JP2001270839A - バイオ接着剤組成物 - Google Patents
バイオ接着剤組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】バイオ接着剤ポリマーを製造するための容易な
合成法の提供。 【解決手段】 共重合体粒子の重量基準で６０重量％か
ら９９重量％の少なくとも一つのエチレン性不飽和非イ
オン性モノマー、及び共重合体粒子の重量基準で４０重
量％から１重量％の特定のオリゴマー群から選択される
少なくとも一つのオリゴマーを重合単位として含有する
共重合体粒子。
合成法の提供。 【解決手段】 共重合体粒子の重量基準で６０重量％か
ら９９重量％の少なくとも一つのエチレン性不飽和非イ
オン性モノマー、及び共重合体粒子の重量基準で４０重
量％から１重量％の特定のオリゴマー群から選択される
少なくとも一つのオリゴマーを重合単位として含有する
共重合体粒子。
Description
【０００１】本発明はバイオ接着剤組成物に関する。特
に、本発明は、共重合体粒子を含み、非イオン性モノマ
ー及び酸含有オリゴマーから製造されるバイオ接着剤組
成物に関する。
に、本発明は、共重合体粒子を含み、非イオン性モノマ
ー及び酸含有オリゴマーから製造されるバイオ接着剤組
成物に関する。
【０００２】薬剤の効力は、生体内の適切な部位へ薬剤
又は薬剤前駆体をデリバリーすることを含む多くの要因
により左右される。薬剤を標的組織へ運搬し、引き続き
放出させる多くのデリバリー方法が開発された。薬剤デ
リバリー方法は、薬剤の調節された放出を提供して、そ
れらの投与量を増加させることなく薬剤の滞留時間を増
加させる薬剤デリバリー物質又はビヒクルをしばしば含
んでいる。薬剤の調節された放出が使用される薬剤の低
投与量を許容し、その結果潜在的な薬の副作用が最小化
される。
又は薬剤前駆体をデリバリーすることを含む多くの要因
により左右される。薬剤を標的組織へ運搬し、引き続き
放出させる多くのデリバリー方法が開発された。薬剤デ
リバリー方法は、薬剤の調節された放出を提供して、そ
れらの投与量を増加させることなく薬剤の滞留時間を増
加させる薬剤デリバリー物質又はビヒクルをしばしば含
んでいる。薬剤の調節された放出が使用される薬剤の低
投与量を許容し、その結果潜在的な薬の副作用が最小化
される。
【０００３】先行技術により公知の薬剤デリバリーの一
方法は、ポリマーマトリックスに治療物質を導入するこ
とである。このポリマーマトリックスは、薬剤を体内に
運び、薬剤を劣化から防護し、そして薬剤の調節された
放出を提供する医薬上のビヒクルとして機能する。ポリ
マーマトリックスはそれ自身では、治療上の効果は持た
ない。治療物質はポリマーと物理的に混合され、拡散、
又はポリマーマトリックスの溶解又は崩壊によりポリマ
ーマトリックスから放出される。多くのポリマーが、１
９９１年、アール．エル．ダン（Ｒ．Ｌ．Ｄｕｎｎ）及
びアール．エム．オッテンブライト（Ｒ．Ｍ．Ｏｔｔｅ
ｎｂｒｉｔｅ）編集のアール．ダン、薬剤ポリマー及び
薬剤デリバリー系におけるポリマーマトリックスにおい
て、薬剤デリバリー用のポリマーマトリックスとして研
究され、検討されている。
方法は、ポリマーマトリックスに治療物質を導入するこ
とである。このポリマーマトリックスは、薬剤を体内に
運び、薬剤を劣化から防護し、そして薬剤の調節された
放出を提供する医薬上のビヒクルとして機能する。ポリ
マーマトリックスはそれ自身では、治療上の効果は持た
ない。治療物質はポリマーと物理的に混合され、拡散、
又はポリマーマトリックスの溶解又は崩壊によりポリマ
ーマトリックスから放出される。多くのポリマーが、１
９９１年、アール．エル．ダン（Ｒ．Ｌ．Ｄｕｎｎ）及
びアール．エム．オッテンブライト（Ｒ．Ｍ．Ｏｔｔｅ
ｎｂｒｉｔｅ）編集のアール．ダン、薬剤ポリマー及び
薬剤デリバリー系におけるポリマーマトリックスにおい
て、薬剤デリバリー用のポリマーマトリックスとして研
究され、検討されている。
【０００４】ポリマーマトリックスの望ましい特性は、
生体内の特定の部位における薬剤のデリバリーを長引か
せるため、粘膜表面等の生物表面に接着する能力であ
る。薬剤デリバリー用のバイオ接着剤として使用される
ポリマーの大多数は、上皮組織及びその粘液コーティン
グに接着する（そのようなバイオ接着剤は以後“ムコ接
着剤”（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅｓ）とも称され
る）。粘液コーティング（ｍｕｃｕｓ ｃｏａｔｉｎ
ｇ）はムチン（ｍｕｃｉｎ）であり、その大部分は糖タ
ンパク質である。粘液被覆組織は、目、口、肺、呼吸器
官、消化器官、鼻腔領域、直腸、泌尿器官及び膣などを
含む薬剤投与の多くの非腸管外経路に見られる。
生体内の特定の部位における薬剤のデリバリーを長引か
せるため、粘膜表面等の生物表面に接着する能力であ
る。薬剤デリバリー用のバイオ接着剤として使用される
ポリマーの大多数は、上皮組織及びその粘液コーティン
グに接着する（そのようなバイオ接着剤は以後“ムコ接
着剤”（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅｓ）とも称され
る）。粘液コーティング（ｍｕｃｕｓ ｃｏａｔｉｎ
ｇ）はムチン（ｍｕｃｉｎ）であり、その大部分は糖タ
ンパク質である。粘液被覆組織は、目、口、肺、呼吸器
官、消化器官、鼻腔領域、直腸、泌尿器官及び膣などを
含む薬剤投与の多くの非腸管外経路に見られる。
【０００５】高分子量直鎖ポリ（アクリル酸）（以後、
“ｐＡＡ”と称する）は、公知のムコ接着剤ポリマーで
あり、生体内での薬剤の滞留時間を長期化させる多くの
薬剤処方に使用されてきた。ムコ接着剤ポリマーへ疎水
性成分を含ませることにより疎水性薬剤の装填は高めら
れ、その放出は調節され、そして最適化される。井上等
の米国特許第５、７７０、６２７号 は、少なくとも一
つの疎水性成分を共重合体中に有するアクリル酸の共重
合体に基づく腐食性のバイオ接着剤を開示している。こ
れらの共重合体は、疎水性及びｐＡＡブロックを有する
ブロック共重合体、及びｐＡＡ主鎖へペンダント結合し
た疎水性のブロック又は疎水性主鎖へペンダント結合し
たｐＡＡブロックのグラフト共重合体を含む。疎水性成
分のｐＡＡ成分に対する比率についての好ましい範囲
は、１重量％から５０重量％と開示されている。疎水性
ブロック及びｐＡＡブロックは別々に重合され、追加の
重合で相補的な反応基（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ
ｒｅａｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）を介して疎水性及びｐ
ＡＡ成分を結合することが要求される。
“ｐＡＡ”と称する）は、公知のムコ接着剤ポリマーで
あり、生体内での薬剤の滞留時間を長期化させる多くの
薬剤処方に使用されてきた。ムコ接着剤ポリマーへ疎水
性成分を含ませることにより疎水性薬剤の装填は高めら
れ、その放出は調節され、そして最適化される。井上等
の米国特許第５、７７０、６２７号 は、少なくとも一
つの疎水性成分を共重合体中に有するアクリル酸の共重
合体に基づく腐食性のバイオ接着剤を開示している。こ
れらの共重合体は、疎水性及びｐＡＡブロックを有する
ブロック共重合体、及びｐＡＡ主鎖へペンダント結合し
た疎水性のブロック又は疎水性主鎖へペンダント結合し
たｐＡＡブロックのグラフト共重合体を含む。疎水性成
分のｐＡＡ成分に対する比率についての好ましい範囲
は、１重量％から５０重量％と開示されている。疎水性
ブロック及びｐＡＡブロックは別々に重合され、追加の
重合で相補的な反応基（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ
ｒｅａｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）を介して疎水性及びｐ
ＡＡ成分を結合することが要求される。
【０００６】バイオ接着剤ポリマーを製造するための容
易な合成法の必要性が継続的に存在する。出願人は、オ
リゴマー及び非イオン性モノマーを含有する末端不飽和
酸の単一反応工程から製造された共重合体が、酸官能性
オリゴマー側鎖を含有する共重合体を提供することを発
見した。これらの共重合体は、酸リッチ（ａｃｉｄ−ｒ
ｉｃｈ）表面を有する粒子を形成する。出願人は、さら
に、酸リッチ表面を有する共重合体粒子がバイオ接着剤
として及び調節された薬剤放出のために有用であること
を発見した。本発明の第一の態様は、共重合体粒子の重
量基準で６０重量％から９９重量％の少なくとも一つの
エチレン性不飽和非イオン性モノマー、及び共重合体粒
子の重量基準で４０重量％から１重量％の次式のオリゴ
マー群から選択される少なくとも一つのオリゴマーを重
合単位として含有する共重合体粒子を含むバイオ接着剤
の提供を目的とするものである：
易な合成法の必要性が継続的に存在する。出願人は、オ
リゴマー及び非イオン性モノマーを含有する末端不飽和
酸の単一反応工程から製造された共重合体が、酸官能性
オリゴマー側鎖を含有する共重合体を提供することを発
見した。これらの共重合体は、酸リッチ（ａｃｉｄ−ｒ
ｉｃｈ）表面を有する粒子を形成する。出願人は、さら
に、酸リッチ表面を有する共重合体粒子がバイオ接着剤
として及び調節された薬剤放出のために有用であること
を発見した。本発明の第一の態様は、共重合体粒子の重
量基準で６０重量％から９９重量％の少なくとも一つの
