JP2001520985A - 浸透圧性薬剤放出系 - Google Patents

浸透圧性薬剤放出系

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    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

(57)【要約】 本発明は膜及びジヒドロピリジンコアを含む経口的に投与されるべき浸透圧性薬剤放出系ならびに該放出系の製造法に関する。さらに、本発明はヒト及び動物のための薬剤として用いるための浸透圧性薬剤放出系ならびにヒト及び動物における病気の処置及び／又は予防のために薬剤を製造するための該浸透圧性薬剤放出系の適用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はシェル及び製薬学的に活性な物質を含有するコアから成る経口的に投
与される浸透圧性薬剤放出系（ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｓ
ｙｓｔｅｍ）ならびにその製造法に関する。本発明はさらにヒト及び動物におけ
る薬剤として用いるための浸透圧性薬剤放出系ならびにヒト及び動物における病
気の処置及び／又は予防のための薬剤の製造における浸透圧性薬剤放出系の使用
に関する。
【０００２】 原則的に、浸透圧性薬剤放出系は当該技術分野の現状において知られている。
周囲の媒体に制御された速度で薬剤の活性成分を送達するためのエネルギー源と
して一般に浸透圧が用いられる。結局、これらの型の系は浸透圧ポンプと呼ばれ
る。浸透圧性薬剤放出系の包括的概覧は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏ
ｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ３５（１９９５），１−２１に見いだすことができ
、そこでは多重−室系（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｃｈａｍｂｅｒ ｓｙｓｔｅｍｓ）
と単−室系（ｓｉｎｇｌｅ−ｃｈａｍｂｅｒ ｓｙｓｔｅｍｓ）の間に基本的な
区別が設けられている。その最も基本的な形態の場合、単−室系は出口を有する
半透膜から作られているシェルならびに固体形態の活性成分を含有するコアを含
む通常の錠剤から成る。経口的投与に続き、水が半透膜を介してコア内に通過し
、活性成分を溶解し、次いでそれが出口を介して放出される（米国特許第３ ８
４５ ７７０号）。しかしながら、この原理は高度に水溶性の活性成分の場合に
用いるためのみに適しており、それはこれらが十分に高い浸透圧を生むことがで
きる唯一の活性成分だからである。結局、溶解性の低い活性成分のために特別に
、いわゆる二重−室系（ｄｏｕｂｌｅ−ｃｈａｍｂｅｒ ｓｙｓｔｅｍｓ）（「
プッシュ−プル」系（“ｐｕｓｈ−ｐｕｌｌ”ｓｙｓｔｅｍｓ））が開発された
（米国特許第４ １１１ ２０２号；ヨーロッパ特許出願番号５２ ９０７）。
しかしながら、そのような二−室系（ｔｗｏ−ｃｈａｍｂｅｒ ｓｙｓｔｅｍｓ
）の製造は技術的な点で非常に複雑である。結果として、単−室系が多重−室系
を越える基本的な利点を有している。錠剤の内部で十分な浸透圧を達成しながら
、溶解性の低い薬剤の場合に単−室系の利点を利用するために、コアが活性成分
及びある種のポリマー性膨潤剤を有し、水を加えるとそれが外部の半透膜を介し
て膨張し、膨潤剤中に部分的に懸濁された活性成分と一緒に放出される単−室系
が提案された。ある種のポリマー性膨潤剤の選択はこの系において決定的に重要
なことであり、それはＥＰ−Ａ−０ ２７７ ０９２に記載されている通り、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド又はポリメチルメタクリレートのよ
うなある種の膨潤剤は非常に高い膨張圧を生じ、短時間の後にシェルの半透膜が
完全に破裂して開き、活性成分が所望通りに遅延された又は制御された方法で放
出される代わりに短時間内に放出されるからである。かくして、この問題を解決
するために、ＥＰ−Ａ−０ ２７７ ０９２は親水性ポリマー性膨潤剤の特定の
選択、すなわちビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー及びエチレンオキシド
ホモポリマーの混合物を提供している。
【０００３】 ＷＯ ９６／４００８０は、製薬学的に活性な成分、水溶性浸透圧剤（ｗａｔ
ｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｏｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）及び水−膨張可能ポリマ
ーから作られているコアを含んでなる浸透圧性単−室系のための一般的保護をク
レームしている。しかしながら、ＥＰ−Ａ−０ ２７７ ０９２ですでに指摘し
た通り、すべてのポリマー性親水性膨潤剤がこれらの単−室系で用いるために適
しているわけではなく、所望通りに制御された方法で活性物質が単−室系から放
