MXPA01001230A - Composicion bioadhesiva. - Google Patents

Composicion bioadhesiva.

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Sachs Hoffman Allan
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Rohm & Haas
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Abstract

Se da a conocer una composicion bioadhesiva, la cual incluye particulas del copolimero que contienen, como unidades polimerizadas, oligomeros que contienen acido, insaturados terminalmente, y monomeros no ionicos, insaturados etilenicamente. Tambien se da a conocer un metodo para preparar la composicion bioadhesiva y un metodo para usar esta composicion bioadhesiva.

Description

COMPOSICIÓN BIOADHESIVA Esta Invención se refiere a una composición bioadhesiva. En particular, esta invención se refiere a una composición bioadhesiva la cual contiene partículas de copolímeros y se prepara de un monómero no iónico y un oligómero que contiene ácido. La eficacia de una droga es dependiente de muchos factores, que incluyen la entrega de la drogado el precursor de la droga al sitio apropiado, dentro del cuerpo. Se han desarrollado varios métodos de entrega, para transportar las drogas a los órganos objetivo^ para la liberación subsiguiente. Los métodos de la entrega de la droga a menudo involucran entregar materiales o vehículos que suministran la liberación controlada de las drogas, permitiendo así tiempos aumentados de residencia para las drogas, sin aumentar su dosis. La liberación controlada de las drogas permite que se usen dosis bajas, reduciendo así al mínimo los efectos secundarios potenciales de la droga. Un método de entrega de la droga, conocido en la técnica, es incorporar una sustancia terapéutica dentro de una matriz de polímero. La matriz del polímero funciona como un vehículo farmacéutico para llevar la droga dentro del cuerpo, y así proteger la droga del deterioro y suministrar la liberación controlada de esta droga. La matriz del polímero no tiene un efecto terapéutico por sí misma. La sustancia terapéutica es mezclada físicamente con el polímero y se libera de la matriz del polímero por difusión o por disolución o degradación de la matriz del polímero. Muchos polímeros se han estudiado como matrices de polímeros para la entrega de drogas, y se discuten por R Dunn, en Polymer Matrices in Polymer Drugs and Drug Delivery Systems (Matrices de Polímeros en Drogas de Polímeros y Sistemas de Entrega de Drogas) , editado por R. L. Dunn y R. M. Ottenbrite, 1991. Una propiedad deseable de una matriz de polímero es la capacidad de adherirse a superficies biológicas, tal como a superficies de mucosa, para prolonga la entrega de droga en un sitio específico en el cuerpo. La mayoría de los polímeros que se pueden usar como bioadhesivos para la entrega de drogas, se adhieren al tejido epitelial y a su recubrimiento de mucosidad (dichos bioadhesivos son en seguida también nombrados como "mucoadhesivos") . El recubrimiento de mucosidades es la mucina, que es predominantemente de glicoproteínas . El tejido recubierto con mucosidades se encuentra en la mayoría de las rutas no parenterales de administración de drogas, que incluyen el ojo, boca, pulmones, tracto respiratorio, tracto gastrointestinal, área nasal, recto, tracto urinario y vagina . El poli (ácido acrílico) lineal, de alto peso molecular (denominado en lo sucesivo como "pAA") es un polímero mucoadhesivo conocido y se ha usado en muchas formulaciones de drogas para prolongar el tiempo de retención de la droga en el cuerpo. La carga de una droga hidrofóbica puede ser aumentada y su régimen de liberación puede ser controlado y optimizado incluyendo componentes hidrofóbicos en el polímero mucoadhesivo. La patente de E.U.A., No. 5,770,627 de Inoue et al., revela un bioadhesivo gastable, basado en un copolímero de ácido acrílico, con al menos un componente hidrofóbico en el copolímero. Estos copollmeros incluyen copolímeros de bloques con bloques hidrofóbicos y del pAA y copolímeros de injerto con cualquiera del bloque hidrofóbico adjunto pendiente al esqueleto del pAA y copolímeros de injerto o el bloque del pAA unido pendiente a un esqueleto hidrofóbico . Un intervalo preferido para la relación del componente hidrofóbico al componente del pAA se expone como del 1 hasta el 50% en peso. El bloque hidrofóbico y el bloque del pAA se polimerizan separadamente y la síntesis adicional es requerida para juntar los componentes hidrofóbicos y del pAA a través de grupos reactivos complementarios.
