温育期结束时，分别通过MTT和胱天蛋白酶-3测定来测量细胞活力和凋亡程度。从测量值中减去适当的空白对照。
图1A显示，如通过MTT细胞活力检测中不存在降低所确定的，在72小时时，甲硫氨酸硒在角质形成细胞更新或增殖速率降低方面具有显著的剂量依赖性作用。
图1B显示，如通过MTT细胞活力检测中的显著降低所确定的，在72小时时，SA在角质形成细胞更新或增殖速率降低方面没有剂量依赖性作用。
实施例2：甲硫氨酸硒诱导的凋亡
图2A显示，如通过胱天蛋白酶-3凋亡标志物激活的显著增加所证明的，在72小时时，甲硫氨酸硒在HaCaT角质形成细胞系中具有凋亡作用。甲硫氨酸硒对胱天蛋白酶-3的激活与图1A中MTT细胞活力测定中示出的降低直接相关。
图2B显示，如通过胱天蛋白酶-3凋亡标志物激活的显著增加所证明的，在72小时时，SA在HaCaT角质形成细胞系中具有凋亡作用。SA对胱天蛋白酶-3的激活与图1B中MTT细胞活力测定中示出的降低无关。
实施例3：甲硫氨酸硒诱导的角化抑制作用(BrdU)
为了进一步研究甲硫氨酸硒对细胞的影响，通过BrdU测定来监测细胞的DNA复制速率。目的是确定甲硫氨酸硒在选定的浓度和时间下降低HaCaT角质形成细胞更新速率的能力。该试验一式三份地进行。在37℃和5％CO2的湿润气氛下，在完全生长培养基中，将细胞分别接种于6或96孔板中，以用于BrdU(图3)和FACS分析(实施例4，图4)。如实施例1中所确定的，将细胞在含有或不含有甲硫氨酸硒的情况下温育(对于选定的时间点和浓度)。以一种选定的浓度进行BrdU和FACS分析。对于流式细胞术选择两个时间点(24小时和48小时)，而对于BrdU测定选择一个时间点。为了诱导培养同步，在24小时处理组中，在BrdU/FACS分析之前使用无血清培养基。
根据试剂盒制造商的说明书来进行BrdU ELISA测定。简言之，在培养的最后16小时期间，将BrdU添加至每个孔。将细胞固定、透化并通过添加缓冲液使DNA变性。将BrdU单克隆抗体移液到孔中并使其结合1小时。通过ELISA读数器来记录更新速率的比色评价。BrdU测定捕获16小时的窗口，这允许全面观察细胞的增殖速率。
图3A显示，甲硫氨酸硒在48小时温育时减少细胞增殖(DNA复制)。结果证明了甲硫氨酸硒的剂量依赖性角化抑制作用，角膜细胞增殖减少最多60％，并且与实施例1中的细胞活力结果一致。不出所料的是，阳性对照剂星形孢菌素显示出细胞增殖速率的剂量依赖性降低。
图3B显示，SA在48小时温育时不影响细胞增殖(DNA复制)。结果表明SA没有剂量依赖性角化抑制作用，并且与图1B中的细胞活力结果一致。不出所料的是，阳性对照剂星形孢菌素显示出细胞增殖速率的剂量依赖性降低。
实施例4：甲硫氨酸硒细胞阻滞性质(FACS)
通过流式细胞术(FACS)来分析甲硫氨酸硒对细胞周期的影响。在处理结束时，通过胰蛋白酶化收获细胞并计数。将大约1.3x106个细胞转移至新管，以1500rpm(2-8℃)离心5分钟，并在0.5ml冰冷的PBS中悬浮。然后，通过逐滴添加2.5ml的70％乙醇(2-8℃)来固定细胞。在该阶段将细胞在2-8℃下储存48小时。温育30分钟后，将样品用3 x 1mL PBS洗涤，并在室温下将0.5mL核糖核酸酶储备溶液(0.2mg/mL，在补充有0.1％(v/v)Triton x-100的PBS中)添加至细胞沉淀物1小时。进行该步骤以确保仅DNA染色，而RNA不染色。将0.5mL碘化丙锭(PI，100μg/ml)添加至仍悬浮在核糖核酸酶储备溶液中的样品。轻轻混合样品并染色30分钟。然后，用细胞过滤器(70μm)对所有样品进行过滤以减少细胞聚集。立即采集所有样品以在冰上在FACS装置中对细胞周期进行流式细胞分析。
