KR101314215B1 - 진세노사이드 알비원에 의한 망막 재생을 통한 눈 기능 저하 및 건성 황반 변성 질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인삼/홍삼추출물 및 진세노사이드를 유효성분으로 포함하는 황반 변성 질환 지연, 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이고, 더욱 상세하게는 눈의 브루크막 기능을 정상화하는 인삼/홍삼추출물 및 진세노사이드를 유효성분으로 포함하는 황반 변성 질환 지연, 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 인삼/홍삼추출물 및 진세노사이드를 유효성분으로 포함하는 눈 기능 저하 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이고, 더욱 상세하게는 눈의 브루크막 기능을 정상화하는 인삼/홍삼추출물 및 진세노사이드를 유효성분으로 포함하는 눈 기능 저하 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
노화로 인한 브루크막의 수송 기능의 퇴행성 변화들은 노인의 시력 장애를 일으키며, 심한 경우 결국 실명으로 이어지는 황반변성(황반 변성; Age related macular degeneration)의 원인이 된다. 본 발명에 의한 조성물은 브루크막에 침착된 물질들을 제거하고, 망막 색소 상피(RPE, retinal pigment epithelium)에서 세포 반응을 통해 브루크막의 재생을 가능하도록 수송을 개선한다. 이 치료는 나이가 들면서 나타나는 퇴행성으로 눈의 기능이 정지(functional failure)되는 것을 방지, 예방 및 치료를 가능하게 해준다. 브루크막을 통과하는 비타민 A, 필수 메탈(metal)과 항산화 물질들의 수송 저하는 노인 시력 장애의 원인이 되는데, 본 발명에 의한 조성물의 복용만으로도 예방이 가능하다. 본 발명에 의한 조성물은 노화가 진행된 브루크막의 수송을 개선 하며, 일반 노인과 황반 변성 환자들의 시력 저하를 예방할 수 있다. 본 발명에 의한 조성물은 시력 건강을 유지하도록 일반인에게 적용가능하며, 또한 황반 변성 발병 위험이 있는 사람들과 황반 변성 환자들의 병 진행 정도를 지연시키거나 치료하는 효과가 있다. 본 발명에 의한 조성물은 브루크막에 쌓여있는 노폐물을 제거하고, 막의 회복에 필요하지만 막에 결합되어 있어 사용되지 못하던 효소들을 분리하며, RPE(retinal pigment epithelium)를 활성화를 통해 브루크막의 재생 능력을 개선한다.

Description

진세노사이드 알비원에 의한 망막 재생을 통한 눈 기능 저하 및 건성 황반 변성 질환의 예방 및 치료용 조성물{Composition For Ginsenosides Rb1 Mediated Retinal Regeneration in Normal Ageing And Dry Macular Degeneration}
본 발명은 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 황반 변성 질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이고, 더욱 상세하게는 눈의 브루크막 기능을 정상화하는 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 황반 변성 질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 눈 기능 저하 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이고, 더욱 상세하게는 눈의 브루크막 기능을 정상화하는 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 눈 기능 저하 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
인삼은 중국, 한국, 일본 등의 아시아 국가에서 전통적으로 각종 질병의 치료에 사용되어 온 약재 중 하나이다. 이러한 인삼의 주요 활성 성분인 인삼 사포닌(saponin)(진세노사이드)은 항노화, 항염증, 중추 신경계와 심혈관계 및 면역계에서의 항산화 활성(Wu JY, et al., J. Immunol., 148:1519-25, 1992; Lee FC., Facts about ginseng, the elixir of life. Hollyn International. New Jersey, 1992; Huang KC., The pharmacology of Chinese herbs. CRC Press. Florida, 1999), 항당뇨 활성(Chang HM., Pharmacology and application of Chinese material medica. Vol1. World Scientific. Singapore, 1986) 및 항종양 활성(Sato K, et al., Biol. Pharm. Bull. 17:635-9, 1994; Mochizuki M, et al., Biol. Pharm. Bull. 18:1197-1202, 1995) 등과 같은 다양한 생리활성을 가지는 것으로 알려져 있다. 현재까지 30여 종이 넘는 진세노사이드가 인삼 사포닌으로부터 분리동정되었으며, 담마란(dammarane) 골격을 가진 아글리콘(aglycone)을 포함하는 글리코사이드(glycoside)인 진세노사이드에는 프로토파낙사디올(protopanaxadiol)계 사포닌에 속하는 진세노사이드 Rb1, Rb2, Rc, Rd와 프로토파낙사트리올(protopanaxatriol)계 사포닌에 속하는 진세노사이드 Re와 Rg1이 대부분을 차지하고 있다.
한편, 진세노사이드는 섭취 후 사람의 장내 미생물에 의해 대사되어 그 대사산물이 다양한 생리활성을 가지는 것으로 알려져 있다(Karikura M, et al., Chem. Pharm. Bull, 39:2357-61, 1991; Kanaoda M, et al., J. Tradit. Med. 11:241-5, 1994; Akao T, et al., Biol. Pharm. Bull. 21:245-9, 1998). 예를 들어, 프로토파낙사디올계 사포닌인 Rb1, Rb2, Rc는 사람의 장내 세균에 의해 20-O--D-글루코피라노실(glucopyranosyl)-20(S)-프로토파낙사디올(IH-901, 화합물 K)로 대사되고(Hasegawa H, et al., Planta Medica 63:463-40, 1997;Tawab MA, et al., Drug Metab. Dispos. 31:1065-71, 2003), 프로토파낙사트리올계 사포닌인 Re와 Rg1은 장내세균에 의해 진세노사이드 Rh1이나 진세노사이드 F1으로 대사되며(Hasegawa H, et al., Planta Medica 62:453-7, 1996; Tawab MA, et al., Drug Metab. Dispos. 31:1065-71, 2003), 이렇게 전환된 화합물 K, Rh1 및 F1은 다양한 생리활성을 나타낸다. 구체적으로, 화합물 K는 종양의 침입을 막거나 염색체 변형과 종양형성을 예방함으로써 항전이 또는 항암 효과를 유도한다고 알려져 있으며(Wakabayashi C, et al., Oncol. Res. 9:411-7,1998; Lee SJ, et al., Cancer Lett. 144:39-43, 1999), Rh1은 각종 암세포의 성장에 대한 세포독성 효과(Odashima S, et al., Cancer Res. 45:2781-4, 1985; Ota T, et al., Cancer Res. 47:3863-7, 1987; Lee HY,et al., Differentiation mechanism of ginsenosides in cultured murine F9 teratocarcinoma stem cells. Proc. 6th Int. Ginseng symp. Seoul 127-31, 1993) 및 항알레르기, 항염증 활성(Park EK, et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 133:113-120, 2004)을 가진다. 또한, F1은 자외선-B-유도성 세포의 죽음을 상당히 감소시키며, 자외선 B의 조사에 의한 아폽토시스(apoptosis)로부터 Bcl-2와 Brn-3a의 발현을 하부-조절(downregulation) 시킴으로써 인간 HaCaT 각질세포를 보호할 수 있음이 알려져 있다(Lee EH, et al., J. Invest.Dermatol. 121:607-13, 2003).
황반 변성 (macular degeneration)은 선진국에서 발생하는 성인 실명 원인 1위인 질병이다. 전 세계적으로 3천만명 정도가 이 병으로 고통받고 있고, 매년 50만명의 환자가 이 질병으로 인해 시력을 잃고 있다. 서구에서는 65세 이상의 등록 시각장애인의 40% 정도가 이 질병으로 고통받고 있다. 우리나라에서도 녹내장, 당뇨망막 병증과 함께 3대 실명을 야기하는 병으로, 고령인구의 증가로 유병률이 점차 증가하고 있다. 발병 시기 또한 60대에서 4,50대의 중장년층으로 낮아지고 있는 추세이고, 발병율 또한 최근 수년 동안 급증하고 있다.
시각에 있어서 매우 중요한 황반부에 나이가 들면서 여러 가지로 변화가 발생하여 생기는 안구의 질환으로 특히 이 질환은 50세 이상의 노년층에서 주로 발생하며 나이와 더불어 점점 진행하여 결국에는 실명도 할 수 있는 안 질환이다. 노인 인구가 증가 추세에 있음으로 그 발생빈도도 더욱 증가할 것으로 예상된다.
황반 변성은 나이가 들면서 진행되는 경우가 많은 안구질환으로 망막의 중심에 있는 황반부분에 손상이 일어난다. 황반은 카메라의 필름에 해당하는 부분으로 중심시력을 담당하고 있다. 발병 초기에는 시야가 흐려지고 가까운 곳의 시력이 뒤틀려서 보이게 되다 나중에는 실명에 이르게 된다.
시세포는 빛에 의한 자극을 받아들여, 그에 따른 정보를 뇌에 전달해 물체를 인식할 수 있게 한다. 시세포는 신체에서 가장 신진대사가 활발한 세포이기 때문에 효과적인 영양소 전달과 노폐물 제거가 필수적이다. 또한 필수지방산과 빛, 고농도의 산소가 풍부하게 존재하는 환경의 특성상, 상당 부분 유리기(free radical)로 인한 손상을 입는다. 시세포는 망막 색소 상피(retinal pigment epithelium, 이하 RPE)를 사용해 손상된 시세포의 외절(outer segments)를 지속적으로 재생한다.
