JP2001502305A

JP2001502305A - ヤドリギ（Ｖｉｓｃｕｍ）抽出物

Info

Publication number: JP2001502305A
Application number: JP10515283A
Authority: JP
Inventors: ルエプ、ミシェル、オー
Original assignee: アールファルマゲゼルシャフトミットベシュレンクターハフツングウントコンパニーコマンデットゲゼルシャフト
Priority date: 1996-09-25
Filing date: 1997-09-25
Publication date: 2001-02-20
Also published as: ATE267606T1; EP0932410A1; DE59711672D1; DE19639375A1; AU4624397A; KR20000048564A; EP0932410B1; WO1998013053A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、経口投与薬剤の製剤に関し、任意にＥｃｈｉｎａｃｅａ抽出物、アーティチョーク（Ｃｙｎａｒａ）抽出物および／またはイラクサ（Ｕｒｔｉｃａ）抽出物と組み合わせた、特に乾燥抽出物等のヤドリギ（Ｖｉｓｃｕｍ）抽出物の新規な非経口使用に関する。特に、本発明は、小腸（薬剤または感染による損傷）、骨髄（例えば薬剤または放射線により引き起こされる顆粒球減少症の結果による形成不全症および機能不全症）、胸腺（機能障害、形成不全症または発育不全症）、脾臓（機能障害）、リンパ節（薬剤または放射線からの損傷による形成不全症または発育不全症）の疾病治療用、および、疼痛、肝臓、膵臓および腎臓疾病、および悪性腫瘍、特に乳房、頚部、大腸または前立腺の癌の化学薬剤と組み合わせた補助的治療用の薬剤製剤として、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ、アーティチョーク（Ｃｙｎａｒａ）および／またはＵｒｔｉｃａ抽出物とも組み合わせて用いられる、経口投与ヤドリギ(Ｖｉｓｃｕｍ)乾燥抽出物の利用に関する。Ｖｉｓｃｕｍ乾燥抽出物は、更に、白血球減少症、顆粒球減少症、リンパ球減少症、赤血球減少症および癌による免疫グロブリン欠乏症、特にＡＩＤＳ等の抑制免疫系を有する疾病の治療用の、細胞免疫賦活剤として好適であり、加えて、小腸、膵臓および腎臓の炎症性疾病、肝炎Ａ，ＢおよびＣ、下腿潰瘍等の皮膚外傷、単純ヘルペスＩおよびＩＩならびに帯状疱疹などの、バクテリアおよびウィルスにより引き起こされる疾病、および、コレステロール、ＬＤＬコレステロール、トリグリセリドのレベルを増加し、ＨＤＬコレステロールのレベルを減少させる高リポ蛋白血症の治療にも好適である。

Description

【発明の詳細な説明】ヤドリギ（Ｖｉｓｃｕｍ）抽出物本発明は経口投与される薬剤の製剤用のヤドリギ（Ｖｉｓｃｕｍａｌｂｕｍ）乾燥抽出物の利用に関する。ドリギは、主に熱帯地域において見られる約１１００種を含むヤドリギ科（Ｌｏｒａｎｔｈａｃｅａｅ）の内のヨーロッパ種であり、これはボダイジュ、ポプラ、モミ、マツ、リンゴ、カシ等の種々の木に常緑の部分寄生植物として生息し、約２５から１００ｃｍの大きさでほぼ球状の植物として成長し、特に冬季に落葉した樹木上に認められる。ヤドリギは、ビスコトキシムに加えて、アセチルコリン、コリンおよびレクチン、フラボノイド、リグナン、イノシット、サポニン、およびフェニルプロパン誘導体を含有している。ヤドリギは、古くより薬剤や魔除けとして使用されてきた。ヤドリギ抽出物や茶混合物中のＨｅｒｂａｖｉｓｃｉは、今日でもコリンと同様の活性を有する血圧降下剤として、主に関節症やリウマチ性疾病に用いられている。非経口投与されるヤドリギ抽出物の抗癌剤としての作用（異論がある）は、糖タンパク質を含有するタンパク質分画に起因されうる。ヤドリギは、主にヤドリギ抽出物から製造されるレクチン濃縮物をベースとした標準化された非経口投与製剤の形で処方され、腫瘍治療に使用されることが、従来技術で明らかになっている。対照的に、経口投与薬剤を提供することが本発明の目的である。本発明によれば、上記目的は、放射線、感染および化学的に引き起こされた器官および細胞組織の損傷治療用の、特に小腸(炎症性疾患および限局性腸炎クローン病)、骨髄（骨髄形成不全症）、胸腺（機能障害、形成不全症および発育不全）、脾臓（機能障害）、リンパ節（薬剤や放射線からの損傷に起因する形成不全症または発育不全症）、肝臓（萎縮症または壊死）、肝炎Ａ，ＢおよびＣ、膵臓（プロテアーゼ、エステラーゼ、カルボヒドラーゼおよびヌクレアーゼ等の外分泌機能の機能不全症およびランゲルハンス島内のカルボヒドラーゼ代謝の内分泌機能障害）、および腎臓（機能不全症）のＯ−ＭＡＬＴシステムの損傷の治療用、および、細胞の免疫賦活薬用、白血球減少症、顆粒球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、赤血球減少症、およびＡＩＤＳや腫瘍に起因する免疫グロブリン欠乏症の治療用、および高リポ蛋白血症、高蛋白血症および高脂血症の治療用の経口投与薬剤を製剤するために、ヤドリギ（Ｖｉｓｃｕｍ）抽出物、特に乾燥抽出物を用いることによって達成される。