出されることを保証するために、注意深い選択が成されねばならない。ＷＯ ９
６／４００８０の実施の具体的な形態においては、材料の中でポリエチレンオキ
シド及びセルロース又はそれらの誘導体が水−膨潤可能ポリマーとして用いられ
ている。
【０００４】 単−室系から成る制御された、すなわち一般的には遅延された放出を有する浸
透圧性薬剤放出系は、原則的には、放出の間に出口が開裂し、活性成分の制御さ
れない放出を生ずることなく、活性成分の最大の放出を可能にしなければならな
い。しかしながら、単−室系の間の共通の問題は、錠剤の内部で生ずる浸透圧が
活性成分を完全に放出するためには不十分なために実質的割合の活性成分が錠剤
中に残ることである。かくして、上記の系の欠点は、それが活性物質をシェル膜
から及び出口を介して完全に放出せず、比較的大きい割合の活性物質が吸収され
ず、未使用で排泄されることである。しかしながら、実質的浸透圧を生む水−膨
張可能ポリマーの使用は錠剤を開裂させるか又は破裂さえさせ、かくして遅延さ
れ、制御された放出の達成を妨げ得る。
【０００５】 当該技術分野において既知の浸透圧性薬剤放出系に共通して見られる他の問題
は、コーティングされていない錠剤のコアは十分な機械的安定性が不足しており
、それがそれにコーティングすることを困難にしていることである。
【０００６】 原則的には浸透圧性薬剤放出系は容易に製造され、合理的な価格の薬理学的に
許容され得る材料から成り、有利な方法での活性成分の放出を可能にしなければ
ならない。
【０００７】 驚くべきことに、２つの特定の親水性水−膨張可能ポリマーの特定の重量比に
おける組合わせをコア成分として使用することが、製薬学的に活性な物質、好ま
しくはジヒドロピリジンをその活性成分として含有する浸透圧性単−室薬剤放出
系の上記の所望の特質を達成するために特に適していることが見いだされた。本
発明の発明者等は、水−膨張可能ポリマーとしての特定の重量濃度におけるヘテ
ロ多糖類キサンタン及びビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーの組合わせが
、出口を開裂させ、制御されない方法で活性成分を放出させることなく、シェル
からの活性物質の事実上完全な放出を可能にすることを見いだした。
【０００８】 理論的束縛に頼るものではないが、キサンタンとビニルピロリドン−酢酸ビニ
ルコポリマーの間の組合わせの非常に好ましい放出性は、特に、それが構造的に
粘性の溶液を生成し、その粘度が流れる間に横歪の増加に応答して減少するとい
うことによるものであると仮定される。明らかにこれは、膜が開裂することのな
い、出口からの活性物質の特に均一な放出を可能にし、活性物質は比較的長時間
をかけて均一且つほとんど完全に放出される。
【０００９】 水−膨張可能ポリマーとして用いる場合、キサンタンはＥＰ−Ａ−０ ２７７
０９２及びＷＯ ９６／４００８０で用いられているポリエチレンオキシドよ
り取り扱い易いという利点も有しており、それはいわゆるＴＯＭＳ効果（摩擦抵
抗の低下−ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｆｒｉｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｉｓｔａ
ｎｃｅ）をそれが引き起こさないからである。水−膨張可能ポリマーとしてのポ
リエチレンオキシドの使用と比較したキサンタンの使用に伴う他の利点は、ポリ
エチレンオキシドは、一般に有機溶媒を用いて湿式−顆粒化されるのみであり（
例えばＥＰ−Ａ−０ ２７７ ０９２におけるように）、製造の間に爆発防護手
段を取らねばならず；別の場合、乾燥状態で錠剤を製造しなければならず（ＷＯ
９６／４００８０）、それがコア成分の混合物の劣った流動性、粉塵の発生及
び錠剤コアの低度の硬度のような乾式−錠剤製造の既知の欠点を生ずることにあ
る。
【００１０】 本発明は、 −水−透過性であるがコアの成分に対して非透過性である材料から成り、少なく
とも１つの開口部を有するシェル、ならびに −コア から成り、コアは −１５〜３５重量％の製薬学的に活性な物質 −２０〜５０重量％のキサンタン −１０〜３０重量％のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー を含有し、 ここで必要に応じて、１００重量％の残りは他の親水性膨張可能ポリマー、浸透
圧的に活性な添加剤及び製薬学的に許容され得る添加材料から成る群より選ばれ
る少なくとも１つの成分により補足され、重量％数はコア成分の合計重量に関す
るものであり、コア成分の合計が１００％となる 浸透圧性薬剤放出系により、上記の当該技術分野の現状の問題を克服するもので
ある。
【００１１】 浸透圧性薬剤放出系のシェルは水−透過性であるがコアの成分に対して非透過
性である材料から成る。そのようなシェル材料は原則として既知であり、例えば
ＥＰ−Ａ−０ ２７７ ０９２に記載されている。シェルの製造に適した材料は
、例えば胃腸管で代謝されない、すなわち改変されずに排泄される文献において
既知のポリマー物質から成る（米国特許第３ ９１６ ８９９及び３ ９７７