エチレン性不飽和非イオン性モノマー、及び共重合体粒
子の重量基準で４０重量％から１重量％の次式のオリゴ
マー群から選択される少なくとも一つのオリゴマーを重
合単位として含有する共重合体粒子を含むバイオ接着剤
の提供を目的とするものである：
【０００７】
【化１０】 ここで、Ｎは次式のエチレン性不飽和カルボン酸モノマ
ーの残基であり：
ーの残基であり：
【０００８】
【化１１】 ここで、Ｍは次式の第二のエチレン性不飽和モノマーの
残基であり：
残基であり：
【０００９】
【化１２】
【００１０】ここで、Ｎ及びＭ残基は該オリゴマー中に
ランダムに配列されており；ここで、ｍは該オリゴマー
中のＭ残基の総数で、０から１５０の範囲であり；ここ
で、ｎは該オリゴマー中のＮ残基の総数で、２から３０
０の範囲であり；ここで、ｎはｍより大きいか又は等し
く；ここで、ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であ
り；ここで、Ａはエステル、ウレタン、アミド、アミン
及びエーテル結合からなる群より選ばれる結合基であ
り；ここで、ｐは１から２０の範囲であり；ここで、Ｘ
は‐ＣＯＯＹ及びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒ
はフェニル基、置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯ
ＮＨＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、
‐ＯＣＯＲ’、‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれ
る、但し、Ｒ’は１から１８の炭素原子を有する分岐
の、非分岐の、又は環状炭化水素基からなる群から独立
して選ばれるアルキル又はアルコキシアルキル基であ
る；ここで、ＹはＨ、ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカ
リ土類金属からなる群から独立して選ばれ；及びここ
で、ＺのそれぞれはＨ及びＣＨ３からなる群より独立し
て選ばれる。
ランダムに配列されており；ここで、ｍは該オリゴマー
中のＭ残基の総数で、０から１５０の範囲であり；ここ
で、ｎは該オリゴマー中のＮ残基の総数で、２から３０
０の範囲であり；ここで、ｎはｍより大きいか又は等し
く；ここで、ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であ
り；ここで、Ａはエステル、ウレタン、アミド、アミン
及びエーテル結合からなる群より選ばれる結合基であ
り；ここで、ｐは１から２０の範囲であり；ここで、Ｘ
は‐ＣＯＯＹ及びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒ
はフェニル基、置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯ
ＮＨＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、
‐ＯＣＯＲ’、‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれ
る、但し、Ｒ’は１から１８の炭素原子を有する分岐
の、非分岐の、又は環状炭化水素基からなる群から独立
して選ばれるアルキル又はアルコキシアルキル基であ
る；ここで、ＹはＨ、ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカ
リ土類金属からなる群から独立して選ばれ；及びここ
で、ＺのそれぞれはＨ及びＣＨ３からなる群より独立し
て選ばれる。
【００１１】本発明の第二の態様においては、共重合体
粒子の重量基準で６０重量％から９９重量％の少なくと
も一つのエチレン性不飽和非イオン性モノマー、及び共
重合体粒子の重量基準で４０重量％から１重量％の次式
のオリゴマー群から選ばれる少なくとも一つのオリゴマ
ー：
粒子の重量基準で６０重量％から９９重量％の少なくと
も一つのエチレン性不飽和非イオン性モノマー、及び共
重合体粒子の重量基準で４０重量％から１重量％の次式
のオリゴマー群から選ばれる少なくとも一つのオリゴマ
ー：
【００１２】
【化１３】 ここで、Ｎは次式のエチレン性不飽和カルボン酸モノマ
ーの残基であり：
ーの残基であり：
【００１３】
【化１４】 ここで、Ｍは次式の第二のエチレン性不飽和モノマーの
残基であり：
残基であり：
【００１４】
【化１５】
【００１５】ここで、Ｎ及びＭ残基は該オリゴマー中に
ランダムに配列されており；ここで、ｍは該オリゴマー
中のＭ残基の総数で、０から１５０の範囲であり；ここ
で、ｎは該オリゴマー中のＮ残基の総数で、２から３０
０の範囲であり；ここで、ｎはｍより大きいか又は等し
く；ここで、ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であ
り；ここで、Ａはエステル、ウレタン、アミド、アミン
及びエーテル結合からなる群より選ばれる結合基であ
り；ここで、ｐは１から２０の範囲であり；ここで、Ｘ
は‐ＣＯＯＹ及びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒ
はフェニル基、置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯ
ＮＨＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、
‐ＯＣＯＲ’、‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれ
る、但し、Ｒ’は１から１８の炭素原子を有する分岐
の、非分岐の、又は環状炭化水素基からなる群から独立
して選ばれるアルキル又はアルコキシアルキル基であ
る；ここで、ＹはＨ、ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカ
リ土類金属からなる群から独立して選ばれ；及びここ
で、ＺのそれぞれはＨ及びＣＨ３からなる群より独立し
て選ばれる、を含む反応混合物を提供する工程、該反応
混合物を重合する工程、及び共重合体粒子を形成する任
意の工程を含む共重合体粒子を含有するバイオ接着剤組
成物の製造法が提供される。
ランダムに配列されており；ここで、ｍは該オリゴマー
中のＭ残基の総数で、０から１５０の範囲であり；ここ
で、ｎは該オリゴマー中のＮ残基の総数で、２から３０
０の範囲であり；ここで、ｎはｍより大きいか又は等し
く；ここで、ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であ
り；ここで、Ａはエステル、ウレタン、アミド、アミン
及びエーテル結合からなる群より選ばれる結合基であ
り；ここで、ｐは１から２０の範囲であり；ここで、Ｘ
は‐ＣＯＯＹ及びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒ
はフェニル基、置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯ
ＮＨＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、
‐ＯＣＯＲ’、‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれ
る、但し、Ｒ’は１から１８の炭素原子を有する分岐
の、非分岐の、又は環状炭化水素基からなる群から独立
して選ばれるアルキル又はアルコキシアルキル基であ
る；ここで、ＹはＨ、ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカ
リ土類金属からなる群から独立して選ばれ；及びここ
で、ＺのそれぞれはＨ及びＣＨ３からなる群より独立し
て選ばれる、を含む反応混合物を提供する工程、該反応
混合物を重合する工程、及び共重合体粒子を形成する任
意の工程を含む共重合体粒子を含有するバイオ接着剤組
成物の製造法が提供される。
【００１６】本発明の第三の態様においては、共重合体
粒子及び少なくとも一つの治療剤を含む組成物を含有す
る組成物を製造し、ここで該共重合体粒子は、共重合体
粒子の重量基準で６０重量％から９９重量％の少なくと
も一つのエチレン性不飽和非イオン性モノマー及び共重
合体粒子の重量基準で４０重量％から１重量％の次式の
オリゴマー群から選択される少なくとも一つのオリゴマ
ーを重合単位として含有する共重合体である：
粒子及び少なくとも一つの治療剤を含む組成物を含有す
る組成物を製造し、ここで該共重合体粒子は、共重合体
粒子の重量基準で６０重量％から９９重量％の少なくと
も一つのエチレン性不飽和非イオン性モノマー及び共重
合体粒子の重量基準で４０重量％から１重量％の次式の
オリゴマー群から選択される少なくとも一つのオリゴマ
ーを重合単位として含有する共重合体である：
【００１７】
【化１６】 ここで、Ｎは次式のエチレン性不飽和カルボン酸モノマ
ーの残基であり：
ーの残基であり：
【００１８】
【化１７】 ここで、Ｍは次式の第二のエチレン性不飽和モノマーの
残基であり：
残基であり：
【００１９】
【化１８】
【００２０】ここで、Ｎ及びＭ残基はオリゴマー中でラ
ンダムに配列されており；ここで、ｍは該オリゴマー中
のＭ残基の総数で、０から１５０の範囲であり；ここ
で、ｎは該オリゴマー中のＮ残基の総数で、２から３０
