CN113633689A - 低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂、制备方法及应用，所述复合制剂以重量份数计算包含低聚半乳糖醛酸聚糖600‑700重量份、黄芪20‑60重量份、炒山楂5‑50重量份、红枣10‑50重量份和陈皮5‑40重量份；所述低聚半乳糖醛酸聚糖的分子量为2kDa至10kDa，酯化度为7％‑13％。本发明通过低聚半乳糖醛酸聚糖、黄芪、炒山楂、红枣和陈皮的协同作用，能拮抗MDSC细胞‑Treg细胞‑中性粒细胞相关慢性炎症，增加CD8效应T细胞在外周血和肿瘤浸润淋巴细胞里的比例，解除肿瘤微环境中免疫抑制效应，而提升机体免疫力，同时具有升白细胞作用，能减轻化疗血液学毒性。
Description
技术领域
本公开涉及生物医药领域，尤其涉及柑橘果胶衍生物的制备方法， 特别地涉及低聚半乳糖醛酸聚糖在制备药品、食品或保健品中的应用。
背景技术
低聚半乳糖醛酸聚糖(Homogalacturonan，HG)是从以苹果果渣、 葵花盘、柑橘皮、柠檬皮等为原料生产的“改性果胶”(Modified citrus pectin，MCP)中提取的，水解降酯后分子量更小、无支链的纤维多糖， 其化学成分均一，易溶解，口服易吸收。
小分子柑橘果胶(LCP)是美国圣特莱公司继以橘皮为原料的“改 性果胶”之后的第二代产品，是一种混合物，化学成分不稳定，其分 子量跨度在10kDa-20kDa，酯化度在10％至25％不等。小分子柑橘果胶 LCP中，除有效成分半乳糖醛酸聚糖(Homogalacturonan，HG)外， 还含有鼠李半乳糖醛酸聚糖I(Rhamngalacturonan I，RGI)、鼠李半 乳糖醛酸聚糖II(Rhamngalacturonan II，RGII)和木糖半乳糖醛酸 聚糖(Xylogalacturonan，XG)，阿拉伯聚糖、阿拉伯半乳聚糖I和阿 拉伯半乳聚糖II等其他糖链。
现有文献已经报道了，半乳凝素(Galectin-3)能直接介导血液 中的肿瘤细胞间聚集，肿瘤细胞与基质间的识别和黏附。已经证实多 种高转移性肿瘤细胞均能高水平表达Galectin-3，并在原发肿瘤和转 移瘤病灶中均能检测到Galectin-3的高表达，其表达增加与肿瘤的生 长、转移呈正相关，可以作为某些肿瘤恶性病变的鉴别诊断标志。因 此，通常认为可以通过封闭或阻断Galectin-3介导的黏附聚集作用达 到治疗和控制癌症转移的目的。
MCP是Galectin-3的一个高亲和力配体，对体内Galectin-3配 体有竞争性抑制作用。Platt等(Platt D et al.,Modulation of the lung colonization of B16-F1melanoma cells by citrus pectin[J]. JNCI Cancer Spectrum,1992,84(6):438)通过体外细胞凝集实验和 细胞黏附试验证实，MCP可通过封闭细胞表面的Galectin-3而抑制细胞间的相互识别和黏附功能。当MCP达到一定浓度时，肿瘤细胞表面 Galectin-3几乎被MCP结合封闭，从而可阻断细胞间的相互识别和聚 集。一些动物实验证实MCP能有效抑制肿瘤的生长转移。
在本公开被公布之前，尚未有任何专利公开或报道过本专利申请中 提及的低聚半乳糖醛酸聚糖，对介导氧化应激、慢性炎症的炎症因子 Galectin-3和免疫细胞MDSC，具有体外拮抗MDSC增殖的功能，体内抑 制MDSC在脾脏聚集，减轻全身性慢性炎症的作用。
本公开的目的是提供低聚半乳糖醛酸聚糖作为药品、食品或保健品 的用途：消除Galectin-3相关的MDSC细胞分化、聚集，和MDSC调控的 下游T细胞、中性粒细胞比例改变和功能改变，以及由此引发的全身性 氧化应激、慢性炎症、自由基损伤和早老性疾病。其化学结构式如下：