甲硫氨酸硒显示出了诱导细胞周期中S期的延长并降低M期的细胞阻滞性质(图4A)。甲硫氨酸硒显示出了细胞周期中受影响时期的S延迟的独特作用，并因此与其他角质修饰剂组合可能具有协同效应。甲硫氨酸硒的作用是令人感兴趣的，因为该MOA不是细胞周期阻滞剂所共有的。水杨酸在所有细胞周期中均未显示出细胞阻滞性质(图4B)。
实施例5：通过硫醇降解测定在人皮肤组织中离体确定的甲硫氨酸硒的角质溶解作用
在从正常人皮肤获得的分离的角质层中研究甲硫氨酸硒的硫醇氧化还原酶性质。从正经历整形手术的健康患者(男性，27岁，腹部)获得人皮肤。清洁皮肤，用PBS洗涤，随后剥下表皮。将表皮与100mL的0.005％胰蛋白酶(在PBS中)在37℃下温育过夜。用HPLC级水洗涤角质层，并将其转移到干净的Eppendorf管中。通过SpeedVac蒸发水，并用冰冷的己烷再次洗涤角质层以排除级分中的残余脂质。通过SpeedVac去除溶剂。
对角质层片进行称重以便确定它们的干重。将50mg的干燥的角质层溶解在1MNaOH中并充分混合1小时。角质层用或不用测试项(test item)处理2小时。将含有游离巯基部分的L-乙酰半胱氨酸作为阳性对照。为了从混合物中分离游离巯基部分，将样品或空白(50μl)与等体积的TCA(三氯乙酸)一起温育5分钟。然后，将管在室温下以10,000rpm离心15分钟。评价沉淀物。在甲醇中制备Ellman试剂储备溶液(3mM)。将该溶液在1M Tris缓冲液中稀释11倍(1倍体积的试剂与10倍体积的缓冲液)，并轻轻混合1分钟，并立即使用该溶液。将工作溶液(220μl)转移至96孔板，并将50μl样品、标准品或空白添加至适当的孔。将该96孔板在室温下温育5分钟、混合并记录412nm下的光学吸光度。在没有TCA沉淀步骤的情况下同时读取标准校准曲线。商业硫化硒制剂Sebosel用作参照阳性对照，并显示出游离巯基部分增加了4倍。
图5A显示，甲硫氨酸硒在硫醇降解测定中引起最高35％的游离SH部分释放升高，因此具有松弛角蛋白的治疗潜力。
图5B显示，SA在硫醇降解测定中引起游离SH部分释放升高，因此具有松弛角蛋白的治疗潜力。
角蛋白具有大量的含硫氨基酸半胱氨酸，半胱氨酸对于通过永久的热稳定交联赋予强度和刚度的二硫桥来说是必需的。因此，由于交联的二硫桥，很难溶解含角蛋白的组织。这些桥形成了非常强的螺旋形状，因为硫原子彼此结合，从而形成不易溶解的纤维基质。
已知二硫化硒这种无机的水不溶性化合物通过抑制表皮细胞更新速率和干扰角蛋白中的氢键形成而具有角质塑化活性和角质溶解活性，这可能是通过其经由硫醇化物形成使游离巯基和化合物失活的能力。目前对于甲硫氨酸硒这种水溶性含硒氨基酸所观察到的角质溶解作用是对于含硒氨基酸首次报道的角质溶解活性。
实施例6：硒代半胱氨酸诱导的体外角质形成细胞增殖减少—剂量响应和时程分析
在最初从CLS GmbH获得的经认证的HaCaT细胞系(永生化人角质形成细胞系)中进行半胱氨酸硒对角质形成细胞更新速率影响的评估。这些细胞通常用于皮肤病学研究。该初步实验的目的是确定将要在主要阶段评估的适当浓度和施加时间。
在完全生长培养基(补充有10％FBS和抗生素的DMEM)中，将HaCaT细胞以0.3x106个细胞/mL的浓度以200μL/孔接种于孔板中。在实验开始时(时间点0，60％-70％光学汇合)，通过MTT来记录细胞活力。在37℃、5％CO2的潮湿条件下，将细胞在五种浓度的半胱氨酸硒(100nM、1μM、10μM、100μM、10mM)下温育24、48和72小时。该试验一式三份地进行。将未经处理的细胞用作阴性对照。阳性对照为0.1％SDS(图6B)。在每个温育期结束时，通过MTT来测量细胞活力。
图6A显示，如通过MTT细胞活力检测中的显著降低所确定的，在72小时时，半胱氨酸硒在角质形成细胞更新或增殖速率的降低方面具有显著的剂量依赖性作用。
实施例7：通过BrdU掺入确定的硒代半胱氨酸诱导的角化抑制作用
