JPH04120019A

JPH04120019A - 抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPH04120019A
Application number: JP23805190A
Authority: JP
Inventors: Takao Matsuno; 松野　隆男; Houyoku Nishino; 輔翼西野
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1990-09-08
Filing date: 1990-09-08
Publication date: 1992-04-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】の本発明は、ハロシンチア牛サンチンを有効成分とする抗
腫瘍剤に関する。

の　　　　　　び　　　　が　　　　し　よ　°　と　
　　る現在、癌の治療法としては、一般的に外科的療法
、放射線療法、化学療法（薬剤投与）等が行なわれてい
る。

これらのうち化学療法としては、従来より、直接腫瘍細
胞に作用して腫瘍細胞を死滅させる薬剤を投与する治療
法が広く適用されており、この種の療法に使用する抗腫
瘍剤についての提案は多い。

しかしながら、この種の腫瘍細胞に作用する薬剤は、腫
瘍細胞を死滅させると共に正常細胞にも作用するため、
癌の治療効果は高いが、副作用が非常に強いという欠点
がある。

そこで、新しい抗腫瘍剤として、正常細胞の免疫能を高
めて間接的に腫瘍細胞の増殖を抑制する薬剤が注目され
、例えばクレスチン、インターフェロン等が開発されて
いる。これら薬剤は、腫瘍細胞に対する効果は弱いが、
副作用が少ないという利点がある。更に近年、癌の治療
効果が強く、かつ　副作用の少ない天然化合物の検索も
積極的に見直されている。たとえば、我々が日常摂取す
る食品中にも、腫瘍細胞に対する抑制効果を示すものが
あることが確認されており、このような化合物の中には
　低毒性で実用に適するものがあると期待される。しか
し、現時点までは、まだ実用化にまで至っているものは
なかった。

を　　　るための　　　び本発明者は食品中に存在し、優れた抗腫瘍活性を有する
物質について鋭意検討を行なった結果、カロテノイドの
一つであるハロンンチアキサンチ７が強いａ癌細胞増殖
抑制効果を有することを知見し、本発明をなすに至った
ものである。

なお従来、β−カロチンがリンパ球での系で抗腫瘍活性
を有することは知られている（［Ｏｎｃｏｌｏｇｙ３９
：３３−３７（１９８２）］）が、ハハロシンチすサン
チンが抗Ｕ瘍活性を有するという報告はない。後述する
実験例の記載からも明らかなように、β−カロチンは腫
瘍細胞増殖抑制効果が殆どないにもかかわラス、ハロツ
ノチアキサンチンは顕著な効果ヲ示し、抗腫瘍剤として
優れた特性を有すること、しかも上述したように食品中
にも存在する化合物で、低毒性と考えられるものである以下、本発明につき更に詳述する。

本発明の抗腫瘍剤は、有効成分としてハロツノチアキサ
ンチンを含有する。

ここでハロツノチアキサンチンは合成品でも天然品でも
よい。天然ハロツノチアキサンチンは、通常各種カロテ
ノイドとの混合物として存在するものであり、本発明に
おいては、ハロツノチアキサンチンを他の各種カロテノ
イドとの混合物の状態で配合することができる。天然の
カロテノイド／としては、特に、ホヤ、マガキより抽出、濃縮、精製し
たカロテノイドが好適である。ホヤ、マガキより得たカ
ロテノイドは、他のカロテノイドの混合物であり、赤色
の油状物である。なお、この天然のカロテノイドは油に
対する溶解性が高く、人体に投与した際の体内吸収が良
好である。

更に、本発明においては、各種カロテノイドの混合物を
精製し、単離したハロツノチアキサンチンを用いること
もできる。特に、本発明の有効成分として、単離したハ
ロシンチアキサンチンを使用すると、同量のハロツノチ
アキサンチンを含有するカロテノイドの混合物を使用し
た場合に比べて強い腫瘍細胞増殖抑制効果を得ることが
できる。

なお、ハロツノチアキサンチンの精製、単離方法は通常
の方法を採用し得る。

本発明に係る抗腫瘍剤は、上述したようにＩ・ロ／ンチ
ア牛すンチ／を有効成分とするモノで、ノ・口／ンチア
キサンチン乃至ハロツノチアキサンチンを含むカロテノ
イド混合物は、単独で叉は必要により他の医薬成分と併
用して静脈内注射、皮下注射、筋肉的注射、経口投与、
座剤による直腸投与等の方法で投与される。その投与量
は投与経路投与回数等により異なり、また症状の軽重な
どに依存して広範囲に変えることができ、例えば成人１
日あたり１ｍｇ−１０ｇとすることができる。

