KR102541236B1 - 마이봄샘 지질 분비 증가를 위한 작용제 - Google Patents
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Abstract
마이봄샘으로부터 분비되는 지질의 양을 증가시키기 위한 조성물 및 방법이 본원에 기술된다. 이러한 조성물 및 방법은 마이봄샘 기능부전 및 이로 인한 장애의 치료에 유용하다.
Description
상호 참조
본 출원은 2017년 3월 29일에 제출된 미국 가출원 제62/478,501호의 이익을 주장하며, 상기 가출원은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
마이봄샘은 속눈썹 근처의 눈꺼풀 안에 수직으로 배열된 샘이다. 눈꺼풀의 깜박이는 힘이 뒤쪽 눈꺼풀 가장자리에 기름을 배출하게 한다. 기름은 빠른 눈물 증발을 방지하는 데 도움이 되는 눈물의 "지속력"이다. 마이봄샘 기능부전(MGD) 환자에서, 눈물 막에 기름이 너무 많거나 너무 적어서 시력에 영향을 준다.
마이봄샘은 눈꺼풀에 위치한 큰 피지선이며, 피부와 달리, 모발과는 관련이 없다. 마이봄샘은 수상(aqueous phase)의 증발로부터 눈물막을 보호하는 눈물막의 지질층을 생성한다. 마이봄샘 구멍은 눈꺼풀 가장자리의 상피 쪽에 위치하며, 점막 쪽에서부터 불과 수백 미크론 떨어져있다. 마이봄샘은 위쪽 및 아래쪽 눈꺼풀 둘 다에 위치해 있으며, 더 많은 양의 마이봄샘이 위쪽 눈꺼풀에 있다. 단일 마이봄샘은 긴 중앙 도관 주위에 원형으로 배열되고 짧은 소도관에 의해 연결된 분비 소엽(acini)의 클러스터로 구성된다. 중앙 도관의 말단부는, 자유 눈꺼풀 가장자리를 덮고, 내측 눈꺼풀 경계 부근의 점막피부 연결부 바로 앞쪽의 눈꺼풀 가장자리의 뒷부분에 구멍으로서 개방되는 짧은 배설관을 형성하는 표피의 내성장에 의해 라이닝되어 있다. 지질로 이루어진 기름 분비물은 분비 소엽 내에서 합성된다. 지질 분비물은 체온 근처에서 액체이며, "마이봄"이라고 불리는 맑은 유체로서 눈꺼풀 가장자리의 피부에 전달된다. 이는 위쪽 및 아래쪽 눈꺼풀 가장자리에 얕은 저장소를 형성하며, 소량의 트리글리세라이드, 트리아실글리세롤, 및 탄화수소와 함께, 콜레스테롤, 왁스, 콜레스테릴 에스테르, 인지질의 복합 혼합물로 이루어진다. 각각의 마이봄샘은 평행하게, 위쪽 및 아래쪽 눈꺼풀에서 안검판의 길이를 따라 한 줄로 배열되어 있다. 마이봄샘의 규모는 안검판의 치수와 대략 일치한다.
눈꺼풀 가장자리는 생리적으로 중요한 지질 분비물인 마이봄의 원천이다. 눈꺼풀 마이봄샘 분비물은 눈물막의 외층을 형성한다. 이 눈물막 지질층에 기인한 기능은: (1) 깜박이는 동안 눈꺼풀의 움직임을 용이하게 하는 윤활제, (2) 수성 눈물막의 증발을 방지하는 배리어, 및 (3) 미생물 및 꽃가루와 같은 유기물의 유입에 대한 배리어이다.
움직이는 눈꺼풀은 눈 표면을 가로질러 마이봄을 퍼지게 하고, 눈물샘에 의해 생성된 수성 눈물(AT)과 혼합되게 한다. 마이봄 및 AT의 혼합 및 퍼짐은 눈물막(TF)이라고 하는 거의 연속적인 구조로 이어지며, 이는 안구 표면 전체를 덮고, 보호, 윤활, 영양, 및 그중에서도 항균을 포함하는 다양한 용도로 사용된다. 눈의 광학적 특성을 개선하는 더 부드러운 안구 표면을 제공하기 때문에, TF는 또한 시력과 관련있다. 그러나, TF는 균질하지 않는데, 이는 지질이 수용액을 쉽게 형성하지 않고 명확히 소수성인 지질이 풍부한 하위상(sub-phase)을 형성함으로써 분리되는 경향이 있다는 것을 고려하면 놀라운 것은 아니다. TF 구조에 대한 고전적 견해는 TF의 3층 구조를 가정한다. 통상적으로, 지질이 물보다 밀도가 낮기 때문에, 수성 하위상의 표면 상에 축적되어 지질이 풍부한 TF의 최외각층(또한 눈물막 지질층, 또는 TFLL이라고도 함)을 형성한다. TFLL의 아래에는 수용성 단백질, 탄수화물, 염, 및 다른 다소의 친수성 화합물이 풍부한 훨씬 더 친수성인 수성층이 있다. 각막 상피에 가장 가까운 것은 비교적 친수성인 뮤신이 풍부한 글리코칼릭스(glycocalyx)층인 것으로 여겨지며, 이는 주로 막-결합 뮤신으로 형성된다. 간섭법을 사용함으로써, TFLL의 깊이는 ~40 나노미터 내지 90 나노미터인 것으로 추정되었으며, 수성층은 약 4 마이크로미터보다 훨씬 더 두꺼운 것으로 밝혀졌다. 모든 3개의 층이 부드럽고 동적 구조라는 것을 인식하는 것이 중요하며, 여기에서 동시에 나타나는 수많은 요인, 예를 들어 눈꺼풀의 기계적 움직임, 마이봄, 수성 눈물 및 뮤신의 지속적인 분비, 및 AT의 증발 및 비강관을 통한 AT의 배출의 결과로 변화가 발생한다. 깜박임 없이 눈이 떠진 채로 유지되는 경우, 인간의 TF는 빠르게 악화되고, 얇아지고, 손상된다(눈물 분해라고 알려진 현상).
인간에 대한 눈물 분해 시간(TBUT)는 초 단위로 측정된다. 이는 안구 표면의 건강을 평가하는 데 중요하고 객관적인 진단 파라미터라고 오랫동안 여겨졌다. TBUT는 안구 건조(발병 및 진행이 일반적으로 TF의 악화, 특히 TFLL과 관련된 다인성 병태(또는 질환)) 진단에 대한 안과 진료에 널리 사용된다. 분해가 일어나면, 각막이 공기에 노출되고, 이는 환자에게 불편함을 야기한다. TF로 안구 표면을 완전히 덮지 못하면 또한 과도한 탈수, 찰과상, 자극, 염증, 감염 등에 의한 각막 상피세포의 손상의 가능성이 증가한다. TF 불안정성의 다른 원인은, 예를 들어 마이봄샘 염증 및/또는 폐색과 관련된 MGD로 인한, 필요한 품질의 마이봄을 충분히 분비할 수 없는 마이봄샘이다.
마이봄샘에 의해 생성된 지질은, 수성의 증발로부터 이를 보호하고 표면 장력을 낮추어 눈물막을 안정화시킨다고 또한 여겨지는, 눈물막의 표면 지질층의 주요 성분이다. Heiligenhaus 등의 연구(Heiligenhaus et al., Therapie. von Benetzungsstorungen. Klin. Monatsbl. Augenheilkd., 1994, Vol. 204, pages 162-168)에서 보고된 바와 같이, 지질상의 변화는 단리된 수성상의 변화보다 더 흔히 MGD의 경향을 나타내며, 상기 연구에서 수성상의 단리된 변화를 갖는 환자의 11.1%에서 지질 결핍이 일어나는 것과 비교하여, 안구 건조 환자의 76.7%에서 지질 결핍이 일어나는 것이 관찰되었다. 따라서, 마이봄 지질은 안구 표면 건강 및 온전함의 유지를 위해 필수적이다.