４０４号を参照されたい）。例えば、アセチル基により１〜３回あるいはアセチ
ル基により１〜２回及びアセチルと異なるアセチル残基によりさらに１回置換さ
れているアシル化セルロース誘導体（セルロースエステル）、例えば酢酸セルロ
ース、三酢酸セルロース、酢酸セルロースエチルカルバメート、酢酸フタル酸セ
ルロース、酢酸セルロースメチルカルバメート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸
ジメチルアミノ酢酸セルロース、酢酸エチル炭酸セルロース、酢酸クロロ酢酸セ
ルロース（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅａｃｅｔａｔ−ｃｈｌｏｒａｃｅｔａｔ）、酢酸
セルロースエチルオキシレート、酢酸メチルスルホン酸セルロース、酢酸ブチル
スルホン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸ジエチルアミノ酢酸
セルロース、酢酸オクタン酸セルロース、酢酸ラウリン酸セルロース、酢酸ｐ−
トルオールスルホン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及び他の酢酸セルロース
誘導体ならびに酢酸アガロース（Ａｇａｒａｃｅｔａｔ）及び酢酸アミロースが
用いられる。半透膜として用いるのに適した材料には、エチルセルロース及びポ
リマー性エポキシド、アルキレンオキシドとアルキルグリシジルエーテルのコポ
リマー、ポリグリコール及びポリ−乳酸誘導体ならびに他のそれらの誘導体も含
まれる。事実上、水−不溶性であるアクリレートの混合物（例えばアクリル酸エ
チルエステルとメタクリル酸メチルエステルの共重合物）も用いることができる
。必要に応じて、光−保護剤コーティングをシェルに適用することができる。光
−保護剤コーティングのために適した材料には、ポリエチレングリコールのよう
な適した可塑剤及び二酸化チタン及び酸化鉄のような顔料と組み合わされたヒド
ロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなポ
リマーが含まれる。
【００１２】 浸透圧性薬剤放出系のシェルの製造で用いられる量及び成分は、既知の方法で
胃腸液の浸透の速度に影響する。概して、胃腸液の浸透の速度はコーティングの
量の増加とともに低下する。
【００１３】 本発明の浸透圧性薬剤放出系のシェルは少なくとも１つの開口部又は通路を有
し、そこを通って活性成分及び他のコア成分が徐々に出てくる。開口部はレーザ
ー孔あけ、機械的孔あけ又は打抜き機構を用いてシェルに切り込まれる。シェル
中に１つもしくはそれより多い開口部があることができる。開口部の好ましい寸
法は０．２〜１．６ｍｍ又はより好ましくは０．４〜１．２ｍｍである。開口部
の構造及び製造の手段は当該技術分野において既知であり、例えば米国特許第４
０６３０６４、４０８８８６４及び３９１６８９９号ならびにＥＰ−Ｂ−０２７
７０９２に記載されている。
【００１４】 本発明の浸透圧性薬剤放出系のコアは以下の成分： −１５〜３５重量％の製薬学的に活性な物質 −２０〜５０重量％のキサンタン −１０〜３０重量％のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー を含有するか又は主としてそれらから成り、 ここで必要に応じて、１００重量％の残りは他の親水性膨張可能ポリマー、浸透
圧的に活性な添加剤及び製薬学的に許容され得る添加材料から成る群より選ばれ
る少なくとも１つの成分により補足され、重量％数はコア成分の合計重量に関す
るものであり、コア成分の合計が１００％となる。
【００１５】 好ましくはコアは： −２０〜３０重量％の製薬学的に活性な物質 −２５〜４０重量％のキサンタン −１０〜２０重量％のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー を含み、 ここで必要に応じて、１００重量％の残りは他の親水性膨張可能ポリマー、浸透
圧的に活性な添加剤及び製薬学的に許容され得る添加材料から成る群より選ばれ
る少なくとも１つの成分により補足され、重量％数はコア成分の合計重量に関す
るものであり、コア成分の合計は１００％となる。
【００１６】 浸透圧性薬剤放出系で通常用いられる他の成分も、それらの存在が最初に記載
した問題の解決に悪影響を有していなければ、含まれ得る。
【００１７】 コア中に存在する活性成分は製薬学的に活性な物質、好ましくは１０００ｇの
水中に≦１ｇという最高溶解度を有する難溶性（ｓｐａｒｉｎｇｌｙ ｓｏｌｕ
ｂｌｅ）活性物質、特に結腸においてなお吸収されるような活性物質、特別には
、例えばＥＰ−Ａ−００７１８１９に記載されているジヒドロピリジンの既知の
種類から選ばれる活性物質、例えば、ニフェジピン及びニソルジピンである。そ
れらはカルシウムアンタゴニストとして作用し、高血圧の指示における心臓血管
薬としてならびに虚血性脳障害の処置及び予防において用いられる。
【００１８】 ニフェジピンの使用が特に好ましい。
【００１９】 本発明の浸透圧性薬剤放出系のコア中に存在する活性物質の量は、コア成分の
