JP2002193831A

JP2002193831A - ヘム鉄含有経口用組成物

Info

Publication number: JP2002193831A
Application number: JP2000398532A
Authority: JP
Inventors: Norihiro Shigematsu; 典宏重松; Yasuhide Okuhara; 康英奥原
Original assignee: Fancl Corp
Current assignee: Fancl Corp
Priority date: 2000-12-27
Filing date: 2000-12-27
Publication date: 2002-07-10

Abstract

(57)【要約】【課題】胃酸の影響を大きく受けることなく効果的
にヘム鉄の吸収を行わせることができる組成物を提供す
ること。【解決手段】腸溶性製剤化した、ヘム鉄含有経口用
組成物、及び腸溶性物質で被覆されているヘム鉄を含有
する、ヘム鉄含有経口用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヘム鉄含有組成物
の分野に属する。

【０００２】

【従来の技術】近年、女性の貧血は成人の50％に認めら
れており、女性特有の悩みとして、栄養補給の観点から
注目されてきた。さらに、最近では、ジャンクフードの
普及や偏食などが原因となり、男性の貧血も増えてきて
いるため、貧血は栄養学上無視できない課題である。鉄
の補給については、吸収効率の観点から、無機鉄よりも
鉄にヘム蛋白が結合した構造を持つヘム鉄は、吸収が良
いことから貧血の改善や予防などを目的とした健康食品
に用いられている。ヘム鉄は、おもな製造方法として
は、限外濾過法、等電点沈殿法が確立され、工業的に製
造可能である。しかし、両方法で製造されたヘム鉄の物
理化学的性質は、異なる。すなわち、水への溶解性、水
のpHを変動させた場合の溶解性、反転腸管をもちいた、
in vitroレベルでの吸収試験などからも、吸収効率の差
があることが報告されている。このように、ヘム鉄は、
吸収効率を高める、様々な研究が行われている。

【０００３】しかしながら、タンパク質は酸やアルカリ
に変性を受けることが知られている。ヘム鉄も鉄にヘム
タンパク質が結合した形態であることから、生体に摂取
された際には胃酸による変性を受け、吸収部位である小
腸においてはヘム鉄本来の性質が失われ、吸収が悪くな
ることが指摘されはじめた。

【０００４】この現象を解決するには、従来のヘム鉄製
造方法による解決のみでは対応しきれる問題ではなく、
ヘム鉄が持つ、吸収効率が良いという理論上の背景、す
なわち、ヘム蛋白に鉄が結合している構造自体の問題で
ある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ヘム鉄が持
つ、吸収効率が良いという理論上の背景、すなわち、ヘ
ム蛋白に鉄が結合している構造自体の問題を解決し、ヘ
ム鉄本来の性質が失われず、吸収のよい、ヘム鉄含有経
口用組成物を提供することをその課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、胃酸に影響
されない状態で、腸までヘム鉄を到達させることが可能
であれば、腸管でのヘム鉄の吸収は、高まり、ヘム蛋白
と鉄が結合したヘム蛋白の特徴を、吸収効率の向上とい
った視点から、改善できることを見出し本発明を完成さ
せた。

【０００７】すなわち、本発明は、１．腸溶性製剤化した、ヘム鉄含有経口用組成物、２．腸溶性物質で被覆されているヘム鉄を含有する、ヘ
ム鉄含有経口用組成物、３．腸溶性物質が、ツエイン、シェラック及びアルギン
酸ナトリウムの中から選ばれる１種以上である、上記２
のヘム鉄含有経口用組成物、４．カプセル、錠剤又は粉末剤の形態である、上記１〜
３のいずれか１つのヘム鉄含有経口用組成物、及び５．食品である、上記１〜４のいずれか１つのヘム鉄含
有経口用組成物、に関する。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の腸溶性製剤化は、ヘム鉄
含有錠剤を腸溶性コーティングすること、腸溶性の多層
錠にすること、ヘム鉄を腸溶性カプセルに充填すること
等の腸溶性製剤化技術を採用することに行うことがで
き、さらに、ヘム鉄を腸溶性物質で被覆し、それを錠
剤、粉末剤、カプセル剤等に製剤化することにより行う
こともできる。

【０００９】腸溶性カプセルは、シームカプセル、シー
ムレスカプセル、ハードカプセルなどに胃酸での溶解性
を抑制する成分として知られている物質、例えば、シェ
ラック、ツエイン、アルギン酸ナトリウムをコートする
こと（例えば、特開平１１−３０２１５８号公報参
照）、又は、カゼイン、アルギン酸ナトリウムなどをカ
プセル基材に含有させて、カプセルを形成すること（特
開平２０００−６３２８９号公報参照）、胃酸での溶解
性を抑制する成分として知られている物質、例えば、キ
トサンをハードカプセルに加工することなどにより製造
することができる。