지질은 마이봄(또한 "마이봄샘 분비물"로도 알려짐)의 주성분이다. 마이봄의 생화학적 조성은 매우 복잡하고 피지의 조성과 매우 상이하다. 지질은 보편적으로 인간과 동물 마이봄의 주성분으로 인식된다. 인간에서, 마이봄샘 분비물에서 90개보다 많은 상이한 단백질이 확인되었다. 많은 연구자들이 마이봄의 특징을 규명하려고 시도하였고, 연구자들이 찾아낸 지질의 양은 방대하였는데(표 1), 그 이유는 아마도 다양한 수집 및 분석 기술을 사용한 것 때문인 것 같다.
MGD가 없는 대상에서, 마이봄 지질은 투명한 오일의 풀(pool)이다. MGD에서, 분비된 물질의 양, 질 및 조성은 변화된다. 따라서, MGD는 지질 결핍에 의해 특징지어진다. 또한, MGD에서, 발현된 지질의 품질은 투명한 유체에서 입자상 물질 및 빽빽하게 불투명한 치약 같은 물질을 함유하는 점성 유체까지, 다양한 외관으로 나타난다. 마이봄 구멍은 눈꺼풀의 표면 높이보다 높은 높이를 나타낼 수 있는데, 이는 플러깅(plugging) 또는 퍼팅(pouting)이라고 불리며, 말단 도관의 폐색 및 점도가 증가된 마이봄 지질의 압출 때문이다.
마이봄의 지질 결핍 및 점도 증가는 MGD에서 중요한 병원성 인자이며 폐색성 MGD의 대부분의 경우에서 관찰된다. 따라서 지질 결핍을 극복하기 위해서 뿐만 아니라, 마이봄샘의 임의의 폐색의 용해를 허용하는 마이봄 기름 조성물의 점도를 감소시키기 위해, 마이봄샘으로부터의 지질생성 및 지질 분비를 향상시키는 것이 매우 바람직하다.
분자생물학 및 면역조직화학에 의해 확인된 바와 같이, 도말(smear)로서 준비된 발현된 병리학적 인간 마이봄 또는 압입 세포검사법 및 조직병리학적 검사에서 볼 수 있듯이, 고점성 마이봄은 과각화 세포 물질과 섞여 있다. 점도 증가는 또한 동물 모델의 폐색된 샘에서 관찰되었다. 따라서 도관을 개방하고 배출된 지질의 정상 유동을 복구하기 위해 폐쇄된 지질을 부드럽게 하고 액화시키는 것이 바람직하다.
마이봄샘 기능부전, 또는 MGD는, 안구 건조증의 주요 원인이며, 마이봄샘에 의한 눈의 표면으로의 충분하지 않은 지질 전달로 주로 특징지어진다. 후방 안검염(posterior blepharitis)으로도 불리는 MGD는 가장 흔한 형태의 눈꺼풀 가장자리 질환이다. 초기 단계에서, 환자는 증상이 없지만, 관리되지 않은 상태로 두면, MGD는 안구 건조증 및 눈꺼풀 염증을 유발하거나 악화시킬 수 있다. 기름샘이 두꺼워진 분비물로 막히게 된다. 만성적으로 막힌 샘이 결국 기름을 분비할 수 없게 되어 눈물막 및 건조한 눈에 영구적인 변화를 일으킨다. MGD의 증상은 안구 건조, 작열감, 가려움, 끈적임, 눈곱, 빛에 대한 민감함, 적목 현상 및 흐린 시야를 포함한다.
MGD는 안구건조증의 주요 원인이다. 안구건조증의 발생은 널리 퍼져 있으며 미국에서만 약 2천만 명의 환자에게 영향을 미친다. 안구건조증은 눈의 표면에서 부적절한 눈물 생성 또는 과도한 수분 증발로 인한 안구 표면의 장애이다. 각막은 혈관을 함유하지 않으며, 눈물에 의존하여 산소 및 영양분을 공급받기 때문에 눈물은 각막의 건강에 중요하다. 눈물 및 눈물막은 지질, 물, 점액으로 이루어져 있으며, 이들 중 하나라도 손상되면 안구 건조를 유발할 수 있다. MGD는 후방 눈꺼풀 가장자리의 염증 병태를 나타내는 후방 안검염과 같은 것을 의미하지 않는다. MGD는 후방 안검염을 유발할 수 있지만, MGD가 염증 또는 후방 안검염과 항상 관련된 것은 아닐 수 있다. MGD의 임상 징후는 마이봄샘 드롭아웃(dropout), 마이봄샘 분비의 변화, 및 눈꺼풀 형태의 변화를 포함한다.
폐색성 MGD는 다음의 전부 또는 일부를 특징으로 한다: 1) 만성 안구 불편감, 2) 마이봄샘 구멍 주위의 해부학적 이상(다음 중 하나 이상이다: 혈관 충혈, 점막피부 경계의 전방 또는 후방 변위, 눈꺼풀 가장자리의 불규칙함) 및 3) 샘 분비물의 폐색 또는 질적 또는 양적 변화(중간 디지털 압력으로 인한 마이봄 배출 감소).
현재, MGD에 대한 표준 치료는 눈꺼풀을 가열하여 기름 생성을 증가시키고 샘 내에서 응고된 기름을 따뜻한 압박붕대로 녹이는 것, 속눈썹 선 근처의 눈꺼풀 가장자리에 가벼운 압력을 가하는 것, 및 두꺼워진 분비물을 손으로 제거하는 것 뿐만 아니라 항생제 및 항염증제와 같은 약리학적 치료에 다소 한정된다. 그러나, 이들 치료는 환자 및 안과의사에게 불만족스러울 수 있다. 눈꺼풀 마사지는 마이봄샘 폐쇄를 단지 부분적이고 일시적으로 완화시키며, 이는 고통스러울 수 있다. 따뜻한 압박붕대에 대한 기존의 접근법은 눈꺼풀의 외표면에 열을 가한다. 따라서 열은 종종 효과가 제한적이다. MGD와 관련된 눈꺼풀 가장자리의 박테리아 군집화 및 염증을 억제하기 위해 국소 항생제 및 코르티코스테로이드를 사용하는 것이 MGD의 증상 및 징후를 완화시키는 데 효과적인 것으로 나타났으나, 이러한 치료의 성공은 변화된 마이봄과 아무런 관련이 없다. 항생제, 특히 테트라사이클린(독시사이클린, 테트라사이클린, 및 미노사이클린을 포함함) 및 아지트로마이신은 눈꺼풀 가장자리에서의 박테리아 군집을 억제하고 염증을 감소시키는 데 사용된다. 그러나, 약물에 대한 과민증 및 장기적인 치료에 의해 경구 항생제의 임상 적용이 제한되었다.
