JP4970657B2 - バイオ接着剤組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明はバイオ接着剤組成物に関する。特に、本発明は、共重合体粒子を含み、非イオン性モノマー及び酸含有オリゴマーから製造されるバイオ接着剤組成物に関する。
【０００２】
薬剤の効力は、生体内の適切な部位へ薬剤又は薬剤前駆体をデリバリーすることを含む多くの要因により左右される。薬剤を標的組織へ運搬し、引き続き放出させる多くのデリバリー方法が開発された。薬剤デリバリー方法は、薬剤の調節された放出を提供して、それらの投与量を増加させることなく薬剤の滞留時間を増加させる薬剤デリバリー物質又はビヒクルをしばしば含んでいる。薬剤の調節された放出が使用される薬剤の低投与量を許容し、その結果潜在的な薬の副作用が最小化される。
【０００３】
先行技術により公知の薬剤デリバリーの一方法は、ポリマーマトリックスに治療物質を導入することである。このポリマーマトリックスは、薬剤を体内に運び、薬剤を劣化から防護し、そして薬剤の調節された放出を提供する医薬上のビヒクルとして機能する。ポリマーマトリックスはそれ自身では、治療上の効果は持たない。治療物質はポリマーと物理的に混合され、拡散、又はポリマーマトリックスの溶解又は崩壊によりポリマーマトリックスから放出される。多くのポリマーが、１９９１年、アール．エル．ダン（Ｒ．Ｌ．Ｄｕｎｎ）及びアール．エム．オッテンブライト（Ｒ．Ｍ．Ｏｔｔｅｎｂｒｉｔｅ）編集のアール．ダン、薬剤ポリマー及び薬剤デリバリー系におけるポリマーマトリックスにおいて、薬剤デリバリー用のポリマーマトリックスとして研究され、検討されている。
【０００４】
ポリマーマトリックスの望ましい特性は、生体内の特定の部位における薬剤のデリバリーを長引かせるため、粘膜表面等の生物表面に接着する能力である。薬剤デリバリー用のバイオ接着剤として使用されるポリマーの大多数は、上皮組織及びその粘液コーティングに接着する（そのようなバイオ接着剤は以後“ムコ接着剤”（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅｓ）とも称される）。
粘液コーティング（ｍｕｃｕｓ ｃｏａｔｉｎｇ）はムチン（ｍｕｃｉｎ）であり、その大部分は糖タンパク質である。粘液被覆組織は、目、口、肺、呼吸器官、消化器官、鼻腔領域、直腸、泌尿器官及び膣などを含む薬剤投与の多くの非腸管外経路に見られる。
【０００５】
高分子量直鎖ポリ（アクリル酸）（以後、“ｐＡＡ”と称する）は、公知のムコ接着剤ポリマーであり、生体内での薬剤の滞留時間を長期化させる多くの薬剤処方に使用されてきた。ムコ接着剤ポリマーへ疎水性成分を含ませることにより疎水性薬剤の装填は高められ、その放出は調節され、そして最適化される。井上等の米国特許第５、７７０、６２７号 は、少なくとも一つの疎水性成分を共重合体中に有するアクリル酸の共重合体に基づく腐食性のバイオ接着剤を開示している。これらの共重合体は、疎水性及びｐＡＡブロックを有するブロック共重合体、及びｐＡＡ主鎖へペンダント結合した疎水性のブロック又は疎水性主鎖へペンダント結合したｐＡＡブロックのグラフト共重合体を含む。疎水性成分のｐＡＡ成分に対する比率についての好ましい範囲は、１重量％から５０重量％と開示されている。疎水性ブロック及びｐＡＡブロックは別々に重合され、追加の重合で相補的な反応基（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）を介して疎水性及びｐＡＡ成分を結合することが要求される。
【０００６】
バイオ接着剤ポリマーを製造するための容易な合成法の必要性が継続的に存在する。出願人は、オリゴマー及び非イオン性モノマーを含有する末端不飽和酸の単一反応工程から製造された共重合体が、酸官能性オリゴマー側鎖を含有する共重合体を提供することを発見した。これらの共重合体は、酸リッチ（ａｃｉｄ−ｒｉｃｈ）表面を有する粒子を形成する。出願人は、さらに、酸リッチ表面を有する共重合体粒子がバイオ接着剤として及び調節された薬剤放出のために有用であることを発見した。
本発明の第一の態様は、共重合体粒子の重量基準で６０重量％から９９重量％の少なくとも一つのエチレン性不飽和非イオン性モノマー、及び共重合体粒子の重量基準で４０重量％から１重量％の次式のオリゴマー群から選択される少なくとも一つのオリゴマーを重合単位として含有する共重合体粒子を含むバイオ接着剤の提供を目的とするものである：
【０００７】
【化１０】
ここで、Ｎは次式のエチレン性不飽和カルボン酸モノマーの残基であり：
【０００８】
【化１１】
ここで、Ｍは次式の第二のエチレン性不飽和モノマーの残基であり：
【０００９】
【化１２】
【００１０】
ここで、Ｎ及びＭ残基は該オリゴマー中にランダムに配列されており；ここで、ｍは該オリゴマー中のＭ残基の総数で、０から１５０の範囲であり；ここで、ｎは該オリゴマー中のＮ残基の総数で、２から３００の範囲であり；ここで、ｎはｍより大きいか又は等しく；ここで、ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であり；ここで、Ｘは‐ＣＯＯＹ及びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒはフェニル基、置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、‐ＯＣＯＲ’、‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれる、但し、Ｒ’は１から１８の炭素原子を有する分岐の、非分岐の、又は環状炭化水素基からなる群から独立して選ばれるアルキル又はアルコキシアルキル基である；ここで、ＹはＨ、ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から独立して選ばれ；及びここで、ＺのそれぞれはＨ及びＣＨ３からなる群より独立して選ばれる。
【００１１】
本発明の第二の態様においては、共重合体粒子の重量基準で６０重量％から９９重量％の少なくとも一つのエチレン性不飽和非イオン性モノマー、及び共重合体粒子の重量基準で４０重量％から１重量％の次式のオリゴマー群から選ばれる少なくとも一つのオリゴマー：
【００１２】
【化１３】
ここで、Ｎは次式のエチレン性不飽和カルボン酸モノマーの残基であり：
【００１３】
【化１４】
ここで、Ｍは次式の第二のエチレン性不飽和モノマーの残基であり：
【００１４】
【化１５】
【００１５】
ここで、Ｎ及びＭ残基は該オリゴマー中にランダムに配列されており；ここで、ｍは該オリゴマー中のＭ残基の総数で、０から１５０の範囲であり；ここで、ｎは該オリゴマー中のＮ残基の総数で、２から３００の範囲であり；ここで、ｎはｍより大きいか又は等しく；ここで、ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であり；ここで、Ｘは‐ＣＯＯＹ及びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒはフェニル基、置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、‐ＯＣＯＲ’、‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれる、但し、Ｒ’は１から１８の炭素原子を有する分岐の、非分岐の、又は環状炭化水素基からなる群から独立して選ばれるアルキル又はアルコキシアルキル基である；ここで、ＹはＨ、ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から独立して選ばれ；及びここで、ＺのそれぞれはＨ及びＣＨ３からなる群より独立して選ばれる、を含む反応混合物を提供する工程、該反応混合物を重合する工程、及び共重合体粒子を形成する任意の工程を含む共重合体粒子を含有するバイオ接着剤組成物の製造法が提供される。
【００１６】
本発明の第三の態様においては、共重合体粒子及び少なくとも一つの治療剤を含む組成物を含有する組成物を製造し、ここで該共重合体粒子は、共重合体粒子の重量基準で６０重量％から９９重量％の少なくとも一つのエチレン性不飽和非イオン性モノマー及び共重合体粒子の重量基準で４０重量％から１重量％の次式のオリゴマー群から選択される少なくとも一つのオリゴマーを重合単位として含有する共重合体である：
【００１７】
【化１６】
ここで、Ｎは次式のエチレン性不飽和カルボン酸モノマーの残基であり：
【００１８】
【化１７】