【００１０】錠剤のコーティングは、胃酸での溶解性を
抑制する成分として知られている物質、例えば、シェラ
ック、ツェイン、アルギン酸ナトリウム、キトサンによ
り行うことができる。例えば、ヘム鉄を打錠後にシェラ
ックを含有するエタノール溶液を錠剤表面に吹き付ける
方法により、腸溶性錠剤を製造することができる。

【００１１】これらの製剤化は、通常の腸溶性製剤を製
造するのに用いられている技術を採用することにより行
うことができる。

【００１２】また、本発明においては、胃酸で溶解せず
腸管で溶解する成分、すなわち腸溶性物質、特に、シェ
ラック、ツェイン、アルギン酸ナトリウムをヘム鉄に直
接コーテングして、胃酸耐性を持たせ腸管で溶解するよ
う加工してもよい。この場合、コーテング方法は、例え
ば、シェラックを含有するエタノール溶液をヘム鉄の造
粒時に吹き付ける方法があげられる。このようなヘム鉄
のコーティングに用いる物質としては、胃酸耐性を持つ
食品成分を用いるのが好ましい。

【００１３】この方法では、コーティングしたヘム鉄
を、カプセル剤、粉末剤、錠剤等の固形製剤に加工する
ことができる。食品としては、カプセル型食品、粉末食
品、錠剤型食品、錠菓等に加工可能である。すなわち、
ヘム鉄そのものに胃酸耐性を持つ食品成分をコーテング
したヘム鉄は、様々な食品に加工可能であって、食品の
形態の制限をうけることはない。

【００１４】本発明で使用するヘム鉄は、限界濾過法に
より製造したヘム鉄でも、等電点沈殿法により製造した
ヘム鉄のいずれを使用しても差し支えない。しかしなが
ら、腸での吸収効率が、限外濾過法によるものの方が優
れているため、限外濾過方法により製造されたヘム鉄を
用いるのが好ましい。

【００１５】以上のような加工を施したヘム鉄は、胃酸
による変性をうけることなく、腸まで達するため、ヘム
鉄が本来もっている無機鉄より優れた吸収作用を発揮し
て、体内への吸収効率を高めることができる。

【００１６】本発明の組成物は、製剤化において通常使
用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加成分
を含むことができる。

【００１７】具体的には、乳糖、デキストリン、澱粉、
アラビアガム、キサンタンガム、トラガントガム、プル
ラン、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、ソルビトール、マンノ
ース、フラクトース、キシロースのような糖類、セルロ
ース、カゼインナトリウム、ゼラチン、アルブミン、大
豆蛋白質、小麦グルテンのようなタンパク質、リン酸カ
ルシウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、精製タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリ
ン脂肪酸エステル、脂肪酸アルカリ金属塩、ラウリル硫
酸アルカリ金属塩、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、
複素環式アミノ酸、ホウ酸、アジピン酸、フマル酸、コ
ハク酸、安息香酸アルカリ金属塩、硫酸ナトリウム、ポ
リエチレングリコール、植物硬化油を使用することがで
きる。

【００１８】これらの製剤化は、通常の製剤技術を採用
することにより行うことができる。例えば、錠剤、錠菓
の場合は、ヘム鉄若しくは腸溶性物質で被覆したヘム鉄
及び賦形剤、結合剤、崩壊剤又はその他の適当な添加剤
を均等に混和したものを、適当な方法で顆粒状とした
後、滑沢剤その他の適当な添加剤を加えて圧縮成型す
る。又は、ヘム鉄若しくは腸溶性物質で被覆したヘム鉄
及び賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤又はその他の適当
な添加剤を均等に混和したものを、直接圧縮成型して製
造することができる。

【００１９】カプセルの場合は、例えば、ヘム鉄若しく
は腸溶性物質で被覆したヘム鉄をそのまま、又は賦形
剤、結合剤、崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を均
等に混和したものを、適当な方法で顆粒状とした後、流
動促進剤その他の適当な添加剤を加えてカプセル充填す
る。又は、ヘム鉄若しくは腸溶性物質で被覆したヘム鉄
に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、又はその他
の適当な添加剤を均等に混和したものを、直接カプセル
に充填して製造するか、あらかじめ製造した顆粒にヘム
鉄若しくは腸溶性物質で被覆したヘム鉄、流動促進剤を
加えてそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に
混合した後、カプセル充填する。

【００２０】粉末剤は、腸溶性物質でコーティングした
ヘム鉄を原料として、分散媒を使用し、常法により市販
の造粒機（例えば、不二パウダル社製等）を使用して製
造する。具体的には流動層造粒機を使用した流動層造粒
法、攪拌造粒機を使用した攪拌造粒法、転動造粒機を使
用した転動造粒法等を例示することができる。また、使
用される分散媒としては、水系の物質、非水系の物質を
使用することができるが、ヘム鉄の物性と食品製剤とし
ての利用を考慮すると、天然油脂を使用することが望ま
しい。