０の範囲であり；ここで、ｎはｍより大きいか又は等し
く；ここで、ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であ
り；ここで、Ａはエステル、ウレタン、アミド、アミン
及びエーテル結合からなる群より選ばれる結合基であ
り；ここで、ｐは１から２０の範囲であり；ここで、Ｘ
は‐ＣＯＯＹ及びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒ
はフェニル基、置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯ
ＮＨＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、
‐ＯＣＯＲ’、‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれ
る、但し、Ｒ’は１から１８の炭素原子を有する分岐
の、非分岐の、又は環状炭化水素基からなる群から独立
して選ばれるアルキル又はアルコキシアルキル基であ
る；ここで、ＹはＨ、ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカ
リ土類金属からなる群から独立して選ばれ；及びここ
で、ＺのそれぞれはＨ及びＣＨ３からなる群より独立し
て選ばれる；任意に該接着剤組成物を分離し；生体に該
バイオ接着剤組成物を投与することを含む、バイオ接着
剤組成物を使用する方法が提供される。
ンダムに配列されており；ここで、ｍは該オリゴマー中
のＭ残基の総数で、０から１５０の範囲であり；ここ
で、ｎは該オリゴマー中のＮ残基の総数で、２から３０
０の範囲であり；ここで、ｎはｍより大きいか又は等し
く；ここで、ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であ
り；ここで、Ａはエステル、ウレタン、アミド、アミン
及びエーテル結合からなる群より選ばれる結合基であ
り；ここで、ｐは１から２０の範囲であり；ここで、Ｘ
は‐ＣＯＯＹ及びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒ
はフェニル基、置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯ
ＮＨＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、
‐ＯＣＯＲ’、‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれ
る、但し、Ｒ’は１から１８の炭素原子を有する分岐
の、非分岐の、又は環状炭化水素基からなる群から独立
して選ばれるアルキル又はアルコキシアルキル基であ
る；ここで、ＹはＨ、ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカ
リ土類金属からなる群から独立して選ばれ；及びここ
で、ＺのそれぞれはＨ及びＣＨ３からなる群より独立し
て選ばれる；任意に該接着剤組成物を分離し；生体に該
バイオ接着剤組成物を投与することを含む、バイオ接着
剤組成物を使用する方法が提供される。
【００２１】ここで使用されているように、“（メタ）
アクリレート”の用語は“アクリレート”及び“メタク
リレート”の両方を表し、“（メタ）アクリル”の用語
は“メタクリル”及び“アクリル”の両方を表す。
アクリレート”の用語は“アクリレート”及び“メタク
リレート”の両方を表し、“（メタ）アクリル”の用語
は“メタクリル”及び“アクリル”の両方を表す。
【００２２】本発明のバイオ接着剤組成物は、オリゴマ
ー、特に、末端不飽和酸含有オリゴマーと非イオン性モ
ノマーとの重合によって製造される共重合体を含む。共
重合体は、主鎖に共有結合したペンダント酸含有側鎖を
有する非イオン性ポリマー主鎖を有する。
ー、特に、末端不飽和酸含有オリゴマーと非イオン性モ
ノマーとの重合によって製造される共重合体を含む。共
重合体は、主鎖に共有結合したペンダント酸含有側鎖を
有する非イオン性ポリマー主鎖を有する。
【００２３】ここで、“オリゴマー”と称される末端不
飽和酸含有オリゴマーは、一個の末端不飽和を有し、重
合単位として酸基を有するモノマーを含む。これらのオ
リゴマーは先行技術により公知であり、マクロモノマー
又はマクロマーとも称されている。末端不飽和及び酸基
を有するオリゴマー部分は直接結合されてもよいし、又
結合基を介して結合されてもよい。
飽和酸含有オリゴマーは、一個の末端不飽和を有し、重
合単位として酸基を有するモノマーを含む。これらのオ
リゴマーは先行技術により公知であり、マクロモノマー
又はマクロマーとも称されている。末端不飽和及び酸基
を有するオリゴマー部分は直接結合されてもよいし、又
結合基を介して結合されてもよい。
【００２４】好ましいオリゴマ−は：
【００２５】
【化１９】 ここで、Ｎは次式のエチレン性不飽和カルボン酸モノマ
ーの残基であり：
ーの残基であり：
【００２６】
【化２０】 ここで、Ｍは次式の第二のエチレン性不飽和モノマーの
残基であり：
残基であり：
【００２７】
【化２１】
【００２８】ここで、Ｎ及びＭ残基は該オリゴマー中に
ランダムに配列されており；ここで、ｍは該オリゴマー
中のＭ残基の総数で、０から１５０の範囲であり；ここ
で、ｎは該オリゴマー中のＮ残基の総数で、２から３０
０の範囲であり；ここで、ｎはｍより大きいか又は等し
く；ここで、ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であ
り；ここで、Ａはエステル、ウレタン、アミド、アミン
及びエーテル結合からなる群より選ばれる結合基であ
り；ここで、ｐは１から２０の範囲であり；ここで、Ｘ
は‐ＣＯＯＹ及びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒ
はフェニル基、置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯ
ＮＨＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、
‐ＯＣＯＲ’、‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれ
る、但し、Ｒ’は１から１８の炭素原子を有する分岐
の、非分岐の、又は環状炭化水素基からなる群から独立
して選ばれるアルキル又はアルコキシアルキル基であ
る；ここで、ＹはＨ、ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカ
リ土類金属からなる群から独立して選ばれ；及びここ
で、ＺのそれぞれはＨ及びＣＨ３からなる群より独立し
て選ばれる。
ランダムに配列されており；ここで、ｍは該オリゴマー
中のＭ残基の総数で、０から１５０の範囲であり；ここ
で、ｎは該オリゴマー中のＮ残基の総数で、２から３０
０の範囲であり；ここで、ｎはｍより大きいか又は等し
く；ここで、ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であ
り；ここで、Ａはエステル、ウレタン、アミド、アミン
及びエーテル結合からなる群より選ばれる結合基であ
り；ここで、ｐは１から２０の範囲であり；ここで、Ｘ
は‐ＣＯＯＹ及びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒ
はフェニル基、置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯ
ＮＨＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、
‐ＯＣＯＲ’、‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれ
る、但し、Ｒ’は１から１８の炭素原子を有する分岐
の、非分岐の、又は環状炭化水素基からなる群から独立
して選ばれるアルキル又はアルコキシアルキル基であ
る；ここで、ＹはＨ、ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカ
リ土類金属からなる群から独立して選ばれ；及びここ
で、ＺのそれぞれはＨ及びＣＨ３からなる群より独立し
て選ばれる。
【００２９】オリゴマーは、少なくとも一つのエチレン
性不飽和カルボン酸モノマー及び任意に少なくとも一つ
の第二のエチレン性不飽和モノマーから重合される。好
ましいエチレン性不飽和カルボン酸モノマーは、アクリ
ル酸、メタクリル酸、β‐アクリロキシプロピオン酸、
エタクリル酸、α‐クロロアクリル酸、α‐ビニルアク
リル酸、クロトン酸、α‐フェニルアクリル酸、桂皮
酸、クロロ桂皮酸及びβ‐スチリルアクリル酸が含まれ
る。好ましいエチレン性不飽和カルボン酸モノマーはア
クリル酸及びメタクリル酸である。
性不飽和カルボン酸モノマー及び任意に少なくとも一つ
の第二のエチレン性不飽和モノマーから重合される。好
ましいエチレン性不飽和カルボン酸モノマーは、アクリ
ル酸、メタクリル酸、β‐アクリロキシプロピオン酸、
エタクリル酸、α‐クロロアクリル酸、α‐ビニルアク
リル酸、クロトン酸、α‐フェニルアクリル酸、桂皮
酸、クロロ桂皮酸及びβ‐スチリルアクリル酸が含まれ
る。好ましいエチレン性不飽和カルボン酸モノマーはア
クリル酸及びメタクリル酸である。
【００３０】第二のエチレン性不飽和モノマーとして
は、スチレン、ビニルトルエン、α‐メチルスチレン、