ここで、Ｍは次式の第二のエチレン性不飽和モノマーの残基であり：
【００１９】
【化１８】
【００２０】
ここで、Ｎ及びＭ残基はオリゴマー中でランダムに配列されており；ここで、ｍは該オリゴマー中のＭ残基の総数で、０から１５０の範囲であり；ここで、ｎは該オリゴマー中のＮ残基の総数で、２から３００の範囲であり；ここで、ｎはｍより大きいか又は等しく；ここで、ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であり；ここで、Ｘは‐ＣＯＯＹ及びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒはフェニル基、置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、‐ＯＣＯＲ’、‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれる、但し、Ｒ’は１から１８の炭素原子を有する分岐の、非分岐の、又は環状炭化水素基からなる群から独立して選ばれるアルキル又はアルコキシアルキル基である；ここで、ＹはＨ、ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から独立して選ばれ；及びここで、ＺのそれぞれはＨ及びＣＨ３からなる群より独立して選ばれる；任意に該接着剤組成物を分離することを含む、薬剤の製造におけるバイオ接着剤組成物の使用が提供される。
【００２１】
ここで使用されているように、“（メタ）アクリレート”の用語は“アクリレート”及び“メタクリレート”の両方を表し、“（メタ）アクリル”の用語は“メタクリル”及び“アクリル”の両方を表す。
【００２２】
本発明のバイオ接着剤組成物は、オリゴマー、特に、末端不飽和酸含有オリゴマーと非イオン性モノマーとの重合によって製造される共重合体を含む。共重合体は、主鎖に共有結合したペンダント酸含有側鎖を有する非イオン性ポリマー主鎖を有する。
【００２３】
ここで、“オリゴマー”と称される末端不飽和酸含有オリゴマーは、一個の末端不飽和を有し、重合単位として酸基を有するモノマーを含む。これらのオリゴマーは先行技術により公知であり、マクロモノマー又はマクロマーとも称されている。末端不飽和及び酸基を有するオリゴマー部分は直接結合されてもよいし、又結合基を介して結合されてもよい。
【００２４】
好ましいオリゴマ−は：
【００２５】
【化１９】
ここで、Ｎは次式のエチレン性不飽和カルボン酸モノマーの残基であり：
【００２６】
【化２０】
ここで、Ｍは次式の第二のエチレン性不飽和モノマーの残基であり：
【００２７】
【化２１】
【００２８】
ここで、Ｎ及びＭ残基は該オリゴマー中にランダムに配列されており；ここで、ｍは該オリゴマー中のＭ残基の総数で、０から１５０の範囲であり；ここで、ｎは該オリゴマー中のＮ残基の総数で、２から３００の範囲であり；ここで、ｎはｍより大きいか又は等しく；ここで、ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であり；ここで、Ｘは‐ＣＯＯＹ及びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒはフェニル基、置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、‐ＯＣＯＲ’、‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれる、但し、Ｒ’は１から１８の炭素原子を有する分岐の、非分岐の、又は環状炭化水素基からなる群から独立して選ばれるアルキル又はアルコキシアルキル基である；ここで、ＹはＨ、ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から独立して選ばれ；及びここで、ＺのそれぞれはＨ及びＣＨ３からなる群より独立して選ばれる。
【００２９】
オリゴマーは、少なくとも一つのエチレン性不飽和カルボン酸モノマー及び任意に少なくとも一つの第二のエチレン性不飽和モノマーから重合される。好ましいエチレン性不飽和カルボン酸モノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、β‐アクリロキシプロピオン酸、エタクリル酸、α‐クロロアクリル酸、α‐ビニルアクリル酸、クロトン酸、α‐フェニルアクリル酸、桂皮酸、クロロ桂皮酸及びβ‐スチリルアクリル酸が含まれる。好ましいエチレン性不飽和カルボン酸モノマーはアクリル酸及びメタクリル酸である。
【００３０】
第二のエチレン性不飽和モノマーとしては、スチレン、ビニルトルエン、α‐メチルスチレン、ビニルナフタレン、酢酸ビニル、ビニルバーサテート、塩化ビニル、（メタ）アクリロニトリル、（メタ）アクリルアミド、モノ‐及びジ‐置換（メタ）アクリルアミド、種々の（メタ）アクリル酸の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルエステル；例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ‐ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、２‐エチルヘキシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ‐オクチル（メタ）アクリレート、ｎ‐デシル（メタ）アクリレート、ｎ‐ドデシル（メタ）アクリレート、テトラデシル（メタ）アクリレート、ｎ‐アミル（メタ）アクリレート、ネオペンチル（メタ）アクリレート、シクロペンチル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、オレイル（メタ）アクリレート、パルミチル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート；及びイソボルニル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレート、フェニル（メタ）アクリレート、２‐ブロモエチル（メタ）アクリレート、２‐フェニルエチル（メタ）アクリレート及び１‐ナフチル（メタ）アクリレート等の他の（メタ）アクリレート；エトキシエチル（メタ）アクリレート等のアルコキシアルキル（メタ）アクリレートが含まれる。オリゴマーは５０から１００モル％のエチレン性不飽和カルボン酸モノマー、好ましくは、７０から１００モル％、最も好ましくは、９０から１００モル％のこれらのモノマーを含有する。
【００３１】
オリゴマーは、米国特許第４、１５８、７３６号に開示されたアニオン重合、米国特許第５、３２４、８７９号に記載されたコバルト錯体等の連鎖移動剤を用いたラジカル重合、米国特許第５、３６２、８２６号に記載された連鎖移動剤として使用される末端不飽和オリゴマーでの触媒連鎖移動重合及び米国特許第５、７１０、２２７号に記載された高温ラジカル重合を含む種々の従来の合成法によって製造される。式Ｉの末端不飽和オリゴマーは、２‐メルカプトエタノール等のヒドロキシ官能性連鎖移動剤を使用して従来のラジカル重合と、引き続きヒドロキシル基と相補的反応基を有し、末端不飽和に結合するエチレン性不飽和モノマーとの反応によって製造される。相補的反応基を有するエチレン性不飽和モノマーの例としては、グリシジル（メタ）アクリレート、イソシアナトエチル（メタ）アクリレート又は（メタ）アクリル酸が含まれる。相補的反応基を有するエチレン性不飽和モノマーは、エーテル、ウレタン、アミド、アミン又はエステル結合を含む種々の結合によってヒドロキシ官能連鎖移動剤の部分に結合されてもよい。式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩのオリゴマーは、バッチ、半連続又は連続法を用いてバルク、溶液及び乳化重合によって製造されることができる。
【００３２】
該オリゴマーを製造する他の方法は、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、メチルメタクリレート等のエチレン性不飽和カルボン酸モノマーのエステル重合と、それに引き続くカルボン酸官能性を得るためのエステル基の完全又は部分加水分解によるものである。
【００３３】