시세포와 RPE(retinal pigment epithelium) 세포들은 맥락막의 혈액순환을 통해 영양소를 공급받는다(도1). 혈액으로부터 공급된 영양소들이 맥락막의 모세혈관으로부터 분비 되면, RPE(retinal pigment epithelium)와 시세포에 도달하기 전, 먼저 세포외기질인 브루크막을 반드시 통과해야 한다. 크기가 작은 포도당, 산소, 아미노산등과 같은 영양소들은 단순 수동확산으로 브루크막을 통과한다. 비타민, 미량 금속(trace metal), 지질들은 운반 단백질(carrier protein)에 결합한 후, 브루크막을 통과해 RPE(retinal pigment epithelium)에서 분리된다. 시세포와 RPE(retinal pigment epithelium)에서 생성된 노폐물은 브루크막를 통과해 맥락막으로 제거 된다.
노화로 인해 브루크막의 두께는 증가하며, 지질과 단백지질 복합체 (proteo-lipid complex), 그리고 RPE(retinal pigment epithelium) 에서 버려진 노폐물이 막에 침착 된다. 또한, 콜라겐의 교차 결합(cross-linking)이 빈번하게 발생하고, 변성 콜라겐의 양이 증가하며, 포도당화(glycosylation)로 생기는 단백질과 지질의 당화물질(AGE; advanced protein glycation end-products, ALE; advanced lipid glycation end-products)이 많아진다. 유리기 (free radical) 반응은 브루크막을 상당히 손상시킨다.
지속적인 합성과 분해는 브루크막의 재생에 필수적인데, 기질금속단백질 분해효소 MMP(matrix metalloprotease)가 막의 분해를 담당한다.(도2) 그러나 노화로 인해 MMP 시스템(matrix metalloprotease system)을 통한 분해가 충분히 되지 않아, 많은 양의 비정상적인 콜라겐이 축적된다. 또한 황반변성 환자의 경우 브루크막의 분해에 사용되는 활성화된 활성 MMP(active matrix metalloprotease)의 양이 상당히 감소되어, 브루크막의 구조적, 기능적 변화를 일으키는 것으로 보고 되었다.
브루크막 노화로 인해 막의 수송(transport)이 감소하여, 영양소의 운반과 노폐물 제거가 원활하게 진행되지 않는다. 유체수송(fluid transport)의 경우 나이가 들면서 기하급수적(exponentially)으로 감소하며, 16년 마다 그 능력이 반감된다(도3a). 단백질 분자의 확산(diffusion) 역시 나이가 들면서 매우 급격히 감소된다(도4a). 또한 비타민 A, 미량 금속(trace metals), 지질 등과 같이 운반 단백질과 결합된 대사물질의 수송능력도 나이가 들면서 감소된다.
브루크막 수송(transport)의 저하는 신진 대사 저하의 원인이 된다. 필수 영양소의 불충분한 공급은 RPE(retinal pigment epithelium)와 시세포의 항산화 기전에 악영향을 미쳐 눈 손상의 위험이 높아진다. 브루크막의 수송(transport) 감소는 두 가지 결과를 야기 한다. 첫번째, 필수 대사 중간 물질(essential metabolites)이 정상적으로 혈장 내에 존재함에도 불구하고, 저하된 수송(transport)로 인해 망막 내에서는 필수 대사 중간 물질 결핍현상을 보인다. 두번째, 금속 운반 물질이 브루크막 안에 갇혀 있어 운반되지 못한 금속이온 때문에 유리기 손상(free radical damage)이 증가한다. 그리고 RPE(retinal pigment epithelium)에 의해 버려진 지질단백질(lipo-proteinaceous debris)과 같은 노폐물이 제거되지 못하여 브루크막을 막는다.
임상적으로 브루크막의 노화는 비타민 A의 재생에 문제를 일으켜 암순응 역치(scotopic thresholds)가 저하되는 것을 확인할 수 있다. 현재 비타민 A는 금속(metal)과 항산화 물질을 첨가하여 일부 국가에서 처방 되고 있는데, 이 방법에는 두 가지 문제가 있다. 첫번째는 특정 영양소만 첨가되기 때문에, 그 외의 다른 필수 영양소들은 여전히 부족한 상태로 존재한다. 두번째, 수송(transport)이 제대로 되지 못하는 브루크막 내에 금속(metal)을 첨가하게 되면, 브루크막 내에 금속(metal)의 농도가 높아져 이로 인한 손상이 더욱더 커진다. 이상적인 해결책은 브루크막의 수송(transport)을 원할하게 하여, 혈장에 존재하는 모든 필요한 영양분들을 공급 받을 수 있게 해주는 것이다.
황반변성의 경우에는 노화로 인한 브루크막에 변화가 나타나고 수송(transport)능력이 훨씬 빠른 속도로 감퇴된다(도3a과 도4a). 또한 브루크막의 유체수송(fluid transport)능력은 훨씬 빨리 기능 정지 역치점(failure thresholds)에 도달한다. 기능정지 역치점에 이르게 되면 유체(fluid)는 더 이상 브루크막으로 이동 하지 못해, RPE(retinal pigment epithelium) 아래에 침착된 후 RPE(retinal pigment epithelium)의 박리를 일으킨다. 이는 시세포와 브루크막 사이의 대사 중간 물질의 확산 거리가 멀어져 시세포가 변성될 가능성이 높아진다.
황반변성 환자의 경우 운반 단백질(protein carriers)의 확산 속도가 더 빨리 감소하고, 물질 수송도 줄어든다. 이로 인해 물질 대사가 제대로 진행되지 못하고, RPE(retinal pigment epithelium)는 더 많은 노폐물을 생산한다. 원활하지 못한 영양소 공급과 제거되지 못한 노폐물 축적은 시세포와 RPE(retinal pigment epithelium) 세포들의 사멸을 일으킨다.
다량의 비타민 A을 투여하여 결핍 현상을 치료하려는 시도가 있지만, 이는 비타민의 독성 때문에 지속적으로 사용할 수 없다. 비타민과 미네랄 첨가물들로 구성된 AREDS (Age-Related Eye Disease Study, 10년 넘게 미국에서 진행되고 있는 황반 변성 임상시험) 배합(formulation)은 아직도 그 효과가 입증되지 못하고 있다. 앞에서 설명한 것과 같이 금속 물질의 첨가는 브루크막에 독성이 있는 금속 물질을 침착시켜 막이 가지고 있는 문제점을 증대시킬 뿐이다.
황반변성의 예방과 치료는 브루크막 수송(transport)의 개선을 통해 가능하다. 인삼/홍삼 추출물 및 진세노사이드를 유효성분으로 포함하는 본 발명에 의한 조성물은 도3a 와 도4a에 묘사된 수송(transport)의 하락 곡선을 위쪽으로 이동(shift)시킨다(도3b와 도4b). 이는 황반변성 환자의 수송(transport) 능력을 개선해 물질 대사가 원활하게 진행될 수 있도록 해준다.
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따라서, 본 발명의 목적은 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 황반 변성 질환을 지연, 예방 및 치료하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 황반 변성 질환을 예방하는 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 눈의 브루크막의 수송(transport)을 재건하여 눈 기능을 개선하기 위한 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 일반인들의 퇴행성 눈 기능 저하를 개선하기 위한 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 황반 변성 질환을 지연, 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 황반 변성 질환을 예방하는 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 눈의 브루크막의 수송(transport)을 재건하여 눈 기능을 개선하기 위한 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 일반인들의 퇴행성 눈 기능 저하를 개선하기 위한 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명에 의하면, 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 하는 조성물은 브루크막에 결합하여 있거나 갇혀 있던 단백질들과 큰 화합물로 존재하는 MMP(matrix metalloprotease)효소들을 제거하고, 브루크막 안에 쌓인 지질을 제거한다. 또한 망막상피세포(RPE cell, retinal pigment epithelium cell)로부터 MMP(matrix metalloprotease) 분비를 활성화 시킨다. 그에 따른 수리전도도(hydraulic conductivity)와 물질 확산 기능(diffusion)의 개선효과가 뛰어나 일반인의 퇴행성 눈 기능 저하의 개선과 황반 변성의 예방 및 치료 효과가 뛰어나다.
본 발명에 의한 조성물은 브루크막에 침착된 물질들을 제거하고, 망막 색소 상피(RPE, retinal pigment epithelium)에서 세포 반응을 통해 브루크막의 재생을 가능하도록 수송을 개선한다. 또한, 나이가 들면서 나타나는 퇴행성으로 눈의 기능이 정지(functional failure)되는 것을 방지, 예방 및 치료를 가능하게 해준다. 브루크막을 통과하는 비타민 A, 필수 메탈(metal)과 항산화 물질들의 수송 저하는 노인 시력 장애의 원인이 되는데, 본 발명에 의한 조성물의 복용만으로도 예방이 가능하다. 본 발명에 의한 조성물은 노화가 진행된 브루크막의 수송을 개선하며, 일반 노인과 황반 변성 환자들의 시력 저하를 예방할 수 있다. 본 발명에 의한 조성물은 시력 건강을 유지하도록 일반인에게 적용가능하며, 또한 황반 변성 발병 위험이 있는 사람들과 황반 변성 환자들의 병 진행 정도를 지연시키거나 치료하는 효과가 있다. 본 발명에 의한 조성물은 브루크막에 쌓여있는 노폐물을 제거하고, 막의 회복에 필요하지만 막에 결합되어 있어 사용되지 못하던 효소들을 분리하며, RPE(retinal pigment epithelium)를 활성화를 통해 브루크막의 재생 능력을 개선한다.
도1은 망막의 구조로서 노화로 인한 사람의 브루크막의 구조적, 기능적 변화를 나타낸 것이다.