눈꺼풀의 위생은 MGD의 주요 치료법으로 여겨지며, 3개의 구성요소로 이루어진다: 1) 열의 적용, 2) 눈꺼풀의 물리적 마사지, 및 3) 눈꺼풀을 세척하는 것. 눈꺼풀을 따뜻하게 하는 절차는 병리학적으로 변화된 마이봄 지질을 용융시킴으로써 마이봄샘 분비를 개선한다. 따뜻한 압박붕대 또는 장치로 따뜻하게 한다. 눈꺼풀 위생의 물리적 방법은 스크럽 사용, 물리적으로 짜내기 및 속눈썹 및 눈꺼풀 가장자리를 다양한 용액으로 세척하는 것을 포함한다. 또한 경우에 따라 눈꺼풀 가장자리는 저자극성 막대 비누, 희석된 유아용 샴푸 또는 상업적인 눈꺼풀 스크럽으로 세척된다. 마이봄샘을 물리적으로 짜내는 것은 의사의 진료실에서 수행되거나 집에서 환자에 의해 수행된다. 짜내는 기술은 안구에 대해 눈꺼풀을 부드럽게 마사지하는 것부터, 눈꺼풀 서로에 대해, 또는 눈꺼풀 내표면 상의 단단한 물체와 눈꺼풀 외표면 상의 손가락, 엄지손가락, 또는 단단한 물체(예컨대 유리 막대, Q-팁, 또는 금속 패들) 사이에서 눈꺼풀을 강하게 짜내는 것까지 다양하다. 눈꺼풀 내표면 상의 단단한 물체는 짜내는 동안 눈꺼풀을 통해 전달되는 힘으로부터 안구를 보호하고, 샘에 가해지는 증가된 양의 힘에 대한 안정적인 저항을 제공한다.
따뜻하게 하는 것이 지질을 용융시키지만, 각질화된 물질의 움직임에는 관여하지 않기 때문에 눈꺼풀을 따뜻하게 하는 것은 제한적이다. 또한, 눈꺼풀을 따뜻하게 하는 것은 각막 왜곡으로 인한 일시적 시력 저하를 유발한다. 폐색을 제거하기 위해 필요한 힘이 상당하여 환자에게 상당한 고통을 유발할 수 있으므로, 눈꺼풀 위생의 물리적 방법은 또한 제한적이다. 절차 중 관련된 고통을 참는 환자에 능력에 의해 눈꺼풀 위생의 물리적 방법의 효과가 제한된다. MGD에 대한 다른 치료도 제한적이다.
마이봄샘을 짜내어 마이봄샘 폐색을 물리적으로 개방하는 것은 마이봄샘 분비 및 안구건조증을 개선하는 데 허용가능한 방법이다. 또한 폐색된 관을 개방하는 데 마이봄샘의 프로빙(probing)이 사용되었다. 그러나, 짜내기 및 프로빙 방법 둘 다는, 절차에 의해 유발되는 고통, 샘 및 관 구조에 대한 물리적 외상, 및 수 일 또는 수 주로 추정되는 짧은 효과에 의해 제한된다.
요약하자면, 이들 치료법 각각은 여러 결점을 가지며 MGD의 치료는 여전히 어려운 과제이다. 따라서, 환자의 편안함을 증진시키기 위해, 마이봄샘 및 관에 해로움을 유발하지 않고, 자주 진료실을 방문해야 함을 감소시키고 마이봄의 분비를 개선하는 방법이 필요하다.
MGD에 대한 새로운 치료법은 점액용해제 및/또는 각질용해제의 사용을 포함한다. 점액용해 치료의 목적은 점액의 점탄성을 최적화하여 생리적 제거를 용이하게 하는 것이고, 각질용해 치료는 피부의 주성분인 케라틴을 부드럽게 하는 것을 목표로 한다.
MGD에 대한 가능한 치료 선택지에도 불구하고, 징후 및 증상을 완전히 완화시키는 것은 여전히 어렵다.
한 실시양태는 마이봄샘으로부터 지질 분비를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 안과용으로 허용가능한 담체, 및 마이봄샘에서의 지질생성을 증가시키거나 마이봄샘으로부터 지질 분비를 증가시키는 적어도 하나의 작용제의 유효량을 포함하는 안과용 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 작용제는 술프히드릴기를 포함한다. 다른 실시양태는 상기 작용제가 부실라민인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 작용제가 아래에 제시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다:
다른 실시양태는 상기 안과용으로 허용가능한 담체가 적어도 하나의 안과용으로 허용가능한 부형제를 포함하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 환자에게 각질용해제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 각질용해제가 벤조일 퍼옥사이드, 콜타르, 디트라놀, 살리실산, 이황화셀레늄, 알파-히드록시산, 요소, 붕산, 레티노산, 락트산, 티오글리콜산나트륨 또는 알란토인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 마이봄샘 기능부전의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 안과용으로 허용가능한 담체, 및 적어도 하나의 작용제의 치료적 유효량을 포함하는 안과용 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 작용제는 술프히드릴기를 포함한다. 다른 실시양태는 상기 작용제가 부실라민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 작용제가 아래에 제시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다:
다른 실시양태는 상기 안과용으로 허용가능한 담체가 적어도 하나의 안과용으로 허용가능한 부형제를 포함하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 환자에게 각질용해제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 각질용해제가 벤조일 퍼옥사이드, 콜타르, 디트라놀, 살리실산, 이황화셀레늄, 알파-히드록시산, 요소, 붕산, 레티노산, 락트산, 티오글리콜산나트륨 또는 알란토인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 마이봄샘 기능부전이 마이봄샘의 폐색으로 특징지어지는 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 마이봄샘 폐색이 실질적으로 없어질 때까지 환자의 눈꺼풀 가장자리에 상기 작용제의 국소 투여를 반복하는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 상기 작용제를 국소 투여하는 것을 주기적으로 반복하여 마이봄샘 폐색의 형성을 방지하는 것인 방법을 제공한다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에 구체적으로 기재된다. 예시적 실시양태를 기재하는 다음의 상세한 설명을 참조함으로써 본 발명의 특징 및 이점을 더 잘 이해할 수 있으며, 여기에서 본 발명의 원리가 이용되고, 이의 첨부된 도면은 다음과 같다:
도 1은 대조군에 대한 3D 세보사이트 상피에서의 오일-레드-0 염색의 예시이다.
도 2는 부실라민 1.0 μM에 대한 3D 세보사이트 상피에서의 오일-레드-0 염색의 예시이다.
도 3은 부실라민 0.1 μM에 대한 3D 세보사이트 상피에서의 오일-레드-0 염색의 예시이다.
도 4a는 부실라민 처리시 MTT 검정법에서의 세포 생존력의 예시이다.
도 4b는 부실라민 처리시 HaCaT 세포 확산의 예시이다.
도 4c는 부실라민 처리시 인간 피부 모델 시스템에서의 생체외 평가에서의 유리 티올 측정의 예시이다.
도 1은 대조군에 대한 3D 세보사이트 상피에서의 오일-레드-0 염색의 예시이다.
도 2는 부실라민 1.0 μM에 대한 3D 세보사이트 상피에서의 오일-레드-0 염색의 예시이다.
도 3은 부실라민 0.1 μM에 대한 3D 세보사이트 상피에서의 오일-레드-0 염색의 예시이다.
도 4a는 부실라민 처리시 MTT 검정법에서의 세포 생존력의 예시이다.
도 4b는 부실라민 처리시 HaCaT 세포 확산의 예시이다.
도 4c는 부실라민 처리시 인간 피부 모델 시스템에서의 생체외 평가에서의 유리 티올 측정의 예시이다.