共重合体は、重合単位として６０から９０重量％のエチレン性不飽和非イオン性モノマーを有する。エチレン性不飽和非イオン性モノマーとしては、スチレン、ブタジェン、α‐メチルスチレン、ビニルトルエン、エチレン、ビニルナフタレン、酢酸ビニル、ビニルバーサテート、塩化ビニル、塩化ビニリデン、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、（メタ）アクリルアミド、モノ‐及びジ‐置換（メタ）アクリルアミド、種々の（メタ）アクリル酸の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルエステル；例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ‐ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、２‐エチルヘキシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ‐オクチル（メタ）アクリレート、ｎ‐デシル（メタ）アクリレート、ｎ‐ドデシル（メタ）アクリレート、テトラデシル（メタ）アクリレート、ｎ‐アミル（メタ）アクリレート、ネオペンチル（メタ）アクリレート、シクロペンチル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、オレイル（メタ）アクリレート、パルミチル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート；及びイソボルニル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレート、フェニル（メタ）アクリレート、２‐ブロモエチル（メタ）アクリレート、２‐フェニルエチル（メタ）アクリレート及び１‐ナフチル（メタ）アクリレート等の他の（メタ）アクリレートが含まれる。
【００３４】
これらのモノマーの混合物を該共重合体を製造するのに用いてもよい。エチレン性不飽和非イオン性モノマーの幾つかは、ヒドロキシ、アミド、アルデヒド、アミノ、ウレイド及びポリエーテル等の官能性、但し、これらに限定されないが、を含んでも良い。例としては、２‐ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコール（メタ）アクリレート等のヒドロキシ官能性モノマー；（メタ）アクロレイン等のアルデヒド官能性モノマー；ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート等のアミノ官能性モノマー；置換（メタ）アクリルアミド及びジアセトンアクリルアミド等のアミド官能性モノマー；グリシジル（メタ）アクリレート等のエポキシ官能性モノマーが含まれる。
【００３５】
官能性を含む他のエチレン性不飽和非イオン性モノマーとしては、アセトアセトキシエチルメタクリレート、ジシクロペンタジエニル（メタ）アクリレート、ジメチルメタイソプロペニルベンジルイソシアネート、イソシアナトエチルメタクリレート、Ｎ‐ビニルピロリドン、及びＮ、Ｎ’‐ジメチルアミノ（メタ）アクリレートが含まれる。加えて、例えば、しかし限定されるわけではないが、トレム（Ｔｒｅｍ）ＬＦ−４０（ヘンケル社製）を含む重合性界面活性剤が包含される。更に、官能性を含む他の種類のエチレン性不飽和非イオン性モノマーとしては、分子量を増大させ、ポリマーを架橋させるのに使用される多エチレン性不飽和モノマーが含まれる。使用できる多エチレン性不飽和モノマーの例としては、アリル（メタ）アクリレート、トリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、１，６-ヘキサンジオールジ（メタ）アクリレート、１，３-ブチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリアルキレンリコールジ（メタ）アクリレート、ジアリルフタレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、トリビニルベンゼン及びジビニルナフタレンが含まれる。重合されて共重合体を形成するモノマー混合物は、ポリマー粒子重量基準で０重量％から１０重量％の官能性を有するエチレン性不飽和非イオン性モノマーを任意に含んでもよい。
【００３６】
本発明の共重合体は、又、共重合体重量基準で０から５重量％のエチレン性不飽和カルボン酸モノマー、エチレン性不飽和無機酸モノマー又はそれらの混合物を含んでもよい。 エチレン性不飽和カルボン酸モノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸モノメチル、フマル酸モノメチル、フマル酸モノブチル及び無水マレイン酸が含まれる。エチレン性不飽和無機酸モノマーには、ホスホエチルメタクリレート、ビニルスルホン酸ナトリウム及び２‐アクリルアミド‐２‐メチル‐１‐プロパンスルホン酸が含まれる。好ましいエチレン性不飽和カルボン酸モノマーには、メタクリル酸及びアクリル酸が含まれる。共重合体へ酸官能性を有するモノマーを添加することにより、治療薬剤の摂取及び放出に影響を及ぼす共重合体の疎水性を変化させることができる。
【００３７】
本発明の共重合体を製造する種々の重合法が先行技術において知られている。
好ましい方法としては、連続法、半連続法又はバッチ法によるバルク、溶液、懸濁及び乳化重合が含まれる。溶液、懸濁及び乳化重合の溶媒又は溶媒混合物は水及びアルコールを含む有機溶媒を含んでもよい。溶媒及び溶媒混合物の選択は、重合法、モノマー溶解性及び共重合体の溶解性を含む多くの要因に依存する。種々の合成アジュバントには開始剤、連鎖移動剤、界面活性剤及びバッファーが使用される。
【００３８】
本発明の共重合体は、平均重量分子量がゲル浸透クロマトグラフィーによる測定で５、０００から５、０００、０００を超える範囲であり、好ましくは１０、０００から２、０００、０００の範囲であり、最も好ましくは２０、０００から１、０００、０００の範囲である。共重合体は、共重合体の重量基準で１から４０重量％、好ましくは３から３０重量％及び最も好ましくは５から２０重量％のオリゴマーを重合単位として含んでよい。
【００３９】
本発明のバイオ接着剤組成物は、種々の方法で共重合体から製造される共重合体粒子を含む。共重合体粒子は、乳化及び懸濁重合などのように、共重合体をも形成する重合法で形成されてもよい。それとは別に、共重合体粒子は、共重合体をシータ溶媒に溶解させ、水などの好ましい溶媒の添加により共重合体を粒子に析出させることにより形成されてもよい。共重合体粒子は、先行技術により公知の乳化技術によっても製造される。水性媒体において、共重合体は大部分が疎水性であるコアとカルボン酸に富んだ親水性シェルを有する粒子から形成されてもよい。一態様においては、共重合体粒子は、粒子表面に結合した複数の酸官能側鎖を有する疎水性粒子である。共重合体粒子の粒径はバイオ接着剤組成物の薬剤デリバリー能力に影響を及ぼす。例えば、より小さな粒子は、より容易に吸収され、より迅速に上皮表面を貫通する。更に、より小さな共重合体粒子は、より安定なコロイドを形成する。好ましい共重合体粒子の粒径は、０．０１μｍから１００μｍの範囲であり、好ましくは０．０３μｍから１０μｍの範囲であり、最も好ましくは、０．０５μｍから１μｍの範囲である。
【００４０】
理論に拘束されるわけではないが、出願人は、本発明の共重合体が共重合体粒子の側鎖上の酸官能性とムチンの糖タンパク成分との間の水素結合及びイオン性相互作用を含むポリマー間コンプレックス（ｉｎｔｅｒｐｏｌｙｍｅｒ ｃｏｍｐｌｅｘ）の形成によりムコ接着剤として機能することができると考えている。
【００４１】
対象となる治療物質は、生体への投与前に共重合体粒子と組み合わされ、共重合体粒子に吸収され若しくは取り込まれており、或いはそれでなければ共重合体粒子と会合されている。治療物質は共重合体の重合中に反応混合物に導入されるか、又は、重合反応後であって共重合体粒子形成前に、共重合体に又は共重合体溶液に添加されてもよい。共重合体粒子及び治療物質を含むバイオ接着剤組成物は、その後、直接適用、経口摂取、注射及び吸入をふくむ先行技術において公知の方法で生体に投与される。バイオ接着剤組成物はそれから侵入経路の粘液質層に接着し、そして薬剤はバイオ接着剤組成物なしで期待されるよりもより長期間保持される。対象の治療物質はこのようにして、より効率的で局所的に生体へデリバリーされる。
【００４２】
本発明の共重合体粒子を包含するバイオ接着剤組成物は、薬剤化合物、薬剤前駆体、ペプチド、タンパク質、香水及び芳香剤又はそれらの混合物等の医薬、化粧品、予防薬的物質を含む多くの治療物質のデリバリーと徐放作用に適している。該バイオ接着剤組成物は、殺虫剤、殺菌剤、防黴剤及びバイオサイドのデリバリーにも使用される。
【００４３】
