JP2019513775A - 角化症の処置のための組成物 - Google Patents

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Abstract

フケ、乾癬、尋常性ざ瘡、疣贅、鶏眼、胼胝、掌蹠角化症、魚鱗癬、脂漏性皮膚炎、マイボーム腺機能不全、ＨＰＶ感染、扁平苔癬、日光角化症、および脂漏性角化症などの角化症を処置するための組成物と方法が本明細書に記載されている。上記組成物は角質溶解薬としてセレニウム含有アミノ酸を含み、患者の皮膚または眼瞼縁に局所的に投与される。いくつかの実施形態において、組成物は、眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途の剤形で製剤されたセレニウムメチオニンまたはセレニウムシステインなどのセレニウム含有アミノ酸を含む。【選択図】図１Ａ

Description

本出願は、２０１６年４月１９日に出願された米国仮出願第６２／３２４，７９５号の利益を主張するものであり、この文献は参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
角化症は、角質層（表皮の最外層）の肥厚を特徴とし、しばしば異常な量のケラチンの存在に関連づけられ、さらに通常は顆粒層の増大を伴う。高いレベルのケラチンは、フケ、乾癬、尋常性ざ瘡、疣贅、鶏眼、胼胝、掌蹠角化症、魚鱗癬、脂漏性皮膚炎、マイボーム腺機能不全、ＨＰＶ感染、扁平苔癬、日光角化症、および脂漏性角化症などの角化症の一因となる。角化症の処置に対する新しい治療的アプローチが必要とされている。
１つの実施形態は、角質溶解剤としてセレニウム含有アミノ酸を含む、患者の角化症を処置するための組成物を提供し、組成物は、製薬用または化粧用の剤形で皮膚への局所投与に適している。別の実施形態は、セレニウム含有アミノ酸がセレニウムメチオニン、または、その薬学的に許容可能な塩である組成物を提供する。別の実施形態は、セレニウム含有アミノ酸がセレニウムシステイン、または、その薬学的に許容可能な塩である組成物を提供する。
別の実施形態は、眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための溶液製剤中にセレニウム含有アミノ酸を含む組成物を提供する。別の実施形態は、眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための懸濁液中にセレニウム含有アミノ酸を含む組成物を提供する。別の実施形態は、眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための液体ゲル中にセレニウム含有アミノ酸を含む組成物を提供する。
別の実施形態は、眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのクリームである組成物を提供する。別の実施形態は、眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのエマルジョンである組成物を提供する。別の実施形態は、眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのローションである組成物を提供する。別の実施形態は、眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための軟膏である組成物を提供する。
１つの実施形態は、角質溶解剤としてセレニウム含有アミノ酸を含む、患者の角化症を処置するための組成物を提供し、組成物は、製薬または化粧用の剤形で皮膚への局所投与に適しており、組成物は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジトラノール、サリチル酸、レチン酸、アルファヒドロキシ酸、尿素、乳酸、および二硫化セレンから選択される追加の角質溶解剤または角膜静止剤（ｋｅｒａｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）をさらに含む。
１つの実施形態は、角質溶解剤としてセレニウム含有アミノ酸を含む、患者の角化症を処置するための組成物を提供し、組成物は、製薬または化粧用の剤形で皮膚への局所投与に適しており、組成物はデポー剤製剤によって投与され、デポー剤製剤は感圧接着剤をさらに含み、感圧接着剤は、ゴムベースの感圧接着剤、シリコーンベースの感圧接着剤、あるいはアクリル酸ベースの感圧接着剤である。
１つの実施形態は、患者の角化症を処置する方法を提供し、該方法は、眼用剤形、皮膚科学用剤形、あるいは化粧用剤形として製剤されたセレニウムメチオニンあるいはセレニウムシステインを含む組成物を患者の皮膚あるいは眼瞼縁に局所的に投与する工程を含む。
別の実施形態は、組成物が眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための溶液として製剤される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための懸濁液として製剤される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのローションとして製剤される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのクリームとして製剤される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための軟膏として製剤される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのゲルとして製剤される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのエマルジョンとして製剤される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための半固形物として製剤される、方法を提供する。
１つの実施形態は、患者の角化症を処置する方法を提供し、該方法は、眼用剤形、皮膚科学用剤形、あるいは化粧用剤形として製剤されたセレニウムメチオニンあるいはセレニウムシステインを含む組成物を患者の皮膚あるいは眼瞼縁に局所的に投与する工程を含み、局所投与用の組成物は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジトラノール、サリチル酸、レチン酸、アルファヒドロキシ酸、尿素、乳酸、および二硫化セレンから選択される追加の角質溶解剤または角膜静止剤（ｋｅｒａｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）をさらに含む。
１つの実施形態は、患者の角化症を処置する方法を提供し、該方法は、眼用剤形、皮膚科学用剤形、あるいは化粧用剤形として製剤されたセレニウムメチオニンあるいはセレニウムシステインを含む組成物を患者の皮膚あるいは眼瞼縁に局所的に投与する工程を含み、該方法は、組成物はデポー剤製剤からの投与を含み、デポー剤製剤は感圧接着剤をさらに含み、感圧接着剤は、ゴムベースの感圧接着剤、シリコーンベースの感圧接着剤、あるいはアクリル酸ベースの感圧接着剤である。
１つの実施形態は、患者の角化症を処置する方法を提供し、該方法は、眼用剤形、皮膚科学用剤形、あるいは化粧用剤形として製剤されたセレニウムメチオニンあるいはセレニウムシステインを含む組成物を患者の皮膚あるいは眼瞼縁に局所的に投与する工程を含み、角化症は、フケ、乾癬、尋常性ざ瘡、疣贅、鶏眼、胼胝、掌蹠角化症、魚鱗癬、脂漏性皮膚炎、マイボーム腺機能不全、ＨＰＶ感染、扁平苔癬、日光角化症、および脂漏性角化症から選択される。別の実施形態は、角化症はマイボーム腺機能不全である方法を提供する。別の実施形態は、角化症はドライアイである方法を提供する。
角質溶解剤としてセレニウム含有アミノ酸を含む、フケ、乾癬、尋常性ざ瘡、疣贅、鶏眼、胼胝、掌蹠角化症、魚鱗癬、脂漏性皮膚炎、マイボーム腺機能不全、ＨＰＶ感染、扁平苔癬、日光角化症、脂漏性角化症などの角化症を処置するための組成物が本明細書で提供され、組成物は、製薬または化粧用の剤形で過角化性領域への局所投与に適している。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸はセレニウムメチオニンである。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸はセレニウムシステインである。
本開示は、角化症を処置するための組成物をさらに提供し、局所投与用の組成物は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジトラノール、サリチル酸、レチン酸、アルファヒドロキシ酸、尿素、乳酸、および二硫化セレンから選択される相加的または相乗的な薬理学的な効果を伴う追加の角質溶解剤または角膜静止剤（ｋｅｒａｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）をさらに含む。