도2는 노화로 인한 사람의 브루크막의 MMP(matrix metalloprotease) 기전을 나타낸 것이다(Hussain, AA, Lee, Y, Zhang, JJ, Marshall, J (2011) Disturbed Matrix Metalloproteinase Activity of Bruch's membrane in Age-Related Macular Degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 52(7): 4459-4466)
도3a는 정상인과 황반변성 환자의 나이에 따른 브루크막의 유체 수송 변화를 나타낸 것이다.
도3b는 하락하고 있던 유체 수송 곡선이 인삼/홍삼 추출물 및 진세노사이드로서 Rg1, Rb1 및 화합물 K(compound K)의 처치에 의해 상승하는 것으로 황반 변성의 발병 지연과 예방 및 치료 효과를 나타낸 것이다.
도3c는 홍삼 추출물의 사람 브루크막의 수리전도도(hydraulic conductivity) 개선 효과를 나타낸 것이다.
도3d는 하락하는 브루크막 수송 곡선(transport curve)의 기능 정지 역치점(failure threshold)을 상승시키는 홍삼 추출물의 효과를 나타낸 것이다.
도3e는 현재 유통되고 있는 홍삼 추출물의 종류에 대한 브루크막의 수리전도도 개선 효과를 나타낸 것이다.(1,2 : 천지양, 3:정관장, 4: 금산 고려홍삼골드)
도4a는 일반인과 황반 변성 환자의 노화로 인한 브루크막의 확산(diffusion) 기능 변화를 비교하여 나타낸 것이다.
도4b는 하락하는 확산 곡선(diffusion curve)이 인삼/홍삼 추출물 및 진세노사이드로서 Rg1, Rb1 및 화합물 K(compound K)에 의해 상승하는 것으로 황반 변성 발병 지연과 예방 및 치료 효과를 나타낸 것이다.
도4c는 홍삼 추출물에 의해 사람의 브루크막의 확산(diffusion)이 개선된 것을 나타낸 것이다.
도4d는 하락하는 확산 곡선(diffusion curve)이 홍삼 추출물에 의해 기능 정지 역치점 (failure threshold) 으로 부터 상승하는 것을 나타낸 것이다.
도5a는 브루크막에 결합되거나 갇힌 MMP(matrix metalloprotease) 효소들의 분비에 대한 홍삼 추출물 의 효과를 나타낸 것이다.
도5b는 브루크막에 결합된 단백질의 분비에 대한 홍삼 추출물의 효과를 나타낸 것이다.
도6는 홍삼 추출물에 대한 브루크막의 지질 성분의 제거 효과를 나타낸 것이다.
도7은 홍삼 추출물 및 진세노사이드(화합물 K, Rg1, Rb1)에 의한 돼지 RPE(retinal pigment epithelium)에서 MMP(matrix metalloprotease)효소의 분비 효과를 나타낸 것이다.
도8은 인삼 추출물의 추출과정별 분획의 종류를 나타낸 것이다.
본 발명은 진세노사이드 Rb1을 사용하여 사람의 브루크막의 수송을 개선시키는 것이다. 진세노사이드 Rb1을 통한 브루크막의 기능 개선 효과는 (a)일반 노인 인구의 망막의 영양소 결핍의 개선 (b)일반인들의 퇴행성 눈 기능 저하를 개선 (c) 황반 변성의 진행을 지연시키거나 되돌릴 수 있는 예방과 치료에 도움을 준다. 진세노사이드 Rb1의 다양한 구성 물질들이 여러 질병에 폭넓은 효과를 보인다. 이 질병 중 황반 변성과 관련된 브루크막의 수송을 개선하는 작용기전은 아래에 설명된다.
시세포, RPE(retinal pigment epithelium) 세포, 브루크막과 맥락막, 혈액 공급이 눈 기능 구성단위이다. 비타민, 지질(lipid), 금속(metal)과 같은 영양소는 혈액으로부터 브루크막을 통해 RPE(retinal pigment epithelium), 시세포로 공급된다. 유체(fluid)를 포함한 노폐물은 반대 방향으로 제거 된다. 즉, 영양공급은 맥락막-RPE(retinal pigment epithelium)-시세포로 확산되고, 노폐물은 반대방향으로 확산된다.
노화로 인해 브루크막의 두께는 증가하며, 지질과 단백지질 복합체 (proteo-lipid complex), 그리고 RPE(retinal pigment epithelium) 에서 버려진 노폐물이 막에 침착 된다. 더 심각한 문제는 단백질들이 이합체화(dimerization)와 중합화(polymerization)되어 브루크막의 매트릭스(matrix) 안에 쌓이는 것이다. 브루크막의 정상적인 재생을 위해 기질금속단백질 분해효소 MMP(matrix metalloprotease)가 필요한데, pro-MMP 2 와 9(pro-matrix metalloprotease 2, 9)는 중합화(polymerization)되어 고분자 화합물 HMW1(high molecular weight 1), HMW2(high molecular weight 2)를 생성하고, 이들 물질은 다른 pro-MMP9(pro-matrix metalloprotease 9)과 결합하여, 더 큰 화합물인 대형 고분자 기질 금속 단백질 분해 효소 화합물 LMMC(large macromolecular complexes)가 만들어진다. 이와 같은 화합물들과 단백질 응집체(protein aggregates)의 증가는 브루크막을 막아 결국 브루크막의 수송(transport)이 감소한다.
노화로 인해 브루크막 안에 지방단백질 같은 물질들이 쌓여 막이 두꺼워진다. 시세포에서 RPE(retinal pigment epithelium)로 전달된 노폐물 중에 분해될 수 없는 물질들은 리포푸신(lipofuscin)으로 침착된다(도1의 1). 그 외의 지방 단백질 복합물은 드루젠 (drusen)이라 하고(도1의 2) 브루크막 표면에 쌓인다. 이와 같은 노화로 인한 변화는 브루크막의 수송을 감소시키고, 시세포의 신진대사에 악영향을 미치게 된다. 따라서, 눈의 노화로 인한 눈 기능 장애가 나타나고, 황반 변성 환자의 경우 그 변화가 훨씬 더 심각하게 나타나 RPE(retinal pigment epithelium) 와 시세포가 사멸하여 결국에는 시력을 소실하게 된다.
MMP(matrix metalloprotease)는 단백질 분해 효소로 RPE(retinal pigment epithelium)에서 브루크막으로 비활성화 상태인 전구체(pro-forms)로 분비된다. 활성화된 형태인 active MMP 2 와 9(active matrix metalloprotease 2, 9)는 매트릭스의 분해로 지속적인 막의 재생을 가능하게 한다. 이 활성화된 형태의 MMP(matrix metalloprotease) 의 양은 황반 변성 환자의 브루크막에서 상당히 감소하였고, 이는 막의 퇴행성 변화로 이어진다. 유독성 환경인 브루크막에서 pro-MMP(pro-matrix metalloprotease)들은 HMW1, HMW2 라 불리는 고분자 화합물 (high molecular weight complexes)로 중합된다. 이들은 pro-MMP(pro-matrix metalloprotease)와 합쳐져서 더욱더 큰 형태의 고분자물질이 되는데 이를 대형 고분자 기질 금속 단백질 분해 효소 화합물(LMMC, large macromolecular complexes) 이라고 한다(도2). 이들 화합물들은 모두 다 매트릭스 안에 갇혀 있거나 결합된 상태로 존재하여 브루크막를 통과하는 물질 수송 경로를 줄어들게 한다. 이들 화합물 뿐 아니라 Pro-MMP(pro-matrix metalloprotease)와 active MMP(active matrix metalloprotease)도 막에 갇혀 사용되지 못한다. 이러한 중합화(polymerisation)와 격리 (sequestration)는 단지 MMP(matrix metalloprotease)에만 국한 된 것이 아니라 매트릭스 안에 존재하는 다른 단백질들 또한 비슷한 현상을 보인다. 이러한 변화는 브루크막의 기능에 좋지 않은 영향을 준다.
눈 기능을 유지하기 위해 브루크막은 최소한의 수압 수송(hydraulic transport) 기능이 요구되는데, 이는 기능정지(Failure)선으로 표시되었다(도3a의 3). 수송 속도가 이 선 아래로 떨어지는 경우에는 퇴행성 변화로 인해 수송에 심각한 문제가 생긴다. 브루크막의 노화는 수리전도도(hydraulic conductivity)에 대해 지수 함수형 하락을 보이며, 이는 로그 형태로 전환하여 직선으로 확인 할 수 있다(도3a의 4). 보통 정상인의 경우에는 평생동안 이 선이 기능 정지 역치점(failure threshold)과 만나지 않는다. 그러나 일반적인 노인 인구 중에서도 이 기능 정지 역치점과 교차될 경우, 비정상적인 야간 시력과 같은 문제들이 나타난다. 황반 변성 환자는 40-50세 정도에 하락선에서 갈라져 나와(도3a의 5)훨씬 급격한 기울기로 기능 정지 역치점으로 향하게 된다(도3a의 6). 물질 대사의 방해로 인해 빠른 속도로 병의 퇴행성 단계로 진행 된다.
