JP3496114B2 - 角膜新生血管増殖抑制剤 - Google Patents
角膜新生血管増殖抑制剤Info
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- JP3496114B2 JP3496114B2 JP23399697A JP23399697A JP3496114B2 JP 3496114 B2 JP3496114 B2 JP 3496114B2 JP 23399697 A JP23399697 A JP 23399697A JP 23399697 A JP23399697 A JP 23399697A JP 3496114 B2 JP3496114 B2 JP 3496114B2
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- Japan
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- lower alkyl
- alkyl group
- corneal
- cornea
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はメルカプトアシルア
ミノ酸誘導体を有効成分とする角膜新生血管増殖抑制剤
および角膜障害治療剤に関するものである。
ミノ酸誘導体を有効成分とする角膜新生血管増殖抑制剤
および角膜障害治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】角膜は透明性が求められる組織であるた
め、正常な状態では角膜に血管は存在しない。しかし、
角膜に障害が発生すると、その障害を治癒するため、角
結膜輪部から新生血管が侵入してくる。例えば、トラコ
ーマやヘルペス角膜感染、角膜移植における角膜損傷、
アルカリなどの薬品による角膜損傷など、角膜に障害が
起きると新生血管の侵入が起こる。この角膜新生血管は
角膜の障害治癒を促進させるという点では、生体にとっ
て有益な反応と考えることができる。ところが、新生し
た血管はその役割が終わっても増殖を続ける可能性があ
る。新生血管が増殖すると、角膜の透明性が保たれなく
なり、視力障害などの原因となる角膜障害を引き起こ
す。
め、正常な状態では角膜に血管は存在しない。しかし、
角膜に障害が発生すると、その障害を治癒するため、角
結膜輪部から新生血管が侵入してくる。例えば、トラコ
ーマやヘルペス角膜感染、角膜移植における角膜損傷、
アルカリなどの薬品による角膜損傷など、角膜に障害が
起きると新生血管の侵入が起こる。この角膜新生血管は
角膜の障害治癒を促進させるという点では、生体にとっ
て有益な反応と考えることができる。ところが、新生し
た血管はその役割が終わっても増殖を続ける可能性があ
る。新生血管が増殖すると、角膜の透明性が保たれなく
なり、視力障害などの原因となる角膜障害を引き起こ
す。
【０００３】本発明の有効成分であるメルカプトアシル
アミノ酸誘導体は医薬として種々の作用があることが報
告されている。例えば、抗リウマチ作用（特公昭６０−
１１８８８号公報）、喀痰溶解作用（特公昭５６−５３
８８号公報）、肝障害抑制作用（特公昭６２−１３９２
２号公報）、白内障治療作用（特公昭６３−１３９６４
号公報）、ブドウ膜炎治療作用（特開平２−９６５２１
号公報）などである。その内でもブシラミンおよびチオ
プロニンは既に医薬品として市販されており、医薬とし
ての有用性は既に実証されている。しかしながら、角膜
新生血管に対する作用についての報告はなされていな
い。
アミノ酸誘導体は医薬として種々の作用があることが報
告されている。例えば、抗リウマチ作用（特公昭６０−
１１８８８号公報）、喀痰溶解作用（特公昭５６−５３
８８号公報）、肝障害抑制作用（特公昭６２−１３９２
２号公報）、白内障治療作用（特公昭６３−１３９６４
号公報）、ブドウ膜炎治療作用（特開平２−９６５２１
号公報）などである。その内でもブシラミンおよびチオ
プロニンは既に医薬品として市販されており、医薬とし
ての有用性は既に実証されている。しかしながら、角膜
新生血管に対する作用についての報告はなされていな
い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】この医薬として有用な
メルカプトアシルアミノ酸誘導体について、さらに新た
な薬理作用を見いだすことは非常に興味ある課題であっ
た。
メルカプトアシルアミノ酸誘導体について、さらに新た
な薬理作用を見いだすことは非常に興味ある課題であっ
た。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等はメルカプト
アシルアミノ酸誘導体の新たな薬理作用を見いだすため
に、角膜新生血管に対する作用を検討した。その結果、
メルカプトアシルアミノ酸誘導体が角膜における新生血
管の増殖抑制作用を有しており、視力障害などの原因と
なる角膜障害の治療剤として有用であることを見出し
た。
アシルアミノ酸誘導体の新たな薬理作用を見いだすため
に、角膜新生血管に対する作用を検討した。その結果、
メルカプトアシルアミノ酸誘導体が角膜における新生血
管の増殖抑制作用を有しており、視力障害などの原因と
なる角膜障害の治療剤として有用であることを見出し
た。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明は下記一般式[I] で表わさ
れる化合物またはその塩類（以下、本化合物とする）を
有効成分とする、角膜新生血管増殖抑制剤および角膜障
害の治療剤を提供するものである。
れる化合物またはその塩類（以下、本化合物とする）を
有効成分とする、角膜新生血管増殖抑制剤および角膜障
害の治療剤を提供するものである。
【０００７】
【化３】
［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級
アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、メルカプト低
級アルキル基またはカルボキシ低級アルキル基を示す。
アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、メルカプト低
級アルキル基またはカルボキシ低級アルキル基を示す。
【０００８】Ａは低級アルキレン基を示す。］
上記で規定した基をさらに詳しく説明すると、低級アル
キルとはメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソプ
ロピル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
のアルキルを示す。低級アルキレンとは、メチレン、エ