Existe una necesidad progresiva para métodos sintéticos fáciles de preparar polímeros bioadhesivos. Los solicitantes han descubierto que los copolímeros preparados de una reacción en una sola etapa de oligómeros que contienen terminalmente ácidos insaturados y monómeros no iónicos, suministra copolímeros que contienen cadenas laterales oligoméricas funcionales de ácido. Estos copolímeros pueden ser formados en partículas con superficies ricas en ácido. Los solicitantes han descubierto además que las partículas del copolímero con superficies ricas en ácido son útiles como bioadhesivos y para la liberación controlada de las drogas. El primer aspecto de esta invención se dirige a una composición bioadhesiva, la cual incluye partículas de copolímero que contienen, como unidades polimerizadas, del 60 al 99 por ciento en peso, basado en el peso de las partículas del copolímero, de al menos un monómero no iónico, insaturado etilénicamente y del 40 al 1 por ciento en peso, con base en el peso de las partículas del copolímero, de cuando menos un oligómero, seleccionado del grupo de oligómeros con las fórmulas: (I) A (CHa). (N)n(M), H (ID H2C (N)n(M), H X (III) H2C == C CH2 (N)n(M), H X donde N es el residuo de un monómero de ácido carboxílico insaturado etilénicamente, de la fórmula: CH2 CZ COOY donde M es el residuo de un segundo monómero, insaturado etilénicamente, de la fórmula: CH2 CZ R en que los residuos N y M se disponen aleatoriamente en el oligómero; donde m es el número total de residuos de M en el oligómero y está en el intervalo de 0 a 150; en que n es el número total de residuos N en el oligómero y está en el intervalo de 2 a 300; donde n es mayor o igual a m; donde la suma de n y m está en el intervalo de 2 a 300; donde A es un grupo enlazador, seleccionado del grupo que consta de los enlaces de éster, uretano, amida, amina y éter; donde p está en el intervalo de 1 a 20; donde X se selecciona del grupo que consta de -C00Y y R; donde R se selecciona de los radicales de fenilo, radicales de fenilo substituido, CONH2, -CONHR', -CONR'R', -CN, CCOR1 , -OCOR1, -Cl y sus mezclas, en que R1 es un radical alquilo o alcoxialquilo, seleccionado, independientemente, del grupo que consta de radicales de hidrocarburo ramificados, sin ramificar o cíclicos, que tienen de 1 a 18 átomos de carbono; en que Y es seleccionado, independientemente, del grupo que consta de H, NH4, metales alcalinos y metales alcalinotérreos; y donde cada Z se selecciona, independientemente, del grupo que consta de H y CH3.
En el segundo aspecto de la presente invención, se suministra un proceso para preparar una composición bioadhesiva, que contiene partículas de copolímero el cual incluye las etapas de suministrar una mezcla de reacción, que contiene del 60 al 99 por ciento en peso, con base en el peso de las partículas del copolímero, de cuando menos u monómero no iónico, insaturado etilénicamente, y del 40 al por ciento en peso, con base en el peso de las partículas del copolímero, de cuando menos un oligómero, seleccionad del grupo de oligómeros, con las fórmulas: (I) A (CH2), (N)a(M), H CH2 (ID H2C (N)n(M), H X y (III) H2C CH2 (N)a(M), H X donde N es el residuo de un monómero de ácido carboxílico insaturado etilénicamente, de la fórmula: CH2 CZ COOY donde M es el residuo de un segundo monómero, insaturado etilénicamente, de la fórmula: CH2 CZ R en que los residuos N y M se disponen aleatoriamente en el oligómero; donde m es el número total de residuos M en el oligómero está en el intervalo de 0 a 150; en que n es el número total de residuos N en el oligómero y está en el intervalo de 2 a 300; donde n es mayor o igual a m; donde la suma de n y m está en el intervalo de 2 a 300; donde A es un grupo enlazador, seleccionado del grupo que consta de los enlaces de éster, uretano, amida, amina éter; donde p está en el intervalo de 1 a 20; donde X se selecciona del grupo que consta de -C00Y y R; donde R se selecciona de los radicales de fenilo, radicales de fenilo substituido, C0NH2, -CONHR1 , -CONR'R1, -CN, CCOR1 , -OCOR' , -Cl y sus mezclas, en que R1 es un radical alquilo o alcoxialquilo, seleccionado, independientemente, del grupo que consta de radicales de hidrocarburo ramificados, sin ramificar o cíclicos, que tienen de 1 a 18 átomos de carbono; en que Y es seleccionado, independientemente, del grupo que consta de H, NH , metales alcalinos y metales alcalinotérreos; y donde cada Z se selecciona, independientemente, del grupo que consta de H y CH3; la etapa de polimerizar la mezcla de reacción; y la etapa opcional de formar las partículas del copolímero.
En el tercer aspecto de esta invención, se suministra un método para usar una composición bioadhesiva, que incluye preparar una composición, que contiene partículas del copolímero y al menos un agente terapéutico, donde estas partículas de copolímero incluyen, como unidades polimerizadas, del 60 al 90 por ciento en peso, con base en el peso de las partículas del copolímero, de cuando menos un monómero no iónico, insaturado etilénicamente, y del 40 al 1 por ciento en peso, con base en el peso de las partículas del copolímero, de al menos un oligómero, seleccionado de los grupos de oligómeros con las fórmulas: (I) (CHa)- (N)n(M). H CH2 (ID H2C (N)n(M), H X (III) H2C == C CH2 (N)n(M). H X donde N es el residuo de un monómero de ácido carboxílic insaturado etilénicamente, de la fórmula: CH2 CZ COOY donde M es el residuo de un segundo monómero, insaturado etilénicamente, de la fórmula: CH2 CZ R en que los residuos N y M se disponen aleatoriamente en el oligómero; donde m es el número total de residuos M en el oligómero y está en el intervalo de 0 a 150; en que n es el número total de residuos N en el oligómero y está en el intervalo de 2 a 300; donde n es mayor o igual a m; donde la suma de n y m está en el intervalo de 2 a 300; donde A es un grupo enlazador, seleccionado del grupo que consta de los enlaces de éster, uretano, amida, amina y éter; donde p está en el intervalo de 1 a 20; donde X se selecciona del grupo que consta de -COOY y R; donde R se selecciona de los radicales de fenilo, radicales de fenilo substituido, C0NH2, -CONHR', -CONR'R', -CN, CCOR' , -OCOR' , -Cl y sus mezclas, en que R' es un radical alquilo o alcoxialquilo, seleccionado, independientemente, del grupo que consta de radicales de hidrocarburo ramificados, sin ramificar o cíclicos, que tienen de 1 a 18 átomos de carbono; en que Y es seleccionado, independientemente, del grupo que consta de H, NH4, metales alcalinos y metales alcalinotérreos; y donde cada Z se selecciona, independientemente, del grupo que consta de H y CH3; opcionalmente, aislar la composición de bioadhesivo; y administrar esta composición de bioadhesivo al cuerpo.