역치선(threshold lines)과 교차되는 것을 막기 위해서는 두 가지 방법이 있다. 역치점을 낮아지게 하거나 하락하는 수리전도도(hydraulic conductivity) 선을 상승시키는 것이다. 역치점은 시세포를 유지하기 위해 필요한 최소한의 물질 수송 능력이기 때문에 낮아질 수 없다. 그러나 인삼/홍삼 추출물 및 진세노사이드로서 Rg1, Rb1 및 화합물 K(compound K)를 유효성분으로 하는 본 발명의 조성물에 의하면 하락곡선을 상승 시킬 수 있다. 만약, 50세 정도에 인삼/홍삼 추출물 및 진세노사이드로서 Rg1, Rb1 및 화합물 K(compound K)를 유효성분으로 하는 조성물의 처치를 시작하게 되면(도3b의 7), 보통의 하락 곡선은 상승하게 되어 기능정지 역치점과의 교차는 보통 사람의 수명에서 훨씬 벗어난 나이에서 만나게 된다(도3b의 8). 이와 유사하게 황반 변성 환자의 하락 곡선도(도3b의 9) 이동하게 되어 역치점과의 교차되는 나이가 "도3b의 10"에서 "도3b의 11"로 상당히 늦춰진다. 인삼/홍삼 추출물 및 진세노사이드로서 Rg1, Rb1 및 화합물 K(compound K)의 용법, 용량에 따라 하락 곡선이 상승되는 정도를 예상하여 점선으로 표현했다(도3b의 12).
브루크막의 확산(diffusion)기능은 덱스트란(dextran) 분자(24KDa)의 이동으로 측정했다. 이 분자의 크기는 알부민이나 금속의 운반 단백질과 비슷하다. 고분자의 확산(diffusion)은 노화에 따라 선형으로 감소하고 80세와 100세 사이에 기능 정지 역치점에 도달하게 된다. 이 역치점에 도달한 많은 노인들은 브루크막의 물질 수송 기능에 문제가 생기고, 이를 보완하기 위해 비타민과 미네랄의 보충이 필요하다. 황반 변성 환자의 경우 이 하락 정도가 훨씬 더 급격히 나타나고(도4a의 13)심각한 상태로 병이 진행된다.
수리전도도(hydraulic conductivity)의 변화를 보여준 도3b처럼 인삼/홍삼 추출물 및 진세노사이드로서 Rg1, Rb1 및 화합물 K(compound K)는 확산(diffusion)의 하락 곡선을 상승시켜 기능 정지 역치점이 일반인 수명 내에서 교차되지 않도록 한다(도4b). 황반 변성 환자의 경우 이 역치점과 만나는 나이가 인삼/홍삼 추출물 및 진세노사이드로서 Rg1, Rb1 및 화합물 K(compound K)에 의해서 연장되어, RPE(retinal pigment epithelium)와 시세포를 망막 퇴화로부터 예방하는 효과가 있다.
인삼/홍삼 추출물 및 진세노사이드로서 Rg1, Rb1 및 화합물 K(compound K)는 눈의 수리전도도(hydraulic conductivity)를 개선하였다(도3c,도3d,표2,표3). 도3d는 기초 수리전도도(hydraulic conductivity)와 홍삼 추출물로 치료한 브루크막의 수리전도도(hydraulic conductivity)를 세미 로그 스케일(semi-log scale)로 나타낸 그래프다. 이미 발표된 연구결과들과 마찬가지로 눈의 노화에 따른 기초 수리전도도(hydraulic conductivity)는 최적 비선형 회귀곡선(best-fit non-linear regression lines)으로서 지수 함수형으로 하락한다. 인삼/홍삼 추출물 및 진세노사이드로서 Rg1, Rb1 및 화합물 K(compound K)는 이 선을 상승시켜 수리전도도(hydraulic conductivity)를 개선한다(표2,도3c,도3d,표3). 이 선의 이동(도3d의 14)을 보면, 홍삼 추출물은 수리전도도(hydraulic conductivity)를 25년 개선한다. 즉, 홍삼 추출물을 처리하면 시료의 전도도(conductivity)를 개선하여 기능정지 역치점과 교차되는 시점을 25년 지연시킨다.
노화로 인해 덱스트란이 브루크막을 통과하는 확산(diffusion)은 선형으로 감소된다고 알려져 있다. 본 발명자들은 새롭게 노화로 인한 알부민의 확산(diffusion)을 보았는데 알부민의 확산은 지수함수적으로 감소한다(도4d의 삽입그래프). 확산(diffusion)과 나이 사이의 비선형 회귀(non-linear regression) 형태를 로그함수 그래프로 하여, 대조군과 홍삼 추출물에 대해 나타내면, 홍삼 추출물에 의해 브루크막의 확산이 증가되고(도4c), 홍삼 추출물은 하락 곡선을 평균 18년 정도 위쪽으로 상승시킨다(도4d).
브루크막안에 갇혀 있거나 결합된 단백질을 제거하여 분비되는 양이 증가하는 것은 브루크막의 기능을 재생시켜 수송을 개선할 수 있게 해준다(도5b). 또한 브루크막의 지질 물질을 제거하는 경우도 마찬가지로 브루크막의 기능을 재생시켜 수송을 개선할 수 있다(도6). 도5b와 도6에서와 같이 홍삼 추출물이 브루크막의 단백질과 지질을 제거하는 효과는 브루크막의 재생에 도움을 준다.
브루크막안의 MMP(matrix metalloprotease) 들은 자유 형태나 결합 형태로 존재하는데 이들의 비율은 알려져 있지 않다. 그러나 나이의 증가에 따라 결합 형태의 MMP(matrix metalloprotease)들은 증가한다. 홍삼 추출물은 유리형 MMP(matrix metalloprotease)의 분비를 증가시켰다(도5a의 4G). 즉, 홍삼 추출물은 상당한 양의 결합형 HMW2, HMW1, proMMP9(pro-matrix metalloprotease 9) 과 활성화된 효소들을 함께 분비하는데 효과가 있다. 그 중 MMP(matrix metalloprotease)의 경우에는 활성화된 MMP(matrix metalloprotease)의 분비가 비정상적인 물질들을 제거하여 막의 재생을 도와준다.
MMP(matrix metalloprotease)는 RPE(retinal pigment epithelium)에 의해 불활성화 상태인 전구체 효소(pro-enzyme)로 분비되고 RPE(retinal pigment epithelium)를 통해 작은 펩타이드가 분리되어 활성화된다. MMP9(matrix metalloprotease 9)은 세포가 이동하거나 손상되었을 때 및 신생혈관 형성 시에 활성화되고, Active MMP2(active matrix metalloprotease 2)는 구성 효소 (constitutive enzyme)로 브루크막의 정상적인 재생 과정에 관련된 기능을 한다. 돼지 눈의 RPE(retinal pigment epithelium) 세포를 배양한 후, 배양액을 채취하여 젤라틴 자이모그래피로 MMP(matrix metalloprotease) 의 종류와 양을 측정하였다(도7). 홍삼 추출물은 ProMMP9(pro-matrix metalloprotease 9)의 분비를 증가시키고 active MMP9(active matrix metalloprotease 9)의 양은 감소시키고 Pro MMP2(pro-matrix metalloprotease 2)와 active MMP2(active matrix metalloprotease 2)는 분비가 증가시켜 브루크막을 청소하는데 효과가 있다. 또한 홍삼 추출물은 HMW1를 활성화 시킨다. 화합물 K는 Pro MMP 2(pro-matrix metalloprotease 2), Pro MMP 9(pro-matrix metalloprotease 9), active MMP 2(active matrix metalloprotease 2)의 양을 증가시켰는데, 홍삼 추출물과 함께 혼합한 조성물로서 사용하면 매우 유용한 결과를 얻을 수 있다. 더욱이 화합물 K 와 진세노사이드 Rb1은 브루크막의 구조적, 기능적인 부분을 개선시킬 수 있는 재생과정에 필요한 핵심이 되는 효소인 active MMP2(active matrix metalloprotease 2)의 분비를 증가시키는데 효과가 있는데, 이 두 성분은 인삼 또는 홍삼 추출물이나 다른 진세노사이드와 혼합하여 사용한다면 효과적일 것이다. Rg1은 pro-MMP9(pro-matrix metalloprotease 9)의 양을 증가시키는데, 이는 Rg1이 Pro-MMP9(pro-matrix metalloprotease 9)의 분비에 영향을 주고 있는 것을 말한다.
이러한 MMP(matrix metalloprotease)의 분비는 브루크막의 매트릭스에 갇혀 망막의 노화를 가중시키는 물질들이 제거되고 있음을 나타내고, 또한 MMP(matrix metalloprotease)의 분비에 의해 브루크막의 기능을 재생 및 향상시켜 결국 눈의 수리전도도를 증가시키며, 따라서 망막의 노화를 지연, 예방 및 치료되도록 하는 것이다.
이렇게 진세노사이드 Rb1은 브루크막에 중합되어 브루크막을 노화시키고 그 기능을 상실시키는 물질들을 분해하고, 브루크막의 매트릭스에 갇혀 있거나 결합된 단백질이나 지질과 같은 영양물질과 노폐물을 분비하여 눈에 영양을 공급하고 노폐물을 배출하는데 도움을 주며, 또 MMP(matrix metalloprotease)를 분비하여 브루크막의 재생 등 효소의 기능을 다시 하도록 하여 브루크막의 기능을 재생시키는데 관여하여, 눈의 수리전도도의 증가 효과를 나타내며, 결국 망막의 노화를 예방할 뿐 아니라 망막의 기능을 재생시켜 망막 기능의 노화를 지연 및 치료하는 효과가 있는 것이다.
진세노사이드 Rb1은 단독으로 뿐만 아니라, 이들 성분 중에서 2이상의 성분을 혼합하여 사용할 수 있다. 인삼 또는 홍삼 추출물과 함께, 진세노사이드 Rb1을 선택하여 적절히 혼합한 조성물은 더욱 바람직한 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 인삼/홍삼 추출물 및 진세노사이드로서 Rg1, Rb1 및 화합물 K(compound K)를 유효성분으로 하는 조성물은 안구 질환에 도움이 되는 다른 물질과 함께 투여할 수 있다.
