KR101893576B1 - 인삼/홍삼 및 해삼 복합 추출물을 유효성분으로 하는 브루크막 기능 저하 관련 질병 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
인삼/홍삼 및 해삼 복합 추출물을 유효성분으로 하는 브루크막 기능 저하 관련 질병 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 해삼 및 인삼/홍삼 복합 추출물을 유효성분으로 하는 브루크막 기능 저하 관련 질병 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 눈의 브루크막을 재생시키고, 수송기능을 개선시키는 효과를 갖는 해삼 및 인삼/홍삼 복합 추출물을 포함하는 브루크막 기능 저하와 관련된 질병의 예방, 치료 또는 개선용 조성물 관한 것이다. 본 발명에 따른 복합 조성물은 브루크막의 수송 기능을 개선시키고, 막에 침착된 지질 성분 등을 제거하여, 브루크막의 재생을 촉진시킴으로써 눈의 노화 과정을 늦추거나 되돌리는 효과가 있어, 나이관련 황반변성(AMD)을 포함하여 노화에 따른 브루크막의 기능 저하로 인하여 발생하는 다양한 질병의 예방 또는 치료가 뛰어나며, 일반인의 시건강 유지와 노화로 인해 발행하는 비타민, 금속 및 항산화 물질의 수송 감소로 인한 문제를 해결할 수 있다.
Description
본 발명은 인삼/홍삼 및 해삼 복합 추출물을 유효성분으로 하는 브루크막 기능 저하 관련 질병 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 눈의 브루크막을 재생시키고, 수송기능을 개선시키는 효과를 갖는 인삼/홍삼 및 해삼 복합 추출물을 포함하는 브루크막 기능 저하와 관련된 질병의 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
인삼(Ginseng)은 중국, 한국, 일본 등의 아시아 국가에서 전통적으로 각종 질병의 치료에 사용되어 온 약재 중 하나이다. 이러한 인삼의 주요 활성 성분인 인삼 사포닌(saponin, 진세노사이드)은 항노화, 항염증, 중추 신경계와 심혈관계 및 면역계에서의 항산화 활성, 항당뇨 활성 및 항종양 활성 등과 같은 다양한 생리활성을 가지는 것으로 알려져 있다. 현재까지 30여 종이 넘는 진세노사이드가 인삼 사포닌으로부터 분리동정되었으며, 담마란(dammarane) 골격을 가진 아글리콘(aglycone)을 포함하는 글리코사이드(glycoside)인 진세노사이드에는 프로토파낙사디올(protopanaxadiol)계 사포닌에 속하는 진세노사이드 Rb1, Rb2, Rc, Rd와 프로토파낙사트리올(protopanaxatriol)계 사포닌에 속하는 진세노사이드 Re와 Rg1이 대부분을 차지하고 있다.
인삼의 생 것을 수삼, 말린 것을 백삼, 일단 쪄서 말린 것을 홍삼이라 한다. 백삼을 수삼의 껍질을 벗기고 1~2일 간 햇볕에 말린 것이며, 구부러지게 접지 않고 곧게 말린 것을 직삼이라 하며, 굵은 꼬리를 꼬부려 말린 것을 구부러진 정도에 따라 곡삼 또는 반곡삼이라 한다. 또한 수삼의 잔뿌리를 떼어 말린 것을 미삼이라 한다.
해삼(Sea cucumber)은 극피동물 해삼강에 속하는 해삼류의 총칭으로, 인삼과 같이 사포닌 등의 약효 성분이 다량 함유되어 있어 바다의 인삼으로 불리는 최고의 보양식품이다. 해삼은 중국을 비롯한 동양에서 예부터 진액을 보하는 약으로서, 당뇨병, 천식 등에 탁월한 효과를 나타내고, 여름에 온도 상승으로 땀을 많이 흘려 기력상실과 허탈 상태에 빠졌을 때 기력을 되찾을 수 있는 약으로 알려져 있다. 또한 해삼은 몸의 일부가 절단되었을 때 3개월 만에 절단부위가 원상 복귀되고, 내장이 제거되어도 1개월 만에 새로운 내장이 생기는 놀라운 복원력이 있어, 한방과 민간요법에서는 해삼이 인체 단핵세포와 거식세포의 담식능력을 제고시켜 면역기능을 왕성하게 하고 상처의 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
시세포는 망막에 존재하는 빛을 감지하는 세포로 시각 과정에서 정보를 뇌로 전송해 물체를 인식할 수 있도록 해준다. 시세포는 우리 몸에서 가장 신진대사가 활발한 부분으로 효과적인 영양소 전달과 노폐물 제거가 필수적이다. 필수 지방산과 빛, 고농도의 산소가 풍부하게 존재하는 환경의 특성상, 상당 부분 유리기(free radical)로 인한 손상을 입는다. 이런 경우 망막상피세포(RPE, retinal pigment epithelium)를 이용하여 손상된 시세포의 외절(outer segments)을 지속적으로 재생할 수 있도록 해준다.
시세포와 RPE는 맥락막(choroid)의 혈액순환을 통해 영양소를 공급받는다. 혈액으로부터 공급된 영양소들이 맥락막의 모세혈관으로부터 분비되면, RPE와 시세포에 도달하기 전에 먼저 세포외기질인 브루크막(Bruch's membrane)을 반드시 통과해야 한다. 크기가 작은 포도당, 산소, 아미노산등과 같은 영양소들은 단순 수동확산으로 브루크막을 통과하며, 비타민, 미량 금속(trace metal), 지질들은 운반 단백질(carrier protein)에 결합한 후 브루크막을 통과해 RPE에서 분리된다. 반대로 시세포와 RPE에서 생성된 노폐물은 브루크막를 통과해 맥락막에서 제거된다. 노폐물들은 대부분 독성이 있어 브루크막을 손상시킬 가능성이 있으며 염증반응을 시작하게도 한다. 따라서, 브루크막의 효율적인 물질 수송 능력은 정상적인 시력 유지와 시세포의 생존에 필수 조건이라고 볼 수 있다(도 1).
노화로 인하여 브루크막의 두께가 2~3배 증가하며, 이로 인해 영양소와 노폐물이 교환되는 확산 기울기(diffusion gradients)를 감소시켜 브루크막에서 물질의 확산이 어려워진다. 이에 따라 지질과 단백지질 복합체(proteo-lipid complexes)와 RPE 에서 버려진 노폐물이 막에 침착되고, 콜라겐의 교차 결합(cross-linking)이 늘어나고, 변성 콜라겐의 양이 증가한다. 뿐만 아니라 포도당화(glycosylation)로 생기는 단백질과 지질의 당화물질(AGE; advanced protein glycation end-products, ALE; advanced lipid glycation end-products)이 많아지고(Handa et al. 1999), 손상되거나 중합된 단백복합물들의 침착도 증가한다. 게다가 노화로 인해 정상 혹은 변성된 단백질에 노출된 티올(thiol)기가 산화 과정을 통해 이합체 또는 중합체를 형성하면서 막에 갇히기 때문에, 유리 상태의 티올기도 감소한다. 이러한 모든 변화는 결과적으로 막의 수송 능력에 방해를 주게 되고, 영양소의 전달과 노폐물의 제거 기능에 악영향을 일으킨다(Holz et al. 1994)(도 2).
상기와 같은 노화로 인한 변화들은 노화가 주요 발병원인인 나이관련 황반변성(AMD, age-related macular degeneration)의 경우에는 그 정도가 훨씬 더 급격하고 심각한 상태로 나타나게 되며, 브루크막의 수송 능력 저하는 결과적으로 RPE 와 시세포를 죽음에 이르게 하여 실명하게 된다(도 3).
임상적으로 노인 인구의 브루크막의 노화는 비타민 A의 재생이 충분히 이루어지지 않아 암순응 역치(scotopic thresholds)가 저하된다고 보고된 바 있으며(Steinmetz et al. 1993; Owsley et al. 2001), 현재 일부 국가에서는 비타민 A에 금속(metal)과 항산화 물질을 첨가하여 처방되고 있는데, 이 방법에는 두 가지 문제점이 있다. 첫 번째는 특정 영양소만 첨가되기 때문에, 그 외의 다른 필수 영양소들은 여전히 부족한 상태로 존재한다는 문제이고, 두 번째는 수송 기능이 저하된 브루크막 내에 금속을 첨가하게 되면, 브루크막 내에 금속의 농도가 높아지고, 계속해서 막에 침착되며, 이로 인한 손상은 더욱 더 커질 수 밖에 없다는 것이다. 또한 10년 넘게 진행되고 있는 미국의 황반변성 임상시험인 AREDS(age-related eye disease study)에 따르면 아직도 비타민과 미네랄 첨가물로 구성된 조성물의 효과가 입증되지 못하고 있다(Kassof et al. 2001).