마이봄샘에서 지질 생성을 증가시키고, 마이봄샘으로부터 분비되는 지질의 양을 증가시키고/시키거나 마이봄샘으로부터 분비된 지질의 조성을 변화시키는 티올 함유 작용제를 투여하여 지질생성 및/또는 지질 분비를 향상시키는 방법이 본원에 기술된다. 본원에 기술되는 작용제는 예를 들어, 의사 또는 다른 훈련된 전문가에 의해 사용되는 급성 치료제, 및 예를 들어, 의사 또는 다른 훈련된 전문가, 또는 환자에 의해 사용되는 만성 치료제를 포함한다. 특정 지질생성 및 지질 분비 향상제가 본원에 기술되며, 지질생성 및 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제를 포함하는 조성물의 제조 방법 뿐만 아니라 환자의 치료 방법에서의 이들의 용도가 본원에 추가로 제공된다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "마이봄샘 기능부전" 및 "MGD"는 만성적인, 마이봄샘의 확산 이상을 지칭하며, 말단 관 폐색 또는 샘 분비의 질적 또는 양적 변화, 또는 둘 다에 의해 특징지어진다. MGD는 눈물막 점도의 변화, 눈 자극 증상, 염증, 또는 안구 표면 질환으로 이어질 수 있다. MGD의 가장 두드러지는 측면은 마이봄샘 구멍 및 말단 도관의 폐색 및 마이봄샘 분비물의 변화이다. MGD는 또한 마이봄샘의 기능적 이상을 지칭하는 반면, "마이봄샘 질환"은 종양 및 선천적 질환을 포함하는 마이봄샘 장애의 넓은 범위를 기술한다.
본 발명의 원리에 따르면, 지질생성 및 마이봄 지질 분비를 유도하는 티올 함유 작용제는 예를 들어, 티올 매개 지질 과분비 메커니즘을 통한 MGD의 치료로서 사용될 수 있다.
따라서 세포 지질생성의 약물 유도 활성화는, 마이봄 지질을 더 유동적이게 하는 마이봄 지질의 용융점 및 점도 감소로 인한 마이봄 지질의 조성을 변화시키는 콜레스테롤 합성의 향상 및 지방산 및 트리글리세라이드의 생산 증가를 통한 마이봄샘 기능부전의 치료에 대한 새로운 접근법에 해당한다.
본원에 기술된 지질생성 및 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제는 급성 치료제(예를 들어, 훈련된 전문가 또는 의사에 의해) 또는 만성 치료제(예를 들어, 환자에 의해, 또는 대안으로, 훈련된 전문가 또는 의사에 의해)로서 유용하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 검정법 및 방법(예를 들어, 실시예에 기술된 바와 같이)을 사용하여 상기 작용제가 시험된다.
티올기를 갖는 약물은 피지 과생산을 유발하는 것으로 이전에 보고되었다. 티올기를 함유하는 약물은 또한 기름진 피부를 특징으로 하는 지루성 피부염과 유사한 피부 질환인 천포장(pemphigus)을 유발하는 것으로 보고되었다. 크잔틴 산화환원효소(XOR)는 유지방구(milk lipid droplet) 분비에 대한 필수적 효소이며, 효소 특성 및 형태가 상이한 티올 환원 형태(XD) 및 티올 산화 형태(XO)의 2개의 뚜렷하고 호환적인 형태로 존재한다고 알려져 있다. 유방 조직 및 유지방구막(milk fat globule membrane)(MFGM)은 XD를 XO로 변환시킬 수 있는 티올 산화효소를 함유하는 것으로 나타났다. XOR과 첨부(apical) 형질막 사이의 연관성은 부티로필린 단백질(MFGM에 가장 풍부한 단백질이며 또한 젖샘에서 지방구의 분비에 필수적인 것), ADPH 또는 다른 막 단백질과의 이황화 가교결합 형성 및/또는 XOR의 형태 변화를 포함하는 티올 의존적 과정에 의해 영향받는다. XOR의 발현 수준 및 첨부 막 위치는 유방 상피세포 분비의 중요한 특성이며, XOR의 막 연관성은 지질을 분비하는 동안 세포질 지방구의 첨부 형질막에 대한 커플링을 조절한다.
한 측면에서, 본 발명은 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 안과용으로 허용가능한 담체, 및 마이봄샘에서의 지질생성을 증가시키거나 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 적어도 하나의 작용제의 유효량을 포함하는 안과용 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 작용제는 술프히드릴기를 포함한다. 한 실시양태는 상기 작용제가 부실라민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 작용제가 아래에 제시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다:
한 측면에서, 본 발명은 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 안과용으로 허용가능한 담체, 및 마이봄샘에서의 지질생성을 증가시키거나 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 작용제의 치료적 유효량을 포함하는 안과용 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 작용제는 술프히드릴기를 포함한다. 한 실시양태는 상기 작용제가 부실라민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 작용제가 아래에 제시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다:
한 측면에서, 본 발명은 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 안과용으로 허용가능한 담체, 및 마이봄샘에서의 지질생성을 증가시키거나 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 작용제의 치료적 유효량으로 이루어진 안과용 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 작용제는 술프히드릴기를 포함한다. 한 실시양태는 상기 작용제가 부실라민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 작용제가 아래에 제시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다:
한 측면에서, 본 발명은 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 안과용으로 허용가능한 담체, 및 마이봄샘에서의 지질생성을 증가시키거나 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 작용제의 치료적 유효량으로 이루어진 안과용 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 작용제는 술프히드릴기를 포함하고, 상기 안과용으로 허용가능한 담체는 적어도 1종의 안과용으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 한 실시양태는 상기 작용제가 부실라민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 작용제가 아래에 제시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다:
한 측면에서, 본 발명은 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 안과용으로 허용가능한 담체, 및 마이봄샘에서의 지질생성을 증가시키거나 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 작용제의 치료적 유효량으로 이루어진 안과용 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 작용제는 술프히드릴기를 포함하고, 상기 안과용으로 허용가능한 담체는 2종 이하의 안과용으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 한 실시양태는 상기 작용제가 부실라민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 작용제가 아래에 제시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다:
한 측면에서, 본 발명은 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 안과용으로 허용가능한 담체, 및 마이봄샘에서의 지질생성을 증가시키거나 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 작용제의 치료적 유효량으로 이루어진 안과용 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 작용제는 술프히드릴기를 포함하고, 상기 안과용으로 허용가능한 담체는 3종 이하의 안과용으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 한 실시양태는 상기 작용제가 부실라민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 작용제가 아래에 제시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다:
한 측면에서, 본 발명은 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 안과용으로 허용가능한 담체, 및 마이봄샘에서의 지질생성을 증가시키거나 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 작용제의 치료적 유효량으로 이루어진 안과용 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 작용제는 술프히드릴기를 포함하고, 상기 안과용으로 허용가능한 담체는 4종 이하의 안과용으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 한 실시양태는 상기 작용제가 부실라민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 작용제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 아래에 제시된 구조를 갖는 화합물인 방법을 제공한다:
특정 실시양태에서, 앞서 기술된 방법은 환자에게 각질용해제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 각질용해제는 벤조일 퍼옥사이드, 콜타르, 디트라놀, 살리실산, 이황화셀레늄, 알파-히드록시산, 요소, 붕산, 레티노산, 락트산, 티오글리콜산나트륨 또는 알란토인으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 안과용으로 허용가능한 담체, 및 마이봄샘에서의 지질생성을 증가시키거나 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 적어도 하나의 작용제의 치료적 유효량을 포함하는 안과용 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 작용제는 술프히드릴기를 포함하고 상기 작용제는 지질생성 효과 및 각질용해 효과를 나타낸다. 일부 예에서 지질생성 효과 및 각질용해 효과를 나타내는 작용제는 부실라민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 예에서, 지질생성 효과 및 각질용해 효과를 나타내는 작용제는 아래 제공된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
특정 실시양태에서, 마이봄샘 기능부전은 마이봄샘의 폐색으로 특징지어진다. 특정 실시양태에서, 환자의 눈꺼풀 가장자리에 상기 작용제를 국소 투여하는 것은 마이봄샘 폐색이 실질적으로 없어질 때까지 반복된다. 특정 실시양태에서, 환자의 눈꺼풀 가장자리에 상기 작용제를 국소 투여하는 것이 주기적으로 반복되어 마이봄샘 폐색의 형성을 방지한다.