本公开发明人发现，化合物HG能通过拮抗MDSC细胞表面的配体 Galectin-3而发挥对MDSC细胞的体外增殖拮抗、抑制体内MDSC聚集脾 脏的作用，实现对MDSC引起的氧化应激、慢性炎症、自由基损伤和早老 性疾病的控制。这种化合物本身，其单独使用对机体无明显毒副作用。 低聚半乳糖醛酸聚糖作为益生元，具有滋养肠道益生菌，辅助调节糖、 脂代谢调节作用。
发明内容
本公开的目的在于提供一种具有抗炎作用的低聚半乳糖醛酸聚糖中 药复合制剂及其制备方法和应用，以解决上述问题。
为实现以上目的，本公开提供了一种低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合 制剂，以重量份数计，包含：
低聚半乳糖醛酸聚糖600-700重量份、黄芪20-60重量份、炒山 楂5-50重量份、红枣10-50重量份和陈皮5-40重量份；
所述低聚半乳糖醛酸聚糖的分子量为2kDa至10kDa，酯化度为 7％-13％。
在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种低聚半乳糖醛酸聚 糖中药复合制剂，以重量份数计，包括：
低聚半乳糖醛酸聚糖620-640重量份、黄芪20-30重量份、炒山楂 5-15重量份、红枣5-15重量份和陈皮6-15重量份。
在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种低聚半乳糖醛酸聚 糖中药复合制剂，以重量份数计，包括：
低聚半乳糖醛酸聚糖625重量份、黄芪25重量份、炒山楂10重量 份、红枣10重量份和陈皮8重量份。
所述低聚半乳糖醛酸聚糖中的半乳糖醛酸能够影响HG的电荷、酸 碱性、溶解度、黏度等性质，而且会影响其在体内吸收和分布等药学 性质。酯化度越高，溶解度越低，当酯化度降低时，有利于提高低聚 半乳糖醛酸聚糖的生物利用度。
本公开在发现低聚半乳糖醛酸聚糖具有抗慢性炎症和升白细胞方面 的作用的基础上，结合中医医理，加入治脾虚、营卫气的几味药，在辨 证施治过程中，不断尝试加减，修改完善，得到上述具有促消化、抗炎、 增强免疫力等综合作用的方剂。
低聚半乳糖醛酸聚糖能通过拮抗免疫细胞表面的半乳糖凝集素 (Galectin)家族配体，而发挥对MDSC细胞、T细胞、中性粒细胞的功 能调节，实现对MDSC细胞为核心的上下游免疫细胞综合作用所导致的慢 性炎症、全身性炎症的拮抗作用。这种化合物具有免疫调节功能的同时， 还具有升白细胞功能，能减低化疗的血液学毒性，且其单独使用对机体 无明显毒副作用。
黄芪：根可以入药，味甘，性微温，具补气固表、利尿、强心、降 压、抗菌、托毒、排脓、生肌功效，治表虚自汗、气虚内伤、脾虚泄泻、 浮肿及痈疽等。经现代化工艺提取的黄芪皂甙，具有抗衰老，增强机体 免疫功能，能促进人体血液中白细胞的增加，可抵抗化学物质、放射线 或其它原因引起的人体白细胞减少，显著提高单核巨噬细胞系统和白细 胞的吞噬功能。
炒山楂：山楂，味酸，性微温，入脾、胃、肝经，有消食健胃、行 气散瘀的功效，同时具有活血化痰、强心、抗心律不齐的作用，对胸膈 脾满、肉食积滞证、泻痢腹痛、便血、恶露不尽、痛经、闭经等症有很 好的疗效。生山楂经炒制后，成炒山楂，消食、开胃、健脾的功效得到 增强，促胃酸分泌的作用减弱，更适合平素脾胃虚弱的肿瘤患者。而山 楂中提取的黄酮类化合物牡荆素，是一种抗癌作用较强的药物，其提取 物对抑制体内癌细胞生长、增殖和浸润转移均有一定的作用。
红枣：味甘性温、归脾胃经，有补中益气、养血安神，养胃、健脾、 益血。红枣维生素A、维生素C、维生素P丰富，其富含的环磷酸腺苷， 是人体能量代谢的必需物质，能增强肌力、消除疲劳、扩张血管、增加 心肌收缩力、改善心肌营养，对防治心血管疾病有良好的作用。
橘皮的开发和利用，在中医药历史上，已经得到证明，明朝李时珍 撰写的《本草纲目》中，对中药陈皮的描述如下：“橘皮，苦能泻能燥， 辛能散，温能和，其治百病，总是取其理气燥湿之功。”中医认为，五脏 六腑中，肾是先天之本，脾胃是后天之本，有“保一分胃气，留一分性 命”的经验之谈。脾胃属中焦，主管气机升降，道地药材“新会陈皮”， 即有固本培元、理气行气、健脾利湿、消食止痛的作用。