황반변성을 비롯하여 노화로 인한 시력 손상에 대한 이상적인 해결책은 브루크막의 수송 능력을 원활하게 하여, 혈장에 존재하는 모든 필요한 영양분들을 공급 받을 수 있도록 해주는 것이다.
본 출원의 발명자들은 나이관련 황반변성을 포함하여 노화로 인한 눈 기능저하의 근본원인을 해결할 수 있는 치료 방법을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 인삼/홍삼 및 해삼 복합 추출물의 브루크막 수송 능력 개선 및 브루크막 재생 효과가 탁월하다는 점을 발굴하고, 이를 이용하여 브루크막 기능 저하로 인한 질병의 예방 또는 치료용 조성물로 사용할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
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본 발명의 목적은 인삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물; 또는 홍삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 브루크막(Bruch's membrane) 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 인삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물; 또는 홍삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 브루크막(Bruch's membrane) 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 인삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물; 또는 홍삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 눈 건강 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 인삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물; 또는 홍삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물 을 유효성분으로 포함하는 브루크막(Bruch's membrane) 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "인삼"은 고려삼(Panax ginseng), 회기삼(P. quiquefolius), 전칠삼(P. notoginseng), 죽절삼(P. japonicus), 삼엽삼(P. trifolium), 히말라야삼(P. pseudoginseng), 베트남삼(P. vietnamensis) 및 미국삼(P. quinquefolium)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특히 본 발명의 용어 "홍삼"은 증기 또는 태양-건조, 바람직하게는 증기를 통하여 수삼을 가열하여 제조된 것, 더욱 바람직하게는 수삼을 98 ~ 100℃에서 찌고, 60℃ 전후에서 건조한 인삼을 의미한다. 본 발명은 인삼 또는 홍삼 추출물에 적용되는 것으로 기재되어 있으나, 다양한 형태로 가공된 모든 인삼, 예컨대 수삼, 미삼, 백삼, 태극삼, 흑삼, 호정화 인삼, 효소처리 인삼, 발효 인삼 및 발효 홍삼에 적용될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어 "해삼"은 극피동물문(Phylum Echinodermata) 해삼강(Class Holothuroidea)에 속하는 해양무척추동물을 의미하며, 수수목(Order Dendrochirotacea)에 속하는 비늘해삼, 화문해삼, 다족환꼬리해삼, 광삼,수수해삼 등, 순수목(Order Aspidochirotida)에 속하는 돌기해삼, 모나카리해삼, 뱀눈검정해삼, 개해삼 등, 무족목(Order Apodida)에 속하는 닻해삼, 보라바퀴해삼 등, 은족목(Order Molpadida)에 속하는 흰해삼, 은족해삼 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 상기 해삼은 원기증진과 강장제, 임신 중인 여성과 몸이 허약한 여성을 위한 용도, 고혈압, 동맥경화, 당뇨환자와 비만환자의 건강식품으로 권장되고 있으나, 눈의 노화와 관련된 질병에 대한 효과는 알려진 바가 없다.
본 발명에서 사용되는 용어 "추출물"은 인삼/홍삼 또는 해삼의 추출 처리에 의하여 얻어지는 추출액, 상기 인삼, 홍삼 또는 해삼을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다. 본 발명의 상기 추출물 또는 분획물은 바람직하게는 추출 후 액체 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 인삼/홍삼 및 해삼의 복합 추출물에 있어서, 상기 인삼/홍삼 및 해삼을 추출하는 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2 종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 인삼/홍삼 및 해삼을 추출하는 데 사용되는 추출 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출 용매의 비제한적인 예로는 물, 알코올 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 알코올을 용매로 사용하는 경우에는 바람직하게는 C1 내지 C4의 알코올, 보다 바람직하게는 C1 내지 C2의 저급 알코올, 더욱 바람직하게는 80% 에탄올 수용액을 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 해삼 추출물은 바람직하게는 물 또는 에탄올 추출물일 수 있다.
본 발명에서 상기 인삼/홍삼 및 해삼을 열수 추출 방법으로 추출하는 경우에는, 1회 내지 5회 반복 추출하는 것이 바람직하며, 3회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 상기 추출 용매는 건조된 인삼/홍삼 및 해삼의 중량 대비 0.1배 내지 100배 첨가할 수 있으며, 0.3배 내지 5배 첨가하는 것이 바람직하다. 추출 온도는 20℃ 내지 130℃인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출 시간은 30분 내지 48시간인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 상기 인삼/홍삼 및 해삼 추출물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 감압 농축은 진공 감압 농축기 또는 진공 회전 증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 자연 건조, 열풍 건조, 동결 건조, 감압 건조, 진공 건조, 비등 건조, 분무 건조 또는 동결 건조하는 것이 바람직하나 수분을 제거하기 위하여 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 방법이라면 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 상기 해삼 추출 또는 건조 방법에 있어서, 해삼의 외피와 내장을 통째로 추출 또는 건조시킬 수 있으며, 해삼의 외피와 내장을 분리하여 각각 추출 또는 건조시킬 수 있으며, 외피와 내장 추출물 또는 건조물을 각각 사용할 수도 있고 혼합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 구체적인 일실시예에 따르면, 수삼을 세척하고 증삼한 후, 60 ~ 70℃에서 12 ~ 20시간 동안 1차 건조 후 일광건조하여 홍삼을 제조하였으며, 물을 용매로 하여 4차에 걸쳐 열수 추출한 후 여과, 냉각, 원심분리하여 정제한 다음 진공 농축하여 추출물을 수득하였다.
본 발명의 또 다른 구체적인 일 실시예에 따르면, 말린 해삼을 분쇄하여 해삼 분말을 제조하고, 여기에 추출 용매로서 70% 에탄올을 첨가한 후 약 3 ~ 6시간 동안 추출하고, 진공상태로 에탄올을 제거하여 추출물을 수득하였다.
본 발명에서 사용되는 용어, "분획물"은 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 분획 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 분획 방법의 비제한적인 예로는, 인삼/홍삼 및 해삼을 추출하여 얻은 추출물에 소정의 용매를 처리하여 상기 추출물로부터 분획물을 얻는 방법을 들 수 있다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 데에 사용되는 분획 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 분획 용매의 비제한적인 예로는 물, 알코올 등의 극성 용매; 헥산, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 비극성 용매 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 분획 용매 중 알코올을 사용하는 경우에는 바람직하게는 C1 내지 C4의 알코올을 사용할 수 있다.
본 발명의 유효성분은 브루크막의 수송기능을 개선시킴으로써 브루크막 기능 저하와 관련될 질병의 발병을 예방하거나, 병의 진행을 지연시키거나, 치료하는 효과가 있다.
본 발명의 유효성분은 브루크막의 수리 전도도(hydraulic conductivity)를 개선시키거나, 브루크막의 물질 확산(diffusion) 기능을 개선시키거나, 상기 브루크막에 결합되어 있거나 갇혀 있었던 단백질 또는 지질을 제거함으로써 수송기능을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 유효성분은 브루크막을 재생시키고, 브루크막 기능을 향상시킴으로써 브루크막 기능 저하와 관련될 질병의 발병을 예방하거나, 병의 진행을 지연시키거나, 치료할 수 있다.
본 발명의 유효성분은 브루크막에 결합되었거나 침착된 HMW(high molecular weight complex) 또는 지질 성분을 제거함으로써 브루크막을 재생시키고, 브루크막 기능을 향상시킬 수 있다.
또한 본 발명의 유효성분은 브루크막의 매트릭스로부터 pro-MMP2, pro-MMP9, 활성형 MMP2 및 활성형 MMP9을 분비시킴으로써 브루크막을 재생시키고, 브루크막 기능을 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 유효성분은 망막 상피 세포(RPE)로부터 활성형 MMP 분비를 활성화시킴으로써 브루크막을 재생시키고, 브루크막 기능을 향상시킬 수 있다.