それゆえ、本発明は、特に、小腸（薬剤や感染による損傷）、骨髄（例えば薬剤または放射線により引き起こされる無顆粒白血球の結果としての形成不全症および機能不全症）、胸腺（機能障害、形成不全症または発育不全症）、脾臓（機能障害）、およびリンパ節（薬剤または放射線からの損傷に起因する形成不全症または発育不全症）の疾病の治療用、および化学薬剤とも組み合わされる、疼痛、肝臓、膵臓および腎臓疾病ならびに悪性腫瘍、特に乳房、頚部、大腸または前立腺の癌の治療補助剤用の薬剤製剤用の、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ、アーティチョーク（Ｃｙｎａｒａ）および／またはイラクサ（Ｕｒｔｉｃａ）抽出物とも組み合わされる、経口投与用ヤドリギ（Ｖｉｓｃｕｍ）乾燥抽出物に関する。ヤドリギ乾燥抽出物は、更に、細胞性免疫賦活剤用、白血球減少症、顆粒球減少症、リンパ球減少症、赤血球減少症および腫瘍に起因する免疫グロブリン欠乏症の治療用、特にＡＩＤＳ等の抑制免疫系を有する疾病の治療用、および例えば小腸、膵臓および腎臓の炎症性疾病、肝炎Ａ，ＢおよびＣ、下腿潰瘍による皮膚外傷、単純ヘルペスＩおよびＩＩ、および帯状疱疹等のバクテリアおよびウィルスにより引き起こされる疾病の治療用、高レベルのコレステロール、ＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、および低レベルのＨＤＬコレステロールを有する高リポ蛋白血症の治療用にも好適である。本発明によれば、血圧を含む循環系、および免疫および神経伝達系の限定されたパラメータは、ラットを用いる生体内研究において、ヤドリギ乾燥抽出物（ＶＮ）から、特にヤドリギ薬草からの製剤の経口投与後に影響を受ける。（ドイツＡｒｚｎｅｉｂｕｃｈに従うヤドリギ）使用されたヤドリギ乾燥抽出物（体重１ｋｇに対して１００ｍｇ）は以下の効果を引き起こした。 − 体重の平均発育においては、コントロール群と比較して、逸脱した効果はない。 − 脾臓および胸腺の平均器官重量の変化はない。 − 主に赤血球、多形核球、顆粒球、血小板および白血球等の免疫適格細胞、ならびにリンパ球、Ｔ、Ｂヘルパー、サプレッサおよびＮＫ細胞（ナチュラル・キラー細胞）の細胞数の増加。 − ヘモグロビン含有率、ヘマトクリット値およびカリウム濃度の増加。 − コレステロールおよびトリグリセリドと同様、ＧＬＤＨ、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＡＰおよびγ−ＧＴの濃度の増加。 − 降圧および鎮痛性効果の可能な成分としての血漿ノルアドレナリン濃度の低下。 − 収縮期の正常血圧および高血圧値の低下。以下は治療的に望ましい効果と見なされている。 − 収縮期血圧の臨床上検出可能な低下。 − 血液の流動性を高めるためのコレステロールおよびトリグリセリド濃度の減少。 − 赤血球数の増加、末梢血液中のヘモグロビン含有率の増加、酸素供給の増加の症状として、しかしまた止血活性の現在の証拠としての胸骨の海綿状物質中における赤骨髄による細胞生成の増加。これらは局所的かつ非経口の止血剤の効果とは明らかに異なる。 − 抗炎症効果の補助剤として限定された免疫適格細胞の増加、Ｔリンパ球、ヘルパーおよびサプレッサ細胞に対する相対的細胞数比の安定性、および一般的に細胞数の生理学的増加の発現として、全リンパ球細胞中での均一なパーセント増加。 − 肝臓治療効果の発現として、ＧＬＤＨ、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＡＰおよびγ−ＧＴの肝臓特異的活性値の減少。 − 望まない効果の発現の欠如これらの実験結果から、限定された血行力学的、血液学的および臨床化学的分析値において記録された変化は、文献に記載されているように、および例えば更に市販されている製剤で証明されているように、ヤドリギ治療薬の降圧作用によるものと解釈されると結論付けられる。１２０名の患者に行った臨床的実験結果では、ヤドリギ抽出物製剤を用いた治療を６週行った後、座位で測定した収縮期および拡張期血圧において９％という著しい減少が認められる。この治療効果は、制御されたフォローアップ・パラメータ、および一般的な健康状態の障害としての高血圧、頭痛、めまい、および疲労し易いことにより引き起こされるパラメータの著しい改善を伴う。本発明に従って処置された群の経口投与ヤドリギ乾燥抽出物被覆錠剤と非経口用に市販されている抽出物は、全リンパ細胞の細胞数の増加に関して生物学的に等価な能力を示している。ヤドリギ乾燥抽出物を経口投与する場合、ヤドリギ製剤を非経口投与するのに比較して明らかに異なる活性プロフィールを示す。 − 脾臓および胸腺重量が増加しない。 − サプレッサ細胞等の特殊な型のリンパ性細胞における細胞数の増加を選択的に抑制せず、ヘルパー細胞の一時的な抑制すらしない。それゆえ、本実験的研究では、ヤドリギ乾燥抽出物は、体重１ｋｇに対して１００ｍｇの試験用量では評価パラメータに関し望ましくない効果は示さない。炭酸カルシウムおよび糖類を含有する顆粒の形状で、相当する標準的植物抽出物を用いて実験を行った。