本公开使用的低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂，遵循中医医理 进行君臣佐使配伍，与常规的发挥抗菌消炎作用的中药不同，性味非 寒凉，不取其“攻”的效果，而是作为“佐使”对核心组分HG辅佐之， 进行补益脾胃，支持其抗慢性炎症功能，增强机体整体机能，提升HG 的抗炎症、抗氧化应激的效果。
可选地，该低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂中，以重量份数计算， 低聚半乳糖醛酸聚糖的用量可以是600份、610份、620份、630份、640 份、650份、660份、670份、680份、690份、700份以及600-700份之 间的任意值；黄芪的用量可以是20份、30份、40份、50份以及20-60 份之间的任意值；炒山楂的用量可以是5份、10份、15份、20份、25 份、30份、35份、40份、45份、50份以及5-50份之间的任意值；红枣 的用量可以是10份、20份、30份、40份、50份以及10-50份之间的任 意值；陈皮的用量可以是5份、10份、15份、20份以及5-20份之间的任意值。
优选地，所述红枣为去核切片得到的红枣片。
优选地，所述低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂，以重量份数计， 包括：
低聚半乳糖醛酸聚糖625重量份、黄芪25重量份、炒山楂10重量 份、红枣10重量份和陈皮8重量份。
本公开还提供一种所述低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂的制备 方法，包括：
将黄芪、炒山楂、红枣和陈皮直接粉碎、研磨制成粉剂；或经预处 理后用水浸泡，然后煎煮40-100min，过滤、低温蒸发、浓缩，制备 得到浸膏；
将所述粉剂或浸膏，和低聚半乳糖醛酸聚糖混合得到产品。
优选地，所述预处理包括依次进行的清洗、超声粉碎和过筛。
优选地，所述浸泡的固液体积比为1：5-15，浸泡时间为20-60min。
可选地，所述浸泡的固液体积比可以为1:5、1:10、1:15以及1：5-15 之间的任意值，时间可以为20min、30min、40min、50min、60min以及 20-60min之间的任意值。
优选地，所述煎煮的时间为40-100min。
可选地，所述煎煮的时间可以为40min、50min、60min、70min、80min、 90min、100min以及40-100min之间的任意值。
优选地，所述干燥包括真空干燥、常压干燥、冷冻干燥等方式。
本公开还提供了一种所述低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂在制 备治疗慢性炎症相关疾病的药品、食品或保健品中的应用。所述慢性 炎症相关疾病包括MDSC相关慢性炎症、氧化应激、自由基损伤、白细 胞降低和T细胞亚群比例失衡。
在一个优选的实施方案中，所述低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂 对哺乳动物无毒(美国FDA未限制改性果胶的服用上限)，并且可以直 接用作预防或治疗哺乳动物的慢性炎症相关疾病，或与可药用载体等 混合，形成中药复合制剂形式。
可药用载体的例子包括：通常用作载体的各种有机或无机载体物 质，对于固体制剂，可加入赋形剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂；对于 液体制剂，可加入溶剂、增溶剂、缓冲剂。必要时可以加入添加剂， 如防腐剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂。
赋形剂可选自乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、 结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