本開示は、フケ、乾癬、尋常性ざ瘡、疣贅、鶏眼、胼胝、掌蹠角化症、魚鱗癬、脂漏性皮膚炎、マイボーム腺機能不全、ＨＰＶ感染、扁平苔癬、日光角化症、脂漏性角化症などの角化症を処置する方法をさらに提供し、該方法は、眼用剤形、皮膚科学用剤形、あるいは化粧用剤形として製剤されたセレニウム含有アミノ酸を含む組成物を局所的に投与することを含む。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸はセレニウムメチオニンである。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸はセレニウムシステインである。
本開示は、角化症を処置するための方法をさらに提供し、局所投与用の組成物は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジトラノール、サリチル酸、レチン酸、アルファヒドロキシ酸、尿素、乳酸、および二硫化セレンから選択される相加的または相乗的な薬理学的な効果を伴う追加の角質溶解剤または角膜静止剤（ｋｅｒａｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）をさらに含む。
ＨａＣａＴ細胞（生存率）におけるセレニウムメチオニン（図１Ａ）とサリチル酸（ＳＡ）（図１Ｂ）により誘発された角化細胞増殖の減少の用量反応と時間経過の分析を例証する。ＨａＣａＴ細胞を、２４、４８、および７２時間のあいだ、濃度を上昇させたセレニウムメチオニンあるいはサリチル酸を用いてまたは用いずに、インキュベートした。細胞生存率をＭＴＴアッセイによって測定した。結果は対照のパーセントとして示される。ＳＤＳ（０．１％）は陽性対照としての役割を果たした。平均±ＳＥＭ；ｎ＝３。＊未処置の対照からの減少については、ｐ＜０．０５． ＨａＣａＴ細胞（生存率）におけるセレニウムメチオニン（図１Ａ）とサリチル酸（ＳＡ）（図１Ｂ）により誘発された角化細胞増殖の減少の用量反応と時間経過の分析を例証する。ＨａＣａＴ細胞を、２４、４８、および７２時間のあいだ、濃度を上昇させたセレニウムメチオニンあるいはサリチル酸を用いてまたは用いずに、インキュベートした。細胞生存率をＭＴＴアッセイによって測定した。結果は対照のパーセントとして示される。ＳＤＳ（０．１％）は陽性対照としての役割を果たした。平均±ＳＥＭ；ｎ＝３。＊未処置の対照からの減少については、ｐ＜０．０５． ＨａＣａＴ角化細胞におけるセレニウムメチオニン（Ａ）とＳＡ（Ｂ）により誘発されたアポトーシスの用量反応を例証する。ＨａＣａＴ細胞を、２４、４８、および７２時間のあいだ、濃度を上昇させたセレニウムメチオニンを用いてまたは用いずに、インキュベートした。アポトーシスはカスパーゼ−３アッセイによって測定された。結果は対照のパーセントとして示される。スタウロスポリン（１００ｎＭ）は陽性対照としての役割を果たした。平均±ＳＥＭ；ｎ＝３。＊未処置の対照からの減少については、ｐ＜０．０５． ＢｒｄＵアッセイを使用して測定されたＨａＣａＴ角化細胞におけるセレニウムメチオニン（Ａ）とＳＡ（Ｂ）の角膜静止効果（ｋｅｒａｔｏｓｔａｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）を例証する。ＨａＣａＴ細胞を、４８時間のあいだ、示された濃度のセレニウムメチオニンを用いてまたは用いずに、インキュベートした。代謝回転率はＢｒｄＵによって測定された。結果は対照のパーセントとして示される。スタウロスポリンは陽性対照としての役割を果たした。平均±ＳＥＭ；ｎ＝３。＊未処置の対照からの減少については、ｐ＜０．０５． ＦＡＣＳ分析によって細胞周期に対するセレニウムメチオニン（Ａ）とＳＡ（Ｂ）の効果を例証する。ＨａＣａＴ角化細胞を２４時間、血清欠乏と同期させた。その後、細胞を、２４時間、示された濃度のセレニウムメチオニンまたはサリチル酸を用いてまたは用いずに、インキュベートした。細胞周期はＦＡＣＳ分析によって測定された。結果は対照のパーセントとして示される。スタウロスポリン（１００ｎＭ）は陽性対照としての役割を果たした。平均±ＳＥＭ；ｎ＝３。＊未処置の対照からの減少については、ｐ＜０．０５． チオール分解アッセイによって決定されるようなヒト皮膚組織におけるエクスビボのセレニウムメチオニン（Ａ）とＳＡ（Ｂ）の角質溶解性の効果を例証する。ヒト角質層サンプルを、２時間、示された濃度のセレニウムメチオニンまたはサリチル酸を用いてまたは用いずに、インキュベートした。その後、混合物を遊離チオール部分の濃度について分析した。結果は対照のパーセントとして示される。平均±ＳＥＭ；ｎ＝２。＊未処置の対照からの減少については、ｐ＜０．０５． ＨａＣａＴ細胞（生存率）におけるセレニウムシステインにより誘発された角化細胞増殖の減少の用量反応と時間的経過の分析を例証する。ＨａＣａＴ細胞を、２４、４８、および７２時間のあいだ、濃度を上昇させたセレニウムシステインを用いてまたは用いずに、インキュベートした。細胞生存率はＭＴＴアッセイ（図６Ａ）によって測定された。 陽性と陰性の対照（ＳＤＳ）を例証する。予想通り、ＳＤＳは細胞の生存率を著しく減少させた。結果は対照のパーセントとして示される。平均±ＳＥＭ；ｎ＝３。＊未処置の対照からの減少については、ｐ＜０．０５． ＢｒｄＵアッセイを使用して測定されたＨａＣａＴ角化細胞におけるセレニウムシステインの角膜静止効果（ｋｅｒａｔｏｓｔａｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）を例証する。ＨａＣａＴ細胞を、４８時間のあいだ、示された濃度のセレニウムシステインを用いてまたは用いずに、インキュベートした。代謝回転率はＢｒｄＵによって測定された。結果は対照のパーセントとして示される。平均±ＳＥＭ；ｎ＝３。＊未処置の対照からの減少については、ｐ＜０．０５．
本開示は、角質溶解剤としてセレニウム含有アミノ酸を含む、フケ、乾癬、尋常性ざ瘡、疣贅、鶏眼、胼胝、掌蹠角化症、魚鱗癬、脂漏性皮膚炎、マイボーム腺機能不全、ＨＰＶ感染、扁平苔癬、日光角化症、脂漏性角化症などの角化症を処置するのに有用な組成物を含む。さらに、本開示は、角質溶解剤としてセレニウム含有アミノ酸を投与する工程を含む上記角化症を処置する方法を提供し、組成物は、製薬または化粧用の剤形で皮膚への局所投与に適している。
角化症の皮膚疾患
尋常性ざ瘡は最も一般的な皮膚病である。それは、開いたにきびあるいは閉じたにきびのように潜伏することもあれば、小胞の炎症を引き起こすこともある角質の嵌入を引き起こす、濾胞上皮の角化症を特徴とする。
脂漏、脂肪乾癬（ｓｅｂｏｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、脂漏性湿疹、フケおよび頭部粃糠疹としても知られている脂漏性皮膚炎は、慢性であり、再発性であり、通常は軽度の皮膚炎である。脂漏性皮膚炎は、頭皮、顔、および胴を冒す炎症性の皮膚障害である。典型的には、脂漏性皮膚炎は鱗片状、薄片状、そう痒性、および赤い皮膚を呈する。脂漏性皮膚炎は、とりわけ、皮膚の皮脂腺に富んだ領域を冒す。青年期や成人期では、脂漏性皮膚炎は通常、フケに似た頭皮のはがれ、あるいは、鼻唇溝の軽度〜著しい紅斑として現れる。
鶏眼と胼胝：鶏眼と胼胝は繰返し摩擦または圧力にさらされた皮膚の領域で進行する。これに反応して、死んだ皮膚細胞の厚い層が堆積して硬化する。
疣贅：疣贅は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染によって引き起こされる皮膚上の小さな隆起である。足底疣贅は足裏で成長する。
ＨＰＶ：ヒトパピローマウイルスは通常、直接接触によって広がる。ヒトパピローマウイルスは典型的には、既に疣贅を有している人に触れるか、握手をすることにより広がる。これは汚染された表面に接することにより広がることもある。例えば、体育館の床あるいはプールデッキを素足で歩くことによって、あるいは他人の靴を着用することによって広がる。
慢性湿疹：皮膚炎としても知られている湿疹は皮膚の炎症である。湿疹はアレルギー、刺激物質、および他の因子が引き金となって起きることがある。
扁平苔癬：この疾患は、口の内部のレース状の白斑として現われることもある。あるいは、それは、皮膚のほかの場所でそう痒性で、紫色の、鱗片状の斑であることもある。扁平苔癬は免疫系の異常反応に関連することがある。
日光角化症：これらは、皮膚の平らな、赤い、荒れた、紙やすりのような発疹あるいは班である。これらは数ミリメートルほどと小さいことがある。これらは日光の紫外線に過度にさらされることにより引き起こされる。日光角化症は皮膚の太陽に露出した領域で生じる。また、日光角化症は皮膚癌になる可能性がある。
脂漏性角化症：これらは小さな非癌性の皮膚増殖である。脂漏性角化症は褐色、茶色、または黒でありえる。脂漏性角化症は顔、体躯、腕、または脚に現われる。脂漏性角化症は非常に一般的である。
遺伝性の疾病：魚鱗癬などのいくつかの遺伝性の疾病は、角化症を引き起こす。これらは、皮膚の広範囲の、厚い、皿形の落屑を引き起こす。症状は出生直後あるいは幼児期に始まる。