顆粒の補助剤としては、炭酸カルシウム、酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、滑石粉、トリアセチン、アラビアゴム、カルナウバ蝋、ショ糖、乳糖とシリカ、ポテトデンプンである。被覆錠剤は、選択的には、投薬後小腸等の所望する部位へ届き溶解するそれ自体は公知の被覆剤を有していてもよい（腸溶性コーティング）。例えば、セラック、酢酸フタル酸セルロース、セルロース誘導体およびその他が知られている。乾燥抽出物合成のための抽出は、水、有機溶媒または超臨界二酸化炭素を用いて行うことができる。特に本発明においては、植物を抽出するための抽出用溶剤としてメタノールを用いることが好ましい。剤型としては、新鮮な薬草特に圧搾ジュース、乾燥形状特に粉末、顆粒特にカプセル剤、錠剤特に被覆錠剤、または芳香製剤として用いることができる。実施例１動物および動物飼育平均体重３１０ｇの雄のＷｉｓｔａｒラットを、室温２１℃±１℃、相対湿度約６０％、昼夜リズム１２時間の通常飼育条件のもと飼育した。実験開始前に、それらを１２日間これらの飼育条件に環境順化させた。ラットにペレット状の標準食、ＡｌｔｒｏｍｉｎＣ１０００Ｍｉｓｃｈ．Ｎｒ．１００（Ａｌｔｒｏｇｇｅ，Ｌａｇｅ）を与えた。ラットには飲料水として任意に水道水を与えた。試験物質および用量：炭酸カルシウム／ショ糖の基材にヤドリギからの乾燥抽出物を含んだ顆粒核を持つコーティングされた錠剤；抽出用溶剤：精製水ＤＡＢ１０；出発薬剤：ヤドリギ（Ｈｅｒｂａｖｉｓｃｉ）ＤＡＢ１０；天然ヤドリギ抽出物（ＶＮ）（４−７：１）１５０ｍｇを含有するコーティングされた２４０ｍｇの錠剤核１個剤形：コーティングされた錠剤核顆粒１．６ｍｇ（自然の乾燥抽出物（ＶＮ）約１ｍｇ）を、蒸留水（ＶＮＳ）０．０２ｍｌに懸濁する。；ＶＮＳ０．５ｍｌ＝体重２５０ｍｇあたりＶＮ２５ｍｇ投与：試験物質を活発な動物の胃内にｒｉｇｉｄｂｕｌｂｏｕｓｐｒｏｂｅを用いて、１日１回７日間投与した。懸濁液は、投与直前に新しく調整し、均一な形態で投与した。コントロール動物には同量の生理食塩水を与えた。１０匹の雄のＷｉｓｔａｒラットを、試験のために下記の処置群に分けた。血液の採集：処置をして７日目、投薬から２時間後に、ラットの眼窩後部の静脈叢から２ｘ５００μｌの血液を抜き取り、ＥＤＴＡナトリウム塩被覆の容器に満たし、完全に混合した。本研究は規定された生体内モデルを用いて、生理学的フィードバック・メカニズムに異なる影響を与えることによる相乗効果である治療的効果を早期に示す特異的な諸指標を同時に確定することを目的とした。詳細には、末梢血中に下記のものが検出された。 − 組み合わせて：赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）、血小板（ＰＬＴ）、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、ヘマトクリット値（ＨＣＴ）、赤血球指数：平均赤血球容量（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、および赤血球分布幅（ＲＤＷ） − 流動細胞計測法により：白血球区別：顆粒球、単球、リンパ球、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ヘルパーおよびサプレッサ細胞 − カラム・クロマトグラフィーにより：アドレナリン、ノルアドレナリン − 組み合わせて：ＧＰＴ、ＧＯＴ、ＡＰ、ブドウ糖、コレステロール、トリグリセリド、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、Ｃａ、クレアチニン、尿素、総タンパク質全自動化血液分析装置ＳｙｓｍｅｘＫ−１０００を用いて、ＷＢＣ、ＲＢＣ、ＰＬＴ、ＨＧＢ、ＨＣＴ、ＭＣＶ、ＭＣＨ、ＭＣＨＣを定量することができた。本装置の主要なユニットは、主に油圧装置（ＨＳ）と電子装置（ＥＳ）から成っている。ＨＳは、吸引、ピペット採取、希釈、混合および溶解を行う。ＥＳは、ＨＳの信号を分析し変換してプリンターに結果を送信する。マイクロプロセッサを用いると、ＥＳは試験手順や試験場を監視もし、品質管理も行う。ヘマトクリット値は血液中の赤血球フラクションの容量％を示す。赤血球に含まれる色素蛋白であるヘモグロビン量は、赤血球数やヘマトクリット値に加えて、貧血診断において重要な基準となる。分類は赤血球指数によって行われる。赤血球径およびヘモグロビン含有率は、赤血球容量（ＭＣＶ＝平均赤血球容量）、赤血球中のヘモグロビン含有率（ＭＣＨ＝平均赤血球ヘモグロビン量）、および平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）によって特徴付けられる。赤血球分布幅（ＲＤＷ）は、赤血球不同症の尺度である。酵素、ブドウ糖、脂質、電解質、クレアチニン、尿素およびタンパク質等のパラメータは、分析装置ＣｏｂａｓＭｉｒａを用いて、選択的、方法志向的、光度測定またはイオン選択的な方法で定量した。白血球の区別は、全血サンプルを適当に溶解した後にフローサイトメータＦＡＣＳｃａｎを用いて行った。リンパ球の区別は、特定の単クーロン培養後に蛍光標示式細胞分取器（蛍光測定）を用いて行った。以下の項目を処置７日目に定量分析した。