이와 같이 본 발명의 인삼/홍삼 및 해삼의 복합 추출물은 브루크막에 중합되어 브루크막을 노화시키고 그 기능을 상실시키는 물질들을 분해하고, 브루크막의 매트릭스에 갇혀 있거나 결합된 단백질이나 지질과 같은 영양물질과 노폐물을 분비하여 눈에 영양을 공급하고 노폐물을 배출하는데 도움을 준다. 또한 브루크막의 MMP를 분비하여 효소의 기능을 회복할 수 있도록 함으로써 브루크막의 기능을 재생시키는데 관여하고, 눈의 수리 전도도와 물질의 확산도를 증가시킴으로써 결국 망막의 노화를 예방할 뿐만 아니라 망막의 기능을 재생시켜 노화로 인한 망막 기능의 상실을 예방, 지연 또는 치료하는 효과가 있는 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방" 또는 "지연"이란, 본 발명의 상기 조성물을 개체에 투여하여 브루크막의 기능 저하로 인해 발생하는 질병의 발병을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란, 본 발명의 상기 조성물을 개체에 투여하여 브루크막의 기능 저하로 인해 발생하는 질병의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 인삼/홍삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물은 상기 약학적 조성물의 전체의 중량을 기준으로 바람직하게는 0.1 중량% 내지 99.99 중량%로 함유될 수 있고, 보다 바람직하게는 10 중량% 내지 99.99 중량%로 함유될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 50 중량% 내지 99.99 중량%로 함유될 수 있다. 상기 범위 내에서, 상기 인삼/홍삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물에 따른 브루크막의 수송기능 개선, 브루크막 재생 및 브루크막 기능 개선 효과가 충분히 발휘되어 본 발명의 목적을 달성하기에 보다 적합해지는 이점이 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은, 상기 인삼/홍삼 및 해삼의 복합 추출물또는 이의 분획물을 유효 성분으로 함유하는 것에 더하여, 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 "약학적으로 허용 가능"하다는 것은, 이를 투여 시 생물체를 자극하지 않으면서, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은, 상기 담체와 함께 제제화되어, 식품, 의약품, 사료 첨가제, 음용수 첨가제 등으로 활용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 말토 덱스트린, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 필요한 경우, 부형제, 희석제, 항산화제, 완충액 또는 정균제 등 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제 들을 첨가하여 사용할 수 있으며, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 적합한 다양한 제형으로 제제화되어 사용될 수 있다. 상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴(Amylopectin), 셀룰로오스(Cellulose) 또는 젤라틴(Gelatin) 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트(Dicalcium phosphate) 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘(Magnesium stearate), 스테아르산 칼슘(Calcium stearate), 스테아릴 푸마르산 나트륨(Sodium stearyl fumarate) 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스(Polyethylene glycol wax) 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다.
나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
상기 비경구용 제제의 비제한적인 예로는, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물을 비경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
또한, 보다 구체적으로 본 발명의 상기 약학적 조성물을 주사액으로 제제화하는 경우, 본 발명의 상기 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 에어로졸제로 제제화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 연고, 크림 등으로 제제화하는 경우에는, 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 담체로 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 상기 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 상기 약학적 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 보다 바람직한 효과를 위한 투여량은, 바람직하게는 1일 0.01 mg/kg 내지 1,000 mg/kg, 보다 바람직하게는 1 mg/kg 내지 500 mg/kg일 수 있다. 본 발명의 상기 약학적 조성물의 투여는 하루에 1 회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 그 방식에 있어 특별히 제한되지 아니하며, 목적하는 해당 부위에 상기 약학적 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다.
상기 비경구 투여하는 방법으로는, 예를 들어 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 경피 투여 또는 피하 투여 등을 이용할 수 있으며, 상기 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무, 흡입하는 방법 또한 이용할 수 있으나 이들에 제한되지 아니한다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여 또는 경피 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 브루크막 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 치료효과를 높이기 위하여 아미노산, 항산화 물질, 비타민, 미네랄, 금속 물질, 루테인, 아스타잔틴, 제아잔틴 및 빌베리 추출물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 조성물을 더 포함할 수 있다. 보다 구체적으로 상기 비타민 또는 미네랄로는 눈 기능 개선에 효과적인 비타민 C, 비타민 E, 베타 카로틴, 산화 아연, 산화 제2구리일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 상기 브루크막 기능 저하 관련 질환은 나이 관련 황반 변성(AMD), 소르스비 안저 이영양증(Sorsby's fundus dystrophy), ML(Malattia Levintanese), 스타가트병 (Stargardt disease), 베스트 노른자 모양 황반 이영양증(Best's vitelliform retinal dystrophy) 또는 DHRD(Doyne's honeycomb retinal dystrophy)일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 인삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물; 또는 홍삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 브루크막(Bruch's membrane) 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 인삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물; 또는 홍삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 눈 건강 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 건강기능식품 조성물에서, 상기 인삼/홍삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물, 및 이의 효능 등은 본 발명의 상기 약학적 조성물과 관련하여 상기에서 설명한 바와 동일하다.
본 발명의 상기 건강기능식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 비제한적인 예로는 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 건강기능식품 조성물이 음료 조성물인 경우, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비제한적인 예로 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 수크로오스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 들 수 있다. 상기 첨가되는 추가 성분의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 천연 과일 주스, 과일 음료 또는 야채 음료 등의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 사용되거나 2 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가물의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 복합 조성물은 브루크막의 수송 기능을 개선시키고, 막에 침착된 지질 성분 등을 제거하여, 브루크막의 재생을 촉진시킴으로써 눈의 노화 과정을 늦추거나 되돌리는 효과가 있어, 나이관련 황반변성(AMD)을 포함하여 노화에 따른 브루크막의 기능 저하로 인하여 발생하는 다양한 질병의 예방 또는 치료가 뛰어나며, 일반인의 시건강 유지와 노화로 인해 발행하는 비타민, 금속 및 항산화 물질의 수송 감소로 인한 문제를 해결할 수 있다.
도 1은 사람 망막의 단면 이미지와 가시광변조(phototransduction)의 구성요소를 도식화한 그림이다.
도 2는 노화로 인한 브루크막의 구조적 변화를 나타낸 그래프로서, 노화에 따라 (A) 브루크막의 두께가 2~3배 증가하고, (B) 손상되거나 변성된 콜라겐의 축적량이 증가하며, (C) 콜레스테롤 에스테르와 같은 주요 지질 물질이 기하급수적으로 증가하고, (D) 유리상태의 티올(thiol)기가 감소하여, 단백질의 응집(aggregation)을 일으킨다.
도 3은 노화로 인한 브루크막의 변화와 황반 변성 환자에서의 급격한 변화를 나타내는 그림이다.
도 4는 브루크막의 노화와 재생 역할을 하는 MMP 작용 기전 및 황반변성 환자에서의 비정상적인 MMP 작용기전을 나타낸 것이다.
도 5는 일반인과 황반변성 환자의 노화로 인한 사람의 브루크막의 수리전도도 변화를 나타낸 결과이다.
도 6은 일반인과 황반변성 환자의 노화로 인한 사람의 브루크막의 확산도 변화를 나타낸 결과이다.
도 7은 본원 발명의 (A) 홍삼 추출물 및 (B) 해삼 추출물의 브루크막의 수송 기능 개선 효과를 나타낸 결과이다.
도 8은 본원 발명의 일실시예에 따른 홍삼 추출물의 반복 처리에 의한 브루크막의 수리 전도도 개선 효과를 나타낸 결과이다.
도 9는 본원 발명의 홍삼 추출물과 해삼 추출물의 브루크막 수송 기능 개선 효과를 나타낸 결과이다.
도 10은 본원 발명의 홍삼 및 해삼 복합 추출물의 브루크막 수송 기능 개선의 상승 효과를 나타낸 결과이다.
도 11은 본원 발명의 홍삼 추출물 및 해삼 추출물의 브루크막으로부터 지질 분비 효과를 나타내는 용량반응곡선이다.
도 12는 본원 발명의 홍삼 추출물 및 해삼 추출물의 브루크막에 있는 다양한 종류에 대한 지질 분비 효과를 나타내는 (B) 동역학 계수 및 (C) 이에 대한 상대적인 효율 비교 표이다.
도 13은 사람의 브루크막으로부터 자유로운 MMP 효소를 제거한 결과이다.