治療物質を含むバイオ接着剤組成物は、目、口、肺、呼吸器官、消化器官、鼻腔領域、直腸、泌尿器官及び膣等の粘膜組織への局所経路投与により投与されることができる。局所的投与には、皮膚、頭皮、開放創及び火傷への適用も含まれる。他の適用方法には、経口投与及び注射による全身投与が含まれる。
【００４４】
次の実施例においては、次の略称が用いられる：
ＭＭＡ メチルメタクリレート
ＢＡ ｎ‐ブチルアクリレート
ＡＡ アクリル酸
ｏ‐ＡＡ 式ＩＩでｍ＝０の末端不飽和アクリル酸オリゴマー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
Ｖ‐６０ バゾ（Ｖａｚｏ）Ｖ‐６０開始剤（Ｗａｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）２，２’‐アゾビスイソブチロニトリル
ＰＧＭ 豚の胃ムチン（シグマ化学社製）
ｍｅｑ ミリ当量
【００４５】
【実施例１】
アクリル酸オリゴマーを使用したポリ（アクリル酸‐ｇ‐メチルメタクリレート/ｎ‐ブチルアクリレート）［Ｐ（ＭＭＡ/ＢＡ/o‐ＡＡ）］の製造
合成：撹拌器、冷却器及び熱電対を装備した１リッター丸底フラスコに、アクリル酸マクロマー（ｏ‐ＡＡ）固体２６ｇをイソプロパノール２００ｍｌ及び水２５ｍｌに溶解した。５０％水性溶液として提供されるｏ‐ＡＡに関しては、ｏ‐ＡＡ溶液５２ｇがイソプロパノール２００ｍｌに混合された。該溶液は、２００ｒｐｍで撹拌され、７０℃に加熱された。重合反応用反応器内では、窒素雰囲気が維持された。ＭＭＡ５２．２５ｇ、ＢＡ２２．５ｇ、バゾＶ‐６０（Ｗａｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）１．６ｇ及びイソプロパノール３０ｍｌを含むモノマー混合物が調製された。初回充填としてモノマー混合物５０ｍｌが、ポンプ速度１４ｍｌ/分で添加された。２℃の温度上昇後、残存モノマー混合物が３時間に亘り、０．３ｍｌ/分の速度で反応器に添加された。反応混合物は６０℃に冷却され、窒素雰囲気下で一晩撹拌された。
ポリマーの分析：生じた共重合体は、未反応ｏ-ＡＡ及び他のアクリル酸オリゴマーから共重合体を分離してグラフトされたアクリル酸について分析された。最初に、共重合体を含む最終反応混合物１ｍｌを５ｍｌの水に、共重合体を沈殿させるため激しく振とうしながら加えた。生じた懸濁液は３０分、１０、０００ｒｐｍで遠心分離にかけた。上澄み液はデカントされた、そして共重合体固体を水に懸濁し、遠心分離し及びデカントする工程が繰り返された。３回の洗浄の後、共重合体固体は、真空中、室温で乾燥され、ＴＨＦに溶解されて、グラフト化したカルボン酸が滴定された。繰り返された遠心分離/デカント工程からの上澄み溶液は個々に滴定され、結果は一緒にされ、全未反応ｏ‐ＡＡとされた。分離された共重合体は、又、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって分子量が測定された。ポリマーのガラス転移温度は示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって測定された。
【００４６】
【表１】
【００４７】
共重合体の製造：共重合体を精製する概略操作は、撹拌しながら容量基準で３部の水を各反応混合物１部に対し加えることにより最終反応混合物から共重合体を沈殿させることであった。共重合体固体は、ロ液のｐＨが５．０以上になるまで脱イオン水で洗浄した。沈殿物の形態はグラフトされたｏ‐ＡＡの分子量によって変化しているので、種々の方法が沈殿ポリマーを収集するのに使用された。実施例１‐１は粗い沈殿を形成し、ろ過により集められた。実施例１‐２の沈殿は、微粒子を形成し、遠心分離で収集された後水で洗浄された。実施例１‐３及び１‐４は、安定なエマルションを形成し、０．０６μｍメンブラン（スペクトラム ミニクロス タンジェンシャル フロー ウルトラフィルトレーション モジュール、スペクトラムラボラトリーズ社、米国カリフォルニア州ラグナヒルス）で限外ろ過により精製された。精製共重合体は凍結乾燥により乾燥された。
共重合体粒子の調製：乾燥共重合体は、ＤＭＦが２０容量％未満に最小化されたイソプロパノール/ＤＭＦ溶液に約６重量％で溶解された。該溶液は１００μｍの篩でろ過し、更に同一溶媒混合物で１‐３重量％濃度に希釈された。次に、脱イオン水３‐４容量を激しく撹拌しながら共重合体粒子へ加え、共重合体粒子を形成させ、そして１０分間混合した。ポリマー溶液への水の添加速度は粒子径に影響を与える。水を徐々に添加するとより大きな粒径を生じ、急速な添加はより小さな粒径を生じた。有機溶媒は蒸発により除去されれた。共重合体ラテックスは、５００、０００分子量カットオフのポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）メンブランを備えた４００ｍｌの撹拌セルを使用して限外ろ過により濃縮された。総容量を４０ｍｌに減量した後、粒子は３５０ｍｌの水で４回すすいで洗浄した。粒径はＢＩ‐２００ＳＭゴニオメーターを備えたブルックヘイブンＢＩ‐９０００ＡＴフォトンコリレーター（Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ ＢＩ‐９０００ＡＴ ｐｈｏｔｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｏｒ）による光散乱で測定された。共重合体粒子の酸含量：共重合体粒子の酸含量は、塩基で精製された共重合体を滴定することにより定量された。水中での共重合体粒子及びＴＨＦに溶解した共重合体の滴定は同様の結果を示し、これは酸は共重合体粒子表面に又は表面近くに位置していることを示している。
【００４８】
【表２】
【００４９】
【実施例２】
ＭＭＡ/ＢＡ /ｏ‐ＡＡラテックスのコンプレックス化
実施例２（２．１‐２．５）の共重合体粒子の上皮組織の粘液層への共重合体粒子のムコ接着は、豚胃ムチン（ＰＧＭ）によるコンプレックス化（ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ）を測定することにより確立された。ＰＧＭでのラテックスのコンプレックス化は、電位差滴定により決定された。この方法の原理は、他のポリマーとのｐＡＡについてのコンプレックス化が、同時に起こるｐＨの上昇を伴うｐＡＡの解離を減少させることにある。これは、次のように表される：
【００５０】
【化２２】
【００５１】
ここで、（Ｉ）はＰＧＭとコンプレックス化したｐＡＡ上のカルボン酸基を表し、（ＩＩ）はｐＡＡ上の未解離のカルボン酸を表し、そして（ＩＩＩ）は解離したカルボン酸基を表す。コンプレックス化の程度、q は、
【００５２】
【式１】
【００５３】
で表される。
ここで、［Ｈ＋］は、ＰＧＭ存在下でのＨ＋ 濃度であり、［Ｈ＋］０ は、ＰＧＭ無しでのＨ＋ 濃度である。１に等しいqの値は、カルボン酸基の完全コンプレックス化を表す。
【００５４】
表２．１のＭＭＡ/ＢＡ /ｏ‐ＡＡラテックス溶液は、それらのカルボン酸濃度を定量するため標準ＫＯＨで滴定された。共重合体ラテックスは、脱イオン水を使用して０．００２Ｍ及び０．００５Ｍ カルボン酸濃度に希釈された。ＰＧＭは、水に溶解され、水槽の導電度が５μｍｏｈよりも大きく、ｐＨが６よりも大きくなるまで、４℃で２週間、脱イオン水で透析された。透析されたＰＧＭ溶液は、凍結乾燥され、５重量％溶液を形成するよう脱イオン水に再溶解された。コンプレックス定数は、ＰＧＭ溶液の分画をＭＭＡ/ＢＡ /ｏ‐ＡＡラテックス溶液に添加し、ｐＨを記録することにより決定された。
【００５５】
【表３】
【００５６】
【表４】
【００５７】
【表５】
【００５８】
【表６】
【００５９】
０．５よりも大きなθの値は、ムコ接着の有効なレベルを実証するものとして理解される。ＭＭＡ/ＢＡ /ｏ‐ＡＡラテックスへのＰＧＭの添加は、カルボン酸とのＰＧＭコンプレックスを与え、ＭＭＡ/ＢＡ /ｏ‐ＡＡラテックスが上皮組織の粘液層に接着する能力を有し、バイオ接着剤として作用することを示している。
本発明はバイオ接着剤組成物に関する。特に、本発明は、共重合体粒子を含み、非イオン性モノマー及び酸含有オリゴマーから製造されるバイオ接着剤組成物に関する。
【０００２】
薬剤の効力は、生体内の適切な部位へ薬剤又は薬剤前駆体をデリバリーすることを含む多くの要因により左右される。薬剤を標的組織へ運搬し、引き続き放出させる多くのデリバリー方法が開発された。薬剤デリバリー方法は、薬剤の調節された放出を提供して、それらの投与量を増加させることなく薬剤の滞留時間を増加させる薬剤デリバリー物質又はビヒクルをしばしば含んでいる。薬剤の調節された放出が使用される薬剤の低投与量を許容し、その結果潜在的な薬の副作用が最小化される。