角質溶解剤を用いる処置は、細胞間マトリックスあるいは細胞内のデスモソームを溶かし、鱗片状の皮膚の落屑を促し、最終的にはこうした異常な角化領域の軟化を引き起こす。角膜静止剤（ｋｅｒａｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）は角化細胞の代謝回転を阻害する。角質溶解剤は角質層（ＳＣ）の粘着性を緩めることにより機能すると信じられており、これは、それぞれ、角化細胞をつなぎ、それらを細胞間マトリックス（ＥＣＭ）に結合させるデスモソームとヘミデスモソームの崩壊を含んでいる。角質溶解性の活性の別の形態は、スルフィド間の結合（ケラチンフィラメントに強度を与えるＳ−Ｓ結合）に干渉する。サリチル酸は、デスモソームとヘミデスモソームの崩壊を介して作用する角質溶解剤の一例であり、二硫化セレンは、ジスルフィド結合を弱めるように相互作用するものとして関連付けられている。角質溶解性であり、かつ一般的に使用されていることが知られている他のこのような薬剤は、サリチル酸、硫黄、亜鉛ピリチオン、タール、ホウ酸、尿素、過酸化ベンゾイル、およびレチン酸である。
角質溶解剤の化粧用途
角質溶解剤は、シャンプーやコンディショナーなどのヘア製品、ならびにクリーム、軟膏、および懸濁液などのスキンケア製品の両方において、化粧品で広く使用されている。角質溶解剤はケラチン軟化特性を有し、過剰な角質層をはぎ落とし、滑らかで改善された皮膚の外観をもたらす。化粧品学で最も効果的かつ一般に使用されている角質溶解剤の１つは、尿素である。
マイボーム腺
マイボーム腺は眼瞼にある大きな脂線であり、皮膚とは異なり、髪とは関連していない。マイボーム腺は、水相の蒸発からそれを守る涙液膜の脂質層を生成する。マイボーム腺開口部は眼瞼縁の上皮の側にあり、粘膜側からわずか数百ミクロンである。マイボーム腺は上眼瞼と下眼瞼の両方にあり、上眼瞼上により多くの量のマイボーム腺がある。１つのマイボーム腺は、長い中心管のまわりで環状に配され、短い小導管によってそれに接続される分泌性の腺房の塊からできている。中心管の末端部は表皮の内部成長によって覆われ、表皮は自由眼瞼縁をカバーし、かつ、内瞼の境界付近の粘膜皮膚移行部のすぐ前方の眼瞼縁の後部にある開口部として開く短い排出管を形成する。脂質からできる油分泌物は、分泌性の腺房内で生産される。脂質分泌は体温に近い液体であり、「マイバム」と呼ばれる透明な流体として眼瞼縁の皮膚に送達される。これは上眼瞼と下眼瞼の縁で浅い貯蔵庫を形成し、少量のトリグリセリド、トリアシルグリセロール、および炭化水素と共に、コレステロール、ろう、コレステロールエステル、リン脂質の複雑な混合物からなる。別々のマイボーム腺は、平行に、かつ、上眼瞼と下眼瞼中の瞼板の長さにわたって一列で配されている。本明細書で使用されるような用語「角質化した閉塞物」は、封鎖の位置にかかわらず、マイボーム腺の封鎖を指す。いくつかの実施形態において、封鎖は完了しているが、他の実施形態では、封鎖は部分的である。封鎖の程度にかかわらず、このような角質化した閉塞物はマイボーム腺機能不全を引き起こす。いくつかの実施形態において、角質化した閉塞物は、角質化した材料と脂質からなる。いくつかの実施形態において、角質化した閉塞物はマイボーム腺開口部と排出管での封鎖である。いくつかの実施形態において、角質化した閉塞物は、眼瞼縁とマイボーム腺における上皮の角質化によって引き起こされる。ある例では、ケラチン閉塞物は幹細胞の移動または異常な分化による影響を受ける。いくつかの実施形態において、角質化した閉塞物は、眼瞼縁と涙液膜への油の送達の減少と、血圧の上昇、結果として生じる拡張、腺房の萎縮、および分泌量の低下を引き起こすマイボーム腺の内部のうっ滞を招く。ある例では、マイボーム腺の角質化は変性の腺の拡張と萎縮を引き起こす。
マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）
「マイボーム腺機能不全」との用語は、本明細書で使用されるように、末端の管閉塞、あるいは腺分泌における質的または量的な変化、あるいはその両方を特徴とする、マイボーム腺の慢性的な広範な異常を指す。ＭＧＤは、涙液膜の変化、眼刺激症状、炎症、あるいは眼表面疾患を引き起こすことがある。ＭＧＤの最も顕著な態様は、マイボーム腺開口部と末端の管の閉塞とマイボーム腺分泌の変化である。
ＭＧＤは眼乾燥症候群の主因である。眼乾燥症候群の発生は広範囲であり、米国だけでも約２０００万人の患者に影響を与える。眼乾燥症候群は、目の表面からの湿気の不適切な涙産生、あるいは過度の蒸発のいずれかに起因する眼表面の障害である。角膜が血管を含んでおらず、酸素と栄養素を供給するために涙に依存するので、涙は角膜の健康にとって重要である。涙と涙液膜は脂質、水、および粘液からなり、これらのいずれかの破壊は眼の乾燥を引き起こしかねない。角質化した閉塞物によって引き起こされるようなマイボーム腺から流れる不適切な量の脂質は、過度の蒸発を引き起こすことがあり、それによって、眼乾燥症候群を引き起こすこともある。
ＭＧＤは、後部の眼瞼縁の炎症性の疾病を示す後部眼瞼炎とは同義ではなくい。ＭＧＤは後部眼瞼炎に寄与することもあるが、ＭＧＤは必ずしも炎症または後部眼瞼炎に関連付けられるとは限らないこともある。ＭＧＤはマイボーム腺の機能的な異常も指す一方で、「マイボーム腺疾患」は、腫瘍形成と先天性疾患を含む広範囲のマイボーム腺障害を示す。ＭＧＤの臨床的な兆候は、マイボーム腺脱落、マイボーム腺分泌の変化、および眼瞼の形態の変化を含む。
いくつかの実施形態において、マイボーム腺分泌の変化は、瞼板にデジタル圧力を加えることにより物理的にマイボーム腺を絞ることにより検知される。ＭＧＤを抱えていない被験体では、マイバムは透明な油のプールである。ＭＧＤでは、絞り出された材料の品質と絞り度合い（ｅｘｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）の両方が変えられる。マイバムの変化もマイボーム腺の排出物として知られており、変化した分泌物と角質化した上皮材料の混合物から構成される。ＭＧＤでは、絞り出された脂質の質は、透明な流体から、粒子状物質と濃く不透明な練り歯磨きのような材料を含む粘性流体まで外観が変化する。マイボーム腺の開口部は、眼瞼の表面レベルよりも上の隆起を呈することがあり、これは詰まり（ｐｌｕｇｇｉｎｇ）または突き出し（ｐｏｕｔｉｎｇ）すねることとして引用される）と呼ばれ、末端管の閉塞とマイボーム腺の脂質と角質化した材料の混合物の押し出しによるものである。
閉塞的なＭＧＤは、以下のすべてまたは一部を特徴とする：１）慢性的な眼部不快感、２）マイボーム腺開口部のまわりの解剖学的な異常（以下の１つ以上：血管充血、粘膜皮膚移行部の前方または後方変位、あるいは、眼瞼縁の不規則さ）、および、３）マイボーム腺の閉塞（細隙灯生体顕微鏡検法による腺開口部の閉塞発見物（突き出し、詰まり、または、隆起）、あるいは中程度のデジタル圧力によるマイバムの絞り（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）の減少）。
マイボーム腺の絞り度合い（ｅｘｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）は随意にマイボーム腺機能を評価するために決定される。正常な患者では、マイバムは、透明〜淡黄色の油である。デジタル圧力が腺にかけられると、マイバムは腺から排出される。マイボーム腺の絞り度合いの変動はＭＧＤの１つの潜在的な指標である。いくつかの実施形態において、絞り中に、絞りのあいだに加えられた物理的な力の量の定量化は、脂質の体積と脂質量の評価に加えて、モニタリングされる。
ＭＧＤの現在の治療は、眼瞼の加温、眼瞼マッサージ、眼瞼衛生法、眼瞼の絞り出し、およびマイボーム腺探索を含む。薬理学的な方法は、本明細書に記載されたものの前は、使用されていなかった。
眼瞼衛生法はＭＧＤのための主要な処置と考えられており、３つの要素：１）温罨法、２）眼瞼の機械的なマッサージ、および３）眼瞼の清浄化からなる眼瞼加温手順は病理学的に変化したマイボーム腺の脂質を溶かすことによりマイボーム腺分泌を改善する。加温は温湿布または装置によって達成される。機械的な眼瞼衛生法は、スクラブの使用、機械的圧搾、および様々な溶液によるまつ毛と眼瞼縁の浄化を含んでいる。眼瞼縁も、低アレルギー性の固形石鹸、希薄な幼児用シャンプー、または市販の眼瞼スクラブを用いて洗浄する。マイボーム腺の物理的な絞りは医師のオフィスで行われるか、あるいは家で患者によって行われる。この技術は、眼球に対する眼瞼の軽いマッサージから、互いに対して、あるいは内瞼表面上の固い物体と外部の眼瞼表面上の指、親指、あるいは固い物体（ガラス棒、綿棒（Ｑ−ｔｉｐ）、あるいは金属パドルなど）との間で、眼瞼を強制的に締め付けることまで様々である。内瞼表面上の固い物体は絞り出す間に眼瞼を介して伝達された力から眼球を守り、腺に加えられる力の量を増大させるために安定した抵抗性を与える。
加温が脂質を溶かすため眼瞼加温は制限されるが、角質化した材料の動きには対処しない。さらに、眼瞼加温は角膜の歪曲により一時的な視力低下を引き起こす。機械的な眼瞼衛生法も制限される。なぜなら、閉塞物を取り除くために必要とされる力はかなり大きく、患者に激痛をもたらし得るからである。機械的な眼瞼衛生法の有効性は、処置の間に関連する疼痛に耐える患者の能力によって制限される。ＭＧＤの他の治療は制限される。
マイボーム腺の絞りによるマイボーム腺閉塞の物理的な開口は、マイボーム腺分泌と眼乾燥症状を改善するための許容可能な方法である。加えて、マイボーム腺管の探索（ｐｒｏｂｉｎｇ）は閉塞された管を開くために使用されてきた。しかしながら、絞りと探索の両方の方法は、処置によって引き起こされる疼痛、腺と管の構造に対する物理的な発作の可能性、日と週に見積もられたその一時的な効果によって、制限されている。したがって、患者の快適さを改善するための方法が必要とされており、これは、マイボーム腺と管煮貝をもたらさず、頻繁な来院に対する依存を減らし、マイバムの分泌を改善する。