도 14는 본원 발명의 홍삼 추출물, 해삼 추출물 및 복합 추출물을 이용하여 사람의 브루크막에 결합된 MMP 효소의 제거 효과를 나타낸 결과이다.
도 15는 본원 발명의 홍삼 추출물 및 해삼 추출물을 이용하였을 때 브루크막 노폐물로부터 서로 다른 종류의 MMP 효소들이 분비되는 것을 확인한 결과이다.
도 16은 본원 발명의 홍삼 및 해삼 복합 추출물을 이용하여 수리 전도도 곡선을 상향 조정함으로써 노화를 지연시키는 효과를 확인한 결과이다.
도 17은 인삼 및 해삼 복합 추출물의 브루크막 수송 기능 개선의 상승 효과를 나타낸 결과이다.
도 2는 노화로 인한 브루크막의 구조적 변화를 나타낸 그래프로서, 노화에 따라 (A) 브루크막의 두께가 2~3배 증가하고, (B) 손상되거나 변성된 콜라겐의 축적량이 증가하며, (C) 콜레스테롤 에스테르와 같은 주요 지질 물질이 기하급수적으로 증가하고, (D) 유리상태의 티올(thiol)기가 감소하여, 단백질의 응집(aggregation)을 일으킨다.
도 3은 노화로 인한 브루크막의 변화와 황반 변성 환자에서의 급격한 변화를 나타내는 그림이다.
도 4는 브루크막의 노화와 재생 역할을 하는 MMP 작용 기전 및 황반변성 환자에서의 비정상적인 MMP 작용기전을 나타낸 것이다.
도 5는 일반인과 황반변성 환자의 노화로 인한 사람의 브루크막의 수리전도도 변화를 나타낸 결과이다.
도 6은 일반인과 황반변성 환자의 노화로 인한 사람의 브루크막의 확산도 변화를 나타낸 결과이다.
도 7은 본원 발명의 (A) 홍삼 추출물 및 (B) 해삼 추출물의 브루크막의 수송 기능 개선 효과를 나타낸 결과이다.
도 8은 본원 발명의 일실시예에 따른 홍삼 추출물의 반복 처리에 의한 브루크막의 수리 전도도 개선 효과를 나타낸 결과이다.
도 9는 본원 발명의 홍삼 추출물과 해삼 추출물의 브루크막 수송 기능 개선 효과를 나타낸 결과이다.
도 10은 본원 발명의 홍삼 및 해삼 복합 추출물의 브루크막 수송 기능 개선의 상승 효과를 나타낸 결과이다.
도 11은 본원 발명의 홍삼 추출물 및 해삼 추출물의 브루크막으로부터 지질 분비 효과를 나타내는 용량반응곡선이다.
도 12는 본원 발명의 홍삼 추출물 및 해삼 추출물의 브루크막에 있는 다양한 종류에 대한 지질 분비 효과를 나타내는 (B) 동역학 계수 및 (C) 이에 대한 상대적인 효율 비교 표이다.
도 13은 사람의 브루크막으로부터 자유로운 MMP 효소를 제거한 결과이다.
도 14는 본원 발명의 홍삼 추출물, 해삼 추출물 및 복합 추출물을 이용하여 사람의 브루크막에 결합된 MMP 효소의 제거 효과를 나타낸 결과이다.
도 15는 본원 발명의 홍삼 추출물 및 해삼 추출물을 이용하였을 때 브루크막 노폐물로부터 서로 다른 종류의 MMP 효소들이 분비되는 것을 확인한 결과이다.
도 16은 본원 발명의 홍삼 및 해삼 복합 추출물을 이용하여 수리 전도도 곡선을 상향 조정함으로써 노화를 지연시키는 효과를 확인한 결과이다.
도 17은 인삼 및 해삼 복합 추출물의 브루크막 수송 기능 개선의 상승 효과를 나타낸 결과이다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
노화로 인해 나타나는 브루크막 수송 기능의 퇴행성 변화는 노인에게 시력 장애를 일으키며, 심한 경우 실명으로 이어지는 나이관련 황반변성(AMD; Age-related macular degeneration)의 원인이 된다.
다수의 연구 결과를 통해, 노화는 브루크막의 물질 수송 능력과 노폐물 제거 과정에 심각한 악영향을 준다고 밝혀졌으며(Hussain et al., 2002; 2004; 2010; Starita et al. 1996; Moore et al. 1995; Moore and Clover, 2001), 노화로 인해 두께가 증가하는 브루크막에 축적된 노폐물은 지질 및 변성된 단백질들로 이루어진다고 알려져 있다. 아울러, 브루크막에 존재하는 노폐물 축적의 근본 원인은 MMP(matrix metalloproteinases, 기질금속단백질 분해효소, 이하 MMP)로 불리는 단백질 분해 효소가 브루크막의 재생에 관한 역할을 충분히 수행하지 못하기 때문인 것으로 밝혀졌다.
MMP는 단백질 분해 효소로 RPE에서 브루크막으로 비활성화 상태인 전구체(pro-form) 형태로 분비된다. 이 전구체에서 작은 펩타이드가 제거되면서 활성화된 형태인 활성 MMP2와 활성 MMP9가 된다. 활성화된 MMP2 및 MMP9 효소는 활성화 과정을 통해 세포외기질을 구성하는 대부분의 물질을 분해할 수 있으며, 손상된 구성 물질을 제거하고 새로운 물질로 교체해준다. 이런 막의 재생 작용 기전을 통해 브루크막의 구조와 기능이 건강한 상태로 유지될 수 있도록 역할을 한다. 그러나 브루크막의 노화로 인해 활성화된 형태의 MMP2 및 MMP9의 양이 줄어든다는 것이 밝혀졌으며(Guo et al., 1999), 황반변성 환자의 브루크막에서는 활성화된 MMP2 및 MMP9의 양이 비슷한 연령대 평균에 비해 약 60% 감소하였다 (Hussain et al., 2011).
구체적으로 노화에 따른 MMP의 작용기전은 도 4에 나타내었다. 전구체 형태인 pro-MMP2 및 pro-MMP9은 중합화 반응을 통해 브루크막에서 HMW1, HMW2 라 불리는 고분자 화합물 (HMW; high molecular weight complexes)을 형성한다. 또한 이 물질들은 다른 pro-MMP2및 pro-MMP9분자와 합쳐져서 더욱더 큰 형태의 고분자물질이 되는데 이를 대형 고분자 기질 금속 단백질 분해 효소 화합물(LMMC, large macromolecular complexes)이라고 한다 (Kumar et al., Hussain et al. 2010). 노화로 인해 상기와 같은 고분자 물질의 합성이 증가하면 고분자 화합물이 매트릭스 안에 갇혀 있거나 결합된 상태로 존재하게 되고, pro-MMP와 활성형 MMP도 막에 갇혀 사용할 수 없게 된다. 따라서 브루크막 재생에 필요한 자유로운 상태의 MMP 양이 줄어들기 때문에 막의 분해 및 재생이 정상적으로 이루어지지 않고, 결과적으로 상당한 양의 노폐물이 쌓여 막의 수송능력 저하로 이어지는 것이다.
노화로 인한 브루크막의 수송 기능 변화를 확인하기 위하여 1세에서 96세 범위의 56명의 정상인의 눈과 11명의 황반변성 환자의 눈을 대상으로 중심시력을 담당하는 황반(macular) 부분과 주변(peripheral) 부분을 구분해서 그 영향을 평가하였다.
먼저, 노폐물의 수송 능력을 확인하기 위해서 기증받은 눈에서 분리한 브루크막의 수리 전도도(hydraulic conductivity)를 측정하였다. 분리된 브루크막은 개방형 Ussing 챔버(Ussing chamber)에 올려서 정수압(hydrostatic pressure) 하의 유체의 정량 변화를 측정하여, 수리 전도도의 변화를 계산하였다(도 5B, C). 그 결과 황반 부분의 유체 수송 능력은 노화가 진행되면서 기하급수적으로 감소하며 매 16년 마다 수송 능력이 반으로 줄었다는 것을 알 수 있었다(도 5D). 도 5D 의 데이터는 Y축을 반로그도표(semi-log plot)를 사용해 지수함수형 붕괴(exponential decay)를 선형으로 전환하여 나타내었다. 시세포의 기능을 유지하기 위해 브루크막은 최소한의 수리 전도도 기능이 요구되는데, 이를 기능정지(Failure)선으로 표시하였다. 이 기능 역치점은 RPE 에서 수송되는 유체의 양을 브루크막의 정수압으로 나누어 수치를 구할 수 있다. RPE 유체를 전달하는 데 필요한 브루크막의 수리 전도도는 아래 식으로부터 계산할 수 있다.