특정 실시양태에서, 앞서 기술된 방법은 마이봄샘의 의해 생성되는 지질의 양을 치료적으로 효과적으로 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 앞서 기술된 방법은 마이봄샘으로부터 분비되는 지질의 양을 치료적으로 효과적으로 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 앞서 기술된 방법은 마이봄샘에 의해 분비된 지질의 조성을 변화시킨다. 특정 실시양태에서, 앞서 기술된 방법은 마이봄샘에 의해 분비된 지질의 점도를 변화시키며, 바람직하게는 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 활성제는 눈의 표면에 허용가능하고(즉 눈의 상피 표면에 과도한 자극 또는 손상을 유발하지 않음), 조성물과 접촉하는 지질 생성 세포를 손상시키지 않도록 제제화되고 적용된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 작용제를 투여하는 의사 또는 환자에게 허용가능하고 실용적인 지속시간 및 빈도로 적용된다. 예를 들어, 의사는 본원에 기술된 조성물을 수 주 동안 매주 또는 1주일에 2번 적용하여 마이봄샘으로부터 분비되는 지질의 양의 증가를 유도하고, 환자는 상이한 조성물을 매일 적용하거나, 수 주 동안 더 강력한 조성물을 매일 사용하고, 그 후 덜 강력한 조성물을 매일 사용한다. 일부 실시양태에서, 환자는 조성물을 매일 하루에 한 번 또는 여러번 적용한다.
일부 실시양태에서, 작용제의 농도 및/또는 지질 결핍의 정도에 따라 적용 방법은 달라진다. 다른 실시양태에서, 조성물의 적용 방법은 치료 효과를 향상시키기 위해 표적 조직에서의 침투 또는 체류 시간을 향상시키도록 맞춰진다. 다른 실시양태에서, 조성물의 적용 방법은 필요한 적용 시간을 최소화하기 위해 표적 조직에서의 침투 또는 체류 시간을 향상시키도록 달라진다. 다른 실시양태에서, 눈을 포함하는 비표적 조직에 대한 접촉을 최소화하여, 임의의 원하지 않는 부수적 활성을 제한하거나 감소시키면서 표적 조직에 대한 접촉을 증가시키도록 (예를 들어, 점도 및/또는 피부 접착성을 조절함으로써) 조성물이 제제화된다.
특정 실시양태에서, 임의의 안구 자극 또는 손상, 또는 주변 안구 조직에 대한 자극 또는 손상을 최소화하면서, 치료 혜택을 달성하기 위한 작용제의 최소 유효 농도를 전달하도록 작용제의 농도 및 부형제의 농도가 최적화된다.
본원에 기술된 방법 및 조성물은 마이봄샘으로부터 분비되는 지질의 양을 증가시키고, 마이봄샘에 의해 분비된 지질의 조성을 변화시키고, 및/또는 마이봄샘으로부터 분비된 지질의 점도를 감소시켜서, 임의의 마이봄샘 폐쇄의 용해를 향상시키고 눈물 분해 시간(TBUT)을 개선하기 위한 수단이다. 본 발명의 방법에서 사용되는 조성물은 적어도 하나의 지질생성 및 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 작용제는 마이봄 생성 증가를 유발하는 티올 함유 약물이다. 일부 실시양태에서, 상기 작용제는 티올 함유 작용제 부실라민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시양태는 상기 작용제가 아래에 제시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다:
마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 방법은, 안과용으로 허용가능한 담체, 및 마이봄샘에서의 지질생성을 증가시키거나 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 적어도 하나의 작용제의 유효량을 포함하는 안과용 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 작용제는 부실라민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 다른 실시양태는 상기 작용제가 아래에 제시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다:
용어 "유지 치료" 또는 "유지 투여 요법"은 장애/질환, 예를 들어, MGD를 갖는다고 진단된 대상 또는 환자에 대해 주어진 상태, 예를 들어, 병의 차도에서 건강을 유지할 수 있게 하는 치료 스케줄을 지칭한다.
한 실시양태에서, 유지 치료 설정에 사용되는 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제는 부실라민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 다른 실시양태는 상기 작용제가 아래에 제시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법을 제공한다:
한 실시양태는 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제를 포함하는 조성물을 국소 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자에서 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 향상시키는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 조성물은 0.01%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.5%, 5%, 또는 10%의 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 현탁액, 에멀션, 크림, 로션, 겔, 또는 연고로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 깨끗한 피부에 얇은 층으로서 초기에는 격일로 하루 1회 적용되고, 내성이 발생함에 따라 매일 2회로 점진적으로 증가된다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 연고 또는 페이스트이다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 0.1% 연고로 시작된다. 7일 후, 농도는 0.25%로 증가할 수 있고, 필요하다면, 주 간격으로 최대 2%까지 2배씩 증가할 수 있다. 일부 실시양태에서, 2주 내지 4주 동안 영향을 받는 부위에 연고를 하루에 1번 얇은 층으로 적용한다. 일부 실시양태에서, 상기 부위가 완전히 세척되기 전 연고가 10분 내지 20분 동안 그 자리에 남아있다. 일부 실시양태에서, 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제의 농도는 최대 5%까지 점진적으로 증가하고, 필요할 때까지 치료가 지속된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기술된 국소 조성물은 약학적으로 적합한 또는 허용가능한 담체(예를 들어, 약학적으로 적합한(또는 허용가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용가능한) 담체)와 합쳐진다. 예를 들어, 예시적 부형제는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기술되어 있다.
한 실시양태는 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제를 포함하는 국소 조성물을 투여함으로써 마이봄샘 기능부전을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태는 각질용해제와 합쳐진 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제를 포함하는 국소 조성물을 투여함으로써 마이봄샘 기능부전을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 일주일에 1번 발생한다. 일부 실시양태에서, 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 일주일에 2번 발생한다. 일부 실시양태에서, 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 격일로 발생한다. 일부 실시양태에서, 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 매일 발생한다. 일부 실시양태에서, 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 하루에 수 번 발생한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 급성 치료의 경우에서의 치료를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 유사하거나 동일한 치료에 대해 경험이 없는 환자의 치료를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 만성 치료의 경우에서의 치료를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 유지 치료의 경우에서의 치료를 포함한다. 급성 치료의 경우에, 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제의 투여 용량은 만성 치료의 경우 또는 유지 치료의 경우에 이용되는 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제의 투여 용량보다 더 클 수 있다. 급성 치료의 경우에, 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제는 만성 치료의 경우에 이용되는 지질 분비 티올 함유 작용제와 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 과정은 급성 치료의 경우로서의 치료의 초기 단계에서 시작하여 나중에 만성 치료의 경우 또는 유지 치료의 경우로 전환된다.
특정 임상 증상에서, 환자는 본원에 기술된 1종 이상의 치료제의 보다 고농축된 조성물을 배치함으로써 의사 또는 건강관리 전문가에 의해 투여되는 초기 치료를 필요로 할 수 있다. 고농도 조성물을 필요로 하는 경우, 이의 적용은 안구 표면 또는 주위 조직에 자극 또는 손상 영향을 최소화하기 위해 안구 차폐 또는 다른 행위를 필요로 할 수 있다. 이러한 절차 후에, 마이봄샘의 개방을 유지하기 위해 눈꺼풀 가장자리에 주기적으로 적용하도록, 집으로 가져가기 위한 활성제의 상이한 조성물이 환자에게 주어질 수 있다. 조성물 활성 및 치료의 바람직한 생성물 프로파일에 따라, 이러한 적용은 하루에 2번, 하루에 1번, 매주 또는 매달 발생할 수 있다.