또한, 인삼 추출물, 홍삼 추출물, 진세노사이드 Rg1, 진세노사이드 Rb1, 진세노사이드 화합물 K은 황반 변성 치료를 위해 줄기세포 또는 RPE(retinal pigment epithelium) 세포를 이식하는 환자의 전 처치용, 및 황반 변성 치료를 위해 마이크로 나노 펄스 레이져 시술을 받는 환자의 전 처치용으로 사용하면 황반 변성 치료에 더욱 도움이 된다.
본 발명은 기재의 편의상 인삼 또는 홍삼에 적용되는 것으로 본 명세서에 기재되어 있다. 그러나, 본 발명은 다양한 형태로 가공된 모든 인삼, 예컨대, 수삼, 미삼, 백삼, 태극삼, 흑삼, 호정화 인삼, 효소처리 인삼, 발효 인삼, 홍삼 및 발효 홍삼에 적용될 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 포함된다는 것은 당업자에게 명확하다. 명세서에서 용어 "인삼"은 고려삼(Panax ginseng), 회기삼(P. quiquefolius), 전칠삼(P. notoginseng), 죽절삼(P. japonicus), 삼엽삼(P. trifolium), 히말라야삼(P. pseudoginseng), 베트남삼(P. vietnamensis) 및 미국삼 (Panax quinquefolium)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 인삼은 고려삼(Panax ginseng)이다.
본 발명에 이용되는 "홍삼(Panax ginseng C.A. Meyer)"은 증기 또는 태양-건조, 바람직하게는 증기를 통하여 수삼을 가열하여 제조된 것, 더욱 바람직하게는 수삼을 98-100℃ 에서 수시간 찌고, 60℃ 전후에서 잘 건조한 인삼을 의미한다.
통상적인 홍삼 제조방법과 추출방법은 수삼을 세척-선별-증삼-건조-치미-일건-조리-등급별 선별-작근-습정 및 압착-재건조-포장등의 공정으로 홍삼이 제조되면, 이것을 절단하여 80℃ 내지 100℃에서 추출하여 다시 60℃ 내지 90℃의 고온에서 농축하는 것이 보편적 방법이다(진안홍삼 명품화 품질관리, 2011.1. 진안홍삼연구소(교육자료). www.ijrg.re.kr)
본 명세서에서, 용어 인삼 또는 홍삼 추출물은 인삼 또는 홍삼의 추출액 및 침출액 등, 인삼 또는 홍삼으로부터 유래되는 모든 액체를 의미한다. 본 명세서에서 이용되는 추출물은 당업계에 공지된 통상적인 추출용매, 바람직하게는, (a) 물, (b) 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올 (예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올 및 노말-부탄올 등), (c) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (d) 아세톤, (e) 에틸 아세테이트, (f) 클로로포름, (g) 1,3-부틸렌글리콜, (h) 헥산, (i) 디에틸에테르, 또는 (j) 부틸아세테이트를 이용하여 얻을 수 있다. 이 중 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 물이고, 가장 바람직한 용매는 물이다.
본 발명의 추출물은 상술한 용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다. 본 발명의 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
인삼 추출물은 브루크막의 수리전도도(hydraulic conductivity)를 개선한다. 인삼 물 추출물(도8의 Fraction 7)과 인삼 용매별 추출 최종 물층(도8의 Fraction 6)으로 브루크막의 수리전도도(hydraulic conductivity)를 개선하는데 가장 효과가 있으며, 메탄올 층(도8의 Fraction 1), 부탄올 층(도8의 Fraction 5)도 브루크막의 수리전도도(hydraulic conductivity)를 개선하는데 효과가 있었다.
본 발명에 따른 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 조성물은 통상의 제조방법으로 제형화하여 정제, 캅셀제, 주사제 등을 제조하는데, 이들 중 정제 제조시 기제로 사용되는 락토오스, 미세결정 셀룰로오스, 스테아린산 마그네슘 등을 합한 것과 상기 유효성분을 1 : 1의 비율로 사용하면 황반 변성 질환 예방 및 치료에 활성을 갖는 정제를 제조할 수 있다.
이러한 의약물로 제조시에는 생약추출 그 자체로도 사용할 수 있지만, 약학적으로 허용되는 담체(carrier), 부형제(forming agent), 희석제(dilute)등과 혼합하여 분말, 과립, 캡슐 또는 주사제 등으로 제조가 가능하다. 또한, 본 발명에 따른 인삼/홍삼 추출물 및 진세노사이드로서 Rg1, Rb1 및 화합물 K(compound K)는 예로부터 식용 및 약용으로 사용되어 온 것으로 그 투여용량에 특별한 제약은 없고, 체내 흡수도, 체중, 환자의 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다. 일반적으로 인삼/홍삼 추출물 및 진세노사이드로서 Rg1, Rb1 및 화합물 K(compound K)는 체중 1kg당 0.1 ~ 100 mg 정도를 투여하는 것이 바람직하고, 체중 1kg당 0.1 ~ 80 mg 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
따라서, 본 발명의 유효성분을 포함하는 조성물은 유효량 범위를 고려하여 제조하도록 하며, 이렇게 제형화된 단위 투여형 제제는 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나 일정 시간 간격으로 수회 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 함유하는 황반 변성 질환 예방용 식품, 특히 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에서, "건강기능식품"이란 질병의 예방 및 치료, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체조절기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해하여야 한다.
본 발명의 진세노사이드 Rb1이 상기와 같은 황반 변성 질환 예방 및 치료를 위해 이용되기 위해서는, 식품학 또는 약제학적 분야에서 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있으며 그 자체 또는 식품학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 등과 혼합하여 경구로 섭취할 수 있는 어떤 식품 형태로도 제조될 수 있다. 바람직하게는 음료, 환, 과립, 정제 또는 캅셀 형태이다.
본 발명의 건강기능식품은, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되고 식품학적으로 허용되는 성분을 더 포함할 수 있다. 예컨대, 음료수로 제조되는 경우에는 본 발명의 식물 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙 등에서 하나 이상의 성분을 추가로 포함 시킬 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품의 유효성분으로 포함될 수 있는 양은 황반 변성 질환 예방 및 치료를 원하는 사람의 연령, 성별, 체중, 상태, 질병의 증상에 따라 적절히 선택될 수 있으며, 바람직하게는 성인기준 1일 0.01g 내지 10.0g 정도로 포함되는 것이 좋으며, 이러한 함량을 갖는 건강기능식품을 섭취함으로써 황반 변성 예방 효과를 얻을 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
홍삼의 제조 및 추출물 제조
수삼을 세척하고 94~98℃, 수증기압력 3kg/㎠, 압력 1.5kg/㎠에서 증삼한 후, 60~70℃에서 12-20시간 1차 건조하고, 수분이 15~18%가 될 때까지 일광건조하여 홍삼을 제조한다. 홍삼을 용매에서 추출하는데 통상적으로는 물, 주정, 물과 주정의 혼합물 중 하나를 선택하여 추출한다. 1차 추출은 물을 원료삼 중량대비 5~10배수 내외를 넣고 80~85℃에서 12시간 추출하고, 2차 추출은 물을 원료삼 중량대비 5~10배수 내외를 넣고 80~85℃에서 8시간 추출하고, 3차 추출은 물을 원료삼 중량대비 5~10배수 내외를 넣고 80~85℃에서 8시간 추출하고, 4차 추출은 물을 원료삼 중량대비 5~10배수 내외를 넣고 80~85℃에서 8시간 추출한다. 그 후 여과하여 이물질을 제거하고, 10~15℃가 될 때 까지 냉각한 후 원심분리하여 정제한 다음 진공농축한다.
10% 홍삼 추출물의 진세노사이드 성분함량
함량( mg /1 mL )
구분 Rg1 Re Rf Rg2 +
Rh1 		Rb1 Rc Rb2 Rb3 Rd Rg3 합계
1차
시료 		0.09 0.13 0.10 0.16 0.57 0.22 0.21 0.04 0.09 0.18 1.80
2차
시료 		0.05 0.08 0.07 0.11 0.46 0.17 0.19 0.05 0.11 0.11 1.40
인삼 추출물의 제조
인삼을 구입하여 깨끗한 물로 세척을 한 다음 동결건조를 하여 수분이 없는 상태의 인삼을 만든다. 동결건조 된 인삼을 분쇄기를 이용해 가루로 만들어 추출에 사용했다.
①물 추출
건조된 인삼을 시료양의 10배에 해당하는 물로 끓이고 환류냉각장치를 사용하여 6시간씩 2회 반복 추출하였다. 이 추출액을 여과한 후 동결건조를 통해 건조된 물 추출물을 얻었다.
②MeOH추출물
건조된 인삼을 취하여 여기에 MeOH(L)을 가하여 60℃에서 4시간 2회 반복 추출하고 여과지를 사용하여 여과하였다. 여액을 40℃에서 감압 농축하여 MeOH 추출물을 얻었다.
③분획물
도 8과 같은 순서로 MeOH 추출물을 물에 현탁시킨 후 같은 양의 n-Hexane을 가하여 진탕 방치하여 hexane 분획물을 얻고 Hexane 분획 후 얻은 수층에 동량의 CHCl3, EtOAc 및 n-BuOH을 이용하여 순차적으로 분획을 하였다. 각 분획물을 감압 농축하여 n-Hexane, CHCl3, EtOAc 및 n-BuOH 분획물을 얻었다.
인삼 용매별 추출물에 의한 브루크막의 수리전도도(hydraulic conductivity) 개선 효과
인삼을 도8과 같이 용매를 이용해 추출 하였다.