合計質量に対して測定される場合に１５〜３５重量％、好ましくは２０〜３０重
量％そして最も好ましくは１９〜２３重量％である。
【００２０】 親水性水−膨張可能ポリマーであるキサンタンは、浸透圧性薬剤放出系のコア
の主成分の１つである。それは例えばＲｈｏｄｉｇｅｌR（Ｍｅｙｈａｌｌによ り製造）の商標名の下に商業的に入手可能なアニオン性ヘテロ多糖類である。
【００２１】 実施の好ましい形態の場合、キサンタンは８００μｍ未満の粒度を有する。い
くつかの場合には、８００μｍより大きい粒度は放出性の悪化に導き得る。実施
の特に好ましい形態の場合、キサンタンの粒子は５００μｍより小さい。
【００２２】 キサンタンの量は、コア成分の合計質量に対して測定される場合に２０〜５０
重量％、好ましくは２５〜４０重量％そして最も好ましくは２８〜３２重量％で
ある。
【００２３】 ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、本発明の浸透圧性薬剤放出系の
コアの他の主成分である。このコポリマーは当該技術分野において既知であり、
モノマー成分のいずれの混合物を用いても製造することができる。例として、好
ましい商業的に入手可能な製品であるＫｏｌｌｉｄｏｎR ＶＡ６４（ＢＡＳＦ により製造）は６０：４０共重合物である。光−散乱試験により決定されるその
平均分子量Ｍｗは一般に約４５，０００〜７０，０００の範囲である。本発明の
浸透圧性薬剤放出系のコア中のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーの量は
、コア成分の合計質量に対して測定される場合に１０〜３０重量％、好ましくは
１０〜２０重量％そして最も好ましくは１５〜２０重量％である。これは５：１
〜２：３というキサンタン対ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーの好まし
い重量比を生ずる。
【００２４】 好ましくは本発明の浸透圧性薬剤放出系は、水−膨張可能ポリマー及びコア成
分としてキサンタン及びビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーのみを含有す
る。
【００２５】 本発明の実施の特に好ましい形態の場合、浸透圧性薬剤放出系は少なくとも１
種の浸透圧的に活性な添加剤及び／又は少なくとも１種の製薬学的に許容され得
る添加材料を含有する。
【００２６】 上記の場合、浸透圧性薬剤放出系のコアは好ましくは： −２０〜３０重量％の活性物質 −２５〜４０重量％のキサンタン −１０〜２０重量％のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー −１０〜３０重量％の浸透圧的に活性な物質 −８〜２０重量％の少なくとも１種の製薬学的に許容され得る添加材料 を含有し、 ここで重量％数はコア成分の合計重量に関するものであり、コア成分の合計は１
００％となる。
【００２７】 本発明の浸透圧性薬剤放出系は、水−膨張可能ポリマー及びコア成分としてキ
サンタン及びビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーのみを含有するのが好ま
しいが、必要に応じてコアは他の親水性膨張可能ポリマー、例えばヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース及びポリアクリル酸もしくはその塩を含有することができる
。
【００２８】 コア中のいずれの追加の親水性膨張可能ポリマーも、最初に記載した問題の解
決に不利な影響を有していない量で本発明の浸透圧性薬剤放出系中に存在する。
【００２９】 しかしながら、本発明で用いられる親水性水−膨張可能ポリマーにはポリエチ
レンオキシド（ポリエチレングリコール）が含まれず、すなわち本発明の浸透圧
性薬剤放出系のコアはポリエチレンオキシド添加物を含有しない。
【００３０】 原則として、本発明の浸透圧性薬剤放出系のコア中の任意の浸透圧的に活性な
添加剤は制限を受けない。薬局方、“Ｈａｇｅｒ”又は“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ”に挙げられている水溶性プロ
セス材料のような、その使用が製薬において困ることがないと考えられるいずれ
の水溶性物質も用いることができる。特に適した材料には無機もしくは有機酸の
水溶性塩又は高度に水溶性の非−イオン性有機物質、例えば炭水化物、特に糖あ
るいはアミノ酸が含まれる。例えば、選ばれる浸透圧的に活性な添加剤は無機塩
、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムのような
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物、硫酸塩、炭酸塩及び重炭酸塩
ならびにリン酸塩、水素もしくは二水素リン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、安息香
酸塩、クエン酸塩又はクエン酸アスコルビン酸塩（ｃｉｔｒｉｃ ａｓｃｏｒｂ