【００２１】ヘム鉄含有経口組成物中には、ビタミンＢ
2、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、パントテン酸、ビオチ
ン、葉酸、ビタミンＣ、ビタミンＥなどのビタミンも配
合することができる。

【００２２】経口組成物中に、ヘム鉄を重量換算で４〜
１０％、より具体的には、９．５％含有させるのが好ま
しい。経口組成物は、１日に一人当たりヘム鉄換算重量
で、３０〜７０ｍｇ、より具体的には、６３mg投与する
ことができるが、適用対象及びその症状等により、適宜
投与量を設定することができる。

【００２３】

【実施例】試験結果１［へム鉄の吸収に対する胃酸の影
響］胃酸がヘム鉄の吸収に対する影響を確認するために、次
の実験を行った。実験方法は胃酸分泌を抑制しないラッ
トと胃酸の分泌を抑制したラットにそれぞれ同じ量のヘ
ム鉄を胃ゾンデを用いて経口投与し、投与後5、15及び3
0分の血清鉄について比較した。

【００２４】試験方法ヘム鉄は蒸留水により２ mg/mLの濃度に調製した。動
物は４週齢のＳＤ系ラット15匹を用いて体重に差がでな
いように１群５匹の３群に振り分けた。群設定は胃酸分
泌群、胃酸分泌抑制群および蒸留水投与群の計３群を設
定した。なお、胃酸分泌の抑制処理は群分け終了後に行
った。ヘム鉄の投与量は１mg/kgとし、投与は各群とも
に20時間絶食した後に、胃ゾンデを用いて0.5 mL/kgの
用量で１回行った。採血は各群とも投与後５、１５及び
３０分にヘパリンナトリウム加注射筒を用いて頸静脈か
ら経時的に行った。採取した血液は４℃、1500Ｇ、10分
の条件で遠心し血漿を分離した。測定項目はヘム鉄の吸
収を直接反映するパラメータである血清鉄（濃度、μｇ
／ｄＬ）とし、測定はNitroso-PSAP法により行った。統
計処理は血清鉄について平均値と標準偏差を算出し、胃
酸分泌群と胃酸分泌抑制群の採血時間ごとの比較を胃酸
分泌群を対照としたＦ−ｔ検定により行った。結果を表
１に示す。

【００２５】

【表１】

【００２６】蒸留水投与群の血清鉄がほぼ同値で推移し
ていることから本実験での経時採血による血清鉄への影
響は認められなかった。胃酸分泌群、胃酸分泌抑制群の
血清鉄は蒸留水投与群より高値を示しており、両群とも
にヘム鉄の吸収が認められた。一方、胃酸分泌抑制群と
胃酸分泌群の比較では投与後５、15分で胃酸分泌抑制群
の血清鉄が胃酸分泌群よりも有意な増加を示しており、
ヘム鉄の吸収は胃酸分泌抑制群が高かった。

【００２７】以上の結果は胃酸がヘム鉄の吸収が悪くす
ることを示しており、ヘム鉄を胃酸から保護することに
より、へム鉄の吸収が改善されることが示される。

【００２８】試験結果２［腸溶性カプセルへム鉄吸収試
験］実験は、それぞれ同じ量のヘム鉄を封入したシェラック
コーティングハードカプセル（以下、腸溶性カプセルと
いう）とコーティングしていない胃で溶解するハードカ
プセル（以下、ハードカプセルという）を成人男性に経
口投与して投与後30、60及び180分の血清鉄を比較する
ことにより行う。腸溶性カプセル及びハードカプセルの
空カプセル組成は、表２に示す。

【００２９】

【表２】

【００３０】実験方法ヘム鉄は、腸溶性カプセル、ハードカプセルともに３号
カプセルを用いて15.75 mg/カプセルの含量となるよう
に調製した。被験者は健康な26〜39歳の成人男性５人と
した。

【００３１】実験は、腸溶性カプセルとハードカプセル
のクロスオーバーとし、始めに実験１として腸溶性カプ
セルを、次に実験２としてハードカプセルの投与を行
う。また、実験１と実験２の間隔は２週間とした。投与
量は１人４カプセル（63.0 mg/man）とし、投与は12時
間絶食した後に、４カプセルを単回投与して、直後に蒸
留水200mLを飲水させる。採血は投与前、投与後30、60
及び180分に行う。採取した血液は４℃、1500Ｇ、10分
の条件で遠心し血清を分離した。測定項目はヘム鉄の吸
収を直接反映するパラメータである血清鉄（濃度、μｇ
／ｄＬ）とし、測定はNitroso-PSAP法により行う。統計
処理は血清鉄について平均値と標準偏差を算出し、ノン
パラメトリック処理を行った。結果を表２に示す。