润滑剂可选自硬脂酸镁、和硬脂酸钙等。
粘合剂可选自蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维 素等。
溶剂可选自无菌水、蒸馏水、乙醇、丙二醇、玉米油、橄榄油等。
增溶剂可选自聚乙二醇、丙二醇、甘露糖醇、海藻糖、胆固醇、 枸橼酸钠、水杨酸钠和乙酸钠等。
缓冲剂可选自缓冲液，如乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
防腐剂可选自氯丁醇、苯甲醇、山梨酸、苯乙醇等。
甜味剂可选自糖精钠、阿斯巴甜、安赛蜜等。
抗氧化剂可选自亚硫酸盐、抗坏血酸盐等。
本公开的低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂可以为以下形式：片 剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、乳剂、混悬剂、 气雾剂。
所述低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂在制备治疗慢性炎症相关 疾病的药品中的应用中，相对于所述药品的总质量，所述低聚半乳糖 醛酸聚糖复合制剂占5-95质量％。
所述低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂的用量为100-500mg/kg 体重·天，优选150-300mg/kg体重·天。所述低聚半乳糖醛酸聚糖 中药复合制剂的服用次数为每天一次、每天两次、每天三次或每天四 次。所述低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂可以连续服用3天以上， 优选地，可以连续服用5天-80天。
本公开还提供了一种低聚半乳糖醛酸聚糖的制备方法，包括：
(1)漂洗柑橘属或苹果属植物的果皮；
(2)碱水解：将所述果皮置于纯净水中，水解料液比为1：30-45， 加入碱液，碱液浓度为0.5-2％,搅拌并冷却至室温；
(3)酶解：加入2-6mg/g的纤维素酶,维持温度32-40℃,65-110 mi n；
(4)采用DEAE Sepharose Fast Flow弱阴离子交换柱分离果胶 片段；
(5)过滤，低温干燥，得到纯化的低聚半乳糖醛酸聚糖。
所述低聚半乳糖醛酸聚糖的分子量为2kDa至10kDa，酯化度为 7％-13％。
优选地，所述柑橘属植物选自柑橘、橙子、柚子、柠檬等植物。
与现有技术相比，本公开的有益效果包括：
本公开提供的低聚半乳糖醛酸聚糖，是一种有明确免疫细胞靶标的、 抗炎症因子、抗慢性炎症、抗氧化自由基且兼具提升白细胞水平的组合 物；通过低聚半乳糖醛酸聚糖、黄芪、炒山楂、红枣和陈皮的协同作用， 能拮抗MDSC细胞相关慢性炎症。在健康人中使用，能够减轻氧化应激、 慢性炎症、自由基损伤和早老性疾病，消除亚健康状态；在肿瘤患者中 使用，能解除肿瘤微环境中免疫抑制效应，增加CD8效应性T细胞在外 周血和肿瘤浸润淋巴细胞里的比例，而提升机体抗肿瘤免疫力，同时具 有升白细胞、减轻化疗血液学毒性的作用。
本公开提供的低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂的制备方法，工艺 简单，成本低。
本公开提供的低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂可以广泛用于药 品、食品或保健品。
附图说明
附图示出了本公开的示例性实施方式，并与其说明一起用于解释本 公开的原理，其中包括了这些附图以提供对本公开的进一步理解，并且 附图包括在本说明书中并构成本说明书的一部分。
图1为示出了在体外实验中，HG对小鼠成纤维细胞生长无毒害作用；
图2为示出了台盼蓝染色定性分析4T1细胞形成集落对比照片；
图3为示出了在小鼠乳腺癌4T1移植瘤化疗治疗模型实验中，MDSC 细胞比例对比图；