本発明に係る抗腫瘍剤は、その製剤化に当り、ハロツノ
チアキサンチンの宵効量に適当量の無毒性担体を配合し
、任意慣用の製剤方法を用いて投与用にｒＡ製すること
ができる。即ち、経口投与用に：Ｉ！ｌ製する場合は、
軟カプセル、硬カプセル、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤
、有効成分持続的解放剤、液剤、懸濁剤等に調製され、
非経口投与する場合は、注射剤、点滴剤、座薬等に調製
される。

この場合、製剤化するに際しては、無毒性担体、例えば
ンｇ糖脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセリド、プロピ
レングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エス
テル、レシチン等の界面活性剤、アラビヤガム、ゼラチ
ン、ソルビ／ト、トラガカントガム、ポリビニルピロリ
ドン等の結合剤、蔗糖、乳糖、デンプン、結晶セルロー
ス、マノニット、軽ｉ無水ケイ酸、アルミン酸マグネン
ウム、メタケイ酸了ルミン酸マグネンウム、合成ケイ酸
アルミニウム、炭酸カル／ラム、炭酸水素ナトリウム、
リン酸水素カル／ラム、カルホキ／メチルセルロースカ
ル／ラム等の賦形剤、ステアリン酸マグネ／ウム、タル
ク、硬化油等の滑沢剤、食塩、サッカリン、オレンジ油
、カンゾウエキス、クエン酸、　ブ　ドウ糖、　メ　ン
　トール、　ユーカ　リ油、　リ　ンゴ酸等の矯味剤、
矯臭剤、ココナツツ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油
、大豆油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ベニバナ油、大
豆リン脂質等の懸濁剤、′ａ潤剤、酢酸フタル酸セルロ
ース（ＣＡ　Ｐ）などのセルロース、糖類等の炭水化物
誘導体、アクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体、
メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体などの
アクリル酸系共重合体、二塩基酸モノエステル類等のポ
リビニール誘導体その他の皮膜形成剤、フーティング助
剤などの成分を用いて慣用の方法で調製され、使用に供
される。なお、粘膜適用の製剤、更に注射剤も慣用の方
法によって調製されるが、注射用蒸留水に懸濁或は乳化
させる方法を採用する場合は、懸濁化剤として、大豆油
、落花生油、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が使用でき、
また乳化剤としてショ糖脂肪酸エステル、脂肪酸モノグ
リセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソル
ビタン脂肪酸エステル、レシチン等を使用できる。

Ｌ１旦１１本発明に係る抗腫瘍剤において有効成分として使用する
、ハロシンチアキサンチンは強い腫瘍細胞増殖抑制効果
を有する。更に、このハロシンチアキサンチンを有効成
分とする抗腫瘍剤は、低毒性であり、また、抗発癌プロ
モーター活性もあわせて持っている。従って、本効果は
癌の予防および治療など、癌に対する総合的な対策を可
能にするものである。

以下、実験例により本発明有効成分の効果を具体的に示
す。

［実験例］１ｎ　ｖｉｔｒｏにおける各種腫瘍細胞の増殖を抑制す
るかどうかを指標として検討を行なった。

（イ）神経芽細胞腫に対する効果Ｌｌ五１ヒト神経芽細胞腫ＧＯＴＯ細胞を直径３．５ｃｍのデイ
。

シュにまき培養を行なった。　２日後、この培ＩＩ液に
ハロシンチアキサンチンを１．２．５ｎｇ／■ｌの濃度
になるように添加し、２日間培養を行ない、細胞数を測
定した。

）ＪＬＬ！上記実験の結果は、第１図に示した通りである。

ハロシンチアキサンチンは、濃度依存的にＧＯＴＯ細胞
に対して強力な増殖抑制効果を示すことが明がとなった
。

（口　）　　　　々　の　ヒ　ト　　　　　　　　　　
に　　　　　る子宮頚癌ＨｅＬａ細胞、大腸癌ＣＯＬＯ
３２０ＤＭ細胞、胃癌１１Ｇｃ−２７細胞、膵癌ＰＡＮ
Ｃ−！細胞および神経芽細胞腫ＧＯＴＯ細胞の５腫のヒ
ト腫瘍細胞を直径３．５ｃｍのデイツシュに４Ｘ１０’
個ずつまき、培養を行なった。２日後、それぞれの培養
液にハロシンチアキサンチンを２μｇ／■１の濃度にな
るように添加し、２日間培養を行い、細胞数を測定した
。

