JP2002181784A - 液体クロマトグラフ質量分析計 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 必要な測定データだけを効率よく採取できる
だけでなく、ＬＣ部からの溶出試料の濃度や定性情報に
応じてＭＳ部の見かけ上のダイナミックレンジや動作条
件を変更する操作を適切に実行できるようなＬＣ／ＭＳ
を提供する。 【解決手段】 試料を含むキャリア液がまず副検出器に
入り、更にそれより所定時間後に主検出器（質量分析
計）に入るようにＬＣ／ＭＳの流路を構成する。分析
中、制御装置は副検出器の出力信号からクロマトグラム
を作成し、その波形処理により各ピークの時間範囲ｔｓ
０〜ｔｅ０をリアルタイムで求める。また、制御装置
は、前記時間範囲ｔｓ０〜ｔｅ０より所定時間Δｔだけ
遅れた時間範囲ｔｓ１〜ｔｅ１においてのみ、主検出器
により測定データを採取する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、液体クロマトグラ
フ質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）に関し、特に、ＬＣ／ＭＳ
の測定の自動制御に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ＬＣ／
ＭＳを用いた分析においては、液体クロマトグラフ部
（ＬＣ部）の送液条件、質量分析部（ＭＳ部）による測
定の開始／終了条件、測定すべき質量数の範囲、測定モ
ード（例：ＭＳモード、ＭＳ／ＭＳモード、ＭＳⁿモー
ドから選択）等の測定条件を、分析時間の経過に応じて
適宜変更することがある。このような分析を行う場合、
分析者は予め分析の内容に応じて測定条件の時間毎の設
定（メソッド）を定め、制御装置に入力しておく。そし
て、制御装置は、そのメソッドに従って分析が行われる
ようにＬＣ／ＭＳの各部の動作を制御する。

【０００３】ＬＣ／ＭＳを用いた分析において、例え
ば、分析対象の成分が既知の成分である場合、ＬＣ部に
よる送液条件を定めれば、クロマトグラム上で目的成分
のピークが現れる時間（保持時間）が求められ、更に
は、その目的成分がＭＳ部に入る時間も求められる。そ
こで、そのピークがＭＳ部を通過する特定の時間におい
てのみＭＳ部により測定データを採取するようにすれ
ば、不要なデータを採取することがなくなる。しかし、
分析対象の成分が未知であるような分析（例えば、不純
物の検出）の場合、ピークがどの時間に現れるかを予め
知ることはできない。このような場合への対処方法とし
て、長い分析時間に渡り広範囲の質量数について測定デ
ータをもれなく採取し、記憶装置（固定磁気ディスク
等）に保存することが考えられるが、このようにする
と、結果として不要なデータ（クロマトグラムにおいて
ピークの存在しない区間に対応するデータ）まで保存さ
れてしまうため、大きな記憶領域が無駄に消費されると
いう問題が生じる（図５参照）。

【０００４】上記問題に鑑みて構成されたクロマトグラ
フ質量分析装置が特公平５−２４４５８号公報（特許第
１８１６２１２号）に開示されている。このクロマトグ
ラフ質量分析装置では、測定により得られた全イオンク
ロマトグラム（ＴＩＣ）のデータを別の記憶装置（半導
体メモリ等）に一時保持し、そのデータを波形処理する
ことによりクロマトグラムのピークが存在する時間範囲
を求め、その時間範囲に得られた測定データのみを記憶
装置に保存するようにしている。しかし、このような構
成では、全イオンクロマトグラムの大量のデータを一時
的に保持するための高速且つ大容量の記憶装置が必要と
なる。特に、ＭＳ部が飛行時間型（ＴＯＦ型）である場
合、１回の質量走査毎に数１００キロバイト〜数メガバ
イトのデータが発生し、しかもクロマトグラム波形処理
のためには波長走査を数回〜十数回実行しなければなら
ない。このように大量のデータを保持するには高価な大
容量の半導体メモリが必要であり、装置の製造コストが
それだけ増大してしまう。