【００３２】

【表３】

【００３３】実験１と実験２の投与前の血清鉄に差がな
いことから、２週間の間隔をあけて実施した実験２にお
いて実験１の残余効果がないことが示される。

【００３４】両実験とも投与後の血清鉄が投与前よりも
増加しており、実験１の腸溶性カプセルを用いた投与、
実験２のハードカプセルを用いた投与ともにヘム鉄の吸
収が示される。一方、その比較では投与後30、60及び18
0分ともに実験１の血清鉄が実験２よりも高値を示す。
特に投与後30，60分では有意な差となっており、腸溶性
カプセルによるヘム鉄の吸収改善が示される。

【００３５】試験結果３［腸溶性被覆ヘム鉄錠剤の吸収
試験］実験は、それぞれ同じ量のヘム鉄を含有するシェラック
コートをした錠剤（以下、シェラック錠剤という）とシ
ェラックコートをしない錠剤（以下、一般錠剤という）
を成人男性に経口投与して投与後30、60及び180分の血
清鉄を比較することにより行う。シェラック錠剤及び一
般錠剤の空錠剤組成を表４に示す。

【００３６】

【表４】

【００３７】実験方法ヘム鉄は、１錠当たり15.75 mg/錠の含量となるように
調製し、シェラック錠剤としては、必要量をシェラック
コートして使用した。被験者は健康な26〜39歳の成人男
性５人とした。実験は、シェラック錠剤と一般錠剤のク
ロスオーバーとし、始めに実験１としてシェラック錠剤
を、次に実験２として一般錠剤の投与を行う。また、実
験１と実験２の間隔は２週間とした。投与量は、１人４
錠（63.0mg/man）とし、投与は20時間絶食した後に、４
錠を単回投与して、直後に蒸留水200mLを飲水させる。
採血は投与前、投与後30、60及び180分に行った。採取
した血液は４℃、1500Ｇ、10分の条件で遠心し血清を分
離した。測定項目はヘム鉄の吸収を直接反映するパラメ
ータである血清鉄（濃度、μｇ／ｄＬ）とし、測定はNi
troso-PSAP法により行った。統計処理は血清鉄について
平均値と標準偏差を算出し、ノンパラメトリック処理を
行った。結果を表５に示す。

【００３８】

【表５】

【００３９】実験１と実験２の投与前の血清鉄に差がな
いことから、２週間の間隔をあけて実施した実験２にお
いて実験１の残余効果がないことが示される。

【００４０】両実験とも投与後の血清鉄が投与前よりも
増加しており、実験１のシェラック錠剤の投与、実験２
の一般錠剤の投与ともにヘム鉄の吸収が示される。一
方、その比較では投与後30、60及び180分ともに実験１
の血清鉄が実験２よりも高値を示している。特に、投与
後30、60分では有意な差となっており、シェラック錠剤
によるヘム鉄の吸収改善が示される。

【００４１】このように、ヘム鉄を腸溶性製剤化するこ
とにより、経口投与において、鉄の吸収が高まることが
わかる。したがって、本発明の組成物は、少量の摂取量
で従来のヘム鉄商品では改善されにくかった貧血の改善
や予防に有用である。

【００４２】

【発明の効果】本発明により、効果的に体内吸収がされ
る、ヘム鉄含有経口組成物が提供される。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 9/60 Ａ６１Ｋ 47/30 47/30 47/36 47/36 Ａ６１Ｐ 7/06 Ａ６１Ｐ 7/06 Ａ６１Ｋ 37/14 Ｆターム(参考） 4B018 LE01 LE02 LE03 MD06 MD20 MD38 ME14 MF08 4B035 LC06 LC16 LE01 LE07 LG01 LG15 LG25 LK14 LP36 4C076 AA38 AA54 BB01 CC14 CC40 EE01 EE30 FF25 GG16 4C084 AA02 BA33 MA52 NA11 ZA551

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】腸溶性製剤化した、ヘム鉄含有経口用組成
物。
【請求項２】腸溶性物質で被覆されているヘム鉄を含有
する、ヘム鉄含有経口用組成物。
【請求項３】腸溶性物質が、ツエイン、シェラック及び
アルギン酸ナトリウムの中から選ばれる１種以上であ
る、請求項２記載のヘム鉄含有経口用組成物。
【請求項４】カプセル、錠剤又は粉末剤の形態である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載のヘム鉄含有経口用
組成物。
【請求項５】食品である、請求項１〜４のいずれか１項
に記載のヘム鉄含有経口用組成物。