图4为示出了在小鼠乳腺癌4T1移植瘤化疗治疗模型实验中，免疫 抑制性细胞MDSC和Treg细胞水平对比图；
图5为示出了在小鼠乳腺癌4T1移植瘤化疗治疗模型实验中，免疫 增强细胞Th1、Th17和CD8+杀伤性T细胞水平对比图；
图6为示出了在小鼠乳腺癌4T1移植瘤化疗治疗模型实验中，中性 粒细胞比例对比图；
图7为示出了小鼠LPS诱导慢性炎症实验中，小鼠体重曲线对比图；
图8为示出了小鼠LPS诱导慢性炎症实验中，免疫抑制性细胞MDSC 和Treg细胞水平对比图；
图9为示出了小鼠LPS诱导慢性炎症实验中，免疫增强细胞Th1、Th17 和CD8+杀伤性T细胞水平对比图。
具体实施方式
下面结合附图和实施方式对本公开作进一步的详细说明。可以理解 的是，此处所描述的具体实施方式仅用于解释相关内容，而非对本公开 的限定。另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与本公 开相关的部分。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本公开中的实施方式及实施方 式中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施方式来详细说明 本公开。
LCP购自加州Santa Rosa的Eco Nugenics公司，分子量20-40kDa。
实施例
实施例1
制备低聚半乳糖醛酸聚糖：
(1)将橙子果皮漂洗；
(2)碱水解：取果皮400g溶于2L水中，加入3mol/LNaOH 500ml, 搅拌40min，冷却至室温；
(3)酶解：加入6mg/g的纤维素酶,维持温度38℃,酶解时间70 min；
(4)采用DEAE Sepharose Fast Flow弱阴离子交换柱分离果胶 片段；
(5)过滤，低温干燥，得到分子量为8kDa的纯化低聚半乳糖醛 酸聚糖。
采用间羟基联苯比色法测定半乳糖醛酸含量，采用容量分析法测定 酯化度。测得半乳糖醛酸含量为95％，酯化度为12％。
实施例2
制备低聚半乳糖醛酸聚糖：
(1)将苹果果皮漂洗；
(2)碱水解：取果皮400g溶于2L水中，加入3mol/L NaOH 400ml, 搅拌30min，冷却至室温；
(3)酶解：加入5mg/g的纤维素酶,维持温度38℃,酶解时间90 min；
(4)采用DEAE Sepharose Fast Flow弱阴离子交换柱分离果胶 片段；
(5)过滤，低温干燥，得到分子量为6kDa的纯化低聚半乳糖醛 酸聚糖。
采用间羟基联苯比色法测定半乳糖醛酸含量，采用容量分析法测定 酯化度。测得半乳糖醛酸含量为93％，酯化度为14％。
对比例1
采用间羟基联苯比色法测定所购LCP中半乳糖醛酸含量，采用容量 分析法测定所购LCP中低聚半乳糖醛酸聚糖酯化度。
测得LCP中半乳糖醛酸含量为81.0％，酯化度为2.13％。
实施例3
使用实施例1制得的低聚半乳糖醛酸聚糖。
准备低聚半乳糖醛酸聚糖625重量份、黄芪25重量份、炒山楂 10重量份、红枣10重量份和陈皮8重量份。
将黄芪、炒山楂、红枣和陈皮经清洗、超声波粉碎、过筛，10倍 双蒸水浸泡30分钟，小火煎1小时，过滤，制成浸膏；然后将该浸膏 与低聚半乳糖醛酸聚糖充分混合，制成粉剂。
实施例4
使用实施例1制得的低聚半乳糖醛酸聚糖。准备低聚半乳糖醛酸聚 糖600重量份、黄芪35重量份、炒山楂10重量份、红枣20重量份和 陈皮6重量份。
将黄芪、炒山楂、红枣和陈皮经清洗、超声波粉碎、过筛，5倍 双蒸水浸泡40分钟，小火煎0.5小时，过滤除渣，制成浸膏；然后将 该浸膏与低聚半乳糖醛酸聚糖充分混合，制成片剂。
实施例5
使用实施例1制得的低聚半乳糖醛酸聚糖。
准备低聚半乳糖醛酸聚糖700重量份、黄芪20重量份、炒山楂 20重量份、红枣10重量份和陈皮15重量份。
将黄芪、炒山楂、红枣和陈皮经清洗、超声波粉碎、过筛，10倍 双蒸水浸泡60分钟，小火煎1.5小时，过滤除渣，制成浸膏；然后将 该浸膏与低聚半乳糖醛酸聚糖充分混合，制成胶囊。
实施例6无毒害作用