【０００３】
先行技術により公知の薬剤デリバリーの一方法は、ポリマーマトリックスに治療物質を導入することである。このポリマーマトリックスは、薬剤を体内に運び、薬剤を劣化から防護し、そして薬剤の調節された放出を提供する医薬上のビヒクルとして機能する。ポリマーマトリックスはそれ自身では、治療上の効果は持たない。治療物質はポリマーと物理的に混合され、拡散、又はポリマーマトリックスの溶解又は崩壊によりポリマーマトリックスから放出される。多くのポリマーが、１９９１年、アール．エル．ダン（Ｒ．Ｌ．Ｄｕｎｎ）及びアール．エム．オッテンブライト（Ｒ．Ｍ．Ｏｔｔｅｎｂｒｉｔｅ）編集のアール．ダン、薬剤ポリマー及び薬剤デリバリー系におけるポリマーマトリックスにおいて、薬剤デリバリー用のポリマーマトリックスとして研究され、検討されている。
【０００４】
ポリマーマトリックスの望ましい特性は、生体内の特定の部位における薬剤のデリバリーを長引かせるため、粘膜表面等の生物表面に接着する能力である。薬剤デリバリー用のバイオ接着剤として使用されるポリマーの大多数は、上皮組織及びその粘液コーティングに接着する（そのようなバイオ接着剤は以後“ムコ接着剤”（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅｓ）とも称される）。
粘液コーティング（ｍｕｃｕｓ ｃｏａｔｉｎｇ）はムチン（ｍｕｃｉｎ）であり、その大部分は糖タンパク質である。粘液被覆組織は、目、口、肺、呼吸器官、消化器官、鼻腔領域、直腸、泌尿器官及び膣などを含む薬剤投与の多くの非腸管外経路に見られる。
【０００５】
高分子量直鎖ポリ（アクリル酸）（以後、“ｐＡＡ”と称する）は、公知のムコ接着剤ポリマーであり、生体内での薬剤の滞留時間を長期化させる多くの薬剤処方に使用されてきた。ムコ接着剤ポリマーへ疎水性成分を含ませることにより疎水性薬剤の装填は高められ、その放出は調節され、そして最適化される。井上等の米国特許第５、７７０、６２７号 は、少なくとも一つの疎水性成分を共重合体中に有するアクリル酸の共重合体に基づく腐食性のバイオ接着剤を開示している。これらの共重合体は、疎水性及びｐＡＡブロックを有するブロック共重合体、及びｐＡＡ主鎖へペンダント結合した疎水性のブロック又は疎水性主鎖へペンダント結合したｐＡＡブロックのグラフト共重合体を含む。疎水性成分のｐＡＡ成分に対する比率についての好ましい範囲は、１重量％から５０重量％と開示されている。疎水性ブロック及びｐＡＡブロックは別々に重合され、追加の重合で相補的な反応基（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）を介して疎水性及びｐＡＡ成分を結合することが要求される。
【０００６】
バイオ接着剤ポリマーを製造するための容易な合成法の必要性が継続的に存在する。出願人は、オリゴマー及び非イオン性モノマーを含有する末端不飽和酸の単一反応工程から製造された共重合体が、酸官能性オリゴマー側鎖を含有する共重合体を提供することを発見した。これらの共重合体は、酸リッチ（ａｃｉｄ−ｒｉｃｈ）表面を有する粒子を形成する。出願人は、さらに、酸リッチ表面を有する共重合体粒子がバイオ接着剤として及び調節された薬剤放出のために有用であることを発見した。
本発明の第一の態様は、共重合体粒子の重量基準で６０重量％から９９重量％の少なくとも一つのエチレン性不飽和非イオン性モノマー、及び共重合体粒子の重量基準で４０重量％から１重量％の次式のオリゴマー群から選択される少なくとも一つのオリゴマーを重合単位として含有する共重合体粒子を含むバイオ接着剤の提供を目的とするものである：
【０００７】
【化１０】
【０００８】
【化１１】
【０００９】
【化１２】
ここで、Ｎ及びＭ残基は該オリゴマー中にランダムに配列されており；ここで、ｍは該オリゴマー中のＭ残基の総数で、０から１５０の範囲であり；ここで、ｎは該オリゴマー中のＮ残基の総数で、２から３００の範囲であり；ここで、ｎはｍより大きいか又は等しく；ここで、ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であり；ここで、Ｘは‐ＣＯＯＹ及びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒはフェニル基、置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、‐ＯＣＯＲ’、‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれる、但し、Ｒ’は１から１８の炭素原子を有する分岐の、非分岐の、又は環状炭化水素基からなる群から独立して選ばれるアルキル又はアルコキシアルキル基である；ここで、ＹはＨ、ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から独立して選ばれ；及びここで、ＺのそれぞれはＨ及びＣＨ３からなる群より独立して選ばれる。
【００１１】
本発明の第二の態様においては、共重合体粒子の重量基準で６０重量％から９９重量％の少なくとも一つのエチレン性不飽和非イオン性モノマー、及び共重合体粒子の重量基準で４０重量％から１重量％の次式のオリゴマー群から選ばれる少なくとも一つのオリゴマー：
【００１２】
【化１３】
【００１３】
【化１４】
【００１４】
【化１５】
ここで、Ｎ及びＭ残基は該オリゴマー中にランダムに配列されており；ここで、ｍは該オリゴマー中のＭ残基の総数で、０から１５０の範囲であり；ここで、ｎは該オリゴマー中のＮ残基の総数で、２から３００の範囲であり；ここで、ｎはｍより大きいか又は等しく；ここで、ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であり；ここで、Ｘは‐ＣＯＯＹ及びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒはフェニル基、置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、‐ＯＣＯＲ’、‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれる、但し、Ｒ’は１から１８の炭素原子を有する分岐の、非分岐の、又は環状炭化水素基からなる群から独立して選ばれるアルキル又はアルコキシアルキル基である；ここで、ＹはＨ、ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から独立して選ばれ；及びここで、ＺのそれぞれはＨ及びＣＨ３からなる群より独立して選ばれる、を含む反応混合物を提供する工程、該反応混合物を重合する工程、及び共重合体粒子を形成する任意の工程を含む共重合体粒子を含有するバイオ接着剤組成物の製造法が提供される。
【００１６】
本発明の第三の態様においては、共重合体粒子及び少なくとも一つの治療剤を含む組成物を含有する組成物を製造し、ここで該共重合体粒子は、共重合体粒子の重量基準で６０重量％から９９重量％の少なくとも一つのエチレン性不飽和非イオン性モノマー及び共重合体粒子の重量基準で４０重量％から１重量％の次式のオリゴマー群から選択される少なくとも一つのオリゴマーを重合単位として含有する共重合体である：
【００１７】
【化１６】
【００１８】
【化１７】
【００１９】
【化１８】
ここで、Ｎ及びＭ残基はオリゴマー中でランダムに配列されており；ここで、ｍは該オリゴマー中のＭ残基の総数で、０から１５０の範囲であり；ここで、ｎは該オリゴマー中のＮ残基の総数で、２から３００の範囲であり；ここで、ｎはｍより大きいか又は等しく；ここで、ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であり；ここで、Ｘは‐ＣＯＯＹ及びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒはフェニル基、置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、‐ＯＣＯＲ’、‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれる、但し、Ｒ’は１から１８の炭素原子を有する分岐の、非分岐の、又は環状炭化水素基からなる群から独立して選ばれるアルキル又はアルコキシアルキル基である；ここで、ＹはＨ、ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から独立して選ばれ；及びここで、ＺのそれぞれはＨ及びＣＨ３からなる群より独立して選ばれる；任意に該接着剤組成物を分離することを含む、薬剤の製造におけるバイオ接着剤組成物の使用が提供される。