본원에 기술된 치료 방법의 한 측면은 조성물의 국소 투여의 위치이다. 한 실시양태에서, 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제를 포함하는 조성물은 눈에 대한 자극이 발생하지 않도록 투여된다. 한 실시양태에서, 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제를 포함하는 조성물은 눈꺼풀 가장자리에 투여된다.
본원에 기술된 치료 방법의 하나의 추가 실시양태는 눈에 대한 자극을 피하기 위해 눈에 제공되는 보호 성분의 용도이다. 본원에 기술된 조성물은 일반적으로 비자극성이지만, 일부 실시양태에서(예를 들어, 고농도 작용제 또는 민감한 눈에 사용되는 경우) 보호 성분은 환자에게 추가 안전층 및 편안함을 제공한다. 한 실시양태에서, 눈에 대한 자극이 감소되도록 안구 보호막이 눈에 배치되어 작용제가 각막 및/또는 결막에 접촉하는 것을 감소시키면서 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제를 포함하는 조성물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 안구 보호막은 콘택트 렌즈 또는 눈 덮개이다. 일부 실시양태에서, 눈 덮개는 자가접착제를 포함한다. 한 실시양태에서, 눈에 대한 자극이 감소되도록 안구로부터 눈꺼풀을 잡아당겨서 작용제가 각막 및/또는 결막에 접촉하는 것을 감소시키면서 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제를 포함하는 조성물이 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수형 "하나", "하나의", 및 "한"은 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 이상 복수 지시자를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 작용제"에 대한 언급은 복수의 이러한 작용제들을 포함하며, "하나의 세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포들) 및 당업계의 숙련가에게 공지된 이들의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다. 분자량과 같은 물리적 특성, 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대해 본원에서 범위가 사용된 경우, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 이의 구체적 실시양태가 포함되도록 의도된다. 수 또는 수치 범위를 언급하는 경우 용어 "약"은 언급된 수 또는 수치 범위가 실험적 가변성 이내의 근사치(또는 통계적 실험 오차 이내)이며, 따라서 수 또는 수치 범위는 기술된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15% 사이에서 달라질 수 있음을 의미한다. 용어 "포함하는"(및 "포함하다" 또는 "포함" 또는 "갖는" 또는 "포함하는"과 같은 관련 용어)은 다른 특정 실시양태에서, 예를 들어, 본원에 기술된 물질, 조성물, 방법, 또는 공정 등의 임의의 구성의 실시양태가 기술된 특징으로 "이루어지거나" "실질적으로 이루어질" 수 있는 것을 배제하도록 의도되지 않는다.
용어 "부실라민"은 
의 구조를 갖는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "안과용으로 허용가능한 담체"는 본 발명의 교시에 따라 적용되는 경우 생물의 눈에 심한 자극을 유발하지 않으며, 함께 운반되는 작용제의 약리학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 담체를 의미한다.
안과용으로 허용가능한 담체는 일반적으로 멸균되어 있고, 실질적으로 외부 입자를 포함하지 않고, 일반적으로 pH가 5 내지 8 범위이다. 바람직하게는, 가능한 한 pH는 눈물 유체의 pH(7.4)에 가깝다. 예를 들어, 안과용으로 허용가능한 담체는, 등장성 염화나트륨 또는 붕산 용액과 같은 멸균 등장성 용액이다. 이러한 담체는 통상적으로 염화나트륨 또는 붕산을 함유하는 수용액이다. 인산염 완충 식염수(PBS) 용액 또한 유용하다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "유효량"은 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 것, 마이봄샘으로부터 분비된 지질의 용융점을 낮추는 것 또는 마이봄샘으로부터 분비된 지질의 점도를 감소시키는 것과 같은 특정 상태를 달성하는 데 필요한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료적 유효량"은 질환의 증상을 치료하고, 예방하고, 완화하고 또는 개선하는 데 효과적인, 치료적으로 효과적인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 지칭한다. 용어 "치료적으로 효과적인 화합물"은 질환의 증상을 치료하고, 예방하고, 완화하고 또는 개선하는 데 효과적인 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "술프히드릴기"는 -SH 작용기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "티올기"는 -C-SH 또는 R-SH 기를 지칭하며, 여기에서 R은 알칸, 알켄, 또는 다른 탄소 함유 원자 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "안과용으로 허용가능한 부형제"는 본 발명의 교시에 따라 적용되는 경우 생물의 눈에 심한 자극을 유발하지 않으며, 함께 운반되는 작용제의 약리학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 부형제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "각질용해제"는 피부의 각질층을 느슨하게 하거나 제거하고, 또는 피부의 각질층의 구조를 변화시키는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는 것", 또는 "치료"는 만성 또는 급성 치료의 경우에서 MGD와 연관된 증상을 감소시키고, 완화하고, 약화시키고, 개선하고, 경감시키고, 또는 줄이는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료는 지질 생성의 증가를 포함한다. 한 실시양태에서, 치료는 지질 분비의 증가를 포함한다. 한 실시양태에서, 치료는 분비된 지질의 점도 감소를 포함한다.
용어 "재발(recurrence)", 또는 "환원성 재발(reducing relapse)"은 만성 치료의 경우에 MGD 증상으로 돌아오는 것을 지칭한다.
용어 "개방"은 폐색된 마이봄샘 관 또는 구멍(의 적어도 일부)를 세척하는 것 및/또는 마이봄샘 관 또는 구멍의 개방을 유지하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제"는 마이보사이트(meibocyte)의 분화를 증가시키거나 마이보사이트의 확산을 증가시키거나 마이봄샘으로부터 분비된 지질의 양을 증가시키거나 또는 마이봄 지질의 조성을 변화시키는 티올 함유 작용제를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "마이봄 지질"은 마이봄샘에 의해 분비된 지질을 지칭한다.
용어 "로션"은 에멀션 액체 투여 형태를 기술한다. 이러한 투여 형태는 일반적으로 피부에 대한 외부 적용을 위한 것이다(미국 FDA 약물 명명법 모노그래프, 번호 C-DRG-00201).
용어 "크림"은 비이클로서 보통 >20%의 물 및 휘발성 물질 및/또는 <50%의 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 함유하는 에멀션 반고체 투여 형태를 기술한다. 크림은 로션보다 점성이 더 크다. 이러한 투여 형태는 일반적으로 피부에 대한 외부 적용을 위한 것이다(미국 FDA 약물 명명법 모노그래프, 번호 C-DRG-00201).
용어 "연고"는 비이클로서 보통 <20%의 물 및 휘발성 물질 및/또는 >50%의 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 함유하는 반고체 투여 형태를 기술한다. 이러한 투여 형태는 일반적으로 피부 또는 점막에 대한 외부 적용을 위한 것이다(미국 FDA 약물 명명법 모노그래프, 번호 C-DRG-00201).
용어 "용액"은 용매 또는 서로 혼합성인 용매의 혼합물 중에 용해된 하나 이상의 화학 물질을 함유하는 맑고, 균질한 액체 투여 형태를 기술한다(미국 FDA 약물 명명법 모노그래프, 번호 C-DRG-00201).
용어 "현탁액"은 침전되기에 충분히 큰 고체 입자를 함유하는 불균질 혼합물을 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 산 및 염기 첨가 염 둘 다를 포함한다. 본원에 기술된 사이클린 의존성 키나아제(CDK) 화합물의 억제제 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 및 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포함하도록 의도된다. 본원에 기술된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염 및 약학적으로 허용가능한 염기 첨가 염이다.