白血球（全量）、リンパ球（全量）、Ｔリンパ球（ＣＤ２＋／ＣＤ４５ＲＡ −）、Ｂリンパ球（ＣＤ２−／ＣＤ４５ＲＡ＋）、ヘルパー・リンパ球（ＣＤ４−／ＣＤ８ｂ＋）、およびＮＫ細胞（ＣＤ８ａ＋／ＣＤ８ｂ−）リンパ球の表現型を決定するため、蛍光色素と結合するように、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ社（サンディエゴ、米国）より供給されている以下の抗体を用いて培養した。フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）共役マウス対ラットＣＤ２単クーロン抗体、Ｒ−フィコエリトリン（Ｒ−ＰＥ）共役マウス対ラットＣＤ４５ＲＡまたはＡ／Ｂ単クーロン抗体、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）マウス対ラットＣＤ４単クーロン抗体、Ｒ−フィコエリトリン（Ｒ−ＰＥ）共役マウス対ラットＣＤ８（β鎖）単クーロン抗体、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）共役マウス対ラットＣＤ８ａ単クーロン抗体。アプローチ：ａ）ＣＤ２／ＣＤ４５ＲＡ＝ＴおよびＢ細胞ｂ）ＣＤ４／ＣＤ８ｂ＝Ｔ₄およびＴ₈細胞ｃ）ＣＤ８ａ／ＣＤ８ｂ＝ＮＫ細胞それぞれの抗体５μｌを室温、暗闇で２０分間、ＮａＥＤＴＡ血液５０μｌを用いて培養した。懸濁液をＢｅｃｔｏｎ−ＤｉｃｋｉｎｓｏｎのＬｙｓｅｓ試薬２ｍｌとともに攪拌し、記述されたように１０分間培養した。この液を６分間４００ｘｇにて遠心分離し、上澄み液を注ぎ出した。沈殿物をＣｅｌｌＷａｓｈ３ｍｌで洗浄し、６分間４００ｘｇにて遠心分離した。ペレットをＣｅｌｌＷａｓｈ１００μｌに溶解させた。懸濁液を流動細胞計測計を用いて分析した。アドレナリンおよびノルアドレナリンをフェニルホウ酸を用いてマトリックス・オンラインから単離し、続いてＨＰＬＣカラムにてイオン対相を用いて分離し、反応キャピラリー中トリヒドロキシインドール類（ＴＨＴ）に誘導し、蛍光定量法により検出した。臨床学的観察：実験開始前の環境順化の間および実験の継続中、動物の一般的状態を監視した。加えて、これらの体重を毎日測定した。赤血球、白血球、血小板試験物質ＶＮの電位は、赤血球（ＷＢＣ）、白血球（ＲＢＣ）、血小板（ＰＬＴ）数に対する刺激効果を通して間接的に決定される。試験物質ＶＮにおいて、測定の結果、コントロール群の相対値を１００％とした時、 − 白血球数が２５％¹⁾と極めて増加し、 − 赤血球数が７．２％および血小板数が７．３％とわずかに増加した。¹⁾ 対照群の対応する値＝１００％ヘモグロビン、ヘマトクリット値、赤血球指数処置群（ＶＮ）におけるヘモグロビン含有率とヘマトクリット値の増加率は、赤血球数の増加と相関している。指数値ＭＣＶ（ヘマトクリット値と赤血球数の商）およびＭＣＨ（ヘモグロビンと赤血球数の商）は、試験物質ＶＮの影響により、変化率の点では僅かに低く、ＭＣＨＣとしては僅かに高い。ビリルビン、クレアチニン、尿素、ブドウ糖、脂質、電解質およびタンパク質以下の臨床学的化学代謝測定量を、組み合わせによりかつ方法に特有な手法により分析した。ビリルビン、クレアチニン、尿素、グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）、アルカリフォスファターゼ（ＡＰ）、γ−グルタミル・トランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、ブドウ糖、脂質、コレステロール、トリグリセリド、カルシウム、ナトリウム、カリウム、塩素および総タンパク質。試験物質ＶＮにおいて、測定の結果、 − 以下の明らかな低下：ＧＬＤＨ９．５％ＧＰＴ１９．４％ＡＰ１２．８％ＧＧＴ１６．７％コレステロール２７．７％トリグリセリド４７．１％ − 以下は僅かに低下ＧＯＴ４．９％カルシウム５．８％塩素３．９％タンパク質３．６％ − 以下は明らかに増加カリウム１５．３％処置群ＩＩにおいて、多形核顆粒球、単球、ＴおよびＢリンパ球、ヘルパー、サプレッサおよびＮＫ細胞の細胞数をコントロール群と比較して測定した。試験物質ＶＮにおいて、測定の結果、 − ＩＩ群における白血球の増加２０．４％¹⁾ ＩＩ群におけるＴリンパ球の増加２４．６％ＩＩ群におけるＢリンパ球の増加１０．４％ＩＩ群におけるヘルパー細胞の増加２８．２％ＩＩ群におけるサプレッサ細胞の増加２９．４％ＩＩ群におけるＮＫ細胞の増加１０１％ＩＩ群における単球の増加２０１％カテコールアミン類の定量コントロール群と比較して、試験物質ＶＮはノルアドレナリン含有率において大きな影響を示している。後者はコントロール群と比較して処置されたＩＩ群において６０％低下している。対照的に、処置された群におけるアドリナリン含有率は僅かに増加している。実施例２ｏｐｅｎｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｉｃ研究において、平均年齢５８歳で、最低血圧（ＤＢ）９０−９４ｍｍＨｇという境界値の高血圧症（２０名）、ＤＢ９５ −１０４ｍｍＨｇという軽い高血圧症（３２名）、およびＤＢ１０５−１１４ｍｍＨｇという比較的重度の高血圧症（１２名）に苦しむ６４名の患者（女性３１名、男性３３名）を、平均２ヶ月半、被覆錠剤を用いて処置をした。