要約すると、これらの処置の各々は様々な欠点を抱えており、ＭＧＤの処置は依然として困難なままである。したがって、患者の快適さを改善するための方法が必要とされており、これは、マイボーム腺と管煮貝をもたらさず、頻繁な来院に対する依存を減らし、マイバムの分泌を改善する。
角質溶解剤および／または角膜形成剤
角質溶解剤は、皮膚の角質の外側層を緩ませ、または除去／剥離し、ケラチン軟化をもたらすというその特性ゆえに、皮膚障害のための、および、化粧品として、皮膚科学の分野で広く使用されている。角質溶解剤は、角質化を含む皮膚の状態を処置するのに非常に役立つ。角質溶解剤は、フケ、乾癬、ざ瘡、疣贅、鶏眼、胼胝、掌蹠角皮症、魚鱗癬、脂漏性皮膚炎、および角化症の他の形態を処置するために使用される。
角質増殖の障害では、増殖、癒着および分化中の角化細胞の偏差が漏斗と皮脂腺管を閉塞し、細菌産物と細胞産物、つまり、皮脂とケラチンの放出により、過度の皮脂分泌、細菌の過剰成長、および炎症反応の道を開く。こうした疾病は多くの場合、ひりひりした紅斑性の二次感染した皮膚と共に皮膚炎を伴う。
角化症は拡散し、（足の裏のように）皮膚あるいは髪の毛の領域を覆い、あるいは濾胞状であることもあり、このとき、毛包あるいは腺開口部に蓄積したケラチンの過度の進行が閉塞、円錐形状の隆起したキャッピングを引き起こす。開口部はしばしば、ケラチンと皮脂（ざ瘡のように）の混合物、あるいはケラチンとマイバム（マイボーム腺機能不全のように）の混合物で閉じられている。
いくつかの実施形態において、角質溶解剤および／または角膜形成剤はセレニウム含有アミノ酸である。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸はセレニウムメチオニンである。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸はセレニウムシステインである。セレニウムメチオニン（セレノメチオニンまたはＳｅＭｅｔ）は水溶性のセレニウム含有アミノ酸である。セレニウムは入手可能かつ吸収可能であるため、セレニウムメチオニンは主に栄養補助食品として使用される。セレニウムメチオニン代謝は、タンパク質の代謝回転に密接に関連付けられる。栄養学的な範囲の取り入れの一定の速度では、組織Ｓｅレベルは、定常状態が確立されるまで増加し、毒性レベルに対する強化を防ぐ。同様に、病気のあいだの異化プロセスによる身体のタンパク質からのセレニウムメチオニンの放出はセレニウム毒性をもたらさない。なぜなら、異化作用中のセレニウムメチオニンの選択的な放出のためのメカニズムというものは存在しないからである（Ｓｃｈｒａｕｚｅｒ ２０００．Ｊ．Ｎｕｔｒ．，Ｖｏｌ．１３０，Ｎｏ．７，ｐ．１６５３−１６５６）。
いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸は、（角膜実質細胞増殖の阻害による）角膜静止効果と同様に、（チオール分解による）インビトロでのヒト角膜実質細胞に対して角質溶解効果を有する。
本明細書に記載される、局所的な化粧品製剤および／または皮膚科学製剤および／または眼用製剤中の角質溶解剤として、とりわけ、異常な角質化を含む疾病を処置するための活性な薬剤として、セレニウム含有アミノ酸を含む組成物が本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態において、角質溶解剤および／または角膜形成剤は、以下からなる群から選択されたセレニウム含有アミノ酸である：
いくつかの実施形態において、角質溶解剤および／または角膜形成剤は、以下からなる群から選択されたセレニウム含有アミノ酸である：
いくつかの実施形態において、角質溶解剤および／または角膜形成剤は、以下からなる基から選択されたセレニウム含有アミノ酸である：
いくつかの実施形態において、角質溶解剤および／または角膜形成剤は、以下からなる基から選択されたセレニウム含有アミノ酸である：
いくつかの実施形態において、組成物は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジトラノール、サリチル酸、レチン酸、アルファヒドロキシ酸、尿素、乳酸、および二硫化セレンから選択される相加的または相乗的な薬理学的な効果を伴う追加の角質溶解剤または角膜静止剤（ｋｅｒａｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）をさらに含む。
いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸は、角質溶解（ケラチン軟化）効果と角膜静止効果（Ｓ相の細胞周期の阻害）の両方を有する。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸はセレニウムメチオニンである。
いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸は、最も一般的な角質溶解剤（例えば、サリチル酸と二硫化セレン）とは異なる作用機序を有する。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸と一般的な角質溶解剤は、角質溶解効果を共有するが、角膜静止効果（細胞周期に対する効果）の存在で異なる。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸は、細胞周期のＳ相に影響する。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸は、細胞周期のＧ０期には影響しない。
いくつかの実施形態において、細胞周期のＳ相に影響を与えるセレニウム含有アミノ酸は、別の角質溶解剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、組み合わせは相乗的な効果を有する。
本明細書に記載される角質溶解剤と角膜形成剤は、（例えば、訓練された専門家または医師による）救急治療、あるいは（例えば、患者の管理下で、あるいは代替的に、訓練された専門家または医師による）長期治療のいずれかとして有用である。薬剤は、本明細書に記載される（例えば、実施例で記載されるような）アッセイと方法を使用して、ある実施形態で試験される。
ある実施形態において、中程度または軽度の角質溶解剤および／または角膜形成剤は、本明細書に記載される方法と製剤において、例えば、低レベルのケラチンを産生する被験体で使用される。こうした中程度または軽度の角質溶解剤および／または角膜形成剤は、維持療法設定下で随意に使用される。中程度または軽度の角質溶解剤および／または角膜形成剤は、（例えば、本明細書に記載される方法によって決定されるような）固有の低い活性を有する角質溶解剤および／または角膜形成剤と同様に、低濃度の活性な角質溶解剤および／または角膜形成剤を含む。ある実施形態において、中程度または軽度の角質溶解剤および／または角膜形成剤はセレニウム含有アミノ酸である。
いくつかの実施形態において、角質溶解剤および／または角膜形成剤を含む製剤は、マイボーム腺開口薬剤ではない追加の治療薬をさらに含む。いくつかの実施形態において、製剤はホホバろうやホホバ抽出物を含まない。いくつかの実施形態において、製剤はホウ酸を含まない。いくつかの実施形態において、製剤はレチン酸を含まない。代替的に、いくつかの実施形態では、角質溶解剤および／または角膜形成剤を有する製剤は、任意の追加のマイボーム腺開口薬剤以外に、任意の追加の治療薬を除外する。
１つの実施形態は、角質溶解剤としてセレニウム含有アミノ酸を含む、患者の角化症を処置するための組成物を提供し、組成物は、製薬用または化粧用の剤形で皮膚への局所投与に適している。別の実施形態は、セレニウム含有アミノ酸がセレニウムメチオニン、または、その薬学的に許容可能な塩である組成物を提供する。別の実施形態は、セレニウム含有アミノ酸がセレニウムシステイン、または、その薬学的に許容可能な塩である組成物を提供する。
別の実施形態は、眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための溶液製剤中にセレニウム含有アミノ酸を含む組成物を提供する。別の実施形態は、眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための懸濁液中にセレニウム含有アミノ酸を含む組成物を提供する。別の実施形態は、眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための液体ゲルである組成物を提供する。別の実施形態は、眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのクリームである組成物を提供する。別の実施形態は、眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのエマルジョンである組成物を提供する。別の実施形態は、眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのローションである組成物を提供する。別の実施形態は、眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための軟膏である組成物を提供する。