ビニルナフタレン、酢酸ビニル、ビニルバーサテート、
塩化ビニル、（メタ）アクリロニトリル、（メタ）アク
リルアミド、モノ‐及びジ‐置換（メタ）アクリルアミ
ド、種々の（メタ）アクリル酸の（Ｃ１−Ｃ２０）アル
キルエステル；例えば、メチル（メタ）アクリレート、
エチル（メタ）アクリレート、ｎ‐ブチル（メタ）アク
リレート、イソブチル（メタ）アクリレート、２‐エチ
ルヘキシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メ
タ）アクリレート、ｎ‐オクチル（メタ）アクリレー
ト、ｎ‐デシル（メタ）アクリレート、ｎ‐ドデシル
（メタ）アクリレート、テトラデシル（メタ）アクリレ
ート、ｎ‐アミル（メタ）アクリレート、ネオペンチル
（メタ）アクリレート、シクロペンチル（メタ）アクリ
レート、ラウリル（メタ）アクリレート、オレイル（メ
タ）アクリレート、パルミチル（メタ）アクリレート、
ステアリル（メタ）アクリレート；及びイソボルニル
（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレー
ト、フェニル（メタ）アクリレート、２‐ブロモエチル
（メタ）アクリレート、２‐フェニルエチル（メタ）ア
クリレート及び１‐ナフチル（メタ）アクリレート等の
他の（メタ）アクリレート；エトキシエチル（メタ）ア
クリレート等のアルコキシアルキル（メタ）アクリレー
トが含まれる。オリゴマーは５０から１００モル％のエ
チレン性不飽和カルボン酸モノマー、好ましくは、７０
から１００モル％、最も好ましくは、９０から１００モ
ル％のこれらのモノマーを含有する。
は、スチレン、ビニルトルエン、α‐メチルスチレン、
ビニルナフタレン、酢酸ビニル、ビニルバーサテート、
塩化ビニル、（メタ）アクリロニトリル、（メタ）アク
リルアミド、モノ‐及びジ‐置換（メタ）アクリルアミ
ド、種々の（メタ）アクリル酸の（Ｃ１−Ｃ２０）アル
キルエステル；例えば、メチル（メタ）アクリレート、
エチル（メタ）アクリレート、ｎ‐ブチル（メタ）アク
リレート、イソブチル（メタ）アクリレート、２‐エチ
ルヘキシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メ
タ）アクリレート、ｎ‐オクチル（メタ）アクリレー
ト、ｎ‐デシル（メタ）アクリレート、ｎ‐ドデシル
（メタ）アクリレート、テトラデシル（メタ）アクリレ
ート、ｎ‐アミル（メタ）アクリレート、ネオペンチル
（メタ）アクリレート、シクロペンチル（メタ）アクリ
レート、ラウリル（メタ）アクリレート、オレイル（メ
タ）アクリレート、パルミチル（メタ）アクリレート、
ステアリル（メタ）アクリレート；及びイソボルニル
（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレー
ト、フェニル（メタ）アクリレート、２‐ブロモエチル
（メタ）アクリレート、２‐フェニルエチル（メタ）ア
クリレート及び１‐ナフチル（メタ）アクリレート等の
他の（メタ）アクリレート；エトキシエチル（メタ）ア
クリレート等のアルコキシアルキル（メタ）アクリレー
トが含まれる。オリゴマーは５０から１００モル％のエ
チレン性不飽和カルボン酸モノマー、好ましくは、７０
から１００モル％、最も好ましくは、９０から１００モ
ル％のこれらのモノマーを含有する。
【００３１】オリゴマーは、米国特許第４、１５８、７
３６号に開示されたアニオン重合、米国特許第５、３２
４、８７９号に記載されたコバルト錯体等の連鎖移動剤
を用いたラジカル重合、米国特許第５、３６２、８２６
号に記載された連鎖移動剤として使用される末端不飽和
オリゴマーでの触媒連鎖移動重合及び米国特許第５、７
１０、２２７号に記載された高温ラジカル重合を含む種
々の従来の合成法によって製造される。式Ｉの末端不飽
和オリゴマーは、２‐メルカプトエタノール等のヒドロ
キシ官能性連鎖移動剤を使用して従来のラジカル重合
と、引き続きヒドロキシル基と相補的反応基を有し、末
端不飽和に結合するエチレン性不飽和モノマーとの反応
によって製造される。相補的反応基を有するエチレン性
不飽和モノマーの例としては、グリシジル（メタ）アク
リレート、イソシアナトエチル（メタ）アクリレート又
は（メタ）アクリル酸が含まれる。相補的反応基を有す
るエチレン性不飽和モノマーは、エーテル、ウレタン、
アミド、アミン又はエステル結合を含む種々の結合によ
ってヒドロキシ官能連鎖移動剤の部分に結合されてもよ
い。式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩのオリゴマーは、バッチ、半
連続又は連続法を用いてバルク、溶液及び乳化重合によ
って製造されることができる。
３６号に開示されたアニオン重合、米国特許第５、３２
４、８７９号に記載されたコバルト錯体等の連鎖移動剤
を用いたラジカル重合、米国特許第５、３６２、８２６
号に記載された連鎖移動剤として使用される末端不飽和
オリゴマーでの触媒連鎖移動重合及び米国特許第５、７
１０、２２７号に記載された高温ラジカル重合を含む種
々の従来の合成法によって製造される。式Ｉの末端不飽
和オリゴマーは、２‐メルカプトエタノール等のヒドロ
キシ官能性連鎖移動剤を使用して従来のラジカル重合
と、引き続きヒドロキシル基と相補的反応基を有し、末
端不飽和に結合するエチレン性不飽和モノマーとの反応
によって製造される。相補的反応基を有するエチレン性
不飽和モノマーの例としては、グリシジル（メタ）アク
リレート、イソシアナトエチル（メタ）アクリレート又
は（メタ）アクリル酸が含まれる。相補的反応基を有す
るエチレン性不飽和モノマーは、エーテル、ウレタン、
アミド、アミン又はエステル結合を含む種々の結合によ
ってヒドロキシ官能連鎖移動剤の部分に結合されてもよ
い。式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩのオリゴマーは、バッチ、半
連続又は連続法を用いてバルク、溶液及び乳化重合によ
って製造されることができる。
【００３２】該オリゴマーを製造する他の方法は、エチ
ルアクリレート、ブチルアクリレート、メチルメタクリ
レート等のエチレン性不飽和カルボン酸モノマーのエス
テル重合と、それに引き続くカルボン酸官能性を得るた
めのエステル基の完全又は部分加水分解によるものであ
る。
ルアクリレート、ブチルアクリレート、メチルメタクリ
レート等のエチレン性不飽和カルボン酸モノマーのエス
テル重合と、それに引き続くカルボン酸官能性を得るた
めのエステル基の完全又は部分加水分解によるものであ
る。
【００３３】共重合体は、重合単位として６０から９０
重量％のエチレン性不飽和非イオン性モノマーを有す
る。エチレン性不飽和非イオン性モノマーとしては、ス
チレン、ブタジェン、α‐メチルスチレン、ビニルトル
エン、エチレン、ビニルナフタレン、酢酸ビニル、ビニ
ルバーサテート、塩化ビニル、塩化ビニリデン、アクリ
ロニトリル、メタクリロニトリル、（メタ）アクリルア
ミド、モノ‐及びジ‐置換（メタ）アクリルアミド、種
々の（メタ）アクリル酸の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルエ
ステル；例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル
（メタ）アクリレート、ｎ‐ブチル（メタ）アクリレー
ト、イソブチル（メタ）アクリレート、２‐エチルヘキ
シル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）ア
クリレート、ｎ‐オクチル（メタ）アクリレート、ｎ‐
デシル（メタ）アクリレート、ｎ‐ドデシル（メタ）ア
クリレート、テトラデシル（メタ）アクリレート、ｎ‐
アミル（メタ）アクリレート、ネオペンチル（メタ）ア
クリレート、シクロペンチル（メタ）アクリレート、ラ
ウリル（メタ）アクリレート、オレイル（メタ）アクリ
レート、パルミチル（メタ）アクリレート、ステアリル
（メタ）アクリレート；及びイソボルニル（メタ）アク
リレート、ベンジル（メタ）アクリレート、フェニル
（メタ）アクリレート、２‐ブロモエチル（メタ）アク
リレート、２‐フェニルエチル（メタ）アクリレート及
び１‐ナフチル（メタ）アクリレート等の他の（メタ）
アクリレートが含まれる。
重量％のエチレン性不飽和非イオン性モノマーを有す
る。エチレン性不飽和非イオン性モノマーとしては、ス
チレン、ブタジェン、α‐メチルスチレン、ビニルトル
エン、エチレン、ビニルナフタレン、酢酸ビニル、ビニ
ルバーサテート、塩化ビニル、塩化ビニリデン、アクリ
ロニトリル、メタクリロニトリル、（メタ）アクリルア
ミド、モノ‐及びジ‐置換（メタ）アクリルアミド、種
々の（メタ）アクリル酸の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルエ
ステル；例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル
（メタ）アクリレート、ｎ‐ブチル（メタ）アクリレー
ト、イソブチル（メタ）アクリレート、２‐エチルヘキ
シル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）ア
クリレート、ｎ‐オクチル（メタ）アクリレート、ｎ‐
デシル（メタ）アクリレート、ｎ‐ドデシル（メタ）ア
クリレート、テトラデシル（メタ）アクリレート、ｎ‐
アミル（メタ）アクリレート、ネオペンチル（メタ）ア