【０００５】また、ＭＳ部がイオントラップ型である場
合、次のような問題がある。すなわち、イオントラップ
型質量分析計では、電極空間にトラップされたイオンに
よる空間電荷の影響があるため、電極空間内にトラップ
可能なイオン量には上限が存在する。従って、直線性を
以て定量の可能な濃度範囲（ダイナミックレンジ）はあ
る程度限定されたものとならざるを得ない。そこで、Ｌ
Ｃ部から溶出する試料の濃度に応じてイオントラップへ
のイオンの導入時間を適宜制限することにより、見かけ
上のダイナミックレンジを大きくする（上限を高くす
る）ことが従来より行われている。例えば、前記のよう
な操作を自動的に行う方法としてＡＳＣ（Automatic Se
nsitivity Control）と呼ばれる手法が知られている。
この方法では、１回前の質量走査で得られたデータに基
づいて試料の濃度変化をモニタし、試料濃度が高いとき
には、図６に示したようにイオントラップへのイオンの
導入時間を一時的に短くすることにより、電極空間内の
空間電荷が過剰になることを防止する。しかし、この方
法では、クロマトグラムのピークの立上りが急峻である
場合にフィードバック処理が間に合わず、図７に示した
ような制御の遅れが発生し、クロマトグラムの波形が乱
れてしまう。

【０００６】また、例えば、ＭＳのイオン検出器の信号
をＡ／Ｄ変換するＡ／Ｄ変換器の分解能が低い（量子化
ビット数が小さい）場合、それに応じてダイナミックレ
ンジも小さくなるが、このような場合でも、イオン検出
器の信号強度に応じてアナログアンプの倍率を適切に切
り換える（信号強度が高いときに倍率を下げる）ことに
より、見かけ上のダイナミックレンジを大きくすること
ができる。しかし、ＴＯＦ型のＭＳでは、５００ＭＨｚ
〜数ＧＨｚという高速でＡ／Ｄ変換を行う必要があるた
め、測定中にリアルタイムでアナログアンプの倍率を切
り換えようとしても、切り換え操作が間に合わず、図７
に示したような制御の遅れが発生してしまう。

【０００７】本発明は以上のような課題を解決するため
に成されたものであり、その目的とするところは、必要
な測定データだけを効率よく採取できるだけでなく、Ｌ
Ｃ部からの溶出試料の濃度に応じてＭＳ部の見かけ上の
ダイナミックレンジを変更する操作を適切に実行できる
ようなＬＣ／ＭＳを提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に成された本発明は、主検出器たる質量分析計と、該質
量分析計とは別に設けられた副検出器とを備え、液体ク
ロマトグラフ部からの試料がまず前記副検出器に入り、
それより所定時間だけ遅れて前記質量分析計に入るよう
に流路が構成された液体クロマトグラフ質量分析計であ
って、前記副検出器の出力信号から得られるクロマトグ
ラムを波形処理することにより該クロマトグラムのピー
クを検出するピーク検出部、及び前記ピークの前記クロ
マトグラムにおける保持時間に応じて前記質量分析計の
測定動作を制御する制御部を備えることを特徴とする液
体クロマトグラフ質量分析計を提供する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明に係るＬＣ／ＭＳの実施形
態について図面を参照しながら説明する。図１のＬＣ／
ＭＳ１０は、キャリア液を流路に供給するための送液装
置１２、流路を流れるキャリア液に試料を導入するため
の試料導入部１４、キャリア液中の試料を成分毎に分離
するためのカラム１６、キャリア液中の試料成分の濃度
に応じた強度の信号を出力する２つの検出器１８、２
０、及び、検出器の動作を制御する制御装置２２を備え
ている。

【００１０】２つの検出器のうち、第１の検出器１８は
本発明にいう副検出器であり、第二の検出器２０は主検
出器（質量分析計）である。図１では副検出器１８とし
て紫外線（ＵＶ）検出器が用いられているが、この他に
も、フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器等の非破
壊型検出器が好適に利用できる。ただし、副検出器を非
破壊型とすることは本発明にとって必須ではない。例え
ば、図１のＬＣ／ＭＳ１０において、カラム１６から流
出する液をスプリッタで２方向に分岐させ、一方の分岐
路には副検出器１８を配設し、他方の分岐路には主検出
器２０を配設するというように流路を構成した場合、副
検出器１８に非破壊型検出器を用いても、主検出器２０
による試料の測定を正常に行うことができる。なお、上
記のように流路を構成する場合、スプリッタから副検出
器１８までキャリア液が流れるのにかかる時間は、同液
がスプリッタから主検出器２０まで流れるのにかかる時
間よりも十分に短くなるように分岐路の長さや容量を設
計しておく。