１つの実施形態は、角質溶解剤としてセレニウム含有アミノ酸を含む、患者の角化症を処置するための組成物を提供し、組成物は、製薬用または化粧用の剤形で皮膚への局所投与に適しており、組成物は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジトラノール、サリチル酸、レチン酸、アルファヒドロキシ酸、尿素、乳酸、および二硫化セレンから選択される追加の角質溶解剤または角膜静止剤（ｋｅｒａｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）をさらに含む。
１つの実施形態は、角質溶解剤としてセレニウム含有アミノ酸を含む、患者の角化症を処置するための組成物を提供し、組成物は、製薬用または化粧用の剤形で皮膚への局所投与に適しており、組成物はデポー剤製剤によって投与され、デポー剤製剤は感圧接着剤をさらに含み、感圧接着剤は、ゴムベースの感圧接着剤、シリコーンベースの感圧接着剤、あるいはアクリル酸ベースの感圧接着剤である。
処置の方法
１つの実施形態は、患者の角化症を処置する方法を提供し、該方法は、眼用剤形、皮膚科学用剤形、あるいは化粧用剤形として製剤されたセレニウムメチオニンあるいはセレニウムシステインを含む組成物を患者の皮膚あるいは眼瞼縁に局所的に投与する工程を含む。
別の実施形態は、組成物が眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための溶液として製剤される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための懸濁液として製剤される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのローションとして製剤される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのクリームとして製剤される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための軟膏として製剤される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのゲルとして製剤される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのエマルジョンとして製剤される、方法を提供する。
１つの実施形態は、患者の角化症を処置する方法を提供し、該方法は、眼用剤形、皮膚科学用剤形、あるいは化粧用剤形として製剤されたセレニウムメチオニンあるいはセレニウムシステインを含む組成物を患者の皮膚あるいは眼瞼縁に局所的に投与する工程を含み、局所投与用の組成物は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジトラノール、サリチル酸、レチン酸、アルファヒドロキシ酸、尿素、乳酸、および二硫化セレンから選択される追加の角質溶解剤または角膜静止剤（ｋｅｒａｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）をさらに含む。
１つの実施形態は、患者の角化症を処置する方法を提供し、該方法は、眼用剤形、皮膚科学用剤形、あるいは化粧用剤形として製剤されたセレニウムメチオニンあるいはセレニウムシステインを含む組成物を患者の皮膚あるいは眼瞼縁に局所的に投与する工程を含み、該方法は、組成物はデポー剤製剤からの投与を含み、デポー剤製剤は感圧接着剤をさらに含み、感圧接着剤は、ゴムベースの感圧接着剤、シリコーンベースの感圧接着剤、あるいはアクリル酸ベースの感圧接着剤である。
１つの実施形態は、患者の角化症を処置する方法を提供し、該方法は、眼用剤形、皮膚科学用剤形、あるいは化粧用剤形として製剤されたセレニウムメチオニンあるいはセレニウムシステインを含む組成物を患者の皮膚あるいは眼瞼縁に局所的に投与する工程を含み、角化症は、フケ、乾癬、尋常性ざ瘡、疣贅、鶏眼、胼胝、掌蹠角化症、魚鱗癬、脂漏性皮膚炎、マイボーム腺機能不全、ＨＰＶ感染、扁平苔癬、日光角化症、および脂漏性角化症から選択される。別の実施形態は、角化症はマイボーム腺機能不全である方法を提供する。
角質溶解剤および／または角膜静止剤（ｋｅｒａｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）としてセレニウム含有アミノ酸を含む組成物を用いて、脂漏性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、尋常性ざ瘡、マイボーム腺機能不全、抗フケ、鶏眼、胼胝、疣贅、ＨＰＶ感染、扁平苔癬、日光角化症、脂漏性角化症などの角化症を処置するための方法が本明細書に開示され、組成物は、製薬または化粧用の剤形で皮膚への局所投与に適している。
いくつかの実施形態において、角化症を処置するための方法は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジトラノール、サリチル酸、レチン酸、アルファヒドロキシ酸、尿素、乳酸、および二硫化セレンから選択される相加的または相乗的な薬理学的な効果を伴う追加の角質溶解剤または角膜静止剤（ｋｅｒａｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）をさらに含む。
１つの実施形態は、マイボーム腺開口薬剤を含む組成物の局所投与を含む、患者のマイボーム腺機能不全を処置する方法を提供し、マイボーム腺開口薬剤は、角質溶解剤および／または角膜形成剤である。いくつかの実施形態において、マイボーム腺開口薬剤はセレニウム含有アミノ酸である。いくつかの実施形態では、角質溶解剤はセレニウムメチオニンである。いくつかの実施形態では、角質溶解剤はセレニウムシステインである。
１つの実施形態は、患者のマイボーム腺機能不全を処置する方法を提供し、該方法は、患者の眼瞼縁に到達する組成物を患者に局所的に投与する工程を含み、組成物は、眼用に許容可能な担体中に治療上有効な量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む。１つの実施形態において、角質溶解薬はセレニウム含有アミノ酸である。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸はセレニウムメチオニンである。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸はセレニウムシステインである。いくつかの実施形態において、１つを超える角質溶解薬が使用される。
１つの実施形態は、角化症を抱える患者のマイボーム腺のケラチン閉塞物を取り除く方法を提供し、該方法は、眼用に許容可能な担体中に治療上有効な量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む組成物を、患者の眼瞼縁に局所的に投与する工程を含み、角化症はマイボーム腺機能不全または眼乾燥から選択される。別の実施形態は、角化症はマイボーム腺機能不全である方法を提供する。別の実施形態は、角化症はドライアイである方法を提供する。１つの実施形態において、角質溶解薬はセレニウム含有アミノ酸である。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸はセレニウムメチオニンである。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸はセレニウムシステインである。いくつかの実施形態において、１つを超える角質溶解薬が使用される。
１つの実施形態は、閉塞したまたは部分的に閉塞したマイボーム腺を抱える患者のマイボーム腺のケラチン閉塞物を取り除く方法を提供し、該方法は、眼用に許容可能な担体中に治療上有効な量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む組成物を、患者の眼瞼縁に局所的に投与する工程を含み、１つの実施形態において、角質溶解薬はセレニウム含有アミノ酸である。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸はセレニウムメチオニンである。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸はセレニウムシステインである。いくつかの実施形態において、１つを超える角質溶解薬が使用される。
１つの実施形態は、患者のマイボーム腺のケラチン閉塞物によって引き起こされた眼疾患を処置する方法を提供し、該方法は、眼用に許容可能な担体中に治療上有効な量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む組成物を、患者の眼瞼縁に局所的に投与する工程を含み、眼疾患はマイボーム腺機能不全または眼乾燥である。別の実施形態は、眼疾患がマイボーム腺機能不全である方法を提供する。別の実施形態は、眼疾患がドライアイである方法を提供する。１つの実施形態において、角質溶解薬はセレニウム含有アミノ酸である。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸はセレニウムメチオニンである。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸はセレニウムシステインである。いくつかの実施形態において、１つを超える角質溶解薬が使用される。