Según se usa aquí, el término de " (met) acrilato" denota tanto el "acrilato" como el "metacrilato, y " (met) acrílico" denota tanto "metacrílico" como "acrílico". La composición bioadhesiva de la presente invención incluye copolímeros que se preparan por la polimerización de oligómeros, en particular, oligómeros que contienen ácido, insaturados terminalmente, con monómeros no iónicos . El copolímero tiene un esqueleto de polímero no iónico con cadenas laterales, que contienen ácido, pendientes, unidas covalentemente al esqueleto. Los oligómeros, que contienen ácido, insaturados terminalmente, denominados a uí como un "oligómero", tienen una insaturación terminal e incluye, como unidades polimerizadas, monómeros con grupos de ácido. Estos oligómeros son conocidos en la técnica y también se refieren como macromonómeros o macrómeros . La insaturación terminal y la sección del oligómero con los grupos de ácido, pueden ser unidas directamente o a través de un grupo enlazador. Oligómeros adecuados son: (I) (CH2), (N)n(M), H CH2 (ID H3C (N) a (M) , H X Y (III) H2C == C CHa (N)n(M), H X donde N es el residuo de un monómero de ácido carboxílico insaturado etilénicamente, de la fórmula: CH2 CZ COOY donde M es el residuo de un segundo monómero, insaturado etilénicamente, de la fórmula: CH2 CZ R en que los residuos N y M se disponen aleatoriamente en el oligómero; donde m es el número total de residuos M en el oligómero y está en el intervalo de 0 a 150; en que n es el número total de residuos N en el oligómero y está en el intervalo de 2 a 300; donde n es mayor o igual a m; donde la suma de n y m está en el intervalo de 2 a 300; donde A es un grupo enlazador, seleccionado del grupo que consta de los enlaces de éster, uretano, amida, amina y éter; donde p está en el intervalo de 1 a 20; donde X se selecciona del grupo que consta de -COOY y R; donde R se selecciona de los radicales de fenilo, radicales de fenilo substituido, CONH2, -CONHR' , -CONR'R1, -CN, CCOR' , -OCOR' , -Cl y sus mezclas, en que R1 es un radical alquilo o alcoxialquilo, seleccionado, independientemente, del grupo que consta de radicales de hidrocarburo ramificados, sin ramificar o cíclicos, que tienen de 1 a 18 átomos de carbono ; en que Y es seleccionado, independientemente, del grupo que consta de H, NH , metales alcalinos y metales alcalinotérreos; y donde cada Z se selecciona, independientemente, del grupo que consta de H y CH3. Los oligómeros pueden ser polimerizados de cuando menos un monómero de ácido carboxílico, etilénicamente insaturado y, opcionalmente, al menos un segundo monómero insaturado etilénicamente. Monómeros de ácido carboxílico, insaturados etilénicamente, adecuados, incluyen el ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido beta-acriloxipropiónico, ácido etacrílico, ácido a-cloroacrílico, ácido a-vinilacrílico, ácido crotónico, ácido -fenilacrílico, ácido cinámico, ácido clorocinámico y ácido ß-estirilacrílico. Los monómeros del ácido carboxílico, insaturados etilénicamente, preferidos, son el ácido acrílico y el ácido metacrílico. El segundo monómero, insaturado etilénicamente, incluye el estireno, viniltolueno, a-metilestireno, vinilnaftaleno, acetato de vinilo, versatato de vinilo, cloruro de vinilo, (met) acrilonitrilo, (met) acrilamida, (met) acrilamida mono- y di-sustituida, varios esteres de alquilo (C?-C2o) del ácido (met) acrílico; por ejemplo, el (met) acrilato de metilo, (met) acrilato de etilo, (met) acrilato de n-butilo, (met) acrilato de isobutilo, (met) acrilato de 2-etilhexilo, (met) acrilato de ciciohexilo, (met) acrilato de o-octilo, (met) acrilato de n-decilo, (met) acrilato de n-dodecilo, (met) acrilato de tetradecilo, (met) acrilato de n-amilo, (met) acrilato de neopentilo, (met) acrilato de ciclopentilo, (met) acrilato de laurilo, (met) acrilato de oleílo, (met) acrilato de palmitilo y (met) acrilato de estearilo; y otros (met) acrilatos, tal como el (met) acrilato de isobornilo, (met) acrilato de bencilo, (met) acrilato de fenilo, (met) acrilato de 2-bromoetilo, (met) acrilato de 2-feniletilo y (met) acrilato de 1-naftilo; (met) acrilato de alcoxialquilo, tal como el (met) acrilato de etoxietilo. Los oligómeros contienen de 50 a 100 por ciento molar del monómero de ácido carboxílico, insaturado etilénicamente, preferiblemente del 70 al 100 por ciento molar y más preferiblemente del 90 al 100 por ciento molar de estos monómeros . Los oligómeros se pueden preparar por varios métodos sintéticos convencionales, que incluyen la polimerización aniónica, como se describe en la patente de E.U.A., No. 4,158,736, la polimerización de radical con agentes de transferencia de cadena, tal como los complejos de cobalto, como se describe en la patente de E.U.A., No. 5,324,879, polimerización de transferencia de cadena catalítica con oligómeros insaturados terminalmente, usados como