ａｔｅ）から成ることができる。他の可能な物質には、ペントース、例えばアラ
ビノース、リボース又はキシロース、ヘキソース、例えばグルコース、フルクト
ース、ガラクトース又はマンノース、二糖類、例えばスクロース、マルトース又
はラクートスあるいは三糖類、例えばラフィノースが含まれる。水溶性アミノ酸
には、グリシン、ロイシン、アラニン及びメチオニンが含まれる。塩化ナトリウ
ムの使用が特に好ましい。これらの浸透圧的に活性な添加剤の好ましい濃度は、
コア成分の合計質量に対して測定される場合に１０〜３０重量％であるが、最も
好ましい濃度は１５〜２０重量％である。
【００３１】 本発明の浸透圧性薬剤放出系のコアは、次のもの：重炭酸ナトリウムのような
緩衝材料、デンプングリコール酸ナトリウムのような破裂剤、ステアリン酸マグ
ネシアムのような滑沢剤、錠剤−製造プロセス材料、ＥＰ−Ｂ−０２７７０９２
，ｐ．５，１０〜２５行に記載されているもののような保護コロイド、ＥＰ−Ｂ
−０２７７０９２，ｐ．５，２９〜３２行に記載されているもののような軟化剤
、ＥＰ−Ｂ−０２７７０９２，ｐ．５，３３〜４４行に記載されているもののよ
うな界面活性剤ならびにＥＰ−Ｂ−０２７７０９２，ｐ．５，４５〜４７行に記
載されているもののような担体材料の中から選ばれる１種もしくはそれより多い
製薬学的に許容され得る添加材料を含有することもできる。
【００３２】 本発明の実施の特別に好ましい形態の場合、コアは： −１９〜２３重量％の活性物質 −２８〜３２重量％のキサンタン −１５〜２０重量％のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー −１５〜２０重量％の塩化ナトリウム −５〜７重量％の重炭酸ナトリウム −６〜９重量％のデンプングリコール酸ナトリウム −＜１重量％のステアリン酸マグネシウム を含有し、ここで重量％数はコア成分の合計重量に関するものであり、コア成分
の合計は１００％となる。
【００３３】 本発明の浸透圧性薬剤放出系は、例えばＥＰ−Ｂ−０２７７０９２，ｐ．６，
７〜１４行におけるように、種々の形態で記述され得る。それは好ましくは錠剤
形態で利用され得る。
【００３４】 本発明はまた、本発明に従う浸透圧性薬剤放出系の製造のための方法に関し、
その方法ではコアの成分を一緒に混合し、あるいは湿式−顆粒化もしくは乾式−
顆粒化し、錠剤とし、得られるコアにシェルをコーティングする。湿式顆粒化は
多くの場合に錠剤コアの成分の湿潤性を増し、入っている胃腸液がより容易にコ
アに浸透するのを可能にし、それは多くの場合により速く且つより完全な活性成
分の放出に導く。結局、湿式顆粒化が好ましい。
【００３５】 本発明に従う浸透圧性薬剤放出系は、ヒト及び動物の病気、例えば循環器系疾
患（ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、感染、炎症性疾患、痛み、
喘息、ガン、マラリア、血栓症、糖尿病、心臓の不整脈、低血糖症、真菌症、う
つ病、体における塩−及び液−パランスの病気、栄養代謝の病気、例えば糖代謝
の障害、冠動脈性心疾患、高血圧及び脳機能障害の処置及び／又は予防のためな
らびにクモ膜下出血に続く神経学的欠損の治療のために用いられる。高血圧及び
冠動脈性心疾患の処置のための本発明の浸透圧性薬剤放出系の使用が特に好まし
い。
【００３６】
【実施例】
実施例１及び２（乾式−顆粒化された成分を有する錠剤） 組成コア １ ２ ニフェジピン ３６．００ｍｇ ３６．００ｍｇ キサンタン ５０．９６ｍｇ ５０．９６ｍｇ （ＲｈｏｄｉｇｅｌR、商品、Ｍｅｙｈｅｌｌ） コポリビドン ２９．４５ｍｇ ２９．４５ｍｇ （ＫｏｌｌｉｄｏｎR ＶＡ６４、商品、ＢＡＳＦ、ビニルピロリドン−酢酸ビ ニルコポリマー） 塩化ナトリウム ２８．７１ｍｇ ２８．７１ｍｇ 重炭酸ナトリウム １０．１５ｍｇ １０．１５ｍｇ デンプングリコール酸ナトリウム １２．７４ｍｇ １２．７４ｍｇ エーロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ） ０．８５ｍｇ ０．８５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．６８ｍｇ ０．６８ｍｇシェル （浸透圧膜（ｏｓｍｏｔｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ）） 酢酸セルロース ８．４５ｍｇ １１．４０ｍｇ ポリエチレングリコール ３３５０ ０．４５ｍｇ ０．６０ｍｇ 大体の錠剤重量 １７８．５ｍｇ １８１．６ｍｇ 錠剤のフォーマット ６ｒ９ｍｍ ６ｒ９ｍｍ 製造法 ニフェジピン、ＫｏｌｌｉｄｏｎR ＶＡ６４（上記の量の７０重量％）、Ｒ ｈｏｄｉｇｅｌR、塩化ナトリウム及び重炭酸ナトリウムを一緒に混合し、次い で乾式−顆粒化した。次いで顆粒を錠剤とした。錠剤コアに浸透圧膜の成分を含
有する有機コーティングをコーティングした。コーティングされた錠剤を続いて
乾燥した。得られた錠剤の直径は６ｍｍであった。
【００３７】 続いて、ハンドドリルを用い、直径が約８００μｍの開口部を各錠剤中に作っ
た。