被覆錠剤には、炭酸カルシウムおよびショ糖をベースとするヤドリギ乾燥抽出物１５０ｍｇが含まれている。平均収縮期血圧値は１６５から１３６ｍｍＨｇへと１８．２％低下し、拡張期血圧値は９５から８０ｍｍＨｇへと１５．８％増加した。１０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧の低下は、患者の５６％に、そして拡張期血圧値の低下は患者の３１％に観察された。過去に遡ると、処置後、患者は３つの群の集団に分けることができる。一つの群は２５名であり、本処置以前に血圧を降下させる如何なる薬剤も摂取していない。この群では、収縮期血圧値はほぼ１７２ｍｍＨｇであり、拡張期血圧値はほぼ９９ｍｍＨｇであった。被覆錠剤を用いると、それぞれ１４３ｍｍＨｇおよび７８ｍｍＨｇに低下した。それゆえ、低下率は、収縮期血圧値が１７％、拡張期血圧値が２２％であった。更に、被覆錠剤を処方する以前に、既にβ−ブロッカー、カルシウム拮抗薬またはＡＣＥ阻害剤での処置を行っていた患者を１つの群とした。この投薬にも関わらず、これらの患者は高血圧に苦しんでいた。この診断のために、化学的に定義された投薬での処置を中断し、被覆錠剤に置き換えた。これらの場合でも、平均血圧値の明らかな低下が確認された。収縮期血圧値は１７２ｍｍＨｇから１４１ｍｍＨｇに（−１９％）低下し、拡張期血圧値は９８ｍｍＨｇから７１ｍｍＨｇに（−２８％）低下した。被覆錠剤での処置の間、９名の患者は更にそれまで処方されてきた投薬を続けていた。この群においても血圧の低下が確認され、被覆錠剤と化学的に定義された血圧降下剤と組み合わせて用いると、化学的に定義された血圧降下剤を単独で用いるよりも血圧値により大きな効果をもたらすことが認められた。収縮期血圧値は１７０ｍｍＨｇから１４５ｍｍＨｇに（−１５％）低下し、拡張期血圧値は９９ｍｍＨｇから９０ｍｍＨｇに（−１０％）低下した。全般的健康状態の改善が、患者全体の４８％で報告されている。これは頭痛の減少や疲労およびめまいの症状への感受性の低下を含んでいる。２０名の被験者において、他の症状、主に耳鳴りが報告されている。２ヶ月半という平均処置期間の後、１６名の患者（−８０％）が改善したと報告している。他の患者は単純ヘルペスに対しての被覆錠剤の効果について供述している。処置後、３名の患者が、再発頻度が極めて減少したと報告している。最後に、２名の患者に関し、悪性腫瘍治療においての付加的効果が被覆錠剤の経口投与後に観察されたことは特筆すべきである。被覆錠剤のプラス効果は、血液の化学値においても認められている。それゆえ、コレステロール値は２５７から２３０ｍｇ／ｄｌに（−１１％）、トリグリセリド値は１９６から１５８ｍｇ／ｄｌに（−２０％）減少した。血糖値も、被覆錠剤での処置の間、例えば１０２．５５から９３．６ｍｈ／ｄｌ（−９％）に低下した。血液中の尿酸値も６．３から５．５ｍｇ／ｄｌ（−１３％）と減少した。ヤドリギ乾燥抽出物を含む被覆錠剤は、化学的に定義された血圧降下剤よりも目立たない形で、高い収縮期および拡張期血圧値を低下させる。この効果は脂質、ブドウ糖および尿酸レベルを減少させる効果も伴っている。被覆錠剤は負の副作用を示さなかった。化学的に定義された薬剤の許容度は、被覆錠剤の同時投薬後改善されたが、これは肝臓治療薬および鎮痛剤成分にも起因する。加えて、めまい症状、耳鳴り症候群および頭痛の頻度や強度を減少させる効果を（実験的に）有するヤドリギ特有の可能性がある。全患者に明確に現れた、全身の健康状態の症状に対する治療効果は、免疫状態の非特異的改善として解釈される。免疫抑制状態にある患者には、経口ヤドリギ処置が有益であり、動物実験から得られたデータと相関してリンパ球数の増加が認められる。動物実験の結果と臨床的研究にて得られた結果との比較では、コレステロール、トリグリセリドおよび収縮期血圧の場合では値の減少が、リンパ球および肝臓特異的酵素の場合では値の増加が認められることが通常の傾向である。ラットでなされた実験的研究において、赤色骨髄および例えば胸腺、脾臓、リンパ節およびＰｅｙｅｒ血小板等のリンパ性器官に対する限定された細胞成長抑止剤（体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの用量でのシクロホスファミド）の損傷効果は、被覆錠剤（経口投与後、体重１ｋｇ当たり１００ｍｇの活性成分：ヤドリギ抽出物）と同時に処置することにより明らかに低下される。アルキル化細胞成長抑止剤を投薬後、これは、萎縮や血液形成および骨髄、胸腺、脾臓、腸管膜および頚部リンパ節中のリンパ性細胞の損傷を引き起こすが、ヤドリギ製剤と同時に処置すると、部分的に偶発的な再生が組織学上認めることができる。ミクロ形態学において、相当する器官は、器官特異的構造の修復の兆候が明らかに認められ、また骨髄および特にリンパ球系の無傷な細胞を有する網状基質の再転移増殖も明らかに認められる。この血液形成およびリンパ細網組織の偶発的再生は、病理学的に増殖を増加することによる有糸分裂活性増大の徴候が認められない。リンパ節の場合、例えば、リンパ球系の細胞を有する網状組織の再転移増殖を組織学的に認めることができる。