为了进一步研究半胱氨酸硒对细胞的影响，通过BrdU掺入测定来监测细胞的DNA复制速率。目的是确定半胱氨酸硒在选定的浓度和时间下降低HaCaT角质形成细胞更新速率的能力。该试验一式三份地进行。阳性对照为星形孢菌素(100nM)。在37℃和5％CO2的湿润气氛下，在完全生长培养基中，将细胞接种于6孔板或96孔板中。针对实施例6中所确定的选定的时间点和浓度，将细胞在含有或不含有半胱氨酸硒的情况下进行温育。以所选定的浓度进行BrdU掺入，并选择48小时时间点用于BrdU测定。
根据试剂盒制造商的说明书来进行BrdU ELISA测定。简言之，在培养的最后16小时期间，将BrdU添加至每个孔。将细胞固定、透化并通过添加缓冲液使DNA变性。将BrdU单克隆抗体移液到孔中并使其结合1小时。通过ELISA读数器来记录更新速率的比色评价。BrdU测定捕获16小时的窗口，这允许全面观察细胞的增殖速率。
图7显示，如通过在48小时温育时的DNA复制所测量的，半胱氨酸硒减少细胞增殖。结果证明了半胱氨酸硒的角化抑制作用，角膜细胞增殖减少超过90％，并且与实施例6中的细胞活力结果一致。
第2部分-药物组合物
实施例1：甲硫氨酸硒滴眼剂的制剂
提供了用于滴眼剂中甲硫氨酸硒制剂的几种变化形式的配方。该制剂可进一步包含抗微生物防腐剂、抗氧化剂和/或螯合剂。
成分 ％W/W ％W/W ％W/W ％W/W ％W/W ％W/W
甲硫氨酸硒 1.0 1.0 1.0 3.0 3.0 3.0
羟丙甲纤维素 0.5 0.5
羧甲基纤维素 0.5 0.5
聚乙烯醇 0.5 0.5
氯化钠 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
EDTA 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
水 至100 至100 至100 至100 至100 至100
实施例2：甲硫氨酸硒眼部凝胶的制剂
提供了用于眼部凝胶中甲硫氨酸硒制剂的几种变化形式的配方。该制剂可进一步包含抗微生物防腐剂、抗氧化剂和/或螯合剂。
QS-将pH调节为6.5至7.0的足够量
实施例3：亲脂性软膏中甲硫氨酸硒的制剂
提供了用于亲脂性软膏中甲硫氨酸硒制剂的几种变化形式的配方。该制剂可进一步包含抗微生物防腐剂、抗氧化剂和/或螯合剂。
实施例4：半胱氨酸硒滴眼剂的制剂
提供了用于滴眼剂中半胱氨酸硒制剂的几种变化形式的配方。该制剂可进一步包含抗微生物防腐剂、抗氧化剂和/或螯合剂。
实施例5：半胱氨酸硒眼部凝胶的制剂
提供了用于眼部凝胶中半胱氨酸硒制剂的几种变化形式的配方。该制剂可进一步包含抗微生物防腐剂、抗氧化剂和/或螯合剂。
成分 ％W/W ％W/W ％W/W ％W/W
半胱氨酸硒 1.0 1.0 3.0 3.0
卡波姆980 1.0 1.0 1.0 1.0
氯化钠 0.6 0.6 0.6 0.6
硼酸 0.1 0.1
磷酸氢钠 0.2 0.2
氢氧化钠 QS QS QS QS
EDTA 0.05 0.05 0.05 0.05
水 至100 至100 至100 至100
QS-将pH调节为6.5至7.0的足够量
实施例6：亲脂性软膏中半胱氨酸硒的制剂
提供了用于亲脂性软膏中半胱氨酸硒制剂的几种变化形式的配方。该制剂可进一步包含抗微生物防腐剂、抗氧化剂和/或螯合剂。

Claims (24)