【００３８】 実施例３及び４（湿式−顆粒化された成分を有する錠剤） 組成コア １ ２ ニフェジピン ３６．００ｍｇ ３６．００ｍｇ キサンタン ５０．９６ｍｇ ５０．９６ｍｇ （ＲｈｏｄｉｇｅｌR、商品、Ｍｅｙｈｅｌｌ） コポリビドン ２９．４５ｍｇ ２９．４５ｍｇ （ＫｏｌｌｉｄｏｎR ＶＡ６４、商品、ＢＡＳＦ、ビニルピロリドン−酢酸ビ ニルコポリマー） 塩化ナトリウム ２８．７１ｍｇ ２８．７１ｍｇ 重炭酸ナトリウム １０．１５ｍｇ １０．１５ｍｇ デンプングリコール酸ナトリウム １２．７４ｍｇ １２．７４ｍｇ エーロジル ０．９０ｍｇ ０．９０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５０ｍｇ ０．５０ｍｇシェル （浸透圧膜） 酢酸セルロース ７．５０ｍｇ ９．４０ｍｇ ポリエチレングリコール ３３５０ ０．４０ｍｇ ０．５０ｍｇ 大体の錠剤重量 １７７ｍｇ １７９ｍｇ 錠剤のフォーマット ６ｒ９ｍｍ ７ｒ１０ｍｍ 製造法 ＲｈｏｄｉｇｅｌR、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム及びデンプングリコ ール酸ナトリウムを一緒に混合し、次いで水中のニフェジピン及びＫｏｌｌｉｄ
ｏｎR ＶＡ６４の懸濁液を用いて湿式−顆粒化した。次いで顆粒をエーロジル 及びステアリン酸マグネシウムと混合した。続いて混合物を錠剤にした。錠剤コ
アに浸透圧膜の成分を含有する有機コーティングをコーティングした。コーティ
ングされた錠剤を続いて乾燥した。得られた錠剤の直径はそれぞれ６ｍｍ及び７
ｍｍであった。
【００３９】 続いてハンドドリルを用い、それぞれ約６００μｍの直径を有する２つの開口
部を各錠剤中に作った。
【００４０】 参考例１（ＥＰ−Ａ−０２７７０９２の実施例３に相当する） 組成コア ニフェジピン ５０．００ｍｇ ポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）凝固剤 ２０．００ｍｇ コポリビドン １８．００ｍｇ （ＫｏｌｌｉｄｏｎR ＶＡ６４、商品、ＢＡＳＦ、ビニルピロリドン−酢酸ビ ニルコポリマー） 塩化ナトリウム ２０．００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．００ｍｇシェル （浸透圧膜） 酢酸セルロース １１．２０ｍｇ ポリエチレングリコール ４０００ １．５０ｍｇ 大体の錠剤重量 １２２．７ｍｇ 錠剤のフォーマット ７ｒ１０ｍｍ 製造法 ニフェジピン、ポリオックス凝固剤、ＫｏｌｌｉｄｏｎR ＶＡ６４、塩化ナ トリウム及びステアリン酸マグネシウムを一緒に混合した。しかしながら有機溶
媒の使用を避けるために、次いで混合物を前の顆粒化なしで錠剤とした。錠剤コ
アに浸透圧膜の成分を含有する有機コーティングをコーティングした。塩素化炭
水化物の使用を避けるために、酢酸セルロース３２０Ｓ型の代わりに酢酸セルロ
ース３９８−１０型を用いた。コーティングされた錠剤を続いて乾燥した。得ら
れた錠剤の直径は７ｍｍであった。
【００４１】 続いてハンドドリルを用い、直径が約８００μｍの開口部を各錠剤中に作った
。
【００４２】 参考例２（ＷＯ−９６／４００８０の実施例１に相当する） 組成コア ニフェジピン ３３．００ｍｇ ポリオックス ＷＳＲ ３０３ ２７．５０ｍｇ ポリオックス ＷＳＲ Ｎ８０ ５５．００ｍｇ デンプングリコール酸ナトリウム ８２．５０ｍｇ ラクトース ７４．２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．７５ｍｇシェル （浸透圧膜） 酢酸セルロース １２．４８ｍｇ ポリエチレングリコール ４００ ０．７８ｍｇ スクロース ｍｉｃｒ． １．５６ｍｇ トリアセチン ０．７８ｍｇ 大体の錠剤重量 ２９１ｍｇ 錠剤のフォーマット ９ｒ１５ｍｍ 製造法 ニフェジピン、ポリオックス ＷＳＲ ３０３、ポリオックス ＷＳＲ Ｎ８
０、デンプングリコール酸ナトリウム、ラクトース及びステアリン酸マグネシウ
ムを一緒に混合した。次いで混合物を錠剤とした。 得られた錠剤コアは非常に柔らかく、それがさらなる加工を困難にした。錠剤コ
アに浸透圧膜の成分を含有する有機コーティングをコーティングした。続いてコ
ーティングされた錠剤を乾燥した。得られた錠剤の直径は９ｍｍであった。続い
てハンドドリルを用い、直径が約８００μｍの開口部を各錠剤中に作った。ＷＯ
−９６／４００８０の図１に描かれているＷＯ−９６／４００８０の実施例１に
関して挙げられている放出量は、下記の試験条件下で観察されなかった。
【００４３】 パドル法（ｐａｄｄｌｅ ｍｅｔｈｏｄ）を用いているＵＳＰ ＸＸＩＩＩに
おける「デバイス２（ｄｅｖｉｃｅ ２）」（合衆国薬局方（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔ
ｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ） ＵＳＰ ＸＸＩＩＩ １９
９５，ｐａｇｅｓ １７９１ ｔｏ １７９２）を用い、実施例及び参考例で製