agentes de transferencia de cadena, como se describen en la patente de E.U.A., No. 5,362,826, y la polimerización de radical a alta temperatura, como se describe en la patente de E.U.A:, No. 5,710,227. Los oligómeros insaturados terminalmente, de la fórmula I, se pueden preparar por la polimerización convencional de radical, que usa un agente de transferencia de cadena funcional de hidroxi, tal como el 2-mercaptoetanol, seguido por la reacción del grupo hidroxilo con un monómero insaturado etilénicamente, con un grupo reactivo complementario, para unirse a la insaturación terminal. Ejemplos de monómeros insaturados etilénicamente con un grupo reactivo complementario, incluyen el (met) acrilato de glicidilo, (met) acrilato de isocianoetilo o el ácido (met) acrílico. Los monómeros insaturados etilénicamente con un grupo reactivo complementario pueden ser unidos al fragmento del agente de transferencia de cadena, funcional de hidroxi, por varios enlaces, que incluyen los enlaces de éter, uretano, amida, amina o éster. Los oligómeros de las fórmulas I, II y III se pueden preparar por la polimerización en masa, solución y emulsión, usando procesos en lotes, semicontinuos o continuos. Otro método para preparar los oligómeros es la polimerización de esteres de monómeros de ácido carboxílico, insaturados etilénicamente, tal como el acrilato de etilo, acrilato de butilo o metacrilato de metilo, seguido por la hidrólisis, parcial o completa, de los grupos de éster, para obtener las funcionalidades del ácido carboxílico. El copolímero incluye, como unidades polimerizadas, del 60 al 99% en peso de monómeros no iónicos, insaturados etilénicamente. Estos monómeros no iónicos, insaturados etilénicamente, incluyen los monómeros tal como el estireno, butadieno, a-vinilestireno, viniltolueno, etileno, vinilnaftaleno, acetato de vinilo, versatato de vinilo, cloruro de vinilo, cloruro de vinilideno, acrilonitrilo, metacrilonitrilo, (met) acrilamida, (met) acrilamidas mono- y di-substituidos, y varios esteres de alquilo (C?-C2o) del ácido (met) acrílico; por ejemplo, el (met) acrilato de metilo, (met) acrilato de etilo, (met) acrilato de n-butilo, (met) acrilato de isobutilo, (met) acrilato de 2-etilhexilo, (met) acrilato de ciciohexilo, (met) acrilato de n-octilo, (met) acrilato de n-decilo, (met) acrilato de n-dodecilo, (met) acrilato de tetradecilo, (met) acrilato de n-amilo, (met) acrilato de neopentilo, (met) acrilato de ciclopentilo, (met) acrilato de laurilo, (met) acrilato de oleílo, (met) acrilato de palmitilo estearilo; otros (met) acrilatos, tal como el (met) acrilat de isobornilo, (met) acrilato de bencilo, (met) acrilato d fenilo, (met) acrilato de 2-bromoetilo, (met) acrilato de 2 feniletilo y (met) acrilato de 1-naftilo. Mezclas de esto monómeros se pueden usar para preparar el copolímero.
Algunos monómeros no iónicos, insaturados etilénicamente, pueden contener funcionalidad, tala como, pero no limitad a, hidroxi, amido, aldehido, amino, ureido y poliéter.
Ejemplos incluyen monómeros funcionales de hidroxi, tal com el (met) acrilato de 2 -hidroxietilo, (met) acrilato d hidroxipropilo y (met) acrilato de polietilenglicol; monómeros funcionales de aldehido, tal como l (met) acroleína; monómeros funcionales de amino, tal como e (met) acrilato de dimetilaminoetilo; monómeros funcionales d amido, tal como las (met) acrilamidas substituidas y l acrilamida de diacetona; monómeros funcionales de epoxi, ta como el (met) acrilato de glicidilo. Otros monómeros n iónicos, insaturados etilénicamente, que contienen funcionalidad incluyen el metacrilato de acetoacetoxi-etilo, (met) acrilato de diciclopentadienilo, dimetil meta-isopropenil bencilo-isocianato, metacrilato de isocianato etilo, N-vinil-pirrolidona, y (met) acrilato de N,N'-dimetilamino. Además, estos incluyen agentes tensoactivos polimerizables, que incluyen, por ejemplo, pero no limitado al Trem LF-40 (Henkel Corporation) . Además, otro tipo de monómero no iónico, insaturado etilénicamente, con funcionalidad, incluye los monómeros insaturados multi-etilénicamente, que pueden ser usados para elevar el peso molecular y el entrelazamiento del polímero. Ejemplos de monómeros insaturados multi-etilénicamente que se pueden usar incluyen el (met) acrilato de alilo, di (met) acrilato de tripropilen-glicol, di (met) acrilato de dietilenglicol, di (met) acrilato de etilenglicol, di (met) acrilato de 1,6-hexanodiol, di (met) acrilato de dialil-ftalato, di (met) acrilato de polialquilen-glicol, ftalato de dialilo, tri (met) acrilato de trimetilolpropano, divinilbenceno, diviniltolueno, trivinilbenceno y divinilnaftaleno. La mezcla de monómeros que se polimeriza para formar el copolímero puede contener del 0 al 10% en peso, con base en el peso de las partículas del polímero, de monómeros no iónicos insaturados etilénicamente, con funcionalidad.