수리 전도도(HC)= 유체의 흐름(flow) / 압력(pressure)
그러나 사람의 브루크막을 가로지르는 정수압은 기술적인 어려움 때문에 측정이 불가능하다. 원숭이의 경우에는 유리체 및 맥락막 주위 공간의 압력 차는 약 4 mm Hg (534Pa) 로 추정되었고(Emi et al., 1989), 실제로는 이보다 훨씬 낮을 것으로 보인다. 4 mmHg의 값을 사용하면 RPE 에 의해 브루크막으로 유체를 수송 (0.1248 ml/hour/mm2)하기 위해 필요한 수리 전도도는 0.65 x 10-10 m/sec/Pa로 계산될 수 있다.
수송 기능이 이 아래로 내려가는 경우에는 RPE 아래 부분에 유체(fluid)가 축적되어 RPE 박리 현상이 일어나게 되고, 윗부분에 있는 시세포의 죽음으로 이어지게 된다. 황반변성 환자의 약 12 ~ 20% 에게서 이런 증상이 나타난다. 보통 정상인의 경우에는 평생 동안 이 선이 기능 정지 역치점(failure threshold) 아래로 내려가지 않지만, 일반적인 노인 인구 중에서도 이 기능 정지 역치점과 교차될 경우가 있으며, 이런 경우 비정상적인 야간 시력과 같은 심각한 문제들이 나타난다. 황반변성 환자는 황반 부분이 병의 특성상 상당히 훼손된 상태이기 때문에 황반 부분만 독립적으로 측정하는 것이 불가능하다. 주변 부분의 수리 전도도 역시 황반 부분과 비슷한 양상으로 기하급수적으로 감소하며 기능의 반감기가 약 22년으로 나타났다(도 5E). 11명의 황반변성 환자의 주변 부분를 측정한 수리 전도도는 모두 평균 회귀선 아래로 나타나는 것을 확인(도 5E의 검정색 원, 붉은 선 참조)할 수 있으며, 이는 황반 부분이 아닌 주변부에서도 물질 수송 기능 감소가 심각한 상태로 진행되는 것을 보여주고 있다.
다음으로, 브루크막의 영양소 수송 능력을 확인하기 위하여 단백질 확산도(diffusion) 실험을 수행하였다. 구체적으로, 일반적인 Ussing 챔버(Ussing chamber)를 사용해 FITC-dextran (MW 23kDa)이 브루크막을 통과하는 확산도를 실험하였다(도 6B, C). 덱스트란(dextran) 은 비타민 A, 미량 금속(trace metals), 지질 등의 물질 수송에 역할을 하는 대부분의 운반 단백질(carrier protein)과 비슷한 크기의 물질로 선택되었다. 브루크막의 노화로 인하여 황반 부위를 통과하는 단백질 크기 물질의 확산도가 급격히 떨어지는 것(도 6D)을 확인할 수 있었다. 이로 인해 혈장에는 정상 수준의 비타민이나 항산화 물질이 존재함에도 불구하고, 황반 부분에는 이들 물질의 결핍현상이 관찰된다. 주변 부분의 경우 황반 부분에 비해 확산도 감소 정도가 느리게 나타나지만(도 6E), 황반 변성 환자의 경우에는 매우 급격하게 감소하는 것을 확인할 수 있었다(도 6E의 검정색 원, 붉은선 참조). 이와 같이 주변 부분의 감소 정도와 비교하여, 황반 변성 환자의 황반 부분의 기능을 측정할 수 있다면, 그 정도는 주변부분에 비해 훨씬 더 빠르고 급격하게 진행될 수 있는 가능성이 크다는 것을 확인할 수 있다. 이러한 확산 수송의 감소는 영양분 공급 및 유해 노폐물 제거를 방해하여 결국 RPE 및 시세포의 손상 및 사멸의 위험을 증가시키고 실명의 원인이 된다.
본 발명의 목적은 일반 노인 인구와 황반 변성 환자를 대상으로 브루크막의 수송 능력을 개선하고자 하는 데 있다. 이는 막에 존재하는 노폐물을 제거하고 막에 있는 분해 시스템을 다시 활성화 시키는 방법을 통해 가능하다.
임상적으로 보고된 바에 의하면, 노인 인구의 브루크막 노화는 비타민 A가의 혈액으로부터 RPE 그리고 시세포에까지 충분히 전달되지 않아 암순응 역치가 저하되기 때문이며, 이상적인 해결책은 브루크막의 수송 능력을 원할하게 하여, 혈장에 존재하는 모든 필요한 영양분들을 공급 받을 수 있도록 해주는 것이다. AMD환자의 경우도 브루크막의 수송능력을 개선시켜 병을 유발할 수 있는 대사적 손상을 피하기 위해 영양소, 항산화물질, 금속, 비타민 등의 전달과 유독성 노폐물 제거가 원활하게 진행되도록 해야 한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
1. 홍삼 추출물의 제조
수삼을 세척하고 94 ~ 98℃, 수증기 압력 3 kg/㎠, 압력 1.5 kg/㎠에서 증삼한 후, 60 ~ 70℃에서 12 ~ 20시간 동안 1차 건조하고, 수분이 15 ~ 18%가 될 때까지 일광건조하여 홍삼을 제조하였다.
상기 홍삼의 용매 추출물을 제조하기 위하여 통상적으로는 물, 주정, 물과 주정의 혼합물 중 하나를 선택하여 추출할 수 있다. 1차 추출은 물을 원료삼 중량대비 5 ~ 10배수 내외를 넣고 80 ~ 85℃에서 12시간 추출하였고, 2차 추출은 물을 원료삼 중량대비 5 ~ 10배수 내외를 넣고 80 ~ 85℃에서 8시간 추출하였고, 3차 추출은 물을 원료삼 중량대비 5 ~ 10배수 내외를 넣고 80 ~ 85℃에서 8시간 추출하였고, 4차 추출은 물을 원료삼 중량대비 5 ~ 10배수 내외를 넣고 80 ~ 85℃에서 8시간 추출하였다. 그 후 여과하여 이물질을 제거하고, 10 ~ 15℃가 될 때까지 냉각한 후 원심분리하여 정제한 다음 진공농축하여 본 발명의 실시예에 사용하는 홍삼 추출물을 제조하였다.
실시예
2. 해삼 추출물의 제조
말린 해삼을 분쇄기를 사용해 해삼 분말을 제조하고, 여기에 70% 에탄올을 첨가한 후 약 3 ~ 6시간 동안 추출하였다. 진공상태로 에탄올을 제거하여 본 발명의 실시예에 사용하는 해삼 추출물을 제조하였다.
실시예
3. 홍삼 및 해삼 추출물의 농도별
브루크막
수리 전도도 개선 효과
홍삼 및 해삼 추출물의 용량에 따른 브루크막의 수송 기능 개선 효과를 알아보기 위하여 69세 ~ 84세 범위의 4명의 눈에서 분리한 브루크막을 측정하여, 수리 전도도 개선에 대한 용량반응곡선으로 나타내었다.
구체적으로, 개방형 Ussing 챔버(open-type Ussing chamber)에 브루크막을 올린 후 튜브를 통해 정수압(hydrostatic pressure) 하에서 Tris-HCl 버퍼를 통과시키고 일정 시간 후에 통과된 용액을 채취해 유체수송(fluid transport)을 측정하였다. 실험군은 0 ~ 10%의 농도별 홍삼 추출물 또는 0 ~ 10%의 농도별 해삼 추출물을 처리하였으며, 24시간 동안 배양한 후에 다시 유체수송을 측정하였다.