造された浸透圧性薬剤放出系を調べ、その放出性を決定した。この目的のために
、ＥＲＷＥＫＡ社により製造される通常の放出装置を用いて活性成分の放出を測
定した。ドイツ薬局方、第９版に従い、３７℃及び１００ｒｐｍにおいて界面活
性剤を加えて緩衝液ｐＨ＝６．８（１０％）中で錠剤をインキュベーションした
。表に示す通り、２４時間以内に錠剤は活性成分を放出した。表における放出量
はコア中に最初に存在した活性成分の合計量に対する放出された活性成分の量の
パーセンテージとして表されている。
【００４４】
【表１】
【００４５】 表：実施例１〜４に従う錠剤及び参考例１〜２における錠剤からの活性成分の放
出。
【００４６】 結果は、本発明に従う浸透圧性薬剤放出系が、目標とされる放出速度に依存し
て適切な時間内にほとんど完全に活性成分を放出することを示している。対照的
に、当該技術分野において既知の浸透圧性薬剤放出系は放出時間の最後までに不
完全に活性成分を放出する。これは、２４時間の後、胃腸管の吸収−関連位置に
おける放出がもはやないこと及び浸透圧性薬剤放出系がその放出プラトーに達し
てしまったという仮定に基づいている。本発明に従う実施例である一方の実施例
１及び２ならびに他方の実施例３及び４は、乾式顆粒化と比較される湿式顆粒化
の効果を示す。前に説明した通り、湿式顆粒化は多くの場合に錠剤コアの成分の
湿潤性を増し、入ってくる胃腸液がより容易にコアに浸透するのを許し、それが
活性成分のより速く且つより完全な放出を生ずる。結局、湿式顆粒化が好ましい
。本質的に湿式顆粒化法の適用は、当該技術分野の現状で用いられるポリエチレ
ンオキシドと異なって有機溶媒を必要としない特別な水−膨張可能ポリマーを本
発明に従う浸透圧性薬剤放出系で用いることによってのみ可能とされる。本発明
に従う実施例である一方の実施例１及び２ならびに他方の実施例３及び４の間の
比較は、より多量のシェルコーティングが放出期間の開始時にある量の遅延（遅
滞時間（ｌａｇ ｔｉｍｅ））を生ずることならびに胃腸液の浸透の遅い速度の
結果として放出速度が遅くなることを示している。しかしながら、適用されるコ
ーティングの量にかかわりなく、本発明に従う実施例において放出容量は時間を
かけて等しくなる。
【００４７】 本発明の実施例２と参考例１の間の比較は、大体等しいコーティング量及びコ
ーティング組成ならびに同等の製造法（乾式顆粒化対直接錠剤−製造）を与えら
れ、本発明に従う浸透圧性薬剤放出系が大体等しい初期放出速度において有意に
より多い最終的放出を与えることを示している。これは、参考例で用いられる浸
透圧性薬剤放出系における活性成分の放出が事実上停止してしまった後期の時点
にさえ、本発明に従う浸透圧性薬剤放出系が比較的高い放出速度で活性成分を放
出し続けることを意味する。これは、参考例における活性成分の実質的割合が錠
剤中に残ることならびにかくしてそれが用いられずに排泄されることを意味する
。放出期間の間の後期の時点における遅い放出速度は参考例２においても観察さ
れた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 カニカンテイ，ランガ−ラオ ドイツ連邦共和国デー−51381レーフエル クーゼン・クベテインガーシユトラーセ24 アー (72)発明者 ブレンデル，エーリヒ ドイツ連邦共和国デー−42657ゾーリンゲ ン・イムベール10 (72)発明者 バイゼマン，クラウス ドイツ連邦共和国デー−51429ベルギツシ ユグラートバツハ・フオンタネシユトラー セ５ (72)発明者 ヒヤントライネ，エルンスト ドイツ連邦共和国デー−51061ケルン・モ ルゲングラーベン１ (72)発明者 アイゼレ，ミヒヤエル ドイツ連邦共和国デー−51469ベルギツシ ユグラートバツハ・アンデアフローラ２ア ー (72)発明者 ボツシエ，パトリク ドイツ連邦共和国デー−51519オーデンタ ール・シユリングホーフエナーシユトラー セ36 Ｆターム(参考） 4C076 AA47 AA96 BB01 CC11 DD25 DD41 EE08 EE30 EE38 FF06 FF09 FF31 FF61 4C086 AA01 AA02 BC25 MA01 MA04 MA35 MA52 NA12 ZA01 ZA15 ZA36 ZA40 ZA42

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 −水−透過性であるがコアの成分に対して非透過性である材
    料から成り、少なくとも１つの開口部を有するシェル、ならびに −コア から成り、コアは −１５〜３５重量％の製薬学的に活性な物質 −２０〜５０重量％のキサンタン −１０〜３０重量％のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー を含有し、 ここで必要に応じて、１００重量％の残りは他の親水性膨張可能ポリマー、浸透
    圧的に活性な添加剤及び製薬学的に許容され得る添加材料から成る群より選ばれ
    る少なくとも１つの成分により補足され、重量％数はコア成分の合計重量に関す
    るものであり、コア成分の合計が１００％となる浸透圧性薬剤放出系。