El copolímero de la presente invención puede también contener del 0 al 5 por ciento en peso, con base en el peso del copolímero, del monómero de ácido carboxílico, insaturado etilénicamente, el monómero de ácido inorgánico, insaturado etilénicamente, o sus combinaciones. Los monómeros de ácido carboxílico, insaturados etilénicamente, incluyen el ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido crotónico, ácido fumárico, ácido maléico, itaconato de mono-metilo, fumarato de mono-metilo, fumarato de monobutilo y el anhídrido maléico. Monómeros de ácidos inorgánicos, insaturados etilénicamente, incluyen el metacrilato de fosfoetilo, vinil-sulfonato de sodio y el ácido 2-acrilamido-2-metil-1-propansulfónico. Monómeros preferidos de ácido carboxílico, insaturados etilénicamente, incluyen el ácido metacrílico y el ácido acrílico. La adición de los monómeros con funcionalidad de ácido en el copolímero permite la modificación de la hidrofobicidad del copolímero, que puede afectar la toma y liberación del agente terapéutico. Varios procesos de polimerización son conocidos en el arte, para preparar los copolímeros de esta invención. Procesos adecuados incluyen las polimerizaciones en masa, solución, suspensión y emulsión, que pueden ser procesos continuos, semicontinuos o en lote. El solvente o mezclas de solventes para las polimerizaciones en solución, suspensión y emulsión, pueden incluir el agua y solventes orgánicos, que incluyen los alcoholes . La selección de los solventes o mezclas de solventes es dependiente de muchos factores, que incluyen el proceso de polimerización, la solubilidad del monómero y la solubilidad del copolímero. Se pueden usar varios auxiliares de la síntesis, que incluyen los iniciadores, agentes de transferencia de cadena, agentes tensoactivos y reguladores . El copolímero de la presente invención tiene un peso molecular promedio ponderal en el intervalo de 5,000 hasta más de 5,000,000, preferiblemente en el intervalo de 10,000 a 2,000,000 y más preferiblemente en el intervalo de 20,000 a 1,000,000, según se mide por la cromatografía de permeación de gel. El copolímero puede contener del 1 al 40% en peso, preferiblemente del 3 al 30% en peso y más preferiblemente del 5 al 20% en peso del oligómero, como unidades polimerizadas, con base en el peso del copolímero. La composición de bioadhesivo de la presente invención incluye partículas de copolímero que se pueden preparar del copolímero por varios métodos. Estas partículas del copolímero se pueden formar en un proceso de polimerización que también forme el copolímero como en las polimerizaciones en emulsión y suspensión. Alternativamente, las partículas del copolímero se pueden formar por solubilizar el copolímero en un solvente theta y separar este copolímero en partículas, por la adición de un solvente adecuado, tal como el agua. Las partículas del copolímero pueden también ser preparadas por técnicas de emulsificación, conocidas en el arte. En el medio acuoso, el copolímero puede formar una partícula con un núcleo hidrofóbico predominantemente y una cubierta hidrofílica, el cual es enriquecido en ácido carboxílico. En una modalidad, la partícula del copolímero es una partícula hidrofóbica con una pluralidad de cadenas laterales funcionales de ácido unidas a la superficie de la . partícula. El tamaño de partículas del copolímero puede afectar la capacidad de entrega de la droga de la composición de bioadhesivo. Por ejemplo, partículas de copolímero menores son absorbidas muy fácilmente o pueden penetrar más fácilmente en las superficies epiteliales. Además, partículas de copolímero menores pueden formar coloides más estables . Los diámetros de partículas preferidos para las partículas del copolímero están en el intervalo de 0.01 hasta 100 µm, preferiblemente en el intervalo de 0.03 hasta 10 µm y más preferiblemente en el intervalo de 0.05 hasta 1 µm. En tanto no se desea estar unido por la teoría, los solicitantes creen que el copolímero de la invención es capaz de funcionar como un muco adhesivo por la formación de un complejo interpolímero, que incluye el enlace del hidrógeno y las interacciones iónicas, entre la funcionalidad de ácido en las cadenas laterales de las partículas del copolímero y el componente de glicoproteína de la mucina. Una sustancia terapéutica de interés puede ser combinada con, absorbida o asimilada en, o asociada de otra manera con, la partícula del copolímero, antes de la administración al cuerpo. La sustancia terapéutica puede ser introducida en la mezcla de reacción durante la polimerización del copolímero o agregada al copolímero o a la solución del copolímero, después de la reacción de polimerización, pero antes de la formación de las partículas del copolímero. La composición bioadhesiva, la cual incluye las partículas del copolímero y la sustancia terapéutica, es luego administrada al cuerpo por varios métodos conocidos en el arte, que incluyen la aplicación directa, ingestión, inyección e inhalación. La composición bioadhesiva luego se adhiere a la capa de mucosidad de la ruta de entrada y la droga es retenida por algún período de tiempo mayor que aquél esperado, sin la composición bioadhesiva. La sustancia terapéutica de interés es así entregada al cuerpo en una manera más eficiente y localizada. Las composiciones bioadhesivas que incluyen las partículas del copolímero de esta invención, son adecuadas para la entrega y la liberación sostenida de muchas substancias terapéuticas, que incluyen las substancias farmacéuticas, cosméticas o profilácticas, tal como los compuestos de drogas, precursores de drogas, péptidos, proteínas, perfumes y fragancias, o sus mezclas. La composición bioadhesiva puede también ser usada para la entrega de pesticidas, funguicidas, mildiucidas y biocidas. La composición bioadhesivo, que incluye la sustancia terapéutica, se puede administrar por rutas tópicas de administración al tejido mucosal, tal como el ojo, boca, tracto gastrointestinal, tracto respiratorio, área nasa, recto, tracto urinario y vagina. La administración tópica también incluye la aplicación a la piel, cuero cabelludo o heridas abiertas, y en una quemadura. Otros métodos de aplicación _ incluyen la administración sistémica, tal como la administración oral y la inyección. En los siguientes ejemplo, se usan las siguientes abreviaturas -. MMA metacrilato de metilo BA acrilato de n-butil AA ácido acrílico o-AA oligómero de ácido acrílico, insaturado terminalmente, de la Fórmula II, con m = 0 THF tetrahidrofurano DMF N, -dimetilformamida V-60 Iniciador Vazo V-60 (Waco Chemical Co.) - 2,2' -azo-bis-isobutironitrilo PGM mucina gástrica porcina (Sigma Chemical) meq miliequivalente .