Ｌｔｉ上記実験結果は、表１に示した通りである。

ハロシンチアキサンチンは、いずれも低濃度で種々のヒ
ト腫瘍細胞に対して強力な増殖抑制効果を示すことが明
らかとなった。

表１゜種々のヒト腫瘍細胞に対するハンノチアキサンチンの効果発癌プロモーターには種々の物質が知られており、その中でもＯ−ｔｅｔｒａｄｅｅａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌ−１３
−ａｃｅｔａｔｅ（ＴＰＡ）は最も強力な発癌プロモーターのつである。ＴＰＡの作用機序は現在でもなお不明である
が、細胞のリン脂質代謝の亢進や、糖輸送能の亢進は、
重要な要因の１つであると考えられている。ＴＰＡによ
るこれらの現象を抑制する化合物の多くのものが、ＴＰ
Ａによる発癌プロモーターを抑制し、発癌率を効率よく
低下させることが明確になっている。そこで、ハロンン
チアキサンチの抗プロモーター作用の指標として、ＴＰ
Ａによる細胞のリン脂質合成亢進および糖輸送能の亢進
を抑制する効力を測定した。

（イ）発癌プロモーターによる細胞のリン脂質合成亢進
の抑制御ｆＬ方誠発癌プロモーターＴＰＡによって引き起こされる細胞の
リン脂質合成亢進を、ハロシンチアキサンチンが抑制す
る効力について培養細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏの系
で検定した。

ハロシンチアキサンチンを２５μＭの濃度になるように
ＨｅＬａ細胞培養液中に添加した。対照には、主実験に
用いたのと同量の溶媒のみを添加した。

１時間後に、ＴＰＡ　（５０ｎＭ）及び放射性無機リン
酸３２Ｐｉ（２０μＣｉ／フラ２１．２５ｃｍ２）を加
え、　さらに４時間培養を続けた。その後、細胞のリン
脂質を抽出し、薄層クロマトグラフィーで分離し、オー
トラジオグラフィーを作製し、デンントメーターで定量
した。

ＬＪＬ亙ｊ第２図に示したように、ハロシンチアキサンチンはＴＰ
Ａによって亢進するホスファチジルエタノラミン合成を
有意に抑制することが明がとなった。第２図に基づいて
計算した抑制率を表２−（１）に示した。

表２．ハロ／ンチアキサ／チンの抗プロモーター作用（ロ）発癌プロモーターによる細胞の糖輸送能亢進の抑
制【Ｉ五１発癌プロモーターＴＰＡによって引き起こされる細胞の
糖輸送能亢進を、ハロシンチアキサンチンが抑制する効
力について、培養細胞を用いた１ｎｖｉｔｒｏの系で検
定した。

ハロシンチアキサンチンを５μＭの濃度になるように５
ｖｉｓｓ３Ｔ３細胞培養液中に添加し、３０分後に、Ｔ
　ＰＡ　（５０ｎＭ）を加え、さらに１時間培養を続け
た。その後、３Ｈ−２−デオキ／−Ｄ−グルフスの取り
込み能を測定し、ＴＰＡによって亢進する輸送能がハロ
シンチアキサンチンによって抑制される率を算出した。

【１且Ｊ上記、表２−　（２）に示したように、ハロシンチアキ
サンチンはＴＰＡによって亢進する糖輸送能を有意に抑
制することが明らかになった。

次に、実施例により、本発明の抗腫瘍剤の製剤例を示す
。

［実施例１］カプセル剤ハロシンチアキサンチンｌｏｏｇを小麦胚芽油１ｋｇに
懸濁し、１ｏｏｏ個のゼラチンカプセルに充填する。こ
れを１日当たり１−１０個経口的に投与する。

［実施例２］注射剤ハロシンチアキサンチン　　　　　　１００ｇステアリ
ン酸モノグリセリド　　　　　１００ｇ落花生油　　　
　　　　　　　　　　２００ｇンヨ糖グリセリンステア
リンエステル　５０ｇアスコルビン酸ステアレート　　
　　　２０ｇ注射用蒸留水　　　　　　　　　　９５３
０ｇ上記組成で注射剤を調製し、１アンプルｌｏｍｌず
つ充填する。

４、

【図面の簡単な説明】

第図は、実験例１（イの結果を示すグラフである。第２図は、実験例２イの結果を示す図である。

Claims

【特許請求の範囲】１、ハロシンチアキサンチンを有効成分とすることを特
徴とする抗腫瘍剤。２、ハロシンチアキサンチンを天然カロテノイドとして
配合する請求項１記載の抗腫瘍剤。