いくつかの実施形態において、ケラチン閉塞物に対する角質溶解剤の投与は、角化細胞間に密着結合を形成するデスモソームのタンパク質分解をもたらす。いくつかの実施形態において、角質溶解剤の投与はジスルフィド結合の加水分解を含む溶解をもたらす。いくつかの実施形態において、角質溶解剤の投与は、ケラチンの産生を減少させる。
１つの実施形態は、角質溶解剤を含む局所組成物を投与することにより、患者のマイボーム腺機能不全を処置する方法を提供し、角質溶解剤はセレニウム含有アミノ酸である。いくつかの実施形態において、組成物は、０．１％から１０％のセレニウム含有アミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、またはそれ以上のセレニウム含有アミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸を含む組成物は半固体である。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸を含む組成物はローションである。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸を含む組成物はクリームである。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸を含む組成物は軟膏である。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸を含む組成物は懸濁液である。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸を含む組成物は溶液である。いくつかの実施形態において、セレニウム含有アミノ酸を含む組成物は、マイボーム腺からの脂質産生を増強する。
いくつかの実施形態において、局所投与用のセレニウム含有アミノ酸組成物は、液体、半固体、または固体である。いくつかの実施形態において、局所投与用の組成物は、溶液目薬または軟膏、あるいは活性な薬剤のゆっくりした放出のための固形の挿入物である。いくつかの実施形態において、局所投与用の組成物は半固体のエマルジョンである。いくつかの実施形態において、局所投与用の組成物はクリームである。いくつかの実施形態において、局所投与用の組成物は軟膏である。いくつかの実施形態において、局所投与用の組成物はローション剤である。いくつかの実施形態において、局所投与用の組成物はゲルである。いくつかの実施形態において、局所投与用の組成物は分散液である。いくつかの実施形態において、局所投与用の組成物は懸濁液である。
いくつかの実施形態において、局所投与用の組成物は、即時放出目薬、あるいは持続放出または徐放用の装置または軟膏、あるいは粒子状物質である。
医薬用賦形剤
他の実施形態では、本明細書に記載された組成物は、薬学的に適切または許容可能な担体（例えば、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（または許容可能な）担体）と組み合わされる。典型的な賦形剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））に記載されている。
特定の定義
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数または数の範囲は明示された数または数の範囲の１％−１０％の間で変動することがある。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「〜からなる」または「〜から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。
本明細書で使用されるような用語「処置する」、「処置すること」、あるいは「処置」は、慢性または急性の治療的シナリオにおいて角化症疾患に関連する症状を減らすか、緩和するか、軽減するか、改善するか、和らげるか、あるいは少なくなることを含む。
本明細書で使用されるような用語「分散液」は、異なる組成物または状態の連続相で粒子が分散する系を指す。分散液は固体の分散液である。
用語「ローション」はエマルジョン液体剤形を示している。この剤形は、一般的に、皮膚への外部適用のためのものである（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ， ｎｕｍｂｅｒ Ｃ−ＤＲＧ−００２０１）。
用語「クリーム」は、＞２０％の水と揮発物、および／または＜５０％の炭化水素、ろう、あるいはポリオールをビヒクルとして通常含有するエマルジョン半固体剤形を示す。クリームはローションよりも粘着性である。この剤形は、一般に皮膚に対して外用向けである（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ， ｎｕｍｂｅｒ Ｃ−ＤＲＧ−００２０１）。
用語「軟膏」は、＜２０％の水と揮発物、および／または＞５０％の炭化水素、ろう、あるいはポリオールをビヒクルとして通常含有する半固体剤形を示す。この剤形は、一般に皮膚または粘膜に対して外用向けである（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ， ｎｕｍｂｅｒ Ｃ−ＤＲＧ−００２０１）。
用語「溶液」とは、溶媒または相互に混和性の溶媒の混合物に溶けた１つ以上の化学物質を含む透明で均質の液体剤形を示す（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ，ｎｕｍｂｅｒ Ｃ−ＤＲＧ−００２０１）。
用語「懸濁液」は、沈降には十分に大きな固形微粒子を含有する不均質な混合物を指す。
セクション１−生物学的評価
セレニウム含有アミノ酸の角膜静止性および／または角質溶解性の有効性を実証するいくつかの例が以下に記載されている。最初に、用量反応と時間的経過分析を行って、角化細胞の増殖と生存率に対するセレニウムメチオニンの影響を評価した。その後、選択された濃度を細胞周期分析（ＦＡＣＳフローサイトメトリーとＢｒｄＵの取り込み（ブロモデオキシウリジンは、生体組織における増殖細胞の検出で一般に使用されるチミジンのアナログである合成ヌクレオシドである））によってさらに評価して、セレニウムメチオニンがインビトロおよびインビボでその増殖速度を減少させる能力を判定した。研究はさらに陽性対照、スタウロスポリン、既知の細胞周期停止薬剤、および陰性の未処置対照を含んでいた。結局、チオール部分（角質溶解性効果）を減少させるセレニウムメチオニンの能力を、ヒト角質層組織に関する分解アッセイを使用して試験した。既知の角質溶解剤であるサリチル酸（ＳＡ）を、別の対照として使用し、同じ試験下で評価した。
実施例１：インビトロの角化細胞増殖のセレニウムメチオニンにより誘発された減少：用量反応と時間的経過の分析
セレニウムメチオニンによる角化細胞代謝回転率の評価は、元々はＣＬＳ ＧｍｂＨから得られた認証されたＨａＣａＴ細胞株（不死のヒト角化細胞株）で行なわれた。こうした細胞は、皮膚科学研究で慣例的に使用される。
この予備的な実験の目標は、主要な相で評価される適切な濃度と適用時間を決定することであった。
ＨａＣａＴ細胞を、２００μＬ／ウェルの増殖培地（１０％のＦＢＳと抗生物質で補充したＤＭＥＭ）において、０．３ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度で９６ウェルプレートに接種した。実験の開始時（時間点０、６０％−７０％の光学的培養密度）では、細胞の生存率はＭＴＴ（実施例１、図１Ａと図１Ｂ）とカスパーゼ−３アッセイ（実施例２、図２）によって記録された。細胞は、加湿条件下の５％のＣＯ２のもと３７°Ｃにおいて、２４、４８、および７２時間、５つの濃度のセレニウムメチオニン（１０ｎＭ、１００ｎＭ、１μＭ、１０μＭ、１０μＭ、１ｍＭ）を用いてまたは用いずに、インキュベートされた。スタウロスポリン（１００ｎＭ）と０．１％のＳＤＳはそれぞれ、ＭＴＴとカスパーゼ−３アッセイにおいて陽性対照として役立った。アッセイは三通りで実行された。未処置の細胞は陰性対照として使用された。各培養期間の終わりに、細胞の生存率とアポトーシスの範囲をそれぞれ、ＭＴＴとカスパーゼ−３によって測定した。適切なブランク対照は測定から引かれた。
図１Ａは、セレニウムメチオニンが、ＭＴＴ細胞生死判別試験の減少の不足によって判定されるように、７２時間での角化細胞の代謝回転あるいは増殖速度の減少において有意な用量依存効果を有することを示す。
図１Ｂは、ＳＡが、ＭＴＴ細胞生死判別試験の明白な減少によって判定されるように、７２時間での角化細胞の代謝回転あるいは増殖速度の減少において用量依存効果を有していないことを示す。
実施例２：セレニウムメチオニンにより誘発されたアポトーシス