实施例3的低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂为按照最优比配置 的低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂，含有低聚半乳糖醛酸聚糖625 重量份、黄芪25重量份、炒山楂10重量份、红枣10重量份和陈皮8 重量份，以下简称HG。
(1)在体外实验中，本公开的低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂 对小鼠成纤维细胞生长无明显毒害作用。
在96孔细胞培养板内无菌接种Balb/c小鼠尾部成纤维细胞1× 105，每3孔接种浓度为10μg/ml的HG的细胞完全培养液1640，其他 3孔为加入20μl生理盐水的对照组，终体积均为0.2ml，每隔24小 时终止细胞培养，用MTT法测定培养细胞活力。结果如图1所示。
(2)在体外实验中，本公开的低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂 对小鼠4T1乳腺癌细胞，无明显杀伤作用。
在6孔细胞培养板内无菌接种Balb/c小鼠4T1乳腺癌细胞，每孔 接种1×104个，加入2ml含不同浓度HG的细胞完全培养液1640，HG 的浓度依次为0.01、0.1、1.0、10.0、100.0μg/ml，对照组为20μl 不含HG的生理盐水。48小时后终止细胞培养，用台盼蓝染色，定性 分析4T1细胞形成集落的密度和大小，未见明显差异。结果如图2所 示。
实施例7
本公开的低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂在体外具有拮抗慢性 炎症相关的免疫抑制性细胞：MDSC和Treg细胞的增殖和分化的作用。
(1)HG口服，能明显减少荷瘤小鼠脾脏内MDSC细胞比例。
荷瘤小鼠口服HG实验终点时，提取小鼠脾脏细胞，进行流式分析， 结果显示，处理组(5-FU+HG)能明显降低免疫抑制性细胞MDSC的比 例。结果如图3所示。
(2)在体外培养，HG减少免疫抑制性细胞MDSC和Treg细胞的 分化比例。
在48孔细胞培养板内培养荷瘤小鼠的脾脏细胞1×106，对照组加 入每孔生理盐水20μl，处理组HG浓度为10μg/ml，终体积均为1ml， 48小时后终止细胞培养，使用流式细胞仪检测IFNγ+Th1细胞、IL-17a+ Th17细胞和CD8+杀伤性T细胞比例，CD4+CD25hi抑制性Treg细胞比例， 和CD11b+Gr-1+抑制性MDSC细胞比例。结果如图4和图5所示。
(3)在体外培养，HG增加免疫正性效应细胞：Th1、Th17和CD8+杀伤性T细胞分化比例。结果如图5所示。
实施例8HG具有升白细胞、减轻化疗血液学毒性的作用
在荷瘤小鼠的脾脏中，5-FU+HG处理组，中性粒细胞比例较5-FU 化疗组增加，结果如图6所示。
实施例9小鼠LPS诱导慢性炎症实验
8-10周龄Balb/c雌性小鼠32只，随机分为4组：
空白组：腹腔注射100ul生理盐水；
阳性对照组：使用低剂量LPS腹腔注射(0.5mg/kg体重，40-60 μl，3天一次)；
LCP治疗组：使用低剂量LPS腹腔注射(0.5mg/kg体重，40-60 μl，3天一次)+口服LCP，LCP低剂量对照组口服量为2g/kg体重·天， LCP高剂量对照组口服量为10g/kg体重·天；
HG治疗组：使用低剂量LPS腹腔注射(0.5mg/kg体重，40-60μl， 3天一次)+口服HG，HG低剂量实验组口服量为2g/kg体重·天，HG 高剂量实验组口服量为10g/kg体重·天。
21天后：
(1)空白组：小鼠基本正常，未见明显异常摄食、运动、排泄行 为；
(2)阳性对照组：小鼠精神差，萎靡不振、易激惹，进食量减少， 活动耐力差，体重减轻明显，出现脱毛，大便稀软，偶有腹泻。
(3)LCP低剂量治疗组：精神状态基本正常，进食量略少，活动 量少，体重偏轻，皮肤偶有斑秃，毛发稀疏、结块、成缕，大便软， 表面偶有粘液。