【００１１】図１のＬＣ／ＭＳ１０による分析手順は次
の通りである。まず、分析者は分析目的に応じてメソッ
ドを作成又は予め用意されたメソッドの一つを選択し、
制御装置２２へ分析開始を指示する。ここでは、分析対
象成分を特定せず、試料に含まれる全ての成分を分析対
象とするものとする。前記指示を受けた制御装置２２
は、送液装置１２によるキャリア液の供給流量やカラム
１６の温度等をメソッドに従って設定し、十分な時間が
経過した後、試料導入部１４によりキャリア液中に試料
を導入する。キャリア液に導入された試料はカラム１６
で成分毎に分離され、ＵＶ検出器１８に入る。ＵＶ検出
器１８は各成分を検出し、その濃度に応じた信号を出力
する。

【００１２】制御装置２２は、上記のようにしてＵＶ検
出器１８が出力する信号から得られる測定データを処理
することによりリアルタイムでクロマトグラムを作成
し、ピーク検出のための波形処理を行う。いま、図２の
クロマトグラム中のピークＡの波形処理を行うことを考
える。この処理において、制御装置２２は、まずピーク
Ａの開始時刻ｔｓ０及び終了時刻ｔｅ０をメモリ（図示
せず）に保存する。そして、ピークが完全に通過した
ら、制御装置２２は、時間範囲ｔｓ０〜ｔｅ０より所定
時間Δｔだけ遅れた時間範囲ｔｓ１〜ｔｅ１を主検出器
２０による測定範囲と定める。ここで、上記所定時間Δ
ｔは、キャリア液の流量やＵＶ検出器１８から質量分析
計２０までの流路の長さ・容量等に基づいて予め算出し
ておく。なお、測定範囲の決定は極めて短時間で完了す
るが、測定範囲の決定前にピークＡの成分が質量分析計
２０に到達しないよう、Δｔが必要十分な長さになるよ
うに予め流路を構成しておく。

【００１３】上記のように測定範囲を決定した後、制御
装置２２は、時刻ｔｓ１に質量分析計２０による測定
（すなわち質量分析計２０の出力信号から得られる測定
データの採取）を開始し、時刻ｔｅ１に同データの採取
を停止する。このようにすると、ピークＡに対応する測
定データをもれなく採取することができる一方、それ以
外の不要なデータは採取されないため、記憶装置（図示
せず）の記憶領域を効率よく利用することができる。

【００１４】図１のＬＣ／ＭＳ１０による分析におい
て、分析対象成分に応じてＵＶ検出器１８の測定波長を
適切に選択すると、制御装置２２は分析対象成分のピー
クをそれ以外の不純物のピークから区別することができ
る。また、副検出器１８としてＰＤＡ検出器のような定
性能力のある検出器を利用しても同様に成分の区別が可
能である。このような場合、制御装置２２は、分析対象
成分を予め指定した測定モード（例えばＭＳⁿモード）
で測定する一方、それ以外の成分（不純物）は別の測定
モード（例えばＭＳモード）で測定するという制御を実
行するような構成とすることができる。すなわち、図３
に示したように、制御装置２２は、ピークを検出する度
に、先に説明したような手順で質量分析計２０による測
定の時間範囲を決定するとともに、そのピーク成分が分
析対象成分であるかどうかを判定し、その判定結果に応
じて測定モードを決定する。このようにすると、測定中
に検出される成分に応じて分析モードをリアルタイムで
変更することができるため、分析対象成分についての測
定と不純物の測定を別個に行う必要がなくなり、分析効
率が向上する。

【００１５】図１のＬＣ／ＭＳによる分析において、成
分の濃度に応じて質量分析計の見かけ上のダイナミック
レンジを大きくする手順について図４を参照しながら説
明する。なお、ここでは、質量分析計２０がイオントラ
ップ型であるものとする。