副皮質区域において、高密度に充填された無傷のリンパ性細胞が認められ、皮質区域においては、被覆下にリンパ節が形成されるはっきりした傾向にあるゆるやかに充填された無傷のリンパ球が認められる。リンパ節中のリンパ細網組織の特徴的な微細構造の修復により、機能も回復することは明らかである。より最近では、リンパ節の種々の反応方法が実際的に重要である。副皮質領域のＴ細胞の刺激が乳癌や頚部癌等の悪性腫瘍の排出領域に観察された場合、Ｂ細胞部位が活性化されるかまたはリンパ節の領域が活性化されない場合よりも、患者にとってよりよい予後となる。活性な外因性病原体に対する内因性免疫システムによる防御の成否は、宿主の免疫応答の強さや量に大きく依存している。宿主器官による完全な細胞および体液性の防御は、腫瘍の形成や広がりを制御できる。しかしながら、今日、免疫不全の最も重要な原因は、癌患者に対する細胞増殖抑制性のコルチコイド治療である。結局、経口剤型でのヤドリギ製剤は、治療学的に、悪性腫瘍処置の補助剤として、また化学的細胞増殖抑制および放射線医学による癌治療補助剤として好適である。様々な二次的代替方法では抽出物特有の形で薬力学的活動プロフィルを記載しているが、活性において「一般的な反応の基本図式」が認められる。活性物質、用量および投与の継続時間に応じて、内分泌腺、神経および免疫システム間の相互作用により目標の器官が影響を受ける。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１０月３０日（１９９８．１０．３０）【補正内容】請求の範囲１．一般的な免疫抑制状態の治療用、および細胞免疫賦活薬用の、経口投与薬剤の製剤において、標準化されたヤドリギ（Ｖｉｓｃｕｍ）抽出物特に乾燥抽出物を利用する方法。２．放射線、感染および化学的に引き起こされた器官および細胞組織の損傷、特に小腸（炎症性疾患および限局性腸炎クローン病）、骨髄（骨髄形成不全症）、胸腺（機能障害、形成不全症および発育不全）、脾臓（機能障害）、リンパ節（薬剤や放射線からの損傷に起因する形成不全症または発育不全症）、肝臓（萎縮症または壊死）、肝炎Ａ，ＢおよびＣ、膵臓（プロテアーゼ、エステラーゼ、カルボヒドラーゼおよびヌクレアーゼ等の外分泌機能の機能不全症およびランゲルハンス島内のカルボヒドラーゼ代謝の内分泌機能障害）、および腎臓（機能不全症）のＯ−ＭＡＬＴシステムの損傷の治療用、白血球減少症、顆粒球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、赤血球減少症およびＡＩＤＳや腫瘍にも起因する免疫グロブリン欠乏症の治療用、および高リポ蛋白血症、高蛋白血症および高脂血症の治療用の、請求項１に記載の利用方法。３．細胞の免疫賦活が、白血球、血小板、赤血球、多形核顆粒球、末梢血管系中のリンパ球ＴおよびＢ、ヘルパー、サプレッサ、およびＮＫ細胞、特にＢリンパ球の細胞数の増加を引き起こすこと、小腸中でｓＩＧＡの分泌を誘発することと関連する重要なリンパ球の増加が皮質領域およびＰｅｙｅｒの血小板（小腸）中のリンパ小節で認められること、全ての血液形成要素の増加が骨髄中で認められること、免疫適格性細胞の細胞刺激が胸腺、脾臓および腸間膜リンパ節中に認められること、および／または、肝臓、膵臓および腎臓の代謝機能（クレアチニン、尿酸、ブドウ糖、ＧＯＴ、ＧＰＴおよびＧＧＴの血清レベルの減少）が明らかに活性化されることを特徴とする請求項１に記載の利用方法。４．炭化水素代謝と肝臓および腎臓機能の疾病の治療用、前糖尿病、特に老衰形の前糖尿病の治療用、潜在的な糖尿病代謝状態、特に妊娠における治療用、感染、ストレスおよび／または肥満の治療用、化学的に定義された血圧降下剤を同時に投薬後相乗的な補助剤として高血圧症の治療用、および、膵臓の機能がいくらか残っている時に糖尿病の補助的治療用としての、請求項１に記載の利用方法。５．シクロホスファミド等の細胞成長抑止剤または放射線治療と組み合わせる場合も含めて、悪性腫瘍の治療、特に乳房、頚部、大腸または前立腺等の悪性腫瘍の治療用に、および、特にＡＩＤＳ等の抑制免疫システムを有する疾病の治療用に経口補助剤としての、請求項１に記載の利用方法。６．特に内分泌、神経および免疫系間の相互作用に正の効果を有する薬力学的成分等の鎮痛剤補助剤として、特にクロフィブラート、ＡＣＥ阻害薬、α−２受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬および／または利尿薬から選択される化学的に定義された物質と組み合わせて、化学療法、細胞成長抑止療法または放射線療法治療に対する許容度を増大するための、請求項１に記載の利用方法。７．特に限局性腸炎クローン病等の小腸の炎症性疾病、膵臓および腎臓の炎症性疾病、肝臓萎縮症、肝炎Ａ，ＢおよびＣ、下腿潰瘍等の皮膚外傷、単純ヘルペスＩおよびＩＩ、および帯状疱疹等の、バクテリアおよびウィルスにより引き起こされる疾病の処置に対する補助剤としての、請求項１または２に記載の利用方法。８．特に高コレステロール血症および／または高トリグリセリド血症等の高リポ蛋白血症の処置のための、請求項１に記載の利用方法。９．