図２のＡは、セレニウムメチオニンが、カスパーゼ−３アポトーシスマーカーの活性化の有意な増大によって実証されるように、７２時間でのＨａＣａＴ角化細胞の細胞株においてアポトーシスの効果を有することを示す。セレニウムメチオニンによるカスパーゼ−３活性化は、図１ＡのＭＴＴ細胞の生存率アッセイで示された減少に直接相関する。
図２のＢは、ＳＡが、カスパーゼ−３アポトーシスマーカーの活性化の有意な増大によって実証されるように、７２時間でのＨａＣａＴ角化細胞の細胞株においてアポトーシスの効果を有することを示す。ＳＡによるカスパーゼ−３活性化は、図１ＢのＭＴＴ細胞の生存率アッセイで示された減少に相関しない。
実施例３：セレニウムメチオニンにより誘発された角膜静止効果（ＢｒｄＵ）
細胞に対するセレニウムメチオニンの影響をさらに調査するために、細胞のＤＮＡ複製速度はＢｒｄＵアッセイによってモニタリングされた。目標は、ＨａＣａＴ角化細胞の細胞代謝回転率を低下させるために選択された濃度と時間でセレニウムメチオニンの能力を判定することであった。アッセイは３回繰り返して行われた。加湿大気下の５％のＣＯ２のもと、３７°Ｃの完全な増殖培地で、ＢｒｄＵ（図３）とＦＡＣＳ分析（実施例４、図４）のために６または９６ウェルプレートそれぞれで細胞を播種した。細胞は、実施例１で決定されたセレニウムメチオニン（選択された時間点と濃度について）を用いてまたは用いずに、インキュベートした。ＢｒｄＵとＦＡＣＳの分析は１つの選択された濃度で行われた。２つの時点（２４時間と４８時間）がフローサイトメトリーのために選択され、１つの時点がＢｒｄＵアッセイのために選択された。培養物の同期を誘発するために、無血清培地を、２４時間の処置群において、ＢｒｄＵ／ＦＡＣＳ分析の前に使用した。
ＢｒｄＵ ＥＬＩＳＡアッセイはキットメーカーの説明書に従って行われた。簡潔に言えば、培養の最後の１６時間のあいだに、ＢｒｄＵを各ウェルに加えた。細胞を固定し、透過処理し、および、緩衝液を加えてＤＮＡを変性させた。ＢｒｄＵモノクローナル抗体をピペットでウェルに移して、１時間かけて結合させた。代謝回転率の比色評価をＥＬＩＳＡリーダによって記録した。ＢｒｄＵアッセイは１６時間のウィンドウを捕え、これは、細胞の増殖速度に関する広い見解を与える。
図３のＡは、セレニウムメチオニンが４８時間のインキュベーションで細胞（ＤＮＡ複製）の増殖を減少させたことを示す。結果は、角膜実質細胞の増殖の最大６０％以内の減少を伴うセレニウムメチオニンの角膜静止用量依存効果を実証し、実施例１における細胞の生存率の結果と一致している。予想された通り、スタウロスポリン（陽性対照薬剤）は細胞の増殖速度の用量依存的な減少を示した。
図３のＢは、ＳＡが４８時間のインキュベーションで細胞（ＤＮＡ複製）の増殖に影響しないことを示す。結果は、ＳＡが角膜静止の用量依存効果を有していないことを実証しており、図１Ｂの細胞の生存率の結果と一致している。予想された通り、スタウロスポリン（陽性対照薬剤）は細胞の増殖速度の用量依存的な減少を示した。
実施例４：セレニウムメチオニン細胞停止特性（ＦＡＣＳ）
細胞周期に対するセレニウムメチオニンの効果は、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）によって分析された。処置の終わりに、細胞をトリプシン処理により採集して計測した。約１．３ｘ１０６細胞を新しいチューブに移し、１５００ｒｐｍ（２−８°Ｃ）で５分間、遠心分離にかけ、０．５ｍｌの氷のように冷たいＰＢＳ中で懸濁した。その後、液滴で７０％のエタノール（２−８°Ｃ）を２．５ｍｌ加えることにより細胞を固定した。細胞はこの段階では４８時間で２−８°Ｃで保存された。３０分のインキュベーション後、サンプルを１ｍＬのＰＢＳで３回洗浄し、０．５ｍＬのリボヌクレアーゼ保存溶液（ＰＢＳ中の０．１％（ｖ／ｖ）トリトンｘ−１００を補充した０．２ｍｇ／ｍＬ）を、室温で１時間、細胞ペレット剤に加えた。この工程はＲＮＡではなくＤＮＡだけが確実に染色されるように行われた。０．５ｍＬのヨウ化プロピジウム（ＰＩ、１００μｇ／ｍｌ）をリボヌクレアーゼ保存溶液内でまだ懸濁中のサンプルに加えた。サンプルを優しく混合し、３０分間染色した。その後、すべてのサンプルをろ過し、細胞ストレーナー（７０μｍ）を用いて細胞凝集塊を減らした。すべてのサンプルをすぐに取り出し、氷上のＦＡＣＳ装置において細胞周期のフローサイトメトリー分析にかけた。
セレニウムメチオニンは、細胞周期中のＳ相の伸びとＭ相の低下を誘発する細胞停止特性を示した（図４のＡ）。セレニウムメチオニンは、細胞周期中の影響を受けた相のＳの遅延の特有の効果を示し、したがって、他の角質改質剤（ｋｅｒａｔｏ−ｍｏｄｉｆｉｙｎｇ ａｇｅｎｔ）と組み合わせて相乗効果を有することもある。このＭＯＡが細胞周期停止薬剤に共通ではないため、セレニウムメチオニンの効果は興味深い。サリチル酸はすべての細胞周期で細胞停止特性を示さなかった（図４のＢ）。
実施例５：チオール分解アッセイによってヒト皮膚組織においてエクスビボで判定されたセレニウムメチオニンの角質溶解効果
セレニウムメチオニンのチオール酸化還元酵素特性は、健康なヒトの皮膚から得られた分離した角質層で調査された。ヒトの皮膚は、形成外科を受けている健康な患者（男性、２７歳、腹部）から得られた。皮膚を掃除し、ＰＢＳで洗浄し、その後、表皮をはがした。表皮を、３７°Ｃで一晩、（ＰＢＳ中の）０．００５％のトリプシン１００ｍＬでインキュベートした。角質層をＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、清潔なＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに移した。水をＳｐｅｅｄＶａｃによって蒸発させ、角質層を氷のように冷たいヘキサンでもう一度洗浄して、画分中の残留脂質を取り除いた。溶媒をＳｐｅｅｄＶａｃで取り除いた。
角質層の小片の重さを計ってその乾燥重量を決定した。５０ｍｇの乾燥した角質層を１ＭのＮａＯＨに溶かし、１時間間完全に混合した。角質層を２時間、試験アイテムを用いてまたは用いずに処置した。Ｌ−アセチルシステイン含有遊離チオール部分は、陽性対照として機能した。混合物から遊離チオール部分を隔離するために、サンプルまたはブランク（５０μｌ）を５分間、等量のＴＣＡ（トリクロロ酢酸）でインキュベートした。その後、チューブを室温で１０，０００ｒｐｍで１５分間、遠心分離にかけた。ペレット剤を評価した。エルマン試薬保存溶液（３ｍＭ）をメタノール中で調製した。その溶液を、１Ｍのトリス緩衝液中で１１倍（１０容量（ｖｏｌ．）の緩衝液を含む１容量（ｖｏｌ．）の試薬）に希釈し、１分間優しく混合し、その溶液をすぐに使用した。作業溶液（２２０μｌ）を９６ウェルプレートに移して、５０μｌのサンプル、標準液、またはブランクを適切なウェルに加えた。９６ウェルプレートを５分間室温でインキュベートし、混合し、光吸光度を４１２ｎｍで記録した。標準的な校正曲線を、ＴＣＡ沈澱反応工程を用いずに同時に読み取った。市販の硫化セレン製剤であるＳｅｂｏｓｅｌを、基準陽性対照として使用し、遊離チオール部分で４倍の増大を示した。
図５のＡは、セレニウムメチオニンがチオール分解アッセイで最大で３５％の上昇を引き起こして遊離ＳＨ部分を放出し、したがって、ケラチンを緩める治療的な可能性があることを示している。
図５のＢは、ＳＡがチオール分解アッセイで上昇を引き起こして遊離ＳＨ部分を放出し、したがって、ケラチンを緩める治療的な可能性があることを示している。
ケラチンは、永久的な熱に安定した架橋によって強さと硬さを与えるジスルフィド架橋に必要とされる大量の含硫アミノ酸システインを有する。したがって、架橋されたジスルフィド架橋のせいで、ケラチン含有組織を溶かすのは非常に難しい。硫黄原子は互いに結合するため、こうした架橋は非常に強力なヘリックス形状を作成して、容易に溶解可能ではない繊維マトリックスを作成する。
無機かつ不水溶性の化合物二硫化セレンは、おそらくはメルカプチド形成によって遊離スルフヒドリル基と化合物を不活性化するその能力によって、皮膚細胞の代謝回転率の低下とケラチン中での水素結合形成に対する干渉により、角膜形成活性と角質溶解活性を有することが知られている。水溶性のセレニウム含有アミノ酸（セレニウムメチオニン）の本発明の観察された角質溶解効果は、セレニウム含有アミノ酸の最初に報告された角質溶解活性である。
実施例６：インビトロの角化細胞増殖のセレノシステインにより引き起こされた減少−用量反応と時間的経過分析
細胞代謝回転率に対するセレニウムシステインの効果の評価は、元々はＣＬＳ ＧｍｂＨから得られた認証されたＨａＣａＴ細胞株（不死のヒト角化細胞株）で行われた。こうした細胞は、皮膚科学研究で慣例的に使用される。この予備的な実験の目標は、主要な相で評価される適切な濃度と適用時間を決定することであった。
ＨａＣａＴ細胞を、完全な増殖培地における２００μＬ／ウェル（１０％のＦＢＳと抗生物質で補充したＤＭＥＭ）において、０．３ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度でウェルプレートに播種した。実験の開始時（時間点０、６０％−７０％光学的培養密度）では、細胞の生存率はＭＴＴによって記録された。細胞は、加湿条件下の５％のＣＯ２のもと３７°Ｃにおいて、２４、４８、および７２時間、５つの濃度のセレニウムシステイン（１００ｎＭ、１μＭ、１０μＭ、１００μＭ、１ｍＭ）でインキュベートされた。アッセイは３回繰り返して行われた。未処置の細胞は陰性対照として使用された。陽性対照は０．１％のＳＤＳ（図６Ｂ）であった。各インキュベーション期間の終わりに、細胞の生存率はＭＴＴによって測定された。