1.一种用于治疗有需要的患者的角化过度症的组合物，其包含含硒氨基酸作为角质溶解剂，并且其中所述组合物适合于以药物剂型或美容剂型局部施用于皮肤。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述含硒氨基酸为甲硫氨酸硒或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述含硒氨基酸为半胱氨酸硒或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的液体溶液制剂。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的悬浮液。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的液体凝胶。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的乳膏。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的乳液。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的洗剂。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的软膏。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物进一步包含选自过氧化苯甲酰、煤焦油、地蒽酚、水杨酸、视黄酸、α-羟基酸、尿素、乳酸和二硫化硒的另外的角质溶解剂或角化抑制剂。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物经由储库制剂施用，并且所述储库进一步包含压敏粘合剂，其中所述压敏粘合剂为基于橡胶的压敏粘合剂、基于硅氧烷的压敏粘合剂或基于丙烯酸的压敏粘合剂。
13.一种用于治疗有需要的患者的角化过度症的方法，其包括向所述患者的皮肤或眼睑边缘局部施用被配制成眼科剂型、皮肤病学剂型或美容剂型的包含甲硫氨酸硒或半胱氨酸硒的组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的溶液。
15.根据权利要求13所述的方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的悬浮液。
16.根据权利要求13所述的方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的洗剂。
17.根据权利要求13所述的方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的乳膏。
18.根据权利要求13所述的方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的软膏。
19.根据权利要求13所述的方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的凝胶。
20.根据权利要求13所述的方法，其中将所述组合物配制成用于眼科用途、皮肤病学用途或美容用途的乳液。
21.根据权利要求13所述的方法，其中所述用于局部施用的组合物进一步包含选自过氧化苯甲酰、煤焦油、地蒽酚、水杨酸、视黄酸、α-羟基酸、尿素、乳酸和二硫化硒的另外的角质溶解剂或角化抑制剂。
22.根据权利要求13所述的方法，其中所述方法包括从储库制剂施用，并且所述储库进一步包含压敏粘合剂，其中所述压敏粘合剂为基于橡胶的压敏粘合剂、基于硅氧烷的压敏粘合剂或基于丙烯酸的压敏粘合剂。
23.根据权利要求1所述的组合物或权利要求13所述的方法，其中所述角化过度症选自头皮屑、银屑病、寻常痤疮、疣、鸡眼、胼胝、掌跖角化病、鱼鳞病、脂溢性皮炎、睑板腺功能障碍、HPV感染、扁平苔藓、光化性角化病和脂溢性角化病。
24.根据权利要求1所述的组合物或权利要求13所述的方法，其中所述角化过度症为睑板腺功能障碍。
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