EJEMPLO Preparación de poli (ácido acrílico-g- metacrilato de metilo/acrilato de n-butilo) [p (MMA/NA/o-AA) ] con el uso de oligómeros del ácido acrílico Síntesis : En un matraz de fondo redondo, de 1 litro, el cual se equipó con un agitador mecánico, un condensador y un par térmico, se disolvieron 26 g de macrómero sólido del ácido acrílico (o-AA) en 200 ml de isopropanol y 25 ml de agua. Para suministrar el o-AA como una solución acuosa al 50%, 52 g de la solución de o-AA se mezcló con 200 ml de isopropanol. La solución se agitó a 200 rpm y se calentó a 70°C. Se mantuvo una atmósfera de nitrógeno dentro del reactor para la reacción de polimerización. Se preparó una mezcla de monómeros que contiene 52.25 g de MMA, 22.5 g de BA, 1.6 g de Vazo V-60 (Waco Chemical Co.) y 30 ml de isopropanol. Una carga inicial de 50 ml de la mezcla de monómeros se agregó a un régimen de la bomba de 14 ml/min. Después de la elevación de la temperatura por 2°C, la mezcla de monómeros restante se agregó al reactor a 0.3 ml/min, en un período de 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 60°C y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche . .Análisis del Polímero: El copolímero resultante se analizó para el ácido acrílico injertado por la separación del copolímero desde el o-AA sin reaccionar y otros oligómeros del ácido acrílico. Primero, se agregó 1 ml de la mezcla de reacción final, que contiene el copolímero, a 5 ml de agua, sacudiendo vigorosamente para precipitar el copolímero. La suspensión resultante se centrífugo a 10,000 rpm durante 30 minutos. El sobrenadante se decantó y se repitieron las etapas de suspender los sólidos del copolímero en agua, centrifugar y decantar. Después de tres lavados, los sólidos del copolímero se secaron al vacío y a la temperatura ambiente, se disolvieren en THF y se titularon para el ácido carboxílico injertado. Las soluciones del sobrenadante de las etapas repetidas de centrifugación/decantación se titularon individualmente y los resultados se combinaron como el o-.AA total sin reaccionar. El copolímero separado fue también analizado en el peso molecular por la cromatografía de permeacdión de gel (GPC) . La temperatura de transición a vidrio del polímero se determinó por la calorimetría del barrido diferencial (DSC) .
Tabla 1.1 Composición y Propiedades de los Copolímeros de MMA/BA/o-AA Purificación del Copolímero: El procedimiento general para purificar el copolímero fue precipitar el copolímero de la mezcla de reacción final, agregando 3 partes de agua por cada parte de la mezcla de reacción, con agitación, en una base en volumen. El sólido del copolímero se lavó con agua desionizada hasta que el pH del filtrado fue de 5.0 o mayor. Conforme la forma del precipitado varió con el peso molecular del o-AA injertado, se usaron varios métodos para recoger el polímero precipitado. El Ejemplo 1.1 formó un precipitado que se recogió por filtración. El precipitado del Ejemplo 1.-2 formó partículas finas y se recogió por centrifugación, seguido por el levado con agua. Los Ejemplos 1.-3 y 1.4 formaron emulsiones estables y se purificaron por ultrafiltración con una membrana de 0.06 µm (módulo de Ultrafiltración del Flujo Tangencial MiniKros de Spectrum Laboratories, Inc., Laguna Hills, CA. ) El copolímer purificado se secó por congelación.
Preparación de las Partículas del Copolímero: El copolímero seco se disolvió a aproximadamente el 6 por ciento en peso en una solución de isopropanol/DMF con la DMF reducida al mínimo a menos del 20% en volumen. La solución se filtró a través de un tamiz de 100 µm y se diluyó además con la misma mezcla de solventes a una concentración del 1-3 por ciento en peso. En seguida, 3.4 volúmenes de agua desionizada se agregaron ala solución del copolímero, con agitación vigorosa, para formar las partículas del copolímero y se mezcló durante 10 minutos. El régimen de adición del agua a la solución del polímero afectó el tamaño de partículas. La adición gradual del agua produjo partículas de diámetro mayor y la adición rápida del agua produjo partículas de diámetro menor. El solvente orgánico se removió por evaporación. El látex del copolímero se concentró por ultrafiltración, usando una celda agitada de 400 ml equipada con una membrana de fluoruro de polivinilideno (PVD) de corte de 500,000 de peso molecular. Después de reducir el volumen total a 40 ml, las partículas se lavaron con cuatro enjuagues de agua de 350 ml . El tamaño de partículas se determinó por la dispersión de la luz con un aparato de correlación de fotones Brocaban BI-9000AT con un goniómetro BI-200SM.