【００２１】
ここで使用されているように、“（メタ）アクリレート”の用語は“アクリレート”及び“メタクリレート”の両方を表し、“（メタ）アクリル”の用語は“メタクリル”及び“アクリル”の両方を表す。
【００２２】
本発明のバイオ接着剤組成物は、オリゴマー、特に、末端不飽和酸含有オリゴマーと非イオン性モノマーとの重合によって製造される共重合体を含む。共重合体は、主鎖に共有結合したペンダント酸含有側鎖を有する非イオン性ポリマー主鎖を有する。
【００２３】
ここで、“オリゴマー”と称される末端不飽和酸含有オリゴマーは、一個の末端不飽和を有し、重合単位として酸基を有するモノマーを含む。これらのオリゴマーは先行技術により公知であり、マクロモノマー又はマクロマーとも称されている。末端不飽和及び酸基を有するオリゴマー部分は直接結合されてもよいし、又結合基を介して結合されてもよい。
【００２４】
好ましいオリゴマ−は：
【００２５】
【化１９】
【００２６】
【化２０】
【００２７】
【化２１】
ここで、Ｎ及びＭ残基は該オリゴマー中にランダムに配列されており；ここで、ｍは該オリゴマー中のＭ残基の総数で、０から１５０の範囲であり；ここで、ｎは該オリゴマー中のＮ残基の総数で、２から３００の範囲であり；ここで、ｎはｍより大きいか又は等しく；ここで、ｎ及びｍの合計は２から３００の範囲であり；ここで、Ｘは‐ＣＯＯＹ及びＲからなる群より選ばれ；ここで、Ｒはフェニル基、置換フェニル基、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＣＯＯＲ’、‐ＯＣＯＲ’、‐Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれる、但し、Ｒ’は１から１８の炭素原子を有する分岐の、非分岐の、又は環状炭化水素基からなる群から独立して選ばれるアルキル又はアルコキシアルキル基である；ここで、ＹはＨ、ＮＨ４、アルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から独立して選ばれ；及びここで、ＺのそれぞれはＨ及びＣＨ３からなる群より独立して選ばれる。
【００２９】
オリゴマーは、少なくとも一つのエチレン性不飽和カルボン酸モノマー及び任意に少なくとも一つの第二のエチレン性不飽和モノマーから重合される。好ましいエチレン性不飽和カルボン酸モノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、β‐アクリロキシプロピオン酸、エタクリル酸、α‐クロロアクリル酸、α‐ビニルアクリル酸、クロトン酸、α‐フェニルアクリル酸、桂皮酸、クロロ桂皮酸及びβ‐スチリルアクリル酸が含まれる。好ましいエチレン性不飽和カルボン酸モノマーはアクリル酸及びメタクリル酸である。
【００３０】
第二のエチレン性不飽和モノマーとしては、スチレン、ビニルトルエン、α‐メチルスチレン、ビニルナフタレン、酢酸ビニル、ビニルバーサテート、塩化ビニル、（メタ）アクリロニトリル、（メタ）アクリルアミド、モノ‐及びジ‐置換（メタ）アクリルアミド、種々の（メタ）アクリル酸の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルエステル；例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ‐ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、２‐エチルヘキシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ‐オクチル（メタ）アクリレート、ｎ‐デシル（メタ）アクリレート、ｎ‐ドデシル（メタ）アクリレート、テトラデシル（メタ）アクリレート、ｎ‐アミル（メタ）アクリレート、ネオペンチル（メタ）アクリレート、シクロペンチル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、オレイル（メタ）アクリレート、パルミチル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート；及びイソボルニル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレート、フェニル（メタ）アクリレート、２‐ブロモエチル（メタ）アクリレート、２‐フェニルエチル（メタ）アクリレート及び１‐ナフチル（メタ）アクリレート等の他の（メタ）アクリレート；エトキシエチル（メタ）アクリレート等のアルコキシアルキル（メタ）アクリレートが含まれる。オリゴマーは５０から１００モル％のエチレン性不飽和カルボン酸モノマー、好ましくは、７０から１００モル％、最も好ましくは、９０から１００モル％のこれらのモノマーを含有する。
【００３１】
オリゴマーは、米国特許第４、１５８、７３６号に開示されたアニオン重合、米国特許第５、３２４、８７９号に記載されたコバルト錯体等の連鎖移動剤を用いたラジカル重合、米国特許第５、３６２、８２６号に記載された連鎖移動剤として使用される末端不飽和オリゴマーでの触媒連鎖移動重合及び米国特許第５、７１０、２２７号に記載された高温ラジカル重合を含む種々の従来の合成法によって製造される。式Ｉの末端不飽和オリゴマーは、２‐メルカプトエタノール等のヒドロキシ官能性連鎖移動剤を使用して従来のラジカル重合と、引き続きヒドロキシル基と相補的反応基を有し、末端不飽和に結合するエチレン性不飽和モノマーとの反応によって製造される。相補的反応基を有するエチレン性不飽和モノマーの例としては、グリシジル（メタ）アクリレート、イソシアナトエチル（メタ）アクリレート又は（メタ）アクリル酸が含まれる。相補的反応基を有するエチレン性不飽和モノマーは、エーテル、ウレタン、アミド、アミン又はエステル結合を含む種々の結合によってヒドロキシ官能連鎖移動剤の部分に結合されてもよい。式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩのオリゴマーは、バッチ、半連続又は連続法を用いてバルク、溶液及び乳化重合によって製造されることができる。
【００３２】
該オリゴマーを製造する他の方法は、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、メチルメタクリレート等のエチレン性不飽和カルボン酸モノマーのエステル重合と、それに引き続くカルボン酸官能性を得るためのエステル基の完全又は部分加水分解によるものである。
【００３３】
共重合体は、重合単位として６０から９０重量％のエチレン性不飽和非イオン性モノマーを有する。エチレン性不飽和非イオン性モノマーとしては、スチレン、ブタジェン、α‐メチルスチレン、ビニルトルエン、エチレン、ビニルナフタレン、酢酸ビニル、ビニルバーサテート、塩化ビニル、塩化ビニリデン、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、（メタ）アクリルアミド、モノ‐及びジ‐置換（メタ）アクリルアミド、種々の（メタ）アクリル酸の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルエステル；例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ‐ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、２‐エチルヘキシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ‐オクチル（メタ）アクリレート、ｎ‐デシル（メタ）アクリレート、ｎ‐ドデシル（メタ）アクリレート、テトラデシル（メタ）アクリレート、ｎ‐アミル（メタ）アクリレート、ネオペンチル（メタ）アクリレート、シクロペンチル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、オレイル（メタ）アクリレート、パルミチル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート；及びイソボルニル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレート、フェニル（メタ）アクリレート、２‐ブロモエチル（メタ）アクリレート、２‐フェニルエチル（メタ）アクリレート及び１‐ナフチル（メタ）アクリレート等の他の（メタ）アクリレートが含まれる。