"약학적으로 허용가능한 산 첨가 염"은 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등과 같은 무기 산으로 형성된 염을 지칭한다. 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알카노산, 히드록시 알카노산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 유기 산으로 형성된 염 또한 포함되며, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 따라서 예시적 염은 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로젠포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 아미노산의 염, 예컨대 알기네이트, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트 또한 고려된다(예를 들어, 문헌 [Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)]을 참조한다). 일부 실시양태에서, 염기성 화합물의 산 첨가 염은, 당업계의 숙련가에게 익숙한 방법 및 기술에 따라 유리 염기 형태를 원하는 산의 충분한 양과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조된다.
"약학적으로 허용가능한 염기 첨가 염"은 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염기 첨가 염은 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민으로 형성된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 일차, 이차, 및 삼차 아민의 염, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 상기 Berge 등을 참조한다.
실시예
실시예 1: 세보사이트의 3D 모델 배양에서 지질 합성에 대한 티올 함유 화합물의 효과의 시험관내 평가
이들의 유사한 구조로부터 입증될 수 있는 바와 같이, 마이봄샘의 분비 세포(마이보사이트)는 피지선의 분비 세포(세보사이트)와 유사성을 공유하기 때문에, 유사한 기능 및 이들의 공동 배아 발달(Knop 2011_IOVS) 및 지질 생성에 대한 티올 함유 지질의 효과를 세보사이트의 3D 모델 배양에서 평가할 수 있다. 또한 문헌 [Barrault 2012, Immortalized sebocytes can spontaneously differentiate into a sebaceous-like phenotype when cultured as a 3D epithelium, Exp. Derm, 21:299-319]을 참조한다.
세보사이트의 3D 모델 배양에서, 지질 합성에 대한 상이한 화합물들의 효과를 평가하였다. 약물 후보군은 티올기를 함유하는 화합물이었다. 양성 대조군으로서 이황화셀레늄(카르복시메틸셀룰로스 -CMC에 분산된 SeS2)를 사용하였다. 세보사이트 분화는 지질 합성 및 축적의 증가와 관련있기 때문에, 3D 세보사이트 배양(인간 세포주 - SEBO662)에서 지질 축적을 정량화하여 확산 및 분화 평가를 수행하였다. 오일 레드 염색으로 인한 지질 염색으로 지질 축적을 평가하였다.
세보사이트 SEBO662를 3차원(3D) 상피 내에서 배양하고 피지선 유사 표현형으로 분화시켰다. 시험 화합물로 세보사이트를 처리하거나 (대조군의 경우) 처리하지 않고, 14일 동안 배양하였다. 모든 실험을 3회 수행하였다. 배양 후, 조직을 스냅 냉동(snap-frozen)하였다. 오일-레드-O 용액을 사용하여 포름알데히드-고정된 냉동 섹션을 염색하였고 헤마톡실린을 사용하여 대조염색하였다. 각각의 시험 조건에 대하여, 카메라가 장착된 광학 현미경을 사용하여 섹션을 관찰하였다. 1회 실험당 5개의 사진을 촬영하여, 처리 조건당 15개의 값을 만들었다. 지방구 표면적을 계산하여 각 샘플의 지질 함량을 정량화하였다. 시험된 화합물의 지방구 표면적 대 대조군의 지방구 표면적 간의 모든 데이터 포인트의 정량적 비교를 수행하였다.
결과
도 1은 대조군에 대한 3D 세보사이트 상피의 오일-레드-O 염색의 예시이다.
도 2는 1.0 μM 부실라민에 대한 3D 세보사이트 상피의 오일-레드-O 염색의 예시이다.
도 3은 0.1 μM 부실라민에 대한 3D 세보사이트 상피의 오일-레드-O 염색의 예시이다.
정량적 비교
0.01 μM 및 0.1 μM의 두 시험 농도 둘 다에서, 3D 세보사이트의 위쪽 영역에서 이황화셀레늄(SeS2)은 지질 축적의 통계적으로 유의한 증가를 유도하였다(각각 대조군의 282% 및 348%).
0.1 μM 및 1 μM에서 시험된 부실라민은 3D 세보사이트의 위쪽 영역에서 지질 축적의 통계적으로 유의한 증가를 유도하였다(각각 대조군의 172% 및 214%). 0.01 μM의 농도에서, 피지 생성의 유의적이지 않은 증가(115%)를 관찰하였다.
결론
0.1 μM 및 1 μM의 농도에서, 부실라민은 3D 세보사이트 모델에서 지질 합성에 대한 유의적인 활성화 효과를 가졌다.
실시예 2: 부실라민의 각질용해 효과 평가
HaCaT 세포 생존력에 대한 부실라민의 영향을 평가하기 위해 투여량 반응 및 시간 경과 분석을 초기에 수행하였다. 그 후, 선택된 비독성 농축물을 BrdU 혼입으로 평가하여 케라티노사이트 확산률을 감소시키는 시험 아이템의 능력을 측정하였다. 또한, 인간 피부로부터 얻은 피부 각질층에서, 티올 모이어티를 감소시켜서 마이봄샘의 막힘을 풀어주는 테스트 아이템의 능력을 시험하였다.
투여랑 반응 및 시간 경과 분석
가습 조건 하에서, 5% CO2에서 24, 48 및 72시간 동안 37℃에서 테스트 아이템의 6개의 농도와 함께, 또는 테스트 아이템 없이 세포를 배양하였다. 각 배양 기간의 끝에서, MTT 검정법으로 세포 생존력을 측정하였다. 블랭크 대조군을 모든 측정으로부터 제외하였다. 결과를 도 4a에 나타낸다.
HaCaT 턴오버율(turnover rate) 측정
BrdU 검정법을 사용하여, 테스트 아이템으로 처리시 HaCaT 세포의 확산률을 조사하였다. ELISA 판독기로 턴오버율의 비색 평가를 기록하였다. 결과를 도 4b에 나타낸다.
인간 피부 모델 시스템에서의 생체외 평가
성형 수술을 받는 건강한 환자로부터 인간 세포 기관 배양조직을 얻었다. 수술 당일에 연구를 시작하였다.
샘플의 혼합물로부터 유리 티올을 단리시키기 위해, 샘플을 동일한 부피의 TCA(트리클로로아세트산)와 함께 5분 동안 배양하였다. 그 후, 상온에서 튜브를 10,000 rpm으로 15분 동안 원심분리하였다. 펠릿을 평가하였다. 결과를 도 4c에 나타낸다.
결론
생체내 - 케라티노사이트 세포의 턴오버율을 감소시킴으로써 부실라민은 케라토스태틱(keratostatic) 효능을 나타내었다.
생체외 - 마이봄샘의 막힘을 풀어주기 위해 티올 모이어티를 감소시키는 능력으로, 부실라민은 각질용해 효능을 입증하였고, 이 검정법에서 유의한 효과를 보여주었고 비독성 농축물에서 유리 티올 모이어티를 약 6배 증가시켰다.
실시예 3: 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제를 포함하는 약학적 조성물의 제조.
부실라민 2.5 g을 액체 파라핀 10 g 및 백색 소프트 바셀린 87.5 g과 함께 혼합하고, 균질한 혼합물을 얻을 때까지 일정하게 교반하면서 ~60℃로 가열하고 상온으로 냉각시켰다.
부실라민 2.5 g을 콜레스테롤 2.5 g, 액체 바셀린 10 g, 및 바셀린 85 g과 혼합하였다. 모든 성분이 용융되고 균질성이 얻어질 때까지 혼합물을 ~80℃로 가열하고 상온으로 냉각시켰다.