반응 전 측정한 기초 수리 전도도(basal hydraulic conductivity)에 대한 추출물 농도별 반응의 배수 변화를 그래프로 나타내었다. 그 결과 도 7에 나타난 바와 같이, 홍삼과 해삼 추출물 모두 쌍곡선형 용량반응곡선(hyperbolic dose-response curves)을 나타내어 용량이 증가함에 따라 막에 대한 수리 전도도가 개선되는 것을 알 수 있었다. 실험 결과 동역학 변수는 홍삼 추출물의 경우 Km = 0.7 %, Vmax 3.17 배 변화를 보였으며, 해삼 추출물의 경우 Km = 1.56 %, Vmax 4.11 배의 개선 효과를 보였다. 따라서 홍삼 및 해삼 추출물은 각각 약 3 % 농도에서 수리 전도도 개선 효과의 최대치를 보이는 포화(saturation)상태임을 알 수 있었다.
포화 상태에서 수리 전도도가 각각의 추출물을 첨가하지 않았을 때에 비해 홍삼 추출물을 약 3배, 해삼 추출물은 약 3.2배 증가한 것을 확인하였고, 따라서 홍삼 추출물 및 해삼 추출물은 노화가 진행되는 다양한 연령대의 브루크막의 수송 기능 개선에 중대한 영향을 줄 수 있다는 것을 확인하였다.
실시예
4. 홍삼 추출물의 반복 처리에 따른
브루크막의
수리 전도도 개선 효과
홍삼 추출물을 1회 이상 처리하였을 때 브루크막의 수송 기능 개선 효과를 알아보기 위하여, 73세와 79세 기증자의 눈에서 분리한 브루크막을 이용한 수리 전도도 측정 실험을 하였다.
구체적으로, 상기 실시예 3의 방법과 동일한 방법을 사용하되 대조군에는 Tris-HCl만 사용하였고, 실험군은 각각 2.5% 홍삼 추출물을 처리하였다. 1차 배양한 후에 유체수송을 측정하고, 추가로 2.5% 홍삼 추출물을 처리하여 24시간 배양한 후에 2차 측정을 수행하였다.
브루크막을 2.5 % 홍삼 추출물과 함께 1차 배양한 결과 73세 기증자는 0.91 x 10-10 m/s/Pa에서 1.94 x 10-10 m/s/Pa로, 79 세 기증자에서는 1.36x 10-10 m/s/Pa에서 3.38 x 10-10 m/s/Pa로 수리 전도도가 개선되었다. 홍삼 추출물을 두 번 반복하여 처리하였을 때 73 세의 경우 1.94 x 10-10 m/s/Pa에서 2.68 x 10-10 m/s/Pa (p < 0.05)로, 79세의 기증자의 브루크막은 3.38 x 10-10 m/s/Pa에서 5.07 x 10-10 m/s/Pa (p < 0.005)로 유의성 있게 상승된 효과를 보였다.
그 결과를 도 8에 나타내었으며, 대조군의 경우 1차 및 2차 노출에 대해서도 변화가 전혀 없었지만, 홍삼 추출물에 반복 노출이 될 때 브루크막의 수송 능력이 더욱 상승되는 것을 알 수 있었다.
실시예
5. 홍삼 및 해삼 추출물을 이용한
브루크막
수리 전도도 개선 효과
상기 실시예 1 및 2에서 제조한 홍삼 추출물과 해삼 추출물 및 혼합물의 브루크막 수리 전도도 개선 효과를 확인하기 위하여 12 ~ 89세 안구 기증자들의 눈의 브루크막을 사용하여 상기 실시예 3의 방법으로 실험하였다.
구체적으로, 38명의 안구 기증자(12 ~ 89세)의 눈으로부터 분리된 브루크막을 24시간 동안 10%의 홍삼 추출물과 함께 배양하였고, 대조군으로 Tris-HCl을 사용하였다. 그 결과를 도 9A에 나타내었으며, 홍삼 추출물을 처리함으로써 브루크막의 수리 전도도가 2.2배 증가하였다는 것을 알 수 있었다(대조군 1.11 ± 0.22 (n=15, ○ 표시), 10% 홍삼 추출물 처리군 2.05 ± 0.38 (n=23, ● 표시); 단위: 10-10 m/s/Pa, p < 0.001).
다음으로, 28명의 안구 기증자(52 ~ 84세)의 눈으로부터 분리된 브루크막을 24시간 동안 2.5%의 해삼 추출물과 함께 배양하였고, 대조군으로 Tris-HCl을 사용하였다. 그 결과를 도 9B에 나타내었으며, 해삼 추출물이 브루크막의 수리 전도도를 2.3배 증가시켰다는 것을 알 수 있었다(p < 0.001).
또한, 홍삼 추출물과 해삼 추출물의 병용 처리 시 나타나는 시너지 효과를 확인하기 위하여 17명의 기증자(52 ~ 84세)의 눈으로부터 분리된 브루크막을 24시간 동안 Tris-HCl 버퍼(대조군), 3% 홍삼 추출물, 3% 해삼 추출물 또는 홍삼 및 해삼 추출물의 혼합물과 함께 배양하였고, 그 결과를 도 10에 나타내었다.
그 결과 홍삼 추출물과 해삼 추출물은 비슷한 양상으로 브루크막의 수리 전도도를 개선시켰으며(홍삼: 2.15 ± 0.33 배 증가, 해삼: 2.13 ± 0.47 배 증가, Mean ± SD), 두 추출물의 복합물은 수리 전도도를 2.89 ± 0.58 배 증가시켰다. 이로부터 단일 추출물에 비해 복합 추출물을 처리하였을 때 통계적으로 유의미하게 뛰어난 개선 효과가 있음을 확인할 수 있었다(p < 0.001, Mean ± SD).
이와 같은 홍삼 및 해삼 추출물의 수리 전도도 개선 효과는 브루크막을 약 20 ~ 25년 정도 젊게 해주는 효과와 같다. 이 같은 수리 전도도의 개선 효과로 인해 눈의 기능 정지 역치점(failure threshold) 아래로 내려가지 않도록 함으로써, 황반변성과 같은 병리학적 진행의 위험을 감소시키거나, 노화로 인한 시력 저하를 예방할 수 있다.
실시예
6. 홍삼 및 해삼 추출물을 이용한
브루크막
지질 노폐물 제거 효과
브루크막의 지질 노폐물의 주요 구성 성분은 콜레스테롤 에스테르(cholesterol esters), 콜레스테롤(cholesterol), 트리글리세리드(triglycerides), 인지질(phospholipids)이다. 홍삼 추출물 및 해삼 추출물이 브루크막에 쌓여 있는 지질 추출물의 제거 효과가 있는지 확인하기 위해, 용량반응(dose-response) 실험을 하였다.
구체적으로, 4명의 기증자(50 ~ 82세) 눈에서 분리한 브루크막을 Tris-HCl버퍼에 섞어 균질화하고, 원심분리를 통해 상층액과 지질 노폐물이 포함되어 있는 불용성 펠렛(pellet)을 분리하였다. 분리한 펠렛은 Tris-HCl 버퍼를 다시 섞어 24시간 동안 37℃ 인큐베이터에서 0 ~ 2.5% 농도의 홍삼 추출물 또는 해삼 추출물과 함께 배양하였다. 배양이 끝난 후에 시료를 원심분리하여 펠렛으로부터 상층액으로 분비된 지질의 양을 실리카 겔 플레이트 상에서 박층 크로마토그래피(Thin Layer Chromatography, TLC) 방법으로 정량하였다.
그 결과 다양한 종류의 지질 분비의 용량 반응 곡선, 지질의 분비 데이터 및 반응역학 (kinetics)을 도 11 및 도 12에 나타내었다. 도 11에 나타낸 바와 같이 홍삼 추출물과 해삼 추출물과 함께 배양하였을 때 브루크막에 침착되어 있던 콜레스테롤 에스테르, 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 인지질을 분비하여 막으로부터 다양한 종류의 지질을 제거하는 효과가 있다는 것을 알 수 있었고, 두 추출물 모두 약 2.5%의 농도에서 최대 효과를 나타내는 포화 상태로 이른다는 것을 확인하였다.
또한, 각 추출물의 지질 분비 데이터(도 12A) 및 분비 효과(도 12B)를 비교한 결과, 지질 종류별로 홍삼 추출물과 해삼 추출물의 제거 효과가 다르기 때문에 브루크막의 지질 노폐물을 제거하는 데는 두 개의 복합물로 이루어진 조성물이 가장 효과적이라는 것을 확인할 수 있었다.