【００１６】制御装置２２は、副検出器１８の出力信号
から得られる測定データに基づく波形処理において、先
に説明したように各ピークの開始時刻及び終了時刻を取
得するとともに、ピーク検出中の各時点における信号強
度を求める。そして、例えば図中の符号Ｘで示したよう
に、信号強度が質量分析計２０のダイナミックレンジの
上限に対応する強度を超えている時間範囲が存在すると
き、制御装置２２は、前記時間範囲Ｘと同じ又はＸより
僅かに大きい時間範囲Ｘ０を設定し、更に、その時間範
囲Ｘ０よりも所定時間Δｔだけ遅れた時間範囲Ｘ１をダ
イナミックレンジ変更時間と定める。その後、制御装置
２２は、ダイナミックレンジ変更時間Ｘ１の間だけイオ
ントラップへのイオン導入時間を短くする。このように
すると、図４の最下段に示したように、飽和した部分の
ない理想的な波形が得られる。

【００１７】なお、図４の例では、ダイナミックレンジ
の変更は２段階とし、ダイナミックレンジ変更時間Ｘ１
の間だけイオン導入時間を２分の１にしているが、ダイ
ナミックレンジの変更方法はこれに限られないことは言
うまでもない。例えば、副検出器１８のクロマトグラム
の波形に応じてダイナミックレンジを連続的に変更する
ことにより、質量分析計２０のクロマトグラムが略一定
になるようにしてもよい。

【００１８】なお、副検出器１８から得られる測定デー
タが成分の吸収スペクトルを表す場合でも、制御装置２
２により上記のような各種処理を行うことができる

【００１９】

【発明の効果】以上のように、本発明によれば、質量分
析計の測定データを全て記憶装置に保存するのではな
く、試料成分のピークに対応する必要且つ十分な測定デ
ータのみ記憶装置に保存することができるため、記憶装
置の記憶領域を効率的に利用できる。また、不要な測定
データまで一時保存する必要がないため、比較的安価な
小容量の記憶装置やメモリを利用して装置の製造コスト
を抑えることができる。また、従来は、カラムの状態や
キャリア液の影響などで分析対象成分の保持時間が変化
した場合、その変化に合わせてメソッドを修正する必要
があったが、本発明によればそのような修正を行う必要
がないため、メンテナンス性が向上する。また、質量分
析計の見かけ上のダイナミックレンジをリアルタイムで
自動的に変更することにより、装置の性能を飛躍的に向
上させることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明の一実施形態におけるＬＣ／ＭＳの概
略構成図。

【図２】 副検出器から得られる測定データに基づいて
質量分析計の動作を制御する方法の一例を示す図。

【図３】 分析対象成分とそれ以外の成分との間で異な
る測定モードを選択する制御の一例を示す図。

【図４】 成分の濃度に応じて質量分析計の見かけ上の
ダイナミックレンジを大きくする制御の一例を示す図。

【図５】 クロマトグラムにおける不要データの発生時
間を示す図。

【図６】 試料濃度に応じて質量分析計の見かけのダイ
ナミックレンジを変更する制御の例を示す図。

【図７】 図６の制御においてダイナミックレンジの変
更制御に遅れが発生する様子を示す図。

【符号の説明】

１０…液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ／ＭＳ） １２…送液装置 １４…試料導入部 １６…カラム １８…ＵＶ検出器（副検出器） ２０…質量分析計（主検出器） ２２…制御装置

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 主検出器たる質量分析計と、該質量分析
   計とは別に設けられた副検出器とを備え、液体クロマト
   グラフ部からの試料がまず前記副検出器に入り、それよ
   り所定時間だけ遅れて前記質量分析計に入るように流路
   が構成された液体クロマトグラフ質量分析計であって、 前記副検出器の出力信号から得られるクロマトグラムを
   波形処理することにより該クロマトグラムのピークを検
   出するピーク検出部、及び前記ピークの前記クロマトグ
   ラムにおける保持時間に応じて前記質量分析計の測定動
   作を制御する制御部を備えることを特徴とする液体クロ
   マトグラフ質量分析計。