【００３４】
これらのモノマーの混合物を該共重合体を製造するのに用いてもよい。エチレン性不飽和非イオン性モノマーの幾つかは、ヒドロキシ、アミド、アルデヒド、アミノ、ウレイド及びポリエーテル等の官能性、但し、これらに限定されないが、を含んでも良い。例としては、２‐ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコール（メタ）アクリレート等のヒドロキシ官能性モノマー；（メタ）アクロレイン等のアルデヒド官能性モノマー；ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート等のアミノ官能性モノマー；置換（メタ）アクリルアミド及びジアセトンアクリルアミド等のアミド官能性モノマー；グリシジル（メタ）アクリレート等のエポキシ官能性モノマーが含まれる。
【００３５】
官能性を含む他のエチレン性不飽和非イオン性モノマーとしては、アセトアセトキシエチルメタクリレート、ジシクロペンタジエニル（メタ）アクリレート、ジメチルメタイソプロペニルベンジルイソシアネート、イソシアナトエチルメタクリレート、Ｎ‐ビニルピロリドン、及びＮ、Ｎ’‐ジメチルアミノ（メタ）アクリレートが含まれる。加えて、例えば、しかし限定されるわけではないが、トレム（Ｔｒｅｍ）ＬＦ−４０（ヘンケル社製）を含む重合性界面活性剤が包含される。更に、官能性を含む他の種類のエチレン性不飽和非イオン性モノマーとしては、分子量を増大させ、ポリマーを架橋させるのに使用される多エチレン性不飽和モノマーが含まれる。使用できる多エチレン性不飽和モノマーの例としては、アリル（メタ）アクリレート、トリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、１，６-ヘキサンジオールジ（メタ）アクリレート、１，３-ブチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリアルキレンリコールジ（メタ）アクリレート、ジアリルフタレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、トリビニルベンゼン及びジビニルナフタレンが含まれる。重合されて共重合体を形成するモノマー混合物は、ポリマー粒子重量基準で０重量％から１０重量％の官能性を有するエチレン性不飽和非イオン性モノマーを任意に含んでもよい。
【００３６】
本発明の共重合体は、又、共重合体重量基準で０から５重量％のエチレン性不飽和カルボン酸モノマー、エチレン性不飽和無機酸モノマー又はそれらの混合物を含んでもよい。 エチレン性不飽和カルボン酸モノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸モノメチル、フマル酸モノメチル、フマル酸モノブチル及び無水マレイン酸が含まれる。エチレン性不飽和無機酸モノマーには、ホスホエチルメタクリレート、ビニルスルホン酸ナトリウム及び２‐アクリルアミド‐２‐メチル‐１‐プロパンスルホン酸が含まれる。好ましいエチレン性不飽和カルボン酸モノマーには、メタクリル酸及びアクリル酸が含まれる。共重合体へ酸官能性を有するモノマーを添加することにより、治療薬剤の摂取及び放出に影響を及ぼす共重合体の疎水性を変化させることができる。
【００３７】
本発明の共重合体を製造する種々の重合法が先行技術において知られている。
好ましい方法としては、連続法、半連続法又はバッチ法によるバルク、溶液、懸濁及び乳化重合が含まれる。溶液、懸濁及び乳化重合の溶媒又は溶媒混合物は水及びアルコールを含む有機溶媒を含んでもよい。溶媒及び溶媒混合物の選択は、重合法、モノマー溶解性及び共重合体の溶解性を含む多くの要因に依存する。種々の合成アジュバントには開始剤、連鎖移動剤、界面活性剤及びバッファーが使用される。
【００３８】
本発明の共重合体は、平均重量分子量がゲル浸透クロマトグラフィーによる測定で５、０００から５、０００、０００を超える範囲であり、好ましくは１０、０００から２、０００、０００の範囲であり、最も好ましくは２０、０００から１、０００、０００の範囲である。共重合体は、共重合体の重量基準で１から４０重量％、好ましくは３から３０重量％及び最も好ましくは５から２０重量％のオリゴマーを重合単位として含んでよい。
【００３９】
本発明のバイオ接着剤組成物は、種々の方法で共重合体から製造される共重合体粒子を含む。共重合体粒子は、乳化及び懸濁重合などのように、共重合体をも形成する重合法で形成されてもよい。それとは別に、共重合体粒子は、共重合体をシータ溶媒に溶解させ、水などの好ましい溶媒の添加により共重合体を粒子に析出させることにより形成されてもよい。共重合体粒子は、先行技術により公知の乳化技術によっても製造される。水性媒体において、共重合体は大部分が疎水性であるコアとカルボン酸に富んだ親水性シェルを有する粒子から形成されてもよい。一態様においては、共重合体粒子は、粒子表面に結合した複数の酸官能側鎖を有する疎水性粒子である。共重合体粒子の粒径はバイオ接着剤組成物の薬剤デリバリー能力に影響を及ぼす。例えば、より小さな粒子は、より容易に吸収され、より迅速に上皮表面を貫通する。更に、より小さな共重合体粒子は、より安定なコロイドを形成する。好ましい共重合体粒子の粒径は、０．０１μｍから１００μｍの範囲であり、好ましくは０．０３μｍから１０μｍの範囲であり、最も好ましくは、０．０５μｍから１μｍの範囲である。
【００４０】
理論に拘束されるわけではないが、出願人は、本発明の共重合体が共重合体粒子の側鎖上の酸官能性とムチンの糖タンパク成分との間の水素結合及びイオン性相互作用を含むポリマー間コンプレックス（ｉｎｔｅｒｐｏｌｙｍｅｒ ｃｏｍｐｌｅｘ）の形成によりムコ接着剤として機能することができると考えている。
【００４１】
対象となる治療物質は、生体への投与前に共重合体粒子と組み合わされ、共重合体粒子に吸収され若しくは取り込まれており、或いはそれでなければ共重合体粒子と会合されている。治療物質は共重合体の重合中に反応混合物に導入されるか、又は、重合反応後であって共重合体粒子形成前に、共重合体に又は共重合体溶液に添加されてもよい。共重合体粒子及び治療物質を含むバイオ接着剤組成物は、その後、直接適用、経口摂取、注射及び吸入をふくむ先行技術において公知の方法で生体に投与される。バイオ接着剤組成物はそれから侵入経路の粘液質層に接着し、そして薬剤はバイオ接着剤組成物なしで期待されるよりもより長期間保持される。対象の治療物質はこのようにして、より効率的で局所的に生体へデリバリーされる。
【００４２】
本発明の共重合体粒子を包含するバイオ接着剤組成物は、薬剤化合物、薬剤前駆体、ペプチド、タンパク質、香水及び芳香剤又はそれらの混合物等の医薬、化粧品、予防薬的物質を含む多くの治療物質のデリバリーと徐放作用に適している。該バイオ接着剤組成物は、殺虫剤、殺菌剤、防黴剤及びバイオサイドのデリバリーにも使用される。
【００４３】
治療物質を含むバイオ接着剤組成物は、目、口、肺、呼吸器官、消化器官、鼻腔領域、直腸、泌尿器官及び膣等の粘膜組織への局所経路投与により投与されることができる。局所的投与には、皮膚、頭皮、開放創及び火傷への適用も含まれる。他の適用方法には、経口投与及び注射による全身投与が含まれる。
【００４４】
次の実施例においては、次の略称が用いられる：
ＭＭＡ メチルメタクリレート
ＢＡ ｎ‐ブチルアクリレート
ＡＡ アクリル酸
ｏ‐ＡＡ 式ＩＩでｍ＝０の末端不飽和アクリル酸オリゴマー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
Ｖ‐６０ バゾ（Ｖａｚｏ）Ｖ‐６０開始剤（Ｗａｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）２，２’‐アゾビスイソブチロニトリル
ＰＧＭ 豚の胃ムチン（シグマ化学社製）
ｍｅｑ ミリ当量
【００４５】
【実施例１】
アクリル酸オリゴマーを使用したポリ（アクリル酸‐ｇ‐メチルメタクリレート/ｎ‐ブチルアクリレート）［Ｐ（ＭＭＡ/ＢＡ/o‐ＡＡ）］の製造