실시예
7. 홍삼 및 해삼 추출물을 이용한
브루크막의
MMP
효소 분비 효과
브루크막의 MMP 효소는 자유로운 형태나 막에 결합된 형태로 존재한다. 홍삼 및 해삼 추출물이 브루크막으로부터 MMP 효소를 제거할 수 있는지 확인하기 위하여, 먼저 분리된 브루크막에서 막에 결합된 MMP를 확인하였다.
분리된 브루크막을 개방형 Ussing 챔버에 올려 Tris-HCl 버퍼를 관류하여 자유로운 상태의 물질들을 제거하였다. 막을 통과하는 유체를 매시간 측정하고 분비된 MMP 양을 젤라틴 자이모그래피(zymography)로 확인하였고, 실험이 끝난 후 직경 6 mm의 브루크막을 잘라내어 MMP 함량을 측정하였다.
자유로운 MMP들이 관류 시작 후 1시간 이내에 제거되었으며, 그 이후에는 천천히 분비되어 관류 5시간 안에 거의 모든 자유로운 MMP가 제거되었다(도 13). 막에서 자유로운 형태의 MMP가 분비되고 나면, 브루크막을 챔버에서 분리한 후 막에 남아 있는 MMP를 SDS 버퍼를 사용해 추출하였다. 용해성이 있거나 자유롭게 존재하는 MMP 물질의 경우에는 관류 5 ~ 12시간 사이에 대부분 천천히 분비되었으나, 브루크막에 존재하는 대부분의 MMP는 막에 결합되어 있거나 갇힌 상태로 존재하기 때문에 5 ~ 12시간 관류 후에도 제거되지 않고 막에 남아 있는 것을 확인할 수 있었다.
이렇게 막에 결합되어 있거나 갇힌 상태인 MMP들이 홍삼 및 해삼 추출물에 의해서 제거될 수 있는지를 보기 위해, 73세, 79세의 기증자의 눈에서 분리한 브루크막을 12시간 동안 Tris-HCl과의 관류를 통해 자유로운 상태의 MMP를 먼저 분비시켜 제거하였다. 그 후에 2.5% 농도의 홍삼 추출물(G), 2.5% 농도의 해삼 추출물(SC), 혼합 추출물(G+SC)과 함께 관류하였고, 24시간 후에 다시 Tris 버퍼로 관류하고 분비된 MMP 양을 젤라틴 자이모그래피로 확인하였다.
그 결과 도 14에 나타난 것과 같이, 막에 결합되어 있던 MMP들이 홍삼 추출물(G), 해삼 추출물(SC) 및 홍삼과 해삼 추출물의 복합물(G+SC)을 처리하였을 때 분비되는 것을 확인할 수 있었다. 도 14에서 대조군(C)의 MMP가 관찰되는 것을 보면, 12 시간 관류 후에도 자유상태의 MMP를 완전히 제거하지 못했다는 것을 알 수 있다. 그럼에도 불구하고 2.5 % 홍삼 추출물(G)을 사용한 브루크막의 경우 HMW1, 비활성화 및 활성 형태의 MMP 2, MMP 9와 같은 막에 결합된 MMP들을 효과적으로 분비시키는 것을 알 수 있었다. 2.5% 해삼 추출물(SC)은 홍삼 추출물과 유사한 MMP 분비 효과가 있었고, 특히 막에 결합된 다량의 HMW2를 제거하는데 탁월한 효과를 보였다. 홍삼과 해삼 추출물의 복합물(G+SC)은 홍삼 또는 해삼 단독 추출물에 비하여 막에 결합되어 있는 MMP 제거에 훨씬 뛰어난 효과를 보여, 복합물의 상승효과를 확인할 수 있었다.
상기와 같이 홍삼과 해삼 추출물의 복합물은 막에 갇혀 있던 MMP 효소의 제거에 가장 효과적이며, 이 추출물의 조합은 막에 결합되어 있거나 갇혀 있던 분자량이 큰 화합물이 분비될 수 있도록 작용하여 브루크막의 수송능력을 개선하는데 뛰어난 효과가 있다. 가장 중요한 점은 활성화된 MMP2 와 MMP9의 제거를 통해 막의 분비 시스템을 정상화시킬 수 있고, 이는 비정상적인 단백질들을 분해하는 효과가 있어 브루크막의 재생에 도움을 준다는 것이다. In vivo 에서는 브루크막의 향상된 다공성으로 인해, RPE가 분비하는 새로운 MMP 들과 함께 브루크막의 재생과 분해에 더욱 더 효율적인 역할을 할 수 있을 것으로 기대된다.
실시예
8. 홍삼 및 해삼 추출물을 이용한 사람 눈
브루크막의
펠렛에
존재하는
MMP
효소의 분비 효과
홍삼 및 해삼 추출물의 브루크막으로부터 MMP 효소의 분비 효과를 확인하기 위하여, 75세 기증자의 두 안구로부터 분리한 사람 눈의 브루크막을 이용하였다. 시료로 사용된 브루크막의 펠렛에는 MMP 효소들이 막에 갇혀 있거나 결합된 형태로 존재하였다. 일정 부피의 펠렛은 대조군으로서Tris-HCl 버퍼와 배양하였고, 실험군은 2.5% 홍삼 추출물 또는 2.5% 해삼 추출물과 함께 배양하였다. 37℃에서 24시간 동안 배양한 후에, 상층액으로 분비된 MMP 의 양과 펠렛에 결합된 상태로 존재하는 MMP들을 측정하기 위해 원심분리를 하였다.
그 결과 도 15에 나타난 바와 같이, 대조군에서는 활성화된 MMP2와 MMP9이 조금 분비되었고, HMW2의 경우 대부분이 펠렛에 결합된 상태로 유지되었다. 홍삼 추출물을 처리한 경우 약간의 활성화된 효소를 분비하였지만, 대조군과 유사하게 HMW2는 여전히 막에 남아 있었다. 반면, 해삼 추출물을 처리한 경우 대부분의 HMW2를 분비시켰고, 활성화된 형태의 HMW1, MMP2 및 MMP9도 분비한 것은 확인할 수 있었다. 이로부터 해삼 추출물이 활성화된 상태의 HMW1과 전구체 상태의 pro-MMP2 및 pro-MMP9 를 막으로부터 분비시켜 브루크막에 있는 노폐물을 제거함으로써 수송 기능 개선에 긍정적 영향을 줄 수 있다는 것을 알 수 있었다.
본 발명의 상기 실시예에서 확인한 데이터들은 명백하게 홍삼 추출물과 해삼 추출물이 각각 브루크막 기능 개선 효과를 나타내지만, 브루크막에 존재하는 지질 분비 및 다양한 MMP 종류의 분비 효과에 있어서 작용 기전이 서로 다르다는 것을 나타낸다. 이에 두 종류의 추출물이 각각 별개로 사용된 경우보다 복합물로 사용되었을 때 상호 보완 효과가 나타난다는 것을 알 수 있으며, 실제로 복합 추출물을 처리한 실험 결과에서 브루크막의 구조 및 기능 개선에 현저히 뛰어난 효과를 확인할 수 있었다.
상기 실험실 조건에서 확인된 브루크막의 재생 효과는 생체 내에서 RPE와 부가적인 작용을 통해서 훨씬 증폭될 것이다. 따라서 이러한 추출물들은 브루크막의 물질 수송 능력 개선을 통해 노화에 의해서 쇠퇴하는 기능 곡선을 상승시킴으로써 노화로 인한 각종 질병 및 시각 저하의 치료 가능성을 제공한다. 물질에 대한 반응에는 개인차가 있고, 개인별 지질 노폐물의 구성이 다르기 때문에 인삼/홍삼과 해삼 추출물의 복합물을 사용함으로써 이질성(heterogeneity)을 극복하는데 매우 이상적으로 작용할 수 있다.
구체적으로 본 발명에서 제안된 치료 전략은 도 16과 같이 노화로 인한 물질 수송 능력을 개선 시켜 직선을 위쪽으로 높이는 것이다. 수리 전도도를 1.5배 개선시키는 것은 브루크막의 기능을 9년 젊어지게 하고, 수리 전도도를 4배 개선시키면 기증자의 눈 기능이 32년 개선되는 효과가 있다. 이에 따라 치료 목표로 하는 연령대에 따라서 개선의 정도를 결정할 수 있다. 아직 시각 질환이 없는 일반 인구의 경우, 낮은 용량을 복용함으로써 눈 건강을 유지할 수 있고, 노인 인구의 경우에는 좀 더 높은 용량을 사용함으로써 노화 및 이로 인한 브루크막 기능 저하 관련 질환을 예방할 수 있으며, 이미 노화로 인한 눈 질환의 징후가 있는 환자의 경우 훨씬 더 높은 용량을 사용하여 질환의 진행을 지연시키거나 치료할 수 있다.