出血性疾患、特に不正子宮出血、またはホルモン性機能不全症特に無月経および月経困難症の治療のため、増大した出血の危険特にカルシウム拮抗薬および組み替え型組織プラスミノゲン活性化剤（ＰＡ）の任意の同時摂取により増大した出血の危険を低下させるため、特に癌患者において貧血を減少させるため、および血漿ノルアドレナリンレベルを低下させるために、また特に内分泌、神経および免疫系間の相互作用に正の効果を有する薬力学的成分としての鎮痛剤および耳鳴り治療補助剤としての、請求項１に記載の利用方法。１０．新鮮な植物、特に水性溶剤、有機溶剤および／または特に二酸化炭素等の超臨界溶剤を用いて抽出された抽出液としての新鮮な植物としての、乾燥状態、特に粉末としての、新鮮な植物または薬剤からの乾燥抽出物（乾燥植物）としての、顆粒剤特にカプセル剤としての、および錠剤特に被覆錠剤としての、または芳香剤としての、請求項１から８のいずれか一項に記載の利用方法。１１．新鮮な植物に対し２０：１から３５：１に相当するヤドリギ（Ｖｉｓｃｕｍ）抽出物を、薬剤対抽出物の比（天然ＤＥＶ）が４：１から７：１で使用することを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項または複数項に記載の利用方法。１２．放射線、感染および化学的に引き起こされた器官および細胞組織の損傷、特に小腸（炎症性疾患および限局性腸炎クローン病）、骨髄（骨髄形成不全症）、胸腺（機能障害、形成不全症および発育不全）、脾臓（機能障害）、リンパ節（薬剤や放射線からの損傷に起因する形成不全症または発育不全症）、肝臓（萎縮症または壊死）、肝炎Ａ，ＢおよびＣ、膵臓（プロテアーゼ、エステラーゼ、カルボヒドラーゼおよびヌクレアーゼ等の外分泌機能の機能不全症およびランゲルハンス島内のカルボヒドラーゼ代謝の内分泌機能障害）、および腎臓（機能不全症）のＯ−ＭＡＬＴシステムの損傷の治療用、白血球減少症、顆粒球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、赤血球減少症およびＡＩＤＳや腫瘍にも起因する免疫グロブリン欠乏症の治療用、および高リポ蛋白血症、高蛋白血症および高脂血症の治療用の、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ抽出物、特に乾燥抽出物（Ｅ．ｐａｌｌｉｄａおよびＥ．ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）、アーティチョーク（Ｃｙｎａｒａ）抽出物、および／またはイラクサ（Ｕｒｔｉｃａ）抽出物、特に根、葉または草からの乾燥抽出物と組み合わせてヤドリギ（Ｖｉｓｃｕｍ）抽出物を含有する、経口投与薬剤。１３．薬剤対抽出物の比４：１から８：１のＥｃｈｉｎａｃｅａ抽出物を含有することを特徴とする、請求項１２に記載の薬剤。１４．新鮮な植物に対し２５：１から３５：１に相当するアーティチョーク（Ｃｙｎａｒａ）抽出物を薬剤対抽出物の比が４：１から８：１で含有することを特徴とする、請求項１２に記載の薬剤。１５．薬剤対抽出物の比が６：１から１５：１のイラクサ（Ｕｒｔｉｃａ）抽出物を含有することを特徴とする、請求項１２に記載の薬剤。１６．放射線、感染および化学的に引き起こされた器官および細胞組織の損傷、特に小腸（炎症性疾患および限局性腸炎クローン病）、骨髄（骨髄形成不全症）、胸腺（機能障害、形成不全症および発育不全）、脾臓（機能障害）、リンパ節（薬剤や放射線からの損傷に起因する形成不全症または発育不全症）、肝臓（萎縮症または壊死）、肝炎Ａ，ＢおよびＣ、膵臓（プロテアーゼ、エステラーゼ、カルボヒドラーゼおよびヌクレアーゼ等の外分泌機能の機能不全症およびランゲルハンス島内のカルボヒドラーゼ代謝の内分泌機能障害）、および腎臓（機能不全症）のＯ−ＭＡＬＴシステムの損傷の治療用、白血球減少症、顆粒球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、赤血球減少症およびＡＩＤＳや腫瘍にも起因する免疫グロブリン欠乏症の治療用、および高リポ蛋白血症、高蛋白血症および高脂血症の治療用の、請求項１から１５のいずれか一項または複数項に定義されたヤドリギ（Ｖｉｓｃｕｍ）乾燥抽出物を炭酸カルシウムおよび糖類を含む顆粒剤の形状で含有する、経口投与薬剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 9/12 9/12 13/12 13/12 17/00 17/00 35/00 35/00 37/04 37/04 39/00 39/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．放射線、感染および化学的に引き起こされた器官および細胞組織の損傷、特に小腸（炎症性疾患および限局性腸炎クローン病）、骨髄（骨髄形成不全症）、胸腺（機能障害、形成不全症および発育不全）、脾臓（機能障害）、リンパ節（薬剤や放射線からの損傷に起因する形成不全症または発育不全症）、肝臓（萎縮症または壊死）、肝炎Ａ，ＢおよびＣ、膵臓（プロテアーゼ、エステラーゼ、カルボヒドラーゼおよびヌクレアーゼ等の外分泌機能の機能不全症およびランゲルハンス島内のカルボヒドラーゼ代謝の内分泌機能障害）、および腎臓（機能不全症）のＯ−ＭＡＬＴシステムの損傷、および、一般的な免疫抑制状態の治療用、細胞の免疫賦活薬用、白血球減少症、顆粒球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、赤血球減少症、およびＡＩＤＳや腫瘍に起因する免疫グロブリン欠乏症の治療用、および高リポ蛋白血症、高蛋白血症および高脂血症の治療用の、経口投与薬剤の製剤において、ヤドリギ（Ｖｉｓｃｕｍ）抽出物、特に乾燥抽出物を利用する方法。