チレン、（ジメチル）メチレン、（ジエチル）メチレン
等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアル
キレンを示す。
キルとはメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソプ
ロピル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
のアルキルを示す。低級アルキレンとは、メチレン、エ
チレン、（ジメチル）メチレン、（ジエチル）メチレン
等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアル
キレンを示す。
【０００９】本化合物における塩類とは医薬として許容
される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等
の無機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、
アンモニウム塩、ジエチルアミン、トリエタノールアミ
ン塩等の有機アミンとの塩などが挙げられる。また、本
化合物は水和物の形態をとっていてもよい。
される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等
の無機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、
アンモニウム塩、ジエチルアミン、トリエタノールアミ
ン塩等の有機アミンとの塩などが挙げられる。また、本
化合物は水和物の形態をとっていてもよい。
【００１０】本化合物にはジアステレオ異性体および光
学異性体が存在するが、それらはすべて本発明に含まれ
る。光学活性な原料を用いると単一のジアステレオ異性
体および光学異性体が得られるが、ラセミ体を原料とし
て用いた場合には、汎用される方法、例えば光学分割剤
等を用いる方法により各異性体を分離することができ
る。
学異性体が存在するが、それらはすべて本発明に含まれ
る。光学活性な原料を用いると単一のジアステレオ異性
体および光学異性体が得られるが、ラセミ体を原料とし
て用いた場合には、汎用される方法、例えば光学分割剤
等を用いる方法により各異性体を分離することができ
る。
【００１１】本化合物のうち、特に好ましい例として
は、下記式[II]で表わされるブシラミンおよび下記式[I
II] で表わされるチオプロニンが挙げられる。
は、下記式[II]で表わされるブシラミンおよび下記式[I
II] で表わされるチオプロニンが挙げられる。
【００１２】
【化４】
【００１３】
【化５】
【００１４】本化合物の角膜新生血管に対する作用に関
して、詳細については実施例の項で述べるが、本化合物
が角膜における新生血管の増殖を抑制することを認め
た。
して、詳細については実施例の項で述べるが、本化合物
が角膜における新生血管の増殖を抑制することを認め
た。
【００１５】本化合物は経口でも、非経口でも投与する
ことができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、汎用され
ている技術を用いて製剤化することができる。
ことができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、汎用され
ている技術を用いて製剤化することができる。
【００１６】本化合物の投与量は症状、年令、剤型等に
よって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日当り
０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを
１回または数回に分けて投与すればよい。
よって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日当り
０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを
１回または数回に分けて投与すればよい。
【００１７】以下に薬理試験の結果を示すが、これは本
発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範
囲を限定するものではない。
発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範
囲を限定するものではない。
【００１８】
［薬理試験］過酸化脂質であるリノール酸ハイドロパー
オキサイド（以下、ＬＨＰとする）を用いて、ウサギで
の角膜血管新生を誘発させるモデルが報告されている
（Jpn.J. Pharmacol., 67, 100P (1995)）。また、この
モデルを用いて角膜新生血管に対する抗酸化剤の作用も
検討されている（Invest. Ophthal. Vis. Sci., 38,S51
3 (1997)）。
オキサイド（以下、ＬＨＰとする）を用いて、ウサギで
の角膜血管新生を誘発させるモデルが報告されている
（Jpn.J. Pharmacol., 67, 100P (1995)）。また、この
モデルを用いて角膜新生血管に対する抗酸化剤の作用も
検討されている（Invest. Ophthal. Vis. Sci., 38,S51
3 (1997)）。
【００１９】そこで、上記文献に記載された方法に準じ
て、メルカプトアシルアミノ酸誘導体の角膜血管新生モ
デルに対する効果について検討した。
て、メルカプトアシルアミノ酸誘導体の角膜血管新生モ
デルに対する効果について検討した。
【００２０】（実験方法）ニュージーランド系白色家兎
（体重３〜４ｋｇ、１群３羽）をケタミンおよびキシラ
ジンで局所麻酔した後、手術用顕微鏡下、３０Ｇ針を用
いてＬＨＰのメタノール溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を１０
μｌ角膜実質に投与した。被験化合物は、ＬＨＰ投与前
日、投与直前、投与１日後の計３回投与し、角膜におけ
る新生血管長を手術用顕微鏡下にて測定した。
（体重３〜４ｋｇ、１群３羽）をケタミンおよびキシラ
ジンで局所麻酔した後、手術用顕微鏡下、３０Ｇ針を用
いてＬＨＰのメタノール溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を１０
μｌ角膜実質に投与した。被験化合物は、ＬＨＰ投与前
日、投与直前、投与１日後の計３回投与し、角膜におけ
る新生血管長を手術用顕微鏡下にて測定した。
【００２１】（結果）実験結果の１例として、被験化合
物としてブシラミンまたはチオプロニンの注射用蒸留水
の溶液（１００ｍｇ／ｍｌ、ブシラミンは水酸化ナトリ
ウムを加えて溶解）をそれぞれ１ｍｌ／ｋｇ／ｄａｙ腹