クリレート、シクロペンチル（メタ）アクリレート、ラ
ウリル（メタ）アクリレート、オレイル（メタ）アクリ
レート、パルミチル（メタ）アクリレート、ステアリル
（メタ）アクリレート；及びイソボルニル（メタ）アク
リレート、ベンジル（メタ）アクリレート、フェニル
（メタ）アクリレート、２‐ブロモエチル（メタ）アク
リレート、２‐フェニルエチル（メタ）アクリレート及
び１‐ナフチル（メタ）アクリレート等の他の（メタ）
アクリレートが含まれる。
【００３４】これらのモノマーの混合物を該共重合体を
製造するのに用いてもよい。エチレン性不飽和非イオン
性モノマーの幾つかは、ヒドロキシ、アミド、アルデヒ
ド、アミノ、ウレイド及びポリエーテル等の官能性、但
し、これらに限定されないが、を含んでも良い。例とし
ては、２‐ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒ
ドロキシプロピル（メタ）アクリレート、ポリエチレン
グリコール（メタ）アクリレート等のヒドロキシ官能性
モノマー；（メタ）アクロレイン等のアルデヒド官能性
モノマー；ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート
等のアミノ官能性モノマー；置換（メタ）アクリルアミ
ド及びジアセトンアクリルアミド等のアミド官能性モノ
マー；グリシジル（メタ）アクリレート等のエポキシ官
能性モノマーが含まれる。
製造するのに用いてもよい。エチレン性不飽和非イオン
性モノマーの幾つかは、ヒドロキシ、アミド、アルデヒ
ド、アミノ、ウレイド及びポリエーテル等の官能性、但
し、これらに限定されないが、を含んでも良い。例とし
ては、２‐ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒ
ドロキシプロピル（メタ）アクリレート、ポリエチレン
グリコール（メタ）アクリレート等のヒドロキシ官能性
モノマー；（メタ）アクロレイン等のアルデヒド官能性
モノマー；ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート
等のアミノ官能性モノマー；置換（メタ）アクリルアミ
ド及びジアセトンアクリルアミド等のアミド官能性モノ
マー；グリシジル（メタ）アクリレート等のエポキシ官
能性モノマーが含まれる。
【００３５】官能性を含む他のエチレン性不飽和非イオ
ン性モノマーとしては、アセトアセトキシエチルメタク
リレート、ジシクロペンタジエニル（メタ）アクリレー
ト、ジメチルメタイソプロペニルベンジルイソシアネー
ト、イソシアナトエチルメタクリレート、Ｎ‐ビニルピ
ロリドン、及びＮ、Ｎ’‐ジメチルアミノ（メタ）アク
リレートが含まれる。加えて、例えば、しかし限定され
るわけではないが、トレム（Ｔｒｅｍ）ＬＦ−４０（ヘ
ンケル社製）を含む重合性界面活性剤が包含される。更
に、官能性を含む他の種類のエチレン性不飽和非イオン
性モノマーとしては、分子量を増大させ、ポリマーを架
橋させるのに使用される多エチレン性不飽和モノマーが
含まれる。使用できる多エチレン性不飽和モノマーの例
としては、アリル（メタ）アクリレート、トリプロピレ
ングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリ
コールジ（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ
（メタ）アクリレート、１，６-ヘキサンジオールジ
（メタ）アクリレート、１，３-ブチレングリコールジ
（メタ）アクリレート、ポリアルキレンリコールジ（メ
タ）アクリレート、ジアリルフタレート、トリメチロー
ルプロパントリ（メタ）アクリレート、ジビニルベンゼ
ン、ジビニルトルエン、トリビニルベンゼン及びジビニ
ルナフタレンが含まれる。重合されて共重合体を形成す
るモノマー混合物は、ポリマー粒子重量基準で０重量％
から１０重量％の官能性を有するエチレン性不飽和非イ
オン性モノマーを任意に含んでもよい。
ン性モノマーとしては、アセトアセトキシエチルメタク
リレート、ジシクロペンタジエニル（メタ）アクリレー
ト、ジメチルメタイソプロペニルベンジルイソシアネー
ト、イソシアナトエチルメタクリレート、Ｎ‐ビニルピ
ロリドン、及びＮ、Ｎ’‐ジメチルアミノ（メタ）アク
リレートが含まれる。加えて、例えば、しかし限定され
るわけではないが、トレム（Ｔｒｅｍ）ＬＦ−４０（ヘ
ンケル社製）を含む重合性界面活性剤が包含される。更
に、官能性を含む他の種類のエチレン性不飽和非イオン
性モノマーとしては、分子量を増大させ、ポリマーを架
橋させるのに使用される多エチレン性不飽和モノマーが
含まれる。使用できる多エチレン性不飽和モノマーの例
としては、アリル（メタ）アクリレート、トリプロピレ
ングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリ
コールジ（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ
（メタ）アクリレート、１，６-ヘキサンジオールジ
（メタ）アクリレート、１，３-ブチレングリコールジ
（メタ）アクリレート、ポリアルキレンリコールジ（メ
タ）アクリレート、ジアリルフタレート、トリメチロー
ルプロパントリ（メタ）アクリレート、ジビニルベンゼ
ン、ジビニルトルエン、トリビニルベンゼン及びジビニ
ルナフタレンが含まれる。重合されて共重合体を形成す
るモノマー混合物は、ポリマー粒子重量基準で０重量％
から１０重量％の官能性を有するエチレン性不飽和非イ
オン性モノマーを任意に含んでもよい。
【００３６】本発明の共重合体は、又、共重合体重量基
準で０から５重量％のエチレン性不飽和カルボン酸モノ
マー、エチレン性不飽和無機酸モノマー又はそれらの混
合物を含んでもよい。 エチレン性不飽和カルボン酸モ
ノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン
酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸モノメチル、フ
マル酸モノメチル、フマル酸モノブチル及び無水マレイ
ン酸が含まれる。エチレン性不飽和無機酸モノマーに
は、ホスホエチルメタクリレート、ビニルスルホン酸ナ
トリウム及び２‐アクリルアミド‐２‐メチル‐１‐プ
ロパンスルホン酸が含まれる。好ましいエチレン性不飽
和カルボン酸モノマーには、メタクリル酸及びアクリル
酸が含まれる。共重合体へ酸官能性を有するモノマーを
添加することにより、治療薬剤の摂取及び放出に影響を
及ぼす共重合体の疎水性を変化させることができる。
準で０から５重量％のエチレン性不飽和カルボン酸モノ
マー、エチレン性不飽和無機酸モノマー又はそれらの混
合物を含んでもよい。 エチレン性不飽和カルボン酸モ
ノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン
酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸モノメチル、フ
マル酸モノメチル、フマル酸モノブチル及び無水マレイ
ン酸が含まれる。エチレン性不飽和無機酸モノマーに
は、ホスホエチルメタクリレート、ビニルスルホン酸ナ
トリウム及び２‐アクリルアミド‐２‐メチル‐１‐プ
ロパンスルホン酸が含まれる。好ましいエチレン性不飽
和カルボン酸モノマーには、メタクリル酸及びアクリル
酸が含まれる。共重合体へ酸官能性を有するモノマーを
添加することにより、治療薬剤の摂取及び放出に影響を
及ぼす共重合体の疎水性を変化させることができる。
【００３７】本発明の共重合体を製造する種々の重合法
が先行技術において知られている。好ましい方法として
は、連続法、半連続法又はバッチ法によるバルク、溶
液、懸濁及び乳化重合が含まれる。溶液、懸濁及び乳化
重合の溶媒又は溶媒混合物は水及びアルコールを含む有
機溶媒を含んでもよい。溶媒及び溶媒混合物の選択は、
重合法、モノマー溶解性及び共重合体の溶解性を含む多
くの要因に依存する。種々の合成アジュバントには開始
剤、連鎖移動剤、界面活性剤及びバッファーが使用され
る。
が先行技術において知られている。好ましい方法として
は、連続法、半連続法又はバッチ法によるバルク、溶
液、懸濁及び乳化重合が含まれる。溶液、懸濁及び乳化
重合の溶媒又は溶媒混合物は水及びアルコールを含む有
機溶媒を含んでもよい。溶媒及び溶媒混合物の選択は、
重合法、モノマー溶解性及び共重合体の溶解性を含む多
くの要因に依存する。種々の合成アジュバントには開始
剤、連鎖移動剤、界面活性剤及びバッファーが使用され
る。
【００３８】本発明の共重合体は、平均重量分子量がゲ
ル浸透クロマトグラフィーによる測定で５、０００から
５、０００、０００を超える範囲であり、好ましくは１
０、０００から２、０００、０００の範囲であり、最も
好ましくは２０、０００から１、０００、０００の範囲
である。共重合体は、共重合体の重量基準で１から４０
重量％、好ましくは３から３０重量％及び最も好ましく
は５から２０重量％のオリゴマーを重合単位として含ん
でよい。
ル浸透クロマトグラフィーによる測定で５、０００から
５、０００、０００を超える範囲であり、好ましくは１
０、０００から２、０００、０００の範囲であり、最も
好ましくは２０、０００から１、０００、０００の範囲
である。共重合体は、共重合体の重量基準で１から４０
重量％、好ましくは３から３０重量％及び最も好ましく
は５から２０重量％のオリゴマーを重合単位として含ん