Contenido de Ácido de las Partículas del Copolímero El contenido de ácido de las partículas del copolímero, se determinó titulando el copolímero purificado con la base. La titulación de las partículas del copolímero en agua y el copolímero solubilizado en THF dio resultados similares, que indican que el ácido fue localizado en o cerca de la superficie de las partículas del copolímero.
Tabla 1.2 Partículas del copolímero Preparadas de copolímeros de MMA/BA/o-AA EJEMPLO 2 - Formación de Complejo de los látex de MMA/BA/o-AA La mucoadhesión de las partículas de los copolímeros del Ejemplo 2 (2.1-2.5) a la capa de mucosa del tejido epitelial, se estableció midiendo su formación de complejo con la mucina gástrica del porcino (PGM) . La formación de complejo de los látex con la PGM se determinó por una titulación potenciométrica. La base para este método fue que la formación del complejo de p.AA con otro polímero disminuye la disociación de los grupos de ácido carboxílico en el p**A con un aumento concomitante en el pH. Esto se puede representar por: -COOH - PGM <-> -COOH 4-» -COO" + H+ (I) (ID (III) donde (I) representa grupos de ácido carboxílico en el pAA formando complejo con PGM, (II) representa ácido carboxílico sin disociar en el pAA, y (III) representa grupos de ácido carboxílico disociados. . El grado de formación de complejo ? se calculó por: donde [H+] es la concentración de H+ en la presencia de PGM y [H~] o es la concentración de H+ sin la PGM. Un valor de ? igual a 1 denota la formación completa del complejo de los grupos de ácido carboxílico Las soluciones de látex de MMA/BA/o-AA en la Tabla 2.1, se titularon con KOH estandarizado, para determinar sus concentraciones de ácido carboxílico. Los látex del copolímero se diluyeron a concentraciones del ácido carboxílico de 0.002 M y 0.005M, usando agua desionizada. La PGM se disolvió en agua y se dializó contra el agua desionizada a 4°C durante dos semanas, . hasta que la conductividad del depósito de agua se leyó como de < 5µ moh y el pH fue mayor de 6. La solución de la PGM dializada se secó por congelación y se redisolvió en agua desionizada para formar una solución al 5% en peso. Las constantes de la formación de complejos se determinaron agregando partes alícuotas de la solución de la PGM a las soluciones de látex de MMA/BA/o-AA, y se registró el pH.
Tabla 2.1 - Formación de Complejo de la PGM con los látex d MMA/BA/o-AA a una concentración del ácido carboxílico de 0.002M.
Tabla 2.2 - Formación de complejo de la PGM con los látex d MMA/BA/o-AA a una concentración del ácido carboxílico d 0.005M.
Tabla 2.3 - Formación de complejo de la PGM con los látex de MMA/BA/O-.?A, a una concentración del ácido carboxílico de 0.002 M en cloruro de sodio 0.1M.
Tabla 2.4 - Formación de complejo de la PGM con los látex de MMA/BA/o-AA, a una concentración del ácido carboxílico de 0.005M en cloruro de sodio 0. ÍM Un valor de ? > 0.5 se toma como una demostración de un nivel efectivo de mucoadhesión. La adición de la PGM a los látex de MMA/BA/o-AA dio el complejo de la PGM con el ácido carboxílico, que indica que los látex de MMA/BA/o-AA tienen la capacidad de adherirse a la capa de mucosa del tejido epitelial y actuar como bioadhesivos.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición bioadhesiva, la cual comprende partículas de copolímero que incluyen como unidades polimerizadas : (a) del 60 al 99 por ciento en peso, con base en el peso de las partículas del copolímero, de cuando menos un monómero no iónico, insaturado etilénicamente y (b) del 40 al 1 por ciento en peso, con base en el peso de las partículas del copolímero, de cuando menos un oligómero, seleccionado del grupo de oligómeros con las fórmulas: (I) A (CH2), (N)n(M), H CH2 (ID H2C (N)n(M), H X Y (III) H2C == C CH2 (N)n(M). H X donde N es el residuo de un monómero de ácido carboxílico insaturado etilénicamente, de la fórmula: CH2 CZ COOY donde M es el residuo de un segundo monómero, insaturado etilénicamente, de la fórmula: CH2 CZ R en que los residuos N y M se disponen aleatoriamente en el oligómero; donde m es el número total de residuos de M en el oligómero y está en el intervalo de 0 a 150; en que n es el número total de residuos N en el oligómero y está en el intervalo de 2 a 300; donde n es mayor o igual a m; donde la suma de n y m está en el intervalo de 2 a 300; donde A es un grupo enlazador, seleccionado del grupo que consta de los enlaces de éster, uretano, amida, amina y éter; donde p está en el intervalo de 1 a 20; donde X se selecciona del grupo que consta de -COOY y R; donde R se selecciona de los radicales de fenilo, radicales de fenilo substituido, C0NH2, -CONHR' , -CONR'R', -CN, CCOR', -OCOR', -Cl y sus mezclas, en que R1 es un radical alquilo o alcoxialquilo, seleccionado, independientemente, del grupo que consta de radicales de hidrocarburo ramificados, sin ramificar o cíclicos, que tienen de 1 a 18 átomos de carboneen que Y es seleccionado, independientemente, del grupo que consta de H, NH , metales alcalinos y metales alcalinotérreos; y donde cada Z se selecciona, independientemente, del grupo que consta de H y CH3.