合成：撹拌器、冷却器及び熱電対を装備した１リッター丸底フラスコに、アクリル酸マクロマー（ｏ‐ＡＡ）固体２６ｇをイソプロパノール２００ｍｌ及び水２５ｍｌに溶解した。５０％水性溶液として提供されるｏ‐ＡＡに関しては、ｏ‐ＡＡ溶液５２ｇがイソプロパノール２００ｍｌに混合された。該溶液は、２００ｒｐｍで撹拌され、７０℃に加熱された。重合反応用反応器内では、窒素雰囲気が維持された。ＭＭＡ５２．２５ｇ、ＢＡ２２．５ｇ、バゾＶ‐６０（Ｗａｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）１．６ｇ及びイソプロパノール３０ｍｌを含むモノマー混合物が調製された。初回充填としてモノマー混合物５０ｍｌが、ポンプ速度１４ｍｌ/分で添加された。２℃の温度上昇後、残存モノマー混合物が３時間に亘り、０．３ｍｌ/分の速度で反応器に添加された。反応混合物は６０℃に冷却され、窒素雰囲気下で一晩撹拌された。
ポリマーの分析：生じた共重合体は、未反応ｏ-ＡＡ及び他のアクリル酸オリゴマーから共重合体を分離してグラフトされたアクリル酸について分析された。最初に、共重合体を含む最終反応混合物１ｍｌを５ｍｌの水に、共重合体を沈殿させるため激しく振とうしながら加えた。生じた懸濁液は３０分、１０、０００ｒｐｍで遠心分離にかけた。上澄み液はデカントされた、そして共重合体固体を水に懸濁し、遠心分離し及びデカントする工程が繰り返された。３回の洗浄の後、共重合体固体は、真空中、室温で乾燥され、ＴＨＦに溶解されて、グラフト化したカルボン酸が滴定された。繰り返された遠心分離/デカント工程からの上澄み溶液は個々に滴定され、結果は一緒にされ、全未反応ｏ‐ＡＡとされた。分離された共重合体は、又、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって分子量が測定された。ポリマーのガラス転移温度は示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって測定された。
【００４６】
【表１】
共重合体の製造：共重合体を精製する概略操作は、撹拌しながら容量基準で３部の水を各反応混合物１部に対し加えることにより最終反応混合物から共重合体を沈殿させることであった。共重合体固体は、ロ液のｐＨが５．０以上になるまで脱イオン水で洗浄した。沈殿物の形態はグラフトされたｏ‐ＡＡの分子量によって変化しているので、種々の方法が沈殿ポリマーを収集するのに使用された。実施例１‐１は粗い沈殿を形成し、ろ過により集められた。実施例１‐２の沈殿は、微粒子を形成し、遠心分離で収集された後水で洗浄された。実施例１‐３及び１‐４は、安定なエマルションを形成し、０．０６μｍメンブラン（スペクトラム ミニクロス タンジェンシャル フロー ウルトラフィルトレーション モジュール、スペクトラムラボラトリーズ社、米国カリフォルニア州ラグナヒルス）で限外ろ過により精製された。精製共重合体は凍結乾燥により乾燥された。
共重合体粒子の調製：乾燥共重合体は、ＤＭＦが２０容量％未満に最小化されたイソプロパノール/ＤＭＦ溶液に約６重量％で溶解された。該溶液は１００μｍの篩でろ過し、更に同一溶媒混合物で１‐３重量％濃度に希釈された。次に、脱イオン水３‐４容量を激しく撹拌しながら共重合体粒子へ加え、共重合体粒子を形成させ、そして１０分間混合した。ポリマー溶液への水の添加速度は粒子径に影響を与える。水を徐々に添加するとより大きな粒径を生じ、急速な添加はより小さな粒径を生じた。有機溶媒は蒸発により除去されれた。共重合体ラテックスは、５００、０００分子量カットオフのポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）メンブランを備えた４００ｍｌの撹拌セルを使用して限外ろ過により濃縮された。総容量を４０ｍｌに減量した後、粒子は３５０ｍｌの水で４回すすいで洗浄した。粒径はＢＩ‐２００ＳＭゴニオメーターを備えたブルックヘイブンＢＩ‐９０００ＡＴフォトンコリレーター（Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ ＢＩ‐９０００ＡＴ ｐｈｏｔｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｏｒ）による光散乱で測定された。共重合体粒子の酸含量：共重合体粒子の酸含量は、塩基で精製された共重合体を滴定することにより定量された。水中での共重合体粒子及びＴＨＦに溶解した共重合体の滴定は同様の結果を示し、これは酸は共重合体粒子表面に又は表面近くに位置していることを示している。
【００４８】
【表２】
【実施例２】
ＭＭＡ/ＢＡ /ｏ‐ＡＡラテックスのコンプレックス化
実施例２（２．１‐２．５）の共重合体粒子の上皮組織の粘液層への共重合体粒子のムコ接着は、豚胃ムチン（ＰＧＭ）によるコンプレックス化（ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ）を測定することにより確立された。ＰＧＭでのラテックスのコンプレックス化は、電位差滴定により決定された。この方法の原理は、他のポリマーとのｐＡＡについてのコンプレックス化が、同時に起こるｐＨの上昇を伴うｐＡＡの解離を減少させることにある。これは、次のように表される：
【００５０】
【化２２】
ここで、（Ｉ）はＰＧＭとコンプレックス化したｐＡＡ上のカルボン酸基を表し、（ＩＩ）はｐＡＡ上の未解離のカルボン酸を表し、そして（ＩＩＩ）は解離したカルボン酸基を表す。コンプレックス化の程度、q は、
【００５２】
【式１】
で表される。
ここで、［Ｈ＋］は、ＰＧＭ存在下でのＨ＋ 濃度であり、［Ｈ＋］０ は、ＰＧＭ無しでのＨ＋ 濃度である。１に等しいqの値は、カルボン酸基の完全コンプレックス化を表す。
【００５４】
表２．１のＭＭＡ/ＢＡ /ｏ‐ＡＡラテックス溶液は、それらのカルボン酸濃度を定量するため標準ＫＯＨで滴定された。共重合体ラテックスは、脱イオン水を使用して０．００２Ｍ及び０．００５Ｍ カルボン酸濃度に希釈された。ＰＧＭは、水に溶解され、水槽の導電度が５μｍｏｈよりも大きく、ｐＨが６よりも大きくなるまで、４℃で２週間、脱イオン水で透析された。透析されたＰＧＭ溶液は、凍結乾燥され、５重量％溶液を形成するよう脱イオン水に再溶解された。コンプレックス定数は、ＰＧＭ溶液の分画をＭＭＡ/ＢＡ /ｏ‐ＡＡラテックス溶液に添加し、ｐＨを記録することにより決定された。
【００５５】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
０．５よりも大きなθの値は、ムコ接着の有効なレベルを実証するものとして理解される。ＭＭＡ/ＢＡ /ｏ‐ＡＡラテックスへのＰＧＭの添加は、カルボン酸とのＰＧＭコンプレックスを与え、ＭＭＡ/ＢＡ /ｏ‐ＡＡラテックスが上皮組織の粘液層に接着する能力を有し、バイオ接着剤として作用することを示している。
Claims (9)
- 下記の重合単位を含有する共重合体粒子を含むバイオ接着剤組成物：
ａ）該共重合体粒子の重量基準で６０重量％から９９重量％の、少なくとも一つのエチレン性不飽和非イオン性モノマー及び
ｂ）該共重合体粒子の重量基準で４０重量％から１重量％の、次式のオリゴマー群から選択される少なくとも一つのオリゴマー：
- ｍ＝０及びＸ＝−ＣＯＯＹである請求項１記載のバイオ接着剤組成物。
- 重合単位として、該共重合体粒子が該共重合体粒子の重量基準で３重量％から３０重量％の範囲の該オリゴマーを含有するものである請求項１記載のバイオ接着剤組成物。
- 治療物質を更に含有する請求項１記載のバイオ接着剤。
- ａ）下記ｉ）及びｉｉ）を含む反応混合物を提供し、
ｂ）該反応混合物を重合し、及び
ｃ）共重合体粒子を形成する、ことを含む共重合体粒子を含有するバイオ接着剤組成物の製造方法：
ｉ）該共重合体粒子の重量基準で６０重量％から９９重量％の少なくとも一つのエチレン性不飽和非イオン性モノマー及び
ｉｉ）該共重合体粒子の重量基準で４０重量％から１重量％の次式のオリゴマー群から選ばれる少なくとも一つのオリゴマー：
- ｍ＝０及びＸ＝−ＣＯＯＹである請求項５記載の方法。
- 薬剤の製造におけるバイオ接着剤組成物の使用であって、
ａ）共重合体粒子及び少なくとも一つの治療剤を含む組成物を製造することし、但し、該共重合体粒子は、共重合体粒子の重量基準で６０重量％から９９重量％の少なくとも一つのエチレン性不飽和非イオン性モノマー及び該共重合体粒子の重量基準で４０重量％から１重量％の次式のオリゴマー群から選択される少なくとも一つのオリゴマーを重合単位として含有する共重合体である、
を含む、バイオ接着剤組成物の使用。 - ｍ＝０及びＸ＝−ＣＯＯＨである請求項７記載の方法。
- 重合単位として、該共重合体粒子が該共重合体粒子の重量基準で３重量％から３０重量％の範囲の該オリゴマーを含有するものである、請求項７記載の方法。
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