개방형 Ussing 챔버(open-type Ussing chamber)에 브루크막을 올려서 튜브를 통해서 Tris-HCl 버퍼를 통과시켜 일정 시간 후에 통과된 용액을 채취해 유체수송(Fluid transport)을 측정한다. 대조군에는 Tris-HCl, 실험군은 용매별 인삼 추출물과 24시간 동안 배양한 후에 다시 수송을 측정하였다([1] Moore DJ, Hussain AA, Marshall J. (1995). Age-related variation in the hydraulic conductivity of Bruchmembrane. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36(7): 1290-7. [2] Starita C, Hussain AA, Pagliarini S, Marshall J. (1996) Hydrodynamics of ageing Bruchmembrane: implications for macular disease. Exp. Eye Res. 62(5): 565-72. 참고)
사람 눈에서 분리된 브루크막을 24시간동안 용매별 0.5 ~ 2% 인삼 추출물과 배양한 후에 막의 수리전도도(hydraulic conductivity)가 증가하였다(표2). 개별 분획 물질별로 브루크막의 수리전도도(hydraulic conductivity)의 효과를 측정한 결과, 헥산 층(도8의 Fraction 2), 클로로포름 층(도8의 Fraction 3), 에틸아세테이트 층(도8의 Fraction 4) 에서는 거의 효과가 없었으며, 메탄올 층(도8의 Fraction 1), 부탄올 층(도8의 Fraction 5)에서는 조금의 효과가 있었다. 가장 좋은 효과를 보인 층은 인삼 열수 추출한 물층(도8의 Fraction 7, p <0.001)과 인삼 용매별 추출 최종 물층(도8의 fraction 6, p < 0.01)이고, 홍삼추출물과 같이 막의 수리전도도(hydraulic conductivity)를 유의성 있게 개선 했다.
인삼 추출물의 용매별 종류에 따른 사람의 브루크막의 수리전도도(hydraulic conductivity) 개선 효과
분획번호
(도8)		 사용된 분획의 농도
(Fraction concentration examined)		 눈 시료 수 기저수준과 비교된 수리전도도의 비율
(Fold change in hydraulic conductivity over basal)		 유의성
(Significance level)
대조군 - Tris-HCl에서 배양 18 1.1 ± 0.2 -
홍삼 추출물
(Whole Ginseng extract)		 - 10% 4 1.68 ± 0.16 P<0.001
인삼부탄올층
(butanol extract)		 5 0.5 - 2% 7 1.20 ± 0.24 NS
인삼메탄올층
(methanol extract)		 1 0.5 - 2% 8 1.19 ± 0.08 NS
인삼 물 추출물
(water extract)		 7 0.5 - 2% 13 1.46 ± 0.36 P<0.001
인삼 최종 물층
(final extract)		 6 1-2% 9 1.43 ± 0.42 P<0.01
진세노사이드 Rg1, Rb1 및 화합물 K에 의한 브루크막의 수리전도도 개선 효과
실시예3과 동일한 방법으로 실시하되, 실험군은 진세노사이드와 24시간 동안 배양한 후에 수송을 측정하였다.
사람 눈에서 분리된 브루크막을 24시간동안 진세노사이드중 Rg1, Rb1 및 화합물 K와 배양한 후에 막의 수리전도도(hydraulic conductivity)가 증가하였다(표3). 화합물 K는 190ug/ml 농도로 실험에 사용 되었으며 브루크막의 수리전도도를 증가 시켰다(p < 0.005, 표3). Rg1 (200ug/ml)과 Rb1 (200ug/ml)도 브루크막의 수리전도도를 개선 시켰다.
진세노사이드 Rg1, Rb1 및 화합물 K에 의한 브루크막의 수리전도도 개선 효과
사용된 분획의 농도
(Fraction concentration examined)		 눈 시료 수 기저수준과 비교된 수리전도도의 비율
(Fold change in hydraulic conductivity over basal)		 유의성
(Significance level)
대조군 Tris-HCl에서 배양 18 1.1 ± 0.2 -
화합물 K 190 ug/ml 5 1.45 ± 0.15 P<0.005
Rg1 200 ug/ml 1 1.2 -
Rb1 200 ug/ml 1 1.27 -
홍삼 추출물을 이용한 브루크막의 수리전도도(hydraulic conductivity) 개선 효과
실시예3과 동일한 방법으로 실시하되, 실험군은 10% 홍삼 추출물과 24시간 동안 배양한 후에 수송을 측정하였다.
사람 눈에서 분리된 브루크막을 (17 donors,12-87세) 24시간동안 10% 홍삼 추출물과 배양한 후에 막의 수리전도도(hydraulic conductivity)가 2.2 배 증가하였다(도3c). 기초 수리전도도(hydraulic conductivity) 와 홍삼 추출물 배양 후 결과는 사용된 기증자의 나이와 연관성을 로그 분포 (logarithmic plot)로 나타내었다(도3d). 여기서 수송은 최적 비선형 회기선(best-fit non-linear regression lines)으로 지수 함수형(exponential decline) 감소를 보여주었다. 홍삼 추출물과의 배양은 이 곡선을 위쪽으로 옮기며 (도3b), 이로 인해 이 곡선이 기능 정지 역치점 (failure threshold)과 만나는 나이를 증가시킨다. 홍삼 추출물 처리 후의 수리전도도(hydraulic conductivity) 는 20-25년을 젊게 해준다. 이와 같이 홍삼 추출물은 브루크막의 수리전도도(hydraulic conductivity) 를 개선한다.
또한, 현재 유통되고 있는 홍삼 추출물의 종류(1,2 : 천지양, 3:정관장, 4: 금산 고려홍삼골드)에 대한 브루크막의 수리전도도를 상기와 동일한 방법으로 측정하였다(도3e). 그 결과, 유통되는 홍삼추출물에 의해 모두 브루크막의 수리전도도가 향상되었다. 이러한 결과는, 홍삼추출물의 추출방법을 달리하여도 브루크막의 수리전도도의 개선 효과가 나타난다는 것을 보여준다.
홍삼 추출물을 이용한 브루크막의 확산(diffusion) 기능 개선 효과
Ussing 챔버를 사용하여 챔버 중간에 브루크막을 올리고, 브루크막쪽에는 0.1mM FITC-알부민 (MW 65kDa, Tris-HCl를 용매로 함)을 채우고, 다른 한쪽은 Tris-HCl 버퍼를 사용했다. 브루크막의 확산(diffusion) 기능은, 0.1mM 농도 차이를 두고, 12시간 배양 후에 FITC-알부민 (MW 65kDa)이 이동한 양의 흡광도(absorbance)를 490nm로 측정하였다. 대조군은 Tris-HCl과 대조군은 10% 홍삼 추출물과 24시간 동안 배양한 후 다시 확산(Diffusion)을 측정하였다([1] Hussain AA, Starita C, Hodgetts A, Marshall J. (2010) Macromolecular characteristics of ageing human Bruchmembrane: implications for age-related macular degeneration (AMD). Exp. Eye Res. 90:703-710.참고). 홍삼 추출물과 배양한 경우는 브루크막의 확산(diffusion) 기능을 1.9배 증가 시켰다(p < 0.001, 33 donors, 12-92세)(도4c). 확산(diffusion)의 기초 수준은 나이의 증가에 따라 지수함수형 감소를 보여주었다. 나이와 기초 확산(diffusion), 홍삼 추출물 배양후의 확산(diffusion)관계는 로그 그래프로 확인할 수 있다(도4d). 홍삼 추출물과 배양한 경우는 확산(diffusion)-나이 관계 곡선을 위쪽으로 이동시키며 확산(diffusion)기능의 개선을 보여준다. 홍삼추출물과 배양한 경우는 확산(diffusion) 을 16-21년 젊게 해주는 효과를 나타낸다. 이와 같이 홍삼 추출물은 브루크막의 확산(diffusion)기능을 개선 한다.
홍삼 추출물의 브루크막에 결합되거나 갇힌 MMP(matrix metalloprotease) 효소의 제거 효과
브루크막의 노화로 더 많은 양의 단백질들이 막의 매트릭스에 갇히거나 막과 결합하여 막수송을 저하시킨다. 특히, 큰 분자량을 가지고 있는 MMP 물질들(high molecular weight matrix metalloprotease species)은 대부분 막과 결합하여 존재한다(도2). 이로 인해 활성화 과정에 꼭 필요한 유리형 MMP(matrix metalloprotease)들의 양이 감소하는데, 활성화된 MMP(matrix metalloprotease)의 감소는 브루크막의 재생에 악영향을 미친다.
브루크막안에 결합된 형태의 MMP(matrix metalloprotease)가 홍삼 추출물의 관류로 분비 될 수 있는지 측정하였다(도5a). 사람의 브루크막-맥락막을 분리하여 Tris-HCl 버퍼와 30시간 동안 관류하여 브루크막에 존재하는 유리되어 움직이는 성분들을 제거하였다. 대조군에서 (1T-4T, 10시간간격으로 시료 채취) 유리형 MMP(matrix metalloprotease)의 대부분의 양이 첫번째 채취때 분비 되었고(1T)시간이 지남에 따라 그 양이 감소하였고, 세번째 채취 (3T)에는 MMP(matrix metalloprotease) 가 거의 존재 하지 않았다. 그 후 10% 홍삼 추출물로 관류한 결과, MMP(matrix metalloprotease) 경로에서 설명된 대부분의 결합된 성분들이 분비되었다(도5a의 4G). 브루크막의 재생에 중요한 역할을 하는 active MMP 2 와 9(active matrix metalloprotease 2, 9)도 분비 되었다. 홍삼은 매트릭스에 결합되어 있는 물질들을 분비시켰고, 이는 브루크막의 수송을 개선한다.