でよい。
【００３９】本発明のバイオ接着剤組成物は、種々の方
法で共重合体から製造される共重合体粒子を含む。共重
合体粒子は、乳化及び懸濁重合などのように、共重合体
をも形成する重合法で形成されてもよい。それとは別
に、共重合体粒子は、共重合体をシータ溶媒に溶解さ
せ、水などの好ましい溶媒の添加により共重合体を粒子
に析出させることにより形成されてもよい。共重合体粒
子は、先行技術により公知の乳化技術によっても製造さ
れる。水性媒体において、共重合体は大部分が疎水性で
あるコアとカルボン酸に富んだ親水性シェルを有する粒
子から形成されてもよい。一態様においては、共重合体
粒子は、粒子表面に結合した複数の酸官能側鎖を有する
疎水性粒子である。共重合体粒子の粒径はバイオ接着剤
組成物の薬剤デリバリー能力に影響を及ぼす。例えば、
より小さな粒子は、より容易に吸収され、より迅速に上
皮表面を貫通する。更に、より小さな共重合体粒子は、
より安定なコロイドを形成する。好ましい共重合体粒子
の粒径は、０．０１μｍから１００μｍの範囲であり、
好ましくは０．０３μｍから１０μｍの範囲であり、最
も好ましくは、０．０５μｍから１μｍの範囲である。
法で共重合体から製造される共重合体粒子を含む。共重
合体粒子は、乳化及び懸濁重合などのように、共重合体
をも形成する重合法で形成されてもよい。それとは別
に、共重合体粒子は、共重合体をシータ溶媒に溶解さ
せ、水などの好ましい溶媒の添加により共重合体を粒子
に析出させることにより形成されてもよい。共重合体粒
子は、先行技術により公知の乳化技術によっても製造さ
れる。水性媒体において、共重合体は大部分が疎水性で
あるコアとカルボン酸に富んだ親水性シェルを有する粒
子から形成されてもよい。一態様においては、共重合体
粒子は、粒子表面に結合した複数の酸官能側鎖を有する
疎水性粒子である。共重合体粒子の粒径はバイオ接着剤
組成物の薬剤デリバリー能力に影響を及ぼす。例えば、
より小さな粒子は、より容易に吸収され、より迅速に上
皮表面を貫通する。更に、より小さな共重合体粒子は、
より安定なコロイドを形成する。好ましい共重合体粒子
の粒径は、０．０１μｍから１００μｍの範囲であり、
好ましくは０．０３μｍから１０μｍの範囲であり、最
も好ましくは、０．０５μｍから１μｍの範囲である。
【００４０】理論に拘束されるわけではないが、出願人
は、本発明の共重合体が共重合体粒子の側鎖上の酸官能
性とムチンの糖タンパク成分との間の水素結合及びイオ
ン性相互作用を含むポリマー間コンプレックス（ｉｎｔ
ｅｒｐｏｌｙｍｅｒ ｃｏｍｐｌｅｘ）の形成によりム
コ接着剤として機能することができると考えている。
は、本発明の共重合体が共重合体粒子の側鎖上の酸官能
性とムチンの糖タンパク成分との間の水素結合及びイオ
ン性相互作用を含むポリマー間コンプレックス（ｉｎｔ
ｅｒｐｏｌｙｍｅｒ ｃｏｍｐｌｅｘ）の形成によりム
コ接着剤として機能することができると考えている。
【００４１】対象となる治療物質は、生体への投与前に
共重合体粒子と組み合わされ、共重合体粒子に吸収され
若しくは取り込まれており、或いはそれでなければ共重
合体粒子と会合されている。治療物質は共重合体の重合
中に反応混合物に導入されるか、又は、重合反応後であ
って共重合体粒子形成前に、共重合体に又は共重合体溶
液に添加されてもよい。共重合体粒子及び治療物質を含
むバイオ接着剤組成物は、その後、直接適用、経口摂
取、注射及び吸入をふくむ先行技術において公知の方法
で生体に投与される。バイオ接着剤組成物はそれから侵
入経路の粘液質層に接着し、そして薬剤はバイオ接着剤
組成物なしで期待されるよりもより長期間保持される。
対象の治療物質はこのようにして、より効率的で局所的
に生体へデリバリーされる。
共重合体粒子と組み合わされ、共重合体粒子に吸収され
若しくは取り込まれており、或いはそれでなければ共重
合体粒子と会合されている。治療物質は共重合体の重合
中に反応混合物に導入されるか、又は、重合反応後であ
って共重合体粒子形成前に、共重合体に又は共重合体溶
液に添加されてもよい。共重合体粒子及び治療物質を含
むバイオ接着剤組成物は、その後、直接適用、経口摂
取、注射及び吸入をふくむ先行技術において公知の方法
で生体に投与される。バイオ接着剤組成物はそれから侵
入経路の粘液質層に接着し、そして薬剤はバイオ接着剤
組成物なしで期待されるよりもより長期間保持される。
対象の治療物質はこのようにして、より効率的で局所的
に生体へデリバリーされる。
【００４２】本発明の共重合体粒子を包含するバイオ接
着剤組成物は、薬剤化合物、薬剤前駆体、ペプチド、タ
ンパク質、香水及び芳香剤又はそれらの混合物等の医
薬、化粧品、予防薬的物質を含む多くの治療物質のデリ
バリーと徐放作用に適している。該バイオ接着剤組成物
は、殺虫剤、殺菌剤、防黴剤及びバイオサイドのデリバ
リーにも使用される。
着剤組成物は、薬剤化合物、薬剤前駆体、ペプチド、タ
ンパク質、香水及び芳香剤又はそれらの混合物等の医
薬、化粧品、予防薬的物質を含む多くの治療物質のデリ
バリーと徐放作用に適している。該バイオ接着剤組成物
は、殺虫剤、殺菌剤、防黴剤及びバイオサイドのデリバ
リーにも使用される。
【００４３】治療物質を含むバイオ接着剤組成物は、
目、口、肺、呼吸器官、消化器官、鼻腔領域、直腸、泌
尿器官及び膣等の粘膜組織への局所経路投与により投与
されることができる。局所的投与には、皮膚、頭皮、開
放創及び火傷への適用も含まれる。他の適用方法には、
経口投与及び注射による全身投与が含まれる。
目、口、肺、呼吸器官、消化器官、鼻腔領域、直腸、泌
尿器官及び膣等の粘膜組織への局所経路投与により投与
されることができる。局所的投与には、皮膚、頭皮、開
放創及び火傷への適用も含まれる。他の適用方法には、
経口投与及び注射による全身投与が含まれる。
【００４４】次の実施例においては、次の略称が用いら
れる： ＭＭＡ メチルメタクリレート ＢＡ ｎ‐ブチルアクリレート ＡＡ アクリル酸 ｏ‐ＡＡ 式ＩＩでｍ＝０の末端不飽和アクリル酸オリゴマー ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド Ｖ‐６０ バゾ（Ｖａｚｏ）Ｖ‐６０開始剤（Ｗａｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ 社製）２，２’‐アゾビスイソブチロニトリル ＰＧＭ 豚の胃ムチン（シグマ化学社製） ｍｅｑ ミリ当量
れる： ＭＭＡ メチルメタクリレート ＢＡ ｎ‐ブチルアクリレート ＡＡ アクリル酸 ｏ‐ＡＡ 式ＩＩでｍ＝０の末端不飽和アクリル酸オリゴマー ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド Ｖ‐６０ バゾ（Ｖａｚｏ）Ｖ‐６０開始剤（Ｗａｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ 社製）２，２’‐アゾビスイソブチロニトリル ＰＧＭ 豚の胃ムチン（シグマ化学社製） ｍｅｑ ミリ当量
【００４５】
【実施例１】 アクリル酸オリゴマーを使用したポリ
（アクリル酸‐ｇ‐メチルメタクリレート/ｎ‐ブチル
アクリレート）［Ｐ（ＭＭＡ/ＢＡ/o‐ＡＡ）］の製造 合成：撹拌器、冷却器及び熱電対を装備した１リッター
丸底フラスコに、アクリル酸マクロマー（ｏ‐ＡＡ）固
体２６ｇをイソプロパノール２００ｍｌ及び水２５ｍｌ
に溶解した。５０％水性溶液として提供されるｏ‐ＡＡ
に関しては、ｏ‐ＡＡ溶液５２ｇがイソプロパノール２
００ｍｌに混合された。該溶液は、２００ｒｐｍで撹拌
され、７０℃に加熱された。重合反応用反応器内では、
窒素雰囲気が維持された。ＭＭＡ５２．２５ｇ、ＢＡ２
２．５ｇ、バゾＶ‐６０（Ｗａｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
社）１．６ｇ及びイソプロパノール３０ｍｌを含むモノ
マー混合物が調製された。初回充填としてモノマー混合
物５０ｍｌが、ポンプ速度１４ｍｌ/分で添加された。
２℃の温度上昇後、残存モノマー混合物が３時間に亘
り、０．３ｍｌ/分の速度で反応器に添加された。反応
混合物は６０℃に冷却され、窒素雰囲気下で一晩撹拌さ
れた。 ポリマーの分析：生じた共重合体は、未反応ｏ-ＡＡ及
び他のアクリル酸オリゴマーから共重合体を分離してグ
ラフトされたアクリル酸について分析された。最初に、
共重合体を含む最終反応混合物１ｍｌを５ｍｌの水に、
共重合体を沈殿させるため激しく振とうしながら加え
た。生じた懸濁液は３０分、１０、０００ｒｐｍで遠心
分離にかけた。上澄み液はデカントされた、そして共重
合体固体を水に懸濁し、遠心分離し及びデカントする工
程が繰り返された。３回の洗浄の後、共重合体固体は、
真空中、室温で乾燥され、ＴＨＦに溶解されて、グラフ
ト化したカルボン酸が滴定された。繰り返された遠心分
離/デカント工程からの上澄み溶液は個々に滴定され、
結果は一緒にされ、全未反応ｏ‐ＡＡとされた。分離さ
れた共重合体は、又、ゲル浸透クロマトグラフィー（Ｇ
ＰＣ）によって分子量が測定された。ポリマーのガラス
転移温度は示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって測定され
た。
（アクリル酸‐ｇ‐メチルメタクリレート/ｎ‐ブチル
アクリレート）［Ｐ（ＭＭＡ/ＢＡ/o‐ＡＡ）］の製造 合成：撹拌器、冷却器及び熱電対を装備した１リッター
丸底フラスコに、アクリル酸マクロマー（ｏ‐ＡＡ）固
体２６ｇをイソプロパノール２００ｍｌ及び水２５ｍｌ