2. La composición bioadhesiva de la reivindicación 1, en que m = 0 y X = -COOY.
3. La composición bioadhesiva de la reivindicación 1, en que dichas partículas del copolímero comprenden, como unidades polimerizadas, dicho oligómero en el intervalo del 3 al 30% en peso, con base en el peso de las partículas del copolímero.
4. La composición bioadhesiva de la reivindicación 1, que además comprende una sustancia terapéutica.
5. Un proceso para preparar una composición bioadhesiva la cual incluye partículas de copolímero, este proceso comprende : (a) suministrar una mezcla de reacción, la cual incluye: (i) del 60 al 99 por ciento en peso, con base en el peso de las partículas del copolímero, de cuando menos un monómero no iónico, insaturado etilénicamente, e (ii) del 40 al 1 por ciento en peso, con base en el peso de las partículas del copolímero, de cuando menos un oligómero, seleccionado del grupo de oligómeros con las fórmulas: (I) C - A (CHa)p- (N)n(M), H II CH2 (ID HaC (N)a(M), H X (III) H2C == C CH2 (N)n(M), H X donde N es el residuo de un monómero de ácido carboxílico insaturado etilénicamente, de la fórmula: CH2 CZ COOY donde M es el residuo de un segundo monómero, insaturado etilénicamente, de la fórmula: CH2 CZ R en que los residuos N y M se disponen aleatoriamente en el oligómero; donde m es el número total de residuos de M en el oligómero y está en el intervalo de 0 a 150; en que n es el número total de residuos N en el oligómero y está en el intervalo de 2 a 300; donde n es mayor o igual a m; donde la suma de n y m está en el intervalo de 2 a 300; donde A es un grupo enlazador, seleccionado del grupo que consta de los enlaces de éster, uretano, amida, amina y éter; donde p está en el intervalo de 1 a 20; donde X se selecciona del grupo que consta de -COOY y R; donde R se selecciona de los radicales de fenilo, radicales de fenilo substituido, C0NH2, -CONHR', -CONR'R', -CN, CCOR', -OCOR1, -Cl y sus mezclas, en que R1 es un radical alquilo o alcoxialquilo, seleccionado, independientemente, del grupo que consta de radicales de hidrocarburo ramificados, sin ramificar o cíclicos, que tienen de 1 a 18 átomos de carbono; en que Y es seleccionado, independientemente, del grupo que consta de H, NH4, metales alcalinos y metales alcalinotérreos; y donde cada Z se selecciona, independientemente, del grupo que consta de H y CH3; (b) polimerizar dicha mezcla de reacción; y (c) opcionalmente, formar partículas del polímero.
6. El proceso de la reivindicación 5, en que m Y X -COOY.
7. Un método para emplear una composición bioadhesiva, este método comprende: (a) preparar una composición que incluye partículas de copolímero y al menos un agente terapéutico, donde estas partículas del copolímero comprenden, como unidades polimerizadas, del 60 al 99 por ciento en peso, con base en el peso de dichas partículas del copolímero, de cuando menos un monómero no iónico, insaturado etilénicamente, y del 40 al 1 por ciento en peso, con base en el peso de las partículas del copolímero, de cuando menos un oligómero, seleccionado del grupo de oligómeros con las fórmulas : (I) (CH 12)) p- (N)n(M). H CH2 (II) H2C (N)n(M), H X y (III) H2C CH2 (N)n( ), H X donde N es el residuo de un monómero de ácido carboxílico insaturado etilénicamente, de la fórmula: CH2 CZ COOY donde M es el residuo de un segundo monómero, insaturado etilénicamente, de la fórmula: CH2 CZ R en que los residuos N y M se disponen aleatoriamente en el oligómero; donde m es el número total de residuos de M en el oligómero y está en el intervalo de 0 a 150; en que n es el número total de residuos N en el oligómero y está en el intervalo de 2 a 300; donde n es mayor o igual a m; donde la suma de n y m está en el intervalo de 2 a 300; donde A es un grupo enlazador, seleccionado del grupo que consta de los enlaces de éster, uretano, amida, amina y éter; donde p está en el intervalo de 1 a 20; donde X se selecciona del grupo que consta de -COOY y R; donde R se selecciona de los radicales de fenilo, radicales de fenilo substituido, C0NH2, -CONHR1 , -CONR'R', -CN, CCOR' , -OCOR', -Cl y sus mezclas, en que R' es un radical alquilo o alcoxialquilo, seleccionado, independientemente, del grupo que consta de radicales de hidrocarburo ramificados, sin ramificar o cíclicos, que tienen de 1 a 18 átomos de carbono; en que Y es seleccionado, independientemente, del grupo que consta de H, NH4, metales alcalinos y metales alcalinotérress; y donde cada Z se selecciona, independientemente, del grupo que consta de H y CH3; (b) opcionalmente, aislar la composición bioadhesiva; y (c) administrar dicha composición bioadhesiva a un humano u otros animales .
8. El método de la reivindicación 7, en donde m = 0 y X -COOY.
9. El método de la reivindicación 7, en que las partículas del copolímero comprenden, como unidades polimerizadas, dicho oligómero en el intervalo del 3 al 30% en peso, con base en el peso de dichas partículas del copolímero.
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