홍삼 추출물의 브루크막에 결합되거나 갇힌 단백질의 제거 효과
브루크막의 노화로 더 많은 양의 단백질들이 막의 매트릭스에 갇히거나 막과 결합하여 막수송을 저하시킨다. 실시예8과 같은 방법으로, 사람의 브루크막-맥락막을 분리하여 Tris-HCl 버퍼와 30시간 동안 관류하여 브루크막에 존재하는 유리되어 움직이는 성분들을 제거하였다. 그 후 10% 홍삼 추출물로 관류한 후에 분비된 단백질의 양을 브래드포드법(Bradford assay)으로 정량 하였다(도5b). 홍삼추출물은 브루크막에 결합되어있던 단백질들이 분비시켰고, 이는 브루크막의 수송 개선에 도움을 준다.
홍삼 추출물 처리 후 돼지 눈 RPE(retinal pigment epithelium)의 MMP(matrix metalloprotease)분비 효과
돼지 눈에서 각막, 수정체 및 유리체를 제거하고, 망막을 벗겨 낸 후에 안배(eye cup)을 PBS (phosphate buffered saline) 버퍼로 린스(rinse) 한 후에 각각의 배양 버퍼(incubation buffer)를 넣고 6~24 시간 배양을 하였다. (37℃, 5% CO2) DMEM 배지(DulbeccoMinimal Essential Medium)와 송아지의 태반 혈장(foetal calf serum), 항생제를 섞어 기본 배지로 사용 하였다. 그 후에 용액을 채취하여 젤라틴 분해효소의 양을 분석할 수 있는 자이모그래피 젤(zymography gel)을 전개(running) 하였다. 대조군 배지에서는 전구체(pro) MMP 2 와 9((matrix metalloprotease 2, 9), 및 active MMP 2 와 9(active matrix metalloprotease 2, 9)가 RPE(retinal pigment epithelium)로부터 지속적으로 분비됨을 볼 수 있다(도7). 10% 홍삼 추출물로 6~24시간 배양한 경우 전구체 MMP9(pro-matrix metalloprotease 9)의 분비가 증가하였으나 active MMP9(active matrix metalloprotease 9)의 분비는 감소되었다. 반면에 pro와 active MMP2(pro- and active matrix metalloprotease 2)의 분비는 증가하였다. 또한 HMW1을 활성화 시켰다. 이와 같은 홍삼 추출물의 효과는 브루크막의 재생에 도움이 된다.
홍삼 추출물은 브루크막의 구조적, 기능적인 부분을 개선시킬 수 있는 재생과정에 필요한 핵심이 되는 효소인 active MMP2(active matrix metalloprotease 2)의 분비를 증가시키는데 효과가 있었다.
진세노사이드(화합물 K, Rg1, Rb1) 처리 후 돼지 눈의 RPE(retinal pigment epithelium)의 MMP(matrix metalloprotease)분비 효과
실시예 10과 동일한 방법으로 실시하였다. 화합물 K는 pro-MMP 2 와 9(pro-matrix metalloprotease 2, 9), 및 active MMP2(active matrix metalloprotease 2)의 양을 증가시켰는데, 이러한 결과로 인해 홍삼에 화합물 K를 첨가해 사용하면 매우 유용한 결과를 얻을 수 있을 것이다(도7). 화합물 K 처리 후 활성화된 HMW1의 양이 증가하였다. Rg1 는 pro-MMP9(pro-matrix metalloprotease 9)의 양을 증가시켰는데, 이는 Rg1이 Pro-MMP9(pro-matrix metalloprotease 9)의 분비에 영향을 주고 있는 것을 말한다. Rb1은 pro-MMP9(pro-matrix metalloprotease 9)의 양을 감소시키는데 효과가 있었으나 active MMP9(active matrix metalloprotease 9)에는 효과를 나타내지 않았다. Rb1 은 active HMW1의 분비를 증가시켰다. Rb1은 pro-MMP2(pro-matrix metalloprotease 2) 및 active MMP2 (active matrix metalloprotease 2)를 증가시켰다.
화합물 K, Rb1 은 브루크막의 구조적, 기능적인 부분을 개선시킬 수 있는 재생과정에 필요한 핵심이 되는 효소인 active MMP2(active matrix metalloprotease 2)의 분비를 증가시키는데 효과가 있었다.
홍삼 추출물을 이용한 브루크막의 지질(lipid) 제거 효과
노화로 인한 지질의 침착 증가와 그로 인한 브루크막의 수송의 영향에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 사람의 브루크막-맥락막 안의 용해성 (soluble) 물질을 제거하기 위해서 Tris-HCl 버퍼로 관류한 후, 시료의 반은 Tris-HCl로 관류하였고, 반은 10% 홍삼추출물로 24시간 동안 관류하였다. 조직으로부터 클로로포름:메탄올(chloroform: methanol)을 부피비 2:1으로 추출한 지질은 실리카겔 플레이트(Silica Gel plates)에서 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography)로 분리하였다. 클로로포름:메탄올:아세트산:물(chloroform: methanol: acetice acid: water)은 부피비 50:30:8:3으로 플레이트(plate)의 반쯤 진행시키고, 헵탄:디에틸 에테르:아세트산(heptane: diethyl ether: acetic acid)은 부피비 70:30:2 로 전체 과정을 마무리 한 후, 0.2% 아미드 블랙(amide black) 10 B 로 염색하였다. Tris-HCl로 관류해서 얻어진 시료에는 콜레스테롤과 두 개의 지질 물질이 존재한다. 10% 홍삼 추출물로 관류한 시료에서는 콜레스테롤이나 Tris-HCl 관류시 나타난 두 개의 지질이 나타나지 않았다(도6). 즉, 대조군(도6의 T)에서 나타났던 콜레스테롤 에스테르(cholesterol esters), 중성지방(triglycerides), 콜레스테롤(cholesterol) 과 기타 두 개의 지질 물질 중에서, 홍삼 추출물로 관류한 후에는(도6의 G) 콜레스테롤(cholesterol)과 상기 두 개의 지질 물질이 나타나지 않았다. 이처럼 홍삼 추출물은 브루크막으로부터 지질 물질들을 제거하였고, 이는 브루크막의 재생 과정에 도움을 줄 수 있다.
아래의 배합(formulations)은 1일당 사용할 수 있는 구성물질과 용법의 예시이며, 단지 예로서 본 발명은 이에 한정하지 않는다.
1. 배합 1a
0.01-10g 인삼/홍삼추출물
2. 배합 1b
0-10g 인삼/홍삼추출물 + 0-30mg Rg1 + 0-30mg Rb1 + 0-30mg 화합물 K
단, 30세-50세의 일반인의 망막 기능을 정상적으로 유지하기 위한 목적으로는 홍삼 추출물 또는 인삼 추출물(1-2g/day)과, 미량의 Rg1, Rb1 및 화합물 K를 혼합해서 사용한다.
3. 배합 2
0-10g 인삼/홍삼추출물 + 0-50mg Rg1 + 0-50mg Rb1 + 0-50mg 화합물 K
단, 50세 이상의 일반인(즉, 일반 노인인 경우)은 망막 기능을 정상적으로 유지하기 위해 홍삼 추출물 또는 인삼 추출물(1-3g/day )와 Rg1, Rb1, 화합물 K를 혼합하여 사용한다.
4. 배합 3
0-10g 인삼/홍삼추출물 + 0-70mg Rg1 + 0-70mg Rb1 + 0-70mg 화합물 K
단, 황반변성질환(AMD)의 발병 위험이 큰 사람들과 망막 질환의 초기 상태에 있는 환자의 발병과 병의 진행을 지연시키기 위해서는 홍삼 추출물 또는 인삼 추출물 (2-4g/day)와 Rg1, Rb1, 화합물 K를 혼합하여 사용한다. 황반변성질환(AMD)의 치료를 위해 줄기 세포나 RPE(retinal pigment epithelium) 세포를 이식하는 환자의 전처치(pre-treatment)로 사용할 수 있다. 이식하기 전에 브루크막의 수송 능력을 개선하여, 이식 후 세포의 생존능력이 개선될 수 있으며, 세포의 부착(attachment)이 잘 될 수 있도록 도움을 준다. 이식하기 2-3개월 전에 시행한다. 황반변성질환(AMD) 치료를 위해 마이크로 나노 펄스 레이져 시술(Micro-nano pulse laser therapy)를 받는 환자의 전처치(pre-treatment)로 사용할 수 있다. 레이져 시술은 RPE(retinal pigment epithelium) 의 MMP(matrix metalloprotease) 반응에 따라 결과에 차이가 나기 때문에, RPE(retinal pigment epithelium) 와 브루크막에 도움을 주는 배합3을 2-3개월 전에 사용한다.
5. 배합 4
0-10g 인삼/홍삼추출물 + 0-100mg Rg1 + 0-100mg Rb1 + 0-100mg 화합물 K + 비타민 A 800㎍ + 비타민 D 5㎍ + 비타민 E 12mg+ 비타민 C 80mg + 아연 (Zinc) 10mg + 구리(Copper) 1mg
단, 황반변성질환(AMD) 치료 목적으로 사용하려면 홍삼 추출물 또는 인삼 추출물 (3-6g/day)와 (a) Rg1, Rb1과 화합물 K 혼합하여 사용하고 (b) 일일권장량의 비타민과 미네랄을 첨가하여 사용한다.
[제조예1]
정제의 제조
인삼 또는 홍삼 추출물 또는 진세노사이드 Rg1, Rb1 및 화합물 K를 이용하여 다음과 같은 조성으로 경구투여용 정제를 습식과립법 및 건식과립법을 이용하여 제조하였다.