２．細胞の免疫賦活が、白血球、血小板、赤血球、多形核顆粒球、末梢血管系中のリンパ球ＴおよびＢ、ヘルパー、サプレッサ、およびＮＫ細胞、特にＢリンパ球の細胞数の増加を引き起こすこと、小腸中でｓＩＧＡの分泌を誘発することと関連する重要なリンパ球の増加が皮質領域およびＰｅｙｅｒの血小板（小腸）中のリンパ小節で認められること、全ての血液形成要素の増加が骨髄中で認められること、免疫適格性細胞の細胞刺激が胸腺、脾臓および腸間膜リンパ節中に認められること、および／または、肝臓、膵臓および腎臓の代謝機能（クレアチニン、尿酸、ブドウ糖、ＧＯＴ、ＧＰＴおよびＧＧＴの血清レベルの減少）が明らかに活性化されることを特徴とする請求項１に記載の利用方法。３．炭化水素代謝と肝臓および腎臓機能の疾病の治療用、前糖尿病、特に老衰形の前糖尿病の治療用、潜在的な糖尿病代謝状態、特に妊娠における治療用、感染、ストレスおよび／または肥満の治療用、化学的に定義された血圧降下剤を同時に投薬後相乗的な補助剤として高血圧症の治療用、および、膵臓の機能がいくらか残っている時に糖尿病の補助的治療用としての、請求項１または２に記載の利用方法。４．シクロホスファミド等の細胞成長抑止剤または放射線治療と組み合わせる場合も含めて、悪性腫瘍の治療、特に乳房、頚部、大腸または前立腺等の悪性腫瘍の治療用に、および、特にＡＩＤＳ等の抑制免疫システムを有する疾病の治療用に経口補助剤としての、請求項１または２に記載の利用方法。５．特に内分泌、神経および免疫系間の相互作用に正の効果を有する薬力学的成分等の鎮痛剤補助剤として、特にクロフィブラート、ＡＣＥ阻害薬、α−２受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬および／または利尿薬から選択される化学的に定義された物質と組み合わせて、化学療法、細胞成長抑止療法または放射線療法治療に対する許容度を増大するための、請求項１に記載の利用方法。６．特に限局性腸炎クローン病等の小腸の炎症性疾病、膵臓および腎臓の炎症性疾病、肝臓萎縮症、肝炎Ａ，ＢおよびＣ、下腿潰瘍等の皮膚外傷、単純ヘルペスＩおよびＩＩ、および帯状疱疹等の、バクテリアおよびウィルスにより引き起こされる疾病の処置に対する補助剤としての、請求項１または２に記載の利用方法。７．特に高コレステロール血症および／または高トリグリセリド血症等の高リポ蛋白血症の処置のための、請求項１に記載の利用方法。８．出血性疾患、特に不正子宮出血、またはホルモン性機能不全症特に無月経および月経困難症の治療のため、増大した出血の危険特にカルシウム拮抗薬および組み替え型組織プラスミノゲン活性化剤（ＰＡ）の任意の同時摂取により増大した出血の危険を低下させるため、特に癌患者において貧血を減少させるため、および血漿ノルアドレナリンレベルを低下させるために、また特に内分泌、神経および免疫系間の相互作用に正の効果を有する薬力学的成分としての鎮痛剤および耳鳴り治療補助剤としての、請求項１または２に記載の利用方法。９．新鮮な植物、特に水性溶剤、有機溶剤および／または特に二酸化炭素等の超臨界溶剤を用いて抽出された抽出液としての新鮮な植物としての、乾燥状態、特に粉末としての、新鮮な植物または薬剤からの乾燥抽出物（乾燥植物）としての、顆粒剤特にカプセル剤としての、および錠剤特に被覆錠剤としての、または芳香剤としての、請求項１から８のいずれか一項に記載の利用方法。１０．新鮮な植物に対し２０：１から３５：１に相当するヤドリギ（Ｖｉｓｃｕｍ）抽出物を、薬剤対抽出物の比（天然ＤＥＶ）が４：１から７：１で使用することを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項または複数項に記載の利用方法。１１．ヤドリギ（Ｖｉｓｃｕｍ）抽出物を、特に乾燥抽出物（Ｅ．ｐａｌｌｉｄａおよびＥ．ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）等のＥｃｈｉｎａｃｅａ抽出物、アーティチョーク（Ｃｙｎａｒａ）抽出物、および／または特に根、葉または草からの乾燥抽出物等のイラクサ（Ｕｒｔｉｃａ）抽出物と組み合わせて使用することを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の利用方法。１２．Ｅｃｈｉｎａｃｅａ抽出物を薬剤対抽出物の比４：１から８：１で使用することを特徴とする、請求項１１に記載の利用方法。１３．新鮮な植物に対し２５：１から３５：１に相当するアーティチョーク（Ｃｙｎａｒａ）抽出物を、薬剤対抽出物の比が４：１から８：１で使用することを特徴とする、請求項１３に記載の利用方法。１４．イラクサ（Ｕｒｔｉｃａ）抽出物を薬剤対抽出物の比が６：１から１５：１で使用することを特徴とする、請求項１１に記載の利用方法。１５．請求項１から１４のいずれか一項または複数項に記載のヤドリギ（Ｖｉｓｃｕｍ）乾燥抽出物を、炭酸カルシウムおよび糖類を含む顆粒剤の形状で含む経口投与薬剤。