실시예
9. 인삼 및 해삼 추출물을 이용한
브루크막
수리 전도도 개선 효과
인삼 추출물과 해삼 추출물의 병용 처리 시 나타나는 시너지 효과를 확인하기 위하여 돼지 눈으로부터 분리된 브루크막을 24시간 동안 Tris-HCl 버퍼(대조군), 0.5% 인삼 추출물, 0.5% 해삼 추출물 또는 인삼 및 해삼 추출물의 혼합물과 함께 배양하였고, 그 결과를 하기 표 1 및 도 17에 나타내었다.
그 결과 인삼 추출물과 해삼 추출물은 비슷한 양상으로 브루크막의 수리 전도도를 개선시켰으며(인삼: 1.81 ± 0.18 배 증가, 해삼: 2.32 ± 0.05 배 증가, Mean ± SD), 두 추출물의 복합물은 수리 전도도를 3.58 ± 0.65 배 증가시켰다. 이로부터 단일 추출물에 비해 복합 추출물을 처리하였을 때 통계적으로 유의미하게 뛰어난 개선 효과가 있음을 확인할 수 있었다(p < 0.05, Mean ± SD).
| Mean | SD | n | |
| Control | 1.36 | 0.26 | 11 |
| 0.5% White Ginseng | 1.81 | 0.18 | 3 |
| 0.5% SC | 2.32 | 0.05 | 4 |
| 0.5% White Ginseng+SC | 3.58 | 0.65 | 3 |
Claims (29)
- 홍삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물; 또는
인삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하며, 브루크막의 수송 기능을 개선시키는 것을 특징으로 하는,
나이 관련 황반 변성(AMD), 소르스비 안저 이영양증(Sorsby's fundus dystrophy), 말라티아 레벤타니즈(ML, Malattia Levintanese), 스타가트병 (Stargardt disease), 베스트 노른자 모양 황반 이영양증(Best's vitelliform retinal dystrophy) 및 도인 벌집형 망막 이영양증(DHRD, Doyne's honeycomb retinal dystrophy)으로 이루어진 군에서 선택되는 브루크막(Bruch's membrane) 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 브루크막의 수리 전도도(hydraulic conductivity) 또는 물질 확산(diffusion) 기능을 개선시킴으로써 수송기능을 개선시키는 것을 특징으로 하는 브루크막 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 브루크막에 결합되어 있거나 갇혀 있었던 단백질 또는 지질을 제거함으로써 수송기능을 개선시키는 것을 특징으로 하는 브루크막 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 유효성분은 브루크막을 재생시키고, 브루크막 기능을 향상시키는 것을 특징으로 하는 브루크막 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 유효성분은 브루크막에 결합되었거나 침착된 HMW1(high molecular weight complexes 1), HMW2(high molecular weight complexes 2) 또는 지질 성분을 제거함으로써 브루크막을 재생시키고, 브루크막 기능을 향상시키는 것을 특징으로 하는 브루크막 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 유효성분은 브루크막의 매트릭스로부터 pro-MMP2(pro-matrix metalloproteinases 2), pro-MMP9(pro-matrix metalloproteinases 9), 활성형 MMP2(active matrix metalloproteinases 2) 및 활성형 MMP9(active matrix metalloproteinases 9)을 분비시킴으로써 브루크막을 재생시키고, 브루크막 기능을 향상시키는 것을 특징으로 하는 브루크막 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 상기 유효성분은 망막상피세포(RPE, retinal pigment epithelium)로부터 활성형 MMP 분비를 활성화시킴으로써 브루크막을 재생시키고, 브루크막 기능을 향상시키는 것을 특징으로 하는 브루크막 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 아미노산, 항산화 물질, 비타민, 미네랄, 금속 물질, 루테인,아스타잔틴, 제아잔틴 및 빌베리 추출물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 브루크막 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 홍삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물; 또는
인삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하며, 브루크막의 수송기능을 개선시키는 것을 특징으로 하는
나이 관련 황반 변성(AMD), 소르스비 안저 이영양증(Sorsby's fundus dystrophy), 말라티아 레벤타니즈(ML, Malattia Levintanese), 스타가트병 (Stargardt disease), 베스트 노른자 모양 황반 이영양증(Best's vitelliform retinal dystrophy) 및 도인 벌집형 망막 이영양증(DHRD, Doyne's honeycomb retinal dystrophy)으로 이루어진 군에서 선택되는 브루크막(Bruch's membrane) 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 삭제
- 제11항에 있어서,
상기 브루크막의 수리 전도도(hydraulic conductivity) 또는 물질 확산(diffusion) 기능을 개선시킴으로써 수송기능을 개선시키는 것을 특징으로 하는 브루크막 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제11항에 있어서,
상기 브루크막에 결합되어 있거나 갇혀 있었던 단백질 또는 지질을 제거함으로써 수송기능을 개선시키는 것을 특징으로 브루크막 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제11항에 있어서,
상기 유효성분은 브루크막을 재생시키고, 브루크막 기능을 향상시키는 것을 특징으로 하는 브루크막 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제15항에 있어서,
상기 유효성분은 브루크막에 결합되었거나 침착된 HMW1, HMW2또는 지질 성분을 제거함으로써 브루크막을 재생시키고, 브루크막 기능을 향상시키는 것을 특징으로 하는 브루크막 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제15항에 있어서,
상기 유효성분은 브루크막의 매트릭스로부터 pro-MMP2, pro-MMP9, 활성형 MMP2 및 활성형 MMP9을 분비시킴으로써 브루크막을 재생시키고, 브루크막 기능을 향상시키는 것을 특징으로 하는 브루크막 기능 저하 관련 예방, 지연 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제15항에 있어서,
상기 유효성분은 RPE로부터 활성형 MMP 분비를 활성화시킴으로써 브루크막을 재생시키고, 브루크막 기능을 향상시키는 것을 특징으로 하는 브루크막 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제11항에 있어서,
상기 조성물은 아미노산, 항산화 물질, 비타민, 미네랄, 금속 물질, 루테인, 아스타잔틴, 제아잔틴 및 빌베리 추출물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 브루크막 기능 저하 관련 질환의 예방, 지연 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 삭제
- 홍삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물; 또는
인삼 및 해삼의 복합 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하며, 브루크막의 수송 기능을 개선시키는 것을 특징으로 하는 눈 건강 개선용 건강기능식품 조성물.
- 삭제
- 제21항에 있어서,
상기 브루크막의 수리 전도도(hydraulic conductivity) 또는 물질 확산(diffusion) 기능을 개선시킴으로써 수송기능을 개선시키는 것을 특징으로 하는 눈 건강 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제21항에 있어서,
상기 브루크막에 결합되어 있거나 갇혀 있었던 단백질 또는 지질을 제거함으로써 수송기능을 개선시키는 것을 특징으로 눈 건강 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제21항에 있어서,
상기 유효성분은 브루크막을 재생시키고, 브루크막 기능을 향상시키는 것을 특징으로 하는 눈 건강 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제25항에 있어서,
상기 유효성분은 브루크막에 결합되었거나 침착된 HMW1, HMW2또는 지질 성분을 제거함으로써 브루크막을 재생시키고, 브루크막 기능을 향상시키는 것을 특징으로 하는 눈 건강 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제25항에 있어서,
상기 유효성분은 브루크막의 매트릭스로부터 pro-MMP2, pro-MMP9, 활성형 MMP2 및 활성형 MMP9을 분비시킴으로써 브루크막을 재생시키고, 브루크막 기능을 향상시키는 것을 특징으로 하는 눈 건강 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제25항에 있어서,
상기 유효성분은 RPE로부터 활성형 MMP 분비를 활성화시킴으로써 브루크막을 재생시키고, 브루크막 기능을 향상시키는 것을 특징으로 하는 눈 건강 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제21항에 있어서,
상기 조성물은 아미노산, 항산화 물질, 비타민, 미네랄, 금속 물질, 루테인, 아스타잔틴, 제아잔틴 및 빌베리 추출물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 눈 건강 개선용 건강기능식품 조성물.
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