(4)LCP高剂量治疗组：精神状态基本正常，进食量略少，活动 量少，体重略有增加，皮肤偶有斑秃，大便基本成形。
(5)HG低剂量治疗组：精神正常，进食正常，体重正常增长， 毛发略有稀疏，大便成形，颜色浅。
(6)HG高剂量治疗组：精神正常，进食正常，体重增长正常， 毛色油亮，大便成形，颗粒状。
小鼠抗炎实验终点，提取小鼠脾脏细胞，进行流式分析，结果显 示，腹腔低浓度LPS长期处理，引起阳性对照组脾脏免疫抑制性细胞： MDSC和Treg细胞明显升高；LCP治疗，能够降低由LPS处理引起的慢 性炎症所导致的MDSC细胞和Treg细胞比例升高；HG高剂量治疗组， 相比LCP组能更明显降低LPS慢性炎症引起的免疫抑制性细胞MDSC 和Treg细胞升高。结果如图8所示。
表2 LPS小鼠抗炎实验中，不同处理组的MDSC和Treg细胞比例。
实施例10
小鼠LPS诱导慢性炎症实验终点，提取小鼠脾脏细胞，进行流式 分析，使用流式细胞仪检测IFNγ+Th1细胞、IL-17a+Th17细胞和CD8+杀伤性T细胞比例。结果如图9所示。
图9示出，HG增加免疫正性效应细胞Th1、Th17和CD8+杀伤性T 细胞分化比例。
表3 LPS小鼠抗炎实验中，不同处理组中免疫正性效应细胞Th1、 Th17和CD8+杀伤性T细胞分化比例。
以上实验表明，本公开提供的低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂， 在体外实验中，对小鼠成纤维细胞没有明显杀伤作用，还能调节免疫 细胞分化，具有降低CD4调节性T细胞比例、降低MDSC细胞的比例的 作用。小鼠口服低聚半乳糖醛酸聚糖后，能在体内拮抗MDSC细胞相关 慢性炎症，能降低外周血CD4 Treg细胞比例，升高CD8 T细胞比例。 能在体内拮抗小鼠4T1乳腺癌移植瘤化疗模型引起的白细胞下降，有 明显的升白细胞功能，并能降低接种肿瘤部位的浸润淋巴细胞里的 MDSC细胞比例，增加CD8 T细胞比例。低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合 制剂口服后，在小鼠4T1乳腺癌移植瘤化疗模型中，具有保护小鼠肝 损伤的作用，小鼠没有出现黄疸，没有明显肝酶升高。
特别地，在小鼠LPS诱导慢性炎症实验中，小鼠口服低聚半乳糖 醛酸聚糖后，能在体内拮抗MDSC细胞相关慢性炎症，能降低外周血 CD4 Treg细胞比例，升高CD8 T细胞比例。特别地，与含有多种寡聚 侧链中性糖成分(如鼠李半乳糖醛酸聚糖I、鼠李半乳糖醛酸聚糖II 和木糖半乳糖醛酸聚糖，阿拉伯聚糖、阿拉伯半乳聚糖I和阿拉伯半 乳聚糖II等其他糖链)的LCP相比，本公开的纯化HG具有良好的拮 抗MDSC细胞相关慢性炎症，能降低外周血CD4 Treg细胞比例，升高 CD8 T细胞比例的效果。
因此，本公开提供的低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂具有增强 免疫力、保肝护肝、抗慢性炎症、抗氧化应激、抗衰老的新功能，将 其用于制备药品、食品或保健品，该药品、食品或保健品可用于MDSC 相关慢性炎症的治疗，兼具升白细胞、减轻化疗血液学毒性的治疗价 值。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例/方式”、“一些实施例 /方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实 施例/方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本公开的 至少一个实施例/方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表 述不必须针对的是相同的实施例/方式或示例。