に溶解した。５０％水性溶液として提供されるｏ‐ＡＡ
に関しては、ｏ‐ＡＡ溶液５２ｇがイソプロパノール２
００ｍｌに混合された。該溶液は、２００ｒｐｍで撹拌
され、７０℃に加熱された。重合反応用反応器内では、
窒素雰囲気が維持された。ＭＭＡ５２．２５ｇ、ＢＡ２
２．５ｇ、バゾＶ‐６０（Ｗａｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
社）１．６ｇ及びイソプロパノール３０ｍｌを含むモノ
マー混合物が調製された。初回充填としてモノマー混合
物５０ｍｌが、ポンプ速度１４ｍｌ/分で添加された。
２℃の温度上昇後、残存モノマー混合物が３時間に亘
り、０．３ｍｌ/分の速度で反応器に添加された。反応
混合物は６０℃に冷却され、窒素雰囲気下で一晩撹拌さ
れた。 ポリマーの分析：生じた共重合体は、未反応ｏ-ＡＡ及
び他のアクリル酸オリゴマーから共重合体を分離してグ
ラフトされたアクリル酸について分析された。最初に、
共重合体を含む最終反応混合物１ｍｌを５ｍｌの水に、
共重合体を沈殿させるため激しく振とうしながら加え
た。生じた懸濁液は３０分、１０、０００ｒｐｍで遠心
分離にかけた。上澄み液はデカントされた、そして共重
合体固体を水に懸濁し、遠心分離し及びデカントする工
程が繰り返された。３回の洗浄の後、共重合体固体は、
真空中、室温で乾燥され、ＴＨＦに溶解されて、グラフ
ト化したカルボン酸が滴定された。繰り返された遠心分
離/デカント工程からの上澄み溶液は個々に滴定され、
結果は一緒にされ、全未反応ｏ‐ＡＡとされた。分離さ
れた共重合体は、又、ゲル浸透クロマトグラフィー（Ｇ
ＰＣ）によって分子量が測定された。ポリマーのガラス
転移温度は示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって測定され
た。
【００４６】
【表１】
【００４７】共重合体の製造：共重合体を精製する概略
操作は、撹拌しながら容量基準で３部の水を各反応混合
物１部に対し加えることにより最終反応混合物から共重
合体を沈殿させることであった。共重合体固体は、ロ液
のｐＨが５．０以上になるまで脱イオン水で洗浄した。
沈殿物の形態はグラフトされたｏ‐ＡＡの分子量によっ
て変化しているので、種々の方法が沈殿ポリマーを収集
するのに使用された。実施例１‐１は粗い沈殿を形成
し、ろ過により集められた。実施例１‐２の沈殿は、微
粒子を形成し、遠心分離で収集された後水で洗浄され
た。実施例１‐３及び１‐４は、安定なエマルションを
形成し、０．０６μｍメンブラン（スペクトラム ミニ
クロス タンジェンシャル フロー ウルトラフィルト
レーション モジュール、スペクトラムラボラトリーズ
社、米国カリフォルニア州ラグナヒルス）で限外ろ過に
より精製された。精製共重合体は凍結乾燥により乾燥さ
れた。共重合体粒子の調製：乾燥共重合体は、ＤＭＦが
２０容量％未満に最小化されたイソプロパノール/ＤＭ
Ｆ溶液に約６重量％で溶解された。該溶液は１００μｍ
の篩でろ過し、更に同一溶媒混合物で１‐３重量％濃度
に希釈された。次に、脱イオン水３‐４容量を激しく撹
拌しながら共重合体粒子へ加え、共重合体粒子を形成さ
せ、そして１０分間混合した。ポリマー溶液への水の添
加速度は粒子径に影響を与える。水を徐々に添加すると
より大きな粒径を生じ、急速な添加はより小さな粒径を
生じた。有機溶媒は蒸発により除去されれた。共重合体
ラテックスは、５００、０００分子量カットオフのポリ
フッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）メンブランを備えた４０
０ｍｌの撹拌セルを使用して限外ろ過により濃縮され
た。総容量を４０ｍｌに減量した後、粒子は３５０ｍｌ
の水で４回すすいで洗浄した。粒径はＢＩ‐２００ＳＭ
ゴニオメーターを備えたブルックヘイブンＢＩ‐９００
０ＡＴフォトンコリレーター（Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ
ＢＩ‐９０００ＡＴ ｐｈｏｔｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔ
ｏｒ）による光散乱で測定された。共重合体粒子の酸含
量：共重合体粒子の酸含量は、塩基で精製された共重合
体を滴定することにより定量された。水中での共重合体
粒子及びＴＨＦに溶解した共重合体の滴定は同様の結果
を示し、これは酸は共重合体粒子表面に又は表面近くに
位置していることを示している。
操作は、撹拌しながら容量基準で３部の水を各反応混合
物１部に対し加えることにより最終反応混合物から共重
合体を沈殿させることであった。共重合体固体は、ロ液
のｐＨが５．０以上になるまで脱イオン水で洗浄した。
沈殿物の形態はグラフトされたｏ‐ＡＡの分子量によっ
て変化しているので、種々の方法が沈殿ポリマーを収集
するのに使用された。実施例１‐１は粗い沈殿を形成
し、ろ過により集められた。実施例１‐２の沈殿は、微
粒子を形成し、遠心分離で収集された後水で洗浄され
た。実施例１‐３及び１‐４は、安定なエマルションを
形成し、０．０６μｍメンブラン（スペクトラム ミニ
クロス タンジェンシャル フロー ウルトラフィルト
レーション モジュール、スペクトラムラボラトリーズ
社、米国カリフォルニア州ラグナヒルス）で限外ろ過に
より精製された。精製共重合体は凍結乾燥により乾燥さ
れた。共重合体粒子の調製：乾燥共重合体は、ＤＭＦが
２０容量％未満に最小化されたイソプロパノール/ＤＭ
Ｆ溶液に約６重量％で溶解された。該溶液は１００μｍ
の篩でろ過し、更に同一溶媒混合物で１‐３重量％濃度
に希釈された。次に、脱イオン水３‐４容量を激しく撹
拌しながら共重合体粒子へ加え、共重合体粒子を形成さ
せ、そして１０分間混合した。ポリマー溶液への水の添
加速度は粒子径に影響を与える。水を徐々に添加すると
より大きな粒径を生じ、急速な添加はより小さな粒径を
生じた。有機溶媒は蒸発により除去されれた。共重合体
ラテックスは、５００、０００分子量カットオフのポリ
フッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）メンブランを備えた４０
０ｍｌの撹拌セルを使用して限外ろ過により濃縮され
た。総容量を４０ｍｌに減量した後、粒子は３５０ｍｌ
の水で４回すすいで洗浄した。粒径はＢＩ‐２００ＳＭ
ゴニオメーターを備えたブルックヘイブンＢＩ‐９００
０ＡＴフォトンコリレーター（Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ
ＢＩ‐９０００ＡＴ ｐｈｏｔｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔ
ｏｒ）による光散乱で測定された。共重合体粒子の酸含
量：共重合体粒子の酸含量は、塩基で精製された共重合
体を滴定することにより定量された。水中での共重合体
粒子及びＴＨＦに溶解した共重合体の滴定は同様の結果
を示し、これは酸は共重合体粒子表面に又は表面近くに
位置していることを示している。
【００４８】
【表２】
【００４９】
【実施例２】ＭＭＡ/ＢＡ /ｏ‐ＡＡラテックスのコン
プレックス化 実施例２（２．１‐２．５）の共重合体粒子の上皮組織
の粘液層への共重合体粒子のムコ接着は、豚胃ムチン
（ＰＧＭ）によるコンプレックス化（ｃｏｍｐｌｅｘａ
ｔｉｏｎ）を測定することにより確立された。ＰＧＭで
のラテックスのコンプレックス化は、電位差滴定により
決定された。この方法の原理は、他のポリマーとのｐＡ
Ａについてのコンプレックス化が、同時に起こるｐＨの
上昇を伴うｐＡＡの解離を減少させることにある。これ
は、次のように表される：
プレックス化 実施例２（２．１‐２．５）の共重合体粒子の上皮組織
の粘液層への共重合体粒子のムコ接着は、豚胃ムチン
（ＰＧＭ）によるコンプレックス化（ｃｏｍｐｌｅｘａ
ｔｉｏｎ）を測定することにより確立された。ＰＧＭで
のラテックスのコンプレックス化は、電位差滴定により
決定された。この方法の原理は、他のポリマーとのｐＡ
Ａについてのコンプレックス化が、同時に起こるｐＨの
上昇を伴うｐＡＡの解離を減少させることにある。これ
は、次のように表される：
【００５０】
【化２２】
【００５１】ここで、（Ｉ）はＰＧＭとコンプレックス
化したｐＡＡ上のカルボン酸基を表し、（ＩＩ）はｐＡ
Ａ上の未解離のカルボン酸を表し、そして（ＩＩＩ）は
解離したカルボン酸基を表す。コンプレックス化の程
度、q は、
化したｐＡＡ上のカルボン酸基を表し、（ＩＩ）はｐＡ
Ａ上の未解離のカルボン酸を表し、そして（ＩＩＩ）は
解離したカルボン酸基を表す。コンプレックス化の程
度、q は、
【００５２】
【式１】
【００５３】で表される。ここで、［Ｈ＋］は、ＰＧＭ
存在下でのＨ＋ 濃度であり、［Ｈ＋］０ は、ＰＧＭ
無しでのＨ＋ 濃度である。１に等しいqの値は、カル
ボン酸基の完全コンプレックス化を表す。
存在下でのＨ＋ 濃度であり、［Ｈ＋］０ は、ＰＧＭ
無しでのＨ＋ 濃度である。１に等しいqの値は、カル
ボン酸基の完全コンプレックス化を表す。
【００５４】表２．１のＭＭＡ/ＢＡ /ｏ‐ＡＡラテッ
クス溶液は、それらのカルボン酸濃度を定量するため標
準ＫＯＨで滴定された。共重合体ラテックスは、脱イオ
ン水を使用して０．００２Ｍ及び０．００５Ｍ カルボ
ン酸濃度に希釈された。ＰＧＭは、水に溶解され、水槽
の導電度が５μｍｏｈよりも大きく、ｐＨが６よりも大
きくなるまで、４℃で２週間、脱イオン水で透析され
た。透析されたＰＧＭ溶液は、凍結乾燥され、５重量％