腔内投与したときの、ＬＨＰ投与後２、５、７、１４お
よび２１日後の角膜における新生血管長を図１に示す。
物としてブシラミンまたはチオプロニンの注射用蒸留水
の溶液（１００ｍｇ／ｍｌ、ブシラミンは水酸化ナトリ
ウムを加えて溶解）をそれぞれ１ｍｌ／ｋｇ／ｄａｙ腹
腔内投与したときの、ＬＨＰ投与後２、５、７、１４お
よび２１日後の角膜における新生血管長を図１に示す。
【００２２】図１に示すように、被験化合物を投与しな
い、すなわちリノール酸ハイドロパーオキサイドのみを
投与した群では、７日後に１．３ｍｍ（平均０．２ｍｍ
／日）の血管新生が認められた。一方、ＬＨＰ＋ブシラ
ミン投与群では０．６ｍｍ、ＬＨＰ＋チオプロニン投与
群では０．５ｍｍとなり、それぞれ５４％、６２％の顕
著な増殖抑制効果が認められた。
い、すなわちリノール酸ハイドロパーオキサイドのみを
投与した群では、７日後に１．３ｍｍ（平均０．２ｍｍ
／日）の血管新生が認められた。一方、ＬＨＰ＋ブシラ
ミン投与群では０．６ｍｍ、ＬＨＰ＋チオプロニン投与
群では０．５ｍｍとなり、それぞれ５４％、６２％の顕
著な増殖抑制効果が認められた。
【００２３】このことから、ブシラミンおよびチオプロ
ニンはＬＨＰ投与により生じた角膜における新生血管の
増殖を顕著に抑制することが明らかとなった。
ニンはＬＨＰ投与により生じた角膜における新生血管の
増殖を顕著に抑制することが明らかとなった。
【００２４】
【発明の効果】上記の薬理試験の結果から明らかなよう
に、本化合物は角膜における新生血管の増殖を抑制し、
視力障害などの原因となる角膜障害治療剤として優れた
ものであることが期待される。
に、本化合物は角膜における新生血管の増殖を抑制し、
視力障害などの原因となる角膜障害治療剤として優れた
ものであることが期待される。
【図１】ニュージーランド系白色家兎に、ＬＨＰのみを
投与（□）、ＬＨＰとブシラミンを投与（◆）またはＬ
ＨＰとチオプロニンを投与（●）したときの、角膜にお
ける新生血管長を示すグラフである。
投与（□）、ＬＨＰとブシラミンを投与（◆）またはＬ
ＨＰとチオプロニンを投与（●）したときの、角膜にお
ける新生血管長を示すグラフである。
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 平10−324625（ＪＰ，Ａ)
特開 平10−158160（ＪＰ，Ａ)
特開 平７−223944（ＪＰ，Ａ)
特開 平５−186341（ＪＰ，Ａ)
特開 平４−342524（ＪＰ，Ａ)
特開 平４−154722（ＪＰ，Ａ)
特開 平４−154721（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/00 - 31/80
A61P 27/00 - 27/16
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＢＩＯＳＩＳ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＷＰＩＤ
Ｓ（ＳＴＮ)
ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ)
Claims (3)
- 【請求項１】 下記一般式[I] で表わされる化合物また
はその塩類を有効成分とする角膜新生血管増殖抑制剤。 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級
アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、メルカプト低
級アルキル基またはカルボキシ低級アルキル基を示す。
Ａは低級アルキレン基を示す。］ - 【請求項２】 ブシラミンもしくはチオプロニンまたは
それらの塩類を有効成分とする請求項１記載の角膜新生
血管増殖抑制剤。 - 【請求項３】 下記一般式[I] で表わされる化合物また
はその塩類を有効成分とする角膜障害治療剤。 【化２】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級
アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、メルカプト低
級アルキル基またはカルボキシ低級アルキル基を示す。
Ａは低級アルキレン基を示す。］
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23399697A JP3496114B2 (ja) | 1997-08-29 | 1997-08-29 | 角膜新生血管増殖抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23399697A JP3496114B2 (ja) | 1997-08-29 | 1997-08-29 | 角膜新生血管増殖抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1171272A JPH1171272A (ja) | 1999-03-16 |
| JP3496114B2 true JP3496114B2 (ja) | 2004-02-09 |
Family
ID=16963925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23399697A Expired - Fee Related JP3496114B2 (ja) | 1997-08-29 | 1997-08-29 | 角膜新生血管増殖抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3496114B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5428300A (en) | 1999-06-21 | 2001-01-09 | Santen Pharmaceutical Co. Ltd. | Remedies for arthrosis deformans |
| KR102541236B1 (ko) | 2017-03-29 | 2023-06-08 | 아주라 오프탈믹스 엘티디 | 마이봄샘 지질 분비 증가를 위한 작용제 |
-
1997
- 1997-08-29 JP JP23399697A patent/JP3496114B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH1171272A (ja) | 1999-03-16 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
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