  2. 【請求項２】 ２０〜３０重量％の製薬学的に活性な物質 ２５〜４０重量％のキサンタン １０〜２０重量％のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー を含有し、 ここで必要に応じて、１００重量％の残りは他の親水性膨張可能ポリマー、浸透
    圧的に活性な添加剤及び製薬学的に許容され得る添加材料から成る群より選ばれ
    る少なくとも１つの成分により補足され、重量％数はコア成分の合計重量に関す
    るものであり、コア成分の合計が１００％となるコアを含む請求項２に記載の浸
    透圧性薬剤放出系。
  3. 【請求項３】 コアが少なくとも１種の浸透圧的に活性な添加剤を含むこと
    を特徴とする請求項１又は２に記載の浸透圧性薬剤放出系。
  4. 【請求項４】 コアが少なくとも１種の浸透圧的に活性な添加剤ならびに少
    なくとも１種の製薬学的に許容され得る添加材料を含有することを特徴とする請
    求項１〜３のいずれか１つに記載の浸透圧性薬剤放出系。
  5. 【請求項５】 ２０〜３０重量％の製薬学的に活性な物質 ２５〜４０重量％のキサンタン １０〜２０重量％のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー １０〜３０重量％の浸透圧的に活性な物質 ８〜２０重量％の少なくとも１種の製薬学的に許容され得る添加材料 を含有し、 ここで重量％数はコア成分の合計重量に関するものであり、コア成分の合計が１
    ００％となるコアを含む請求項１〜４のいずれか１つに記載の浸透圧性薬剤放出
    系。
  6. 【請求項６】 活性成分が難溶性活性物質であることを特徴とする請求項１
    〜５のいずれか１つに記載の浸透圧性薬剤放出系。
  7. 【請求項７】 活性成分が結腸においてなお吸収される活性物質であること
    を特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の浸透圧性薬剤放出系。
  8. 【請求項８】 活性成分がジヒドロピリジンであることを特徴とする請求項
    １〜７のいずれか１つに記載の浸透圧性薬剤放出系。
  9. 【請求項９】 活性成分がニフェジピンであることを特徴とする請求項１〜
    ８のいずれか１つに記載の浸透圧性薬剤放出系。
  10. 【請求項１０】 浸透圧的に活性な添加剤が塩化ナトリウムであることを特
    徴とする請求項１〜９のいずれか１つに記載の浸透圧性薬剤放出系。
  11. 【請求項１１】 製薬学的に許容され得る添加材料が製薬学的に許容され得
    る緩衝材料、製薬学的に許容され得る滑沢剤、製薬学的に許容され得る崩壊剤及
    び製薬学的に許容され得る錠剤製造プロセス材料の中から選ばれることを特徴と
    する請求項１〜１０のいずれか１つに記載の浸透圧性薬剤放出系。
  12. 【請求項１２】 製薬学的に許容され得る緩衝材料が重炭酸ナトリウムであ
    り、製薬学的に許容され得る滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、製薬学
    的に許容され得る崩壊剤がカルボキシメチルデンプンナトリウムであり、そして
    製薬学的に許容され得る錠剤製造プロセス材料であることを特徴とする請求項１
    １に記載の浸透圧性薬剤放出系。
  13. 【請求項１３】 １９〜２３重量％の製薬学的に活性な物質 ２８〜３２重量％のキサンタン １５〜２０重量％のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー １５〜２０重量％の塩化ナトリウム ５〜７重量％の重炭酸ナトリウム ６〜９重量％のカルボキシメチルデンプンナトリウム ＜１重量％のステアリン酸マグネシウム を含有し、ここで重量％数はコア成分の合計重量に関するものであり、コア成分
    の合計は１００％となるコアを含む請求項１〜１２のいずれか１つに記載の浸透
    圧性薬剤放出系。
  14. 【請求項１４】 錠剤の形態で存在することを特徴とする請求項１〜１３の
    いずれか１つに記載の浸透圧性薬剤放出系。
  15. 【請求項１５】 コアの成分を一緒に混合し、あるいは湿式−顆粒化もしく
    は乾式−顆粒化し、錠剤とし、得られるコアにシェルをコーティングすることを
    特徴とする請求項１〜１４のいずれかに記載の浸透圧性薬剤放出系の製造法。
  16. 【請求項１６】 ヒト及び動物における薬剤として用いるための請求項１〜
    １４のいずれか１つに記載の浸透圧性薬剤放出系。
  17. 【請求項１７】 高血圧、冠動脈性心疾患及び脳機能障害の処置のためなら
    びにクモ膜下出血後の神経学的欠損の治療のための薬剤の製造における請求項１
    〜１４のいずれか１つに記載の浸透圧性薬剤放出系の使用。
  18. 【請求項１８】 高血圧及び冠動脈性心疾患の処置のための薬剤の製造にお
    ける請求項１７に記載の浸透圧性薬剤放出系の使用。
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