図６Ａは、セレニウムシステインが、ＭＴＴ細胞生死判別試験の明白な減少によって判定されるように、７２時間での角化細胞の代謝回転あるいは増殖速度の減少において有意な用量依存効果を有することを示す。
実施例７：ＢｒｄＵ取り込みによって判定されるようなセレノシステインにより引き起こされた角膜静止効果
細胞に対するセレニウムシステインの影響をさらに調査するために、細胞のＤＮＡ複製速度はＢｒｄＵ取り込みアッセイによってモニタリングされた。目的は、ＨａＣａＴ角化細胞の細胞代謝回転率を低下させるために、選択された濃度と時間にセレニウムシステインの能力を判定することであった。アッセイは三通りで実行された。陽性対照はスタウロスポリン（１００ｎＭ）であった。加湿大気下の５％のＣＯ２のもと、３７°Ｃの完全な増殖培地中の６または９６のウェルプレートで細胞を播種した。実施例６で決定された選択された時点と濃度に関してセレニウムシステインを用いてまたは用いずに、細胞をインキュベートした。ＢｒｄＵ取り込みは、選択された濃度で行われ、４８時間の時点がＢｒｄＵアッセイのために選択された。
ＢｒｄＵ ＥＬＩＳＡアッセイはキットメーカーの説明書に従って行われた。簡潔に言えば、培養の最後の１６時間のあいだに、ＢｒｄＵを各ウェルに加えた。細胞を固定し、透過処理し、および、緩衝液を加えてＤＮＡを変性させた。ＢｒｄＵモノクローナル抗体をピペットでウェルに移して、１時間かけて結合させた。代謝回転率の比色評価をＥＬＩＳＡリーダによって記録した。ＢｒｄＵアッセイは１６時間のウィンドウを捕え、これは、細胞の増殖速度に関する広い見解を与える。
図７は、セレニウムシステインが４８時間のインキュベーションでＤＮＡ複製によって測定されるような細胞の増殖を減少させたことを示す。結果は、角膜実質細胞の増殖の９０％以上の減少を伴うセレニウムシステインの角膜静止効果を実証し、実施例６における細胞の生存率の結果と一致している。
セクション２−医薬組成物
実施例１：セレニウムメチオニン点眼薬の製剤
点眼薬中のセレニウムメチオニンの製剤のいくつかのバリエーションのための式が提供される。製剤は、抗菌剤、保存剤、抗酸化剤、および／またはキレート剤をさらに含むことがある。
実施例２：セレニウムメチオニン眼用ゲルの製剤
眼用ゲル中のセレニウムメチオニンの製剤のいくつかのバリエーションのための式が提供される。製剤は、抗菌剤、保存剤、抗酸化剤、および／またはキレート剤をさらに含むことがある。
実施例３：親油性の軟膏中のセレニウムメチオニンの製剤
親油性の軟膏中のセレニウムメチオニンの製剤のいくつかのバリエーションのための式が提供される。製剤は、抗菌剤、保存剤、抗酸化剤、および／またはキレート剤をさらに含むことがある。
実施例４：セレニウムシステイン点眼薬の製剤
点眼薬中のセレニウムシステインの製剤のいくつかのバリエーションのための式が提供される。製剤は、抗菌剤、保存剤、抗酸化剤、および／またはキレート剤をさらに含むことがある。
実施例５：セレニウムシステイン眼用ゲルの製剤
眼用ゲル中のセレニウムシステインの製剤のいくつかのバリエーションのための式が提供される。製剤は、抗菌剤、保存剤、抗酸化剤、および／またはキレート剤をさらに含むことがある。
実施例６：脂肪親和性の強い軟膏中のセレニウムシステインの製剤
親油性の軟膏中のセレニウムシステインの製剤のいくつかのバリエーションのための式が提供される。製剤は、抗菌剤、保存剤、抗酸化剤、および／またはキレート剤をさらに含むことがある。

Claims (24)

  1. 角質溶解剤としてセレニウム含有アミノ酸を含む、患者の角化症を処置するための組成物であって、前記組成物は、製薬用または化粧用の剤形で皮膚への局所投与に適している、組成物。
  2. セレニウム含有アミノ酸はセレニウムメチオニン、または、その薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の組成物。
  3. セレニウム含有アミノ酸はセレニウムシステイン、または、その薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の組成物。
  4. 組成物は眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための溶液製剤である、請求項１に記載の組成物。
  5. 組成物は眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための懸濁液である、請求項１に記載の組成物。
  6. 組成物は眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための液体ゲルである、請求項１に記載の組成物。
  7. 組成物は眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのクリームである、請求項１に記載の組成物。
  8. 組成物は眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのエマルジョンである、請求項１に記載の組成物。
  9. 組成物は眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのローションである、請求項１に記載の組成物。
  10. 組成物は眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための軟膏である、請求項１に記載の組成物。
  11. 組成物は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジトラノール、サリチル酸、レチン酸、アルファヒドロキシ酸、尿素、乳酸、および二硫化セレンから選択される追加の角質溶解剤または角膜静止剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  12. 組成物はデポー剤製剤によって投与され、デポー剤製剤は感圧接着剤をさらに含み、感圧接着剤は、ゴムベースの感圧接着剤、シリコーンベースの感圧接着剤、あるいはアクリル酸ベースの感圧接着剤である、請求項１に記載の組成物。
  13. 患者の角化症を処置する方法を提供し、前記方法は、眼用剤形、皮膚科学用剤形、あるいは化粧用剤形として製剤されたセレニウムメチオニンあるいはセレニウムシステインを含む組成物を患者の皮膚あるいは眼瞼縁に局所的に投与する工程を含む、方法。
  14. 組成物は眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための溶液として製剤される、請求項１３に記載の方法。
  15. 組成物は眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための懸濁液として製剤される、請求項１３に記載の方法。
  16. 組成物は眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのローションとして製剤される、請求項１３に記載の方法。
  17. 組成物は眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのクリームとして製剤される、請求項１３に記載の方法。
  18. 組成物は眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のための軟膏として製剤される、請求項１３に記載の方法。
  19. 組成物は眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのゲルとして製剤される、請求項１３に記載の方法。
  20. 組成物は眼用途、皮膚科学用途、あるいは化粧用途のためのエマルジョンとして製剤される、請求項１３に記載の方法。
  21. 局所投与用の組成物は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジトラノール、サリチル酸、レチン酸、アルファヒドロキシ酸、尿素、乳酸、および二硫化セレンから選択される追加の角質溶解剤または角膜静止剤をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
  22. 前記方法は、デポー剤製剤からの投与を含み、デポー剤製剤は感圧接着剤をさらに含み、感圧接着剤は、ゴムベースの感圧接着剤、シリコーンベースの感圧接着剤、あるいはアクリル酸ベースの感圧接着剤である、請求項１３に記載の方法。
  23. 角化症は、フケ、乾癬、尋常性ざ瘡、疣贅、鶏眼、胼胝、掌蹠角化症、魚鱗癬、脂漏性皮膚炎、マイボーム腺機能不全、ＨＰＶ感染、扁平苔癬、日光角化症、および脂漏性角化症から選択される、請求項１に記載の組成物、または請求項１３に記載の方法。
  24. 角化症はマイボーム腺機能不全である、請求項１に記載の組成物、または請求項１３に記載の方法。
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