溶液を形成するよう脱イオン水に再溶解された。コンプ
レックス定数は、ＰＧＭ溶液の分画をＭＭＡ/ＢＡ /ｏ
‐ＡＡラテックス溶液に添加し、ｐＨを記録することに
より決定された。
クス溶液は、それらのカルボン酸濃度を定量するため標
準ＫＯＨで滴定された。共重合体ラテックスは、脱イオ
ン水を使用して０．００２Ｍ及び０．００５Ｍ カルボ
ン酸濃度に希釈された。ＰＧＭは、水に溶解され、水槽
の導電度が５μｍｏｈよりも大きく、ｐＨが６よりも大
きくなるまで、４℃で２週間、脱イオン水で透析され
た。透析されたＰＧＭ溶液は、凍結乾燥され、５重量％
溶液を形成するよう脱イオン水に再溶解された。コンプ
レックス定数は、ＰＧＭ溶液の分画をＭＭＡ/ＢＡ /ｏ
‐ＡＡラテックス溶液に添加し、ｐＨを記録することに
より決定された。
【００５５】
【表３】
【００５６】
【表４】
【００５７】
【表５】
【００５８】
【表６】
【００５９】０．５よりも大きなθの値は、ムコ接着の
有効なレベルを実証するものとして理解される。ＭＭＡ
/ＢＡ /ｏ‐ＡＡラテックスへのＰＧＭの添加は、カル
ボン酸とのＰＧＭコンプレックスを与え、ＭＭＡ/ＢＡ
/ｏ‐ＡＡラテックスが上皮組織の粘液層に接着する能
力を有し、バイオ接着剤として作用することを示してい
る。
有効なレベルを実証するものとして理解される。ＭＭＡ
/ＢＡ /ｏ‐ＡＡラテックスへのＰＧＭの添加は、カル
ボン酸とのＰＧＭコンプレックスを与え、ＭＭＡ/ＢＡ
/ｏ‐ＡＡラテックスが上皮組織の粘液層に接着する能
力を有し、バイオ接着剤として作用することを示してい
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アラン・サチス・ホフマン アメリカ合衆国ワシントン州98125，シア トル，リビエラ・プレイス・エヌイー・ 10616
Claims (9)
- 【請求項１】 下記の重合単位を含有する共重合体粒子
を含むバイオ接着剤組成物： ａ）該共重合体粒子の重量基準で６０重量％から９９重
量％の、少なくとも一つのエチレン性不飽和非イオン性
モノマー及び ｂ）該共重合体粒子の重量基準で４０重量％から１重量
％の、次式のオリゴマー群から選択される少なくとも一
つのオリゴマー： 【化１】 ここで、Ｎは次式のエチレン性不飽和カルボン酸モノマ
ーの残基であり： 【化２】 ここで、Ｍは次式の第二のエチレン性不飽和モノマーの
残基であり： 【化３】 ここで、Ｎ及びＭ残基は該オリゴマー中にランダムに配
列されており；ここで、ｍは該オリゴマー中のＭ残基の
総数で、０から１５０の範囲であり；ここで、ｎは該オ
リゴマー中のＮ残基の総数で、２から３００の範囲であ
り；ここで、ｎはｍより大きいか又は等しく；ここで、
ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であり；ここで、
Ａはエステル、ウレタン、アミド、アミン及びエーテル
結合からなる群より選ばれる結合基であり；ここで、ｐ
は１から２０の範囲であり；ここで、Ｘは‐ＣＯＯＹ及
びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒはフェニル基、
置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨＲ’、‐Ｃ
ＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、‐ＯＣＯＲ’、
‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれる、但し、Ｒ’は
１から１８の炭素原子を有する分岐の、非分岐の、又は
環状炭化水素基からなる群から独立して選ばれるアルキ
ル又はアルコキシアルキル基である；ここで、ＹはＨ、
ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群
から独立して選ばれ；及びここで、ＺのそれぞれはＨ及
びＣＨ３からなる群より独立して選ばれる。 - 【請求項２】 ｍ＝０及びＸ＝-ＣＯＯＹである請求項
１記載のバイオ接着剤組成物。 - 【請求項３】 重合単位として、該共重合体粒子が該共
重合体粒子の重量基準で３重量％から３０重量％の範囲
の該オリゴマーを含有するものである請求項１記載のバ
イオ接着剤組成物。 - 【請求項４】 治療物質を更に含有する請求項１記載の
バイオ接着剤。 - 【請求項５】 ａ）下記ｉ）及びｉｉ）を含む反応混合
物を提供し、 ｂ）該反応混合物を重合し、及びｃ）任意に共重合体粒
子を形成する、ことを含む共重合体粒子を含有するバイ
オ接着剤組成物の製造方法： ｉ）該共重合体粒子の重量基準で６０重量％から９９重
量％の少なくとも一つのエチレン性不飽和非イオン性モ
ノマー及び ｉｉ）該共重合体粒子の重量基準で４０重量％から１重
量％の次式のオリゴマー群から選ばれる少なくとも一つ
のオリゴマー： 【化４】 ここで、Ｎは次式のエチレン性不飽和カルボン酸モノマ
ーの残基であり： 【化５】 ここで、Ｍは次式の第二のエチレン性不飽和モノマーの
残基であり： 【化６】 ここで、Ｎ及びＭ残基は該オリゴマー中にランダムに配
列されており；ここで、ｍは該オリゴマー中のＭ残基の
総数で、０から１５０の範囲であり；ここで、ｎは該オ
リゴマー中のＮ残基の総数で、２から３００の範囲であ
り；ここで、ｎはｍより大きいか又は等しく；ここで、
ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であり；ここで、
Ａはエステル、ウレタン、アミド、アミン及びエーテル
結合からなる群より選ばれる結合基であり；ここで、ｐ
は１から２０の範囲であり；ここで、Ｘは‐ＣＯＯＹ及
びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒはフェニル基、
置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨＲ’、‐Ｃ
ＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、‐ＯＣＯＲ’、
‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれる、但し、Ｒ’は
１から１８の炭素原子を有する分岐の、非分岐の、又は
環状炭化水素基からなる群から独立して選ばれるアルキ
ル又はアルコキシアルキル基である；ここで、ＹはＨ、
ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群
から独立して選ばれ；及びここで、ＺのそれぞれはＨ及
びＣＨ３からなる群より独立して選ばれる。 - 【請求項６】 ｍ＝０及びＸ＝-ＣＯＯＹである請求項
５記載の方法。 - 【請求項７】 ａ）共重合体粒子及び少なくとも一つの
治療剤を含む組成物を製造し、但し、該共重合体粒子
は、共重合体粒子の重量基準で６０重量％から９９重量
％の少なくとも一つのエチレン性不飽和非イオン性モノ
マー及び該共重合体粒子の重量基準で４０重量％から１
重量％の次式のオリゴマー群から選択される少なくとも
一つのオリゴマーを重合単位として含有する共重合体で
ある、 【化７】 ここで、Ｎは次式のエチレン性不飽和カルボン酸モノマ
ーの残基であり： 【化８】 ここで、Ｍは次式の第二のエチレン性不飽和モノマーの
残基であり： 【化９】 ここで、Ｎ及びＭ残基は該オリゴマー中にランダムに配
列されており；ここで、ｍは該オリゴマー中のＭ残基の
総数で、０から１５０の範囲であり；ここで、ｎは該オ
リゴマー中のＮ残基の総数で、２から３００の範囲であ
り；ここで、ｎはｍより大きいか又は等しく；ここで、
ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であり；ここで、
Ａはエステル、ウレタン、アミド、アミン及びエーテル
結合からなる群より選ばれる結合基であり；ここで、ｐ
は１から２０の範囲であり；ここで、Ｘは‐ＣＯＯＹ及
びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒはフェニル基、
置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨＲ’、‐Ｃ
ＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、‐ＯＣＯＲ’、
‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれる、但し、Ｒ’は
１から１８の炭素原子を有する分岐の、非分岐の、又は
環状炭化水素基からなる群から独立して選ばれるアルキ
ル又はアルコキシアルキル基である；ここで、ＹはＨ、
ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群
から独立して選ばれ；及びここで、ＺのそれぞれはＨ及
びＣＨ３からなる群より独立して選ばれる； ｂ）任意に該接着剤組成物を分離し、及び ｃ）ヒト又は他の動物に該バイオ接着剤組成物を投与す
る、ことを含むバイオ接着剤組成物を使用する方法。 - 【請求項８】 ｍ＝０及びＸ＝-ＣＯＯＨである請求項
７記載の方法。 - 【請求項９】 重合単位として、該共重合体粒子が該共
重合体粒子の重量基準で３重量％から３０重量％の範囲
の該オリゴマーを含有するものである、請求項７記載の
方法。
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