而且，描述的具体特征、 结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例/方式或示例中以合适的 方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本 说明书中描述的不同实施例/方式或示例以及不同实施例/方式或示例的 特征进行结合和组合。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示 或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定 有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。 在本公开的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除 非另有明确具体的限定。
本领域的技术人员应当理解，上述实施方式仅仅是为了清楚地说明 本公开，而并非是对本公开的范围进行限定。对于所属领域的技术人员 而言，在上述公开的基础上还可以做出其它变化或变型，并且这些变化 或变型仍处于本公开的范围内。
Claims (9)
1.一种低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂，其特征在于，以重量份数计，包含：
低聚半乳糖醛酸聚糖600-700重量份、黄芪20-60重量份、炒山楂5-50重量份、红枣10-50重量份和陈皮5-40重量份；
所述低聚半乳糖醛酸聚糖的分子量为2kDa至10kDa，酯化度为7％-13％。
2.根据权利要求1所述的低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂，其特征在于，以重量份数计，包括：
低聚半乳糖醛酸聚糖620-640重量份、黄芪20-30重量份、炒山楂5-15重量份、红枣5-15重量份和陈皮6-15重量份。
3.权利要求1-2任一项所述的低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂的制备方法，其特征在于，包括：
将黄芪、炒山楂、红枣和陈皮直接粉碎、研磨制成粉剂；或经预处理后用水浸泡，然后煎煮40-100min，过滤、低温蒸发、浓缩，制备得到浸膏；
将所述粉剂或浸膏，和低聚半乳糖醛酸聚糖混合得到产品。
4.权利要求1-2任一项所述的低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂在制备治疗慢性炎症相关疾病的药品、食品或保健品中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述慢性炎症相关疾病包括慢性炎症、氧化应激、自由基损伤、白细胞降低和T细胞亚群比例失衡。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述低聚半乳糖醛酸聚糖中药复合制剂的用量为200-400mg/kg体重·天。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述低聚半乳糖醛酸聚糖复合制剂的服用次数为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次，连续服用5-80天。
8.一种低聚半乳糖醛酸聚糖的制备方法，其特征在于，包括：
(1)漂洗柑橘属或苹果属植物的果皮；
(2)碱水解：将所述果皮置于纯净水中，水解料液比为1：30-45，加入碱液，碱液浓度为0.5-2％,搅拌并冷却至室温；
(3)酶解：加入2-6mg/g的纤维素酶,维持温度32-40℃,65-110min；
(4)采用DEAE Sepharose Fast Flow弱阴离子交换柱分离果胶片段；
(5)过滤，低温干燥，得到纯化的低聚半乳糖醛酸聚糖。
9.根据权利要求8所述的低聚半乳糖醛酸聚糖的制备方法，其特征在于，所得低聚半乳糖醛酸聚糖的分子量为2kDa至10kDa，酯化度为7％-13％。
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