조성 : 인삼 추출물, 홍삼 추출물, 또는 진세노사이드 Rg1, Rb1 및 화합물 K 중 하나 이상을 선택하여 200㎎, 경질 무수규산 10㎎, 스테아린산 마그네슘 2㎎, 미세결정 셀룰로오즈 50㎎, 전분 글리콜산 나트륨 25㎎, 유당 101㎎, 포비돈 12㎎, 무수에탄올 적량.
[제조예2]
주사제의 제조
인삼 또는 홍삼 추출물 또는 진세노사이드 Rg1, Rb1 및 화합물 K를 이용하여 다음과 같은 조성으로 주사제를 제조하였다.
조성 : 인삼 추출물, 홍삼 추출물, 또는 진세노사이드 Rg1, Rb1 및 화합물 K 중 하나 이상을 선택하여 100㎎, 만니톨 180㎎, 인산일수소나트류 25㎎, 주사용 정제수 2974㎎
[제조예3]
음료의 제조
인삼 또는 홍삼 추출물 또는 진세노사이드 Rg1, Rb1 및 화합물 K를 이용하여 다음과 같이 음료를 제조하였다. 인삼 추출물, 홍삼 추출물, 또는 진세노사이드 Rg1, Rb1 및 화합물 K 중 하나이상을 선택 200㎎, 비타민C 75㎎, 비타민B2 4㎎, 비타민B6 3㎎ , 식이섬유 1,000㎎, 액상과당 20000㎎, 유화제 100㎎, 향료 50㎎ 에 용량이 50㎖가 되도록 정제수를 혼합한다. 혼합액을 2~3㎛의 필터를 통과시켜 청징화한 최종혼합액을 90~93℃에서 15~20초간 전 살균하여 50㎖병에 충진하고 80~85℃에서 15~20분간 후 살균하여 음료제품을 완성하였다.
LMMC (large macromolecular complex): HMW1 (High molecular weight) 과 HMW2, MMP9, MMP2로 이루어진 화합물.
HMW1 과 HMW2: MMP2와 MMP9의 homopolymers 또는 heteropolymers
MMP : matrix metalloprotease, 기질금속단백분해효소
active MMP : active matrix metalloprotease, 활성형 기질금속단백분해효소
pro- MMP : pro- matrix metalloprotease, 전구체 기질금속단백분해효소
RPE : retinal pigment epithelium, 망막 색소 상피

Claims (48)

  1. 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시키는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환의 예방, 지연 및 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유효성분은 RPE(retinal pigment epithelium) 세포로부터 MMP(matrix metalloprotease) 분비를 활성화 시키는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환 예방, 지연 및 치료용 약학 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 유효성분은 브루크막의 수리전도도(hydraulic conductivity)를 증가시키고 유체수송(fluid transport) 기능을 향상시키므로서 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시키는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환 예방, 지연 및 치료용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 유효성분은 브루크막의 확산(diffusion) 기능을 개선하여 RPE(retinal pigment epithelium) 세포, 시세포 및 맥락막의 사이에 영양분과 노폐물의 교환을 활발하게 하므로서 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시키는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환 예방, 지연 및 치료용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 유효성분은 브루크막의 매트릭스 안에 갇혀 있거나 결합된 형태의 단백질을 제거하므로서 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시키는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환 예방, 지연 및 치료용 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 유효성분은 브루크막의 매트릭스에서 결합형인 proMMP2(pro-matrix metalloprotease2)와 proMMP9(pro-matrix metalloprotease9), 및 활성형인 active MMP2(active matrix metalloprotease 2)와 active MMP9(active matrix metalloprotease 9) 을 분비시키고, 이로 인해 유리(Free) 상태의 MMP(matrix metalloprotease) 효소의 양이 증가하여 손상된 막을 재생하는데 도움을 주므로서 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시키는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환 예방, 지연 및 치료용 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 유효성분은 브루크막에 침착된 지질 성분들(lipid components)을 제거하므로서 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시키는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환 예방, 지연 및 치료용 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 유효성분은 RPE(retinal pigment epithelium) 세포로부터 활성형 MMP2(active matrix metalloprotease 2)의 분비를 활성화시키므로서 브루크막이 재생되어 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시키는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환 예방, 지연 및 치료용 약학 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 상기 유효성분에 비타민, 미네랄을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환 예방, 지연 및 치료용 약학 조성물.
  13. 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시키는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환 예방용 건강기능식품 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 유효성분은 RPE(retinal pigment epithelium) 세포로부터 MMP(matrix metalloprotease) 분비를 활성화 시키는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환 예방용 건강기능식품 조성물.
  15. 삭제
  16. 제13항에 있어서, 상기 유효성분은 브루크막의 수리전도도(hydraulic conductivity)를 증가시키고 유체수송(fluid transport) 기능을 향상시키므로서 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시키는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환 예방용 건강기능식품 조성물.
  17. 제13항에 있어서, 상기 유효성분은 브루크막의 확산(diffusion) 기능을 개선하여 RPE(retinal pigment epithelium) 세포, 시세포 및 맥락막의 사이에 영양분과 노폐물의 교환을 활발하게 하므로서 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시키는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환 예방용 건강기능식품 조성물.
  18. 제13항에 있어서, 상기 유효성분은 브루크막의 매트릭스에서 결합형인 proMMP2(pro-matrix metalloprotease 2)와 proMMP9(pro-matrix metalloprotease 9), 및 활성형인 active MMP2(active matrix metalloprotease 2)와 active MMP9(active matrix metalloprotease 9)을 분비시키고, 이로 인해 유리(Free) 상태의 MMP(matrix metalloprotease) 효소의 양이 증가하여 손상된 막을 재생하는데 도움을 주므로서 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시키는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환 예방용 건강기능식품 조성물.
  19. 제13항에 있어서, 상기 유효성분은 브루크막의 매트릭스 안에 갇혀 있거나 결합된 형태의 단백질을 제거하므로서 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시키는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환 예방용 건강기능식품 조성물.
  20. 제13항에 있어서, 상기 유효성분은 브루크막에 침착된 지질 성분들(lipid components)을 제거하므로서 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시키는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환 예방용 건강기능식품 조성물.
  21. 제13항에 있어서, 상기 유효성분은 RPE(retinal pigment epithelium) 세포로부터 활성형 MMP2(active matrix metalloprotease 2)의 분비를 활성화시켜 브루크막이 재생되므로서 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시키는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환 예방용 건강기능식품 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제13항에 있어서, 상기 유효성분에 비타민, 미네랄을 포함하는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 질환 예방용 건강기능식품 조성물.
  25. 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시키는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 치료를 위해 줄기세포 또는 RPE(retinal pigment epithelium) 세포 이식의 전 처치용 약학 조성물.
  26. 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시키는 것을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 건성 황반 변성 치료를 위해 마이크로 나노 펄스 레이져 시술의 전 처치용 약학 조성물.
  27. 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시켜 망막기능을 재생, 유지 및 향상시키는 건성 황반 변성으로 인한 망막 기능 저하의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 유효성분은 브루크막의 수리전도도(hydraulic conductivity)를 증가시키고 유체수송(fluid transport) 기능을 향상시켜, 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시켜 망막기능을 재생, 유지 및 향상시키는 건성 황반 변성으로 인한 망막 기능 저하의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 상기 유효성분은 브루크막의 매트릭스 안에 갇혀 있거나 결합된 형태의 단백질을 제거하므로서, 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시켜 망막기능을 재생, 유지 및 향상시키는 건성 황반 변성으로 인한 망막 기능 저하의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  30. 제27항에 있어서, 상기 유효성분은 브루크막의 확산(diffusion) 기능을 개선하여 RPE(retinal pigment epithelium) 세포, 시세포 및 맥락막의 사이에 영양분과 노폐물의 교환을 활발하게 하므로서, 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시켜 망막기능을 재생, 유지 및 향상시키는 건성 황반 변성으로 인한 망막 기능 저하의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  31. 제27항에 있어서, 상기 유효성분은 브루크막의 매트릭스에서 결합형인 proMMP2(pro-matrix metalloprotease 2)와 proMMP9(pro-matrix metalloprotease 9), 및 활성형인 active MMP2(active matrix metalloprotease 2)와 active MMP9(active matrix metalloprotease 9)을 분비시키고, 이로 인해 유리(Free) 상태의 MMP(matrix metalloprotease) 효소의 양이 증가하여 손상된 막을 재생하는데 도움을 주므로서, 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시켜 망막기능을 재생, 유지 및 향상시키는 건성 황반 변성으로 인한 망막 기능 저하의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  32. 제27항에 있어서, 상기 유효성분은 브루크막에 침착된 지질 성분들(lipid components)을 제거하므로서, 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시켜 망막기능을 재생, 유지 및 향상시키는 건성 황반 변성으로 인한 망막 기능 저하의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  33. 제27항에 있어서, 상기 유효성분은 RPE(retinal pigment epithelium) 세포로부터 활성형 MMP2(active matrix metalloprotease 2)의 분비를 활성화시켜, 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시켜 망막기능을 재생, 유지 및 향상시키는 건성 황반 변성으로 인한 망막 기능 저하의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  34. 제27항에 있어서, 상기 유효성분은 RPE(retinal pigment epithelium) 세포로부터 MMP(matrix metalloprotease) 분비를 활성화하여, 브루크막의 기능을 재생, 유지 및 향상시켜 망막기능을 재생, 유지 및 향상시키는 건성 황반 변성으로 인한 망막 기능 저하의 예방 및 치료용 약학 조성물.
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