부실라민 2.5 g을 스쿠알렌 5 g 및 바셀린 97.5 g과 혼합하고, 균질성을 얻기 위해 혼합하면서 ~60℃로 가열하고 상온으로 냉각시켰다.
부실라민 2.5 g을 미네랄 오일 10 g, 스쿠알렌 10 g, 카프릭/카프릴릭 트리글리세라이드 10 g, 미정질 왁스 10 g, 수소화 식물성 오일 10 g, 라놀린 3 g, 및 총 100 g이 되도록 바셀린을 혼합하였다. 균질성이 얻어질 때까지 혼합물을 혼합하며 ~80℃ 내지 90℃로 가열하고 상온으로 냉각시켰다.
부실라민 2.5 g을 콜레스테롤 3 g 및 인지질 10 g과 혼합하고 에탄올 아세톤 혼합물 중에 용해시켰다. 진공 하에서 혼합물을 건조시키고, 고압 균질화 후 강한 교반 하에서 식염수 1,000 ml와 혼합하여 매우 미세한 리포좀 분산액을 제조하였다.
부실라민 2.5 g을 수소화 식물성 오일 5 g 및 미네랄 오일 5 g과 혼합하고 모든 성분이 용융될 때까지 교반하면서 ~80℃로 가열하였다. 트윈80(tween80) 1% 및 인지질 2%를 포함하는 80℃로 예열된 수용액 87.5 g을 강한 혼합 및 고전단 균질화 하에서 첨가하였다. 강한 혼합 하에서 잔탄 검(Xantural 3000™)을 첨가하고 혼합물을 상온으로 냉각시켜 고체 지질 분산물을 얻었다.
부실라민 2.5 g을 멸균 주사용수에 용해시키고, 잔탄 검 1.2 g 및 염화나트륨 0.8 g을 첨가하고 혼합물을 교반하여 맑은 겔을 제조하였다.
실시예 4: 마이봄샘에서의 지질 생성 증가
본 연구의 목적은 마이봄샘에 의해 생성되는 지질의 양의 증가에 대한 지질 분비를 향상시키는 제제의 효과를 평가하는 것이다.
지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제의 얇은 층을 대상의 아래쪽 눈꺼풀에 적용하고, 상기 작용제의 적용 전 및 후에 마이봄샘에 의해 생성된 지질의 양을 측정하였다. 마이봄샘에서의 지질 생성의 수준을 측정하는 예시적 방법은 티올 함유 작용제와 함께 또는 티올 함유 작용제 없이 인간 마이봄샘 상피 세포를 1, 3, 5 및 7일 동안 배양하고, LipidTOX 그린 중성 지질 염색 및 LysoTracker® 레드 DND-99(리소좀 표지화를 위해 설계된 형광 기술)로 세포를 염색하여 세포 지질 및 리소좀 축적의 규모를 측정하는 것이다. 또한, 티올 함유 작용제가 인간 마이봄샘 상피 세포에서 극성 및 중성 지질 종의 합성을 증가시키는지 조사하기 위해, 티올 함유 작용제의 존재 또는 부재 하에 7일 동안 배지에서 세포를 배양한 후, 인지질, 및 왁스 및 콜레스테롤 에스테르의 확인을 위해 세포를 처리하였다. 이들 후자의 2개 종은 인간 마이봄에서 지배적인 지질이다. 상기 분석은 고성능 박막 크로마토그래피의 사용 및 ImageJ 염료로 염색 강도를 정량화하는 것을 포함한다. 다른 공지된 대안적 방법은 오일 레드 O 및 나일 레드 염색을 이용한다. 나일 레드 염료를 사용하여 지질 축적의 정도를 측정한다. 이 염료는 축적된 지질의 양에 비례하는 형광 신호를 제공한다.
실시예 5: 마이봄샘으로부터의 지질 분비 증가
본 연구의 목적은 마이봄샘으로부터 분비된 지질의 양의 증가에 대한 지질 분비를 향상시키는 제제의 효과를 평가하는 것이다.
지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제의 얇은 층을 대상의 아래쪽 눈꺼풀에 적용하고, 상기 작용제의 적용 전 및 후에 마이봄샘으로부터 분비된 지질의 양을 측정하였다. 마이봄샘으로부터의 지질 분비 수준을 측정하는 예시적 방법은 분비된 마이봄의 양을 측정하기 위해 눈꺼풀 가장자리에 붙여지는 테이프를 갖는 광학 분광광도계인, 눈꺼풀 가장자리에서 마이봄 지질을 정량화하기 위한 "마이보미터(meibometer)" 장치를 사용하는 것이다(Chew et al, Current Eye Research, Vol. 12 (3), pages 247-254, 1993).
실시예 6: MGD 환자의 치료
본 연구의 목적은 MGD 또는 적어도 하나의 이의 증상을 치료하는 것에 대한 지질 분비 향상 제제의 효과를 평가하는 것이다.
MGD 환자의 아래쪽 눈꺼풀에 지질 분비를 향상시키는 티올 함유 작용제의 얇은 층을 적용하고, 상기 작용제의 적용 전 및 후에 MGD 또는 적어도 하나의 이의 증상의 중증도를 측정하였다. MGD 또는 적어도 하나의 이의 증상의 중증도를 평가하고 모니터링하는 예시적 방법은 환자 설문, 마이봄샘 짜내기, 눈물 안정성 손상 시간, 및 디지털 표현으로 볼 수 있는 뚜렷한 샘의 수를 측정하는 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. MGD 증상을 평가하기 위한 다른 방법은 쉬머 시험(Shirmer test), 안구 표면 염색, 눈꺼풀 형태 분석, 마이보그래피(meibography), 마이보메트리(meibometry), 간섭법, 증발측정, 눈물 지질 조성 분석, 형광광도법, 마이스코메트리(meiscometry), 오스몰농도 분석, 눈물막 역학 지표, 증발 및 눈물 턴오버(turnover)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
Claims (15)
- 안과용으로 허용가능한 담체 및, 마이봄샘에서의 지질생성을 증가시키거나 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 적어도 하나의 작용제의 유효량을 포함하는, 마이봄샘으로부터의 지질 분비를 증가시키는 방법에 사용하기 위한 안과용 조성물로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 상기 안과용 조성물을 국소 투여하는 단계를 포함하며, 상기 작용제는 (i) 부실라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 (ii) 하기 제시된 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인, 안과용 조성물:
- 제1항에 있어서, 안과용으로 허용가능한 담체가 적어도 하나의 안과용으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것인 안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 방법은 환자에게 각질용해제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 안과용 조성물.
- 제3항에 있어서, 각질용해제가 벤조일 퍼옥사이드, 콜타르, 디트라놀, 살리실산, 이황화셀레늄, 알파-히드록시산, 요소, 붕산, 레티노산, 락트산, 티오글리콜산나트륨 또는 알란토인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 0.01% 내지 10%의 작용제를 포함하는 것인 안과용 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 조성물이 약 2.5%의 작용제를 포함하는 것인 안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 0.1 μM 내지 1 μM의 작용제를 포함하는 것인 안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 분산액, 현탁액, 또는 에멀션인 안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 파라핀, 바셀린(petrolatum), 스쿠알렌, 미정질 왁스, 라놀린, 미네랄 오일, 식물성 오일, 트리글리세라이드, 인지질, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 환자는 마이봄샘 기능부전을 앓는 것인 안과용 조성물.
- 제10항에 있어서, 마이봄샘 기능부전은 마이봄샘의 폐색을 특징으로 하는 것인 안과용 조성물.
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