KR100747004B1 - 바이오부착제 조성물 - Google Patents

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Abstract

중합 유니트로서 말단 불포화 산-함유 올리고머 및 에틸렌계 불포화 비이온성 단량체를 함유하는 공중합체 입자를 포함하는 바이오부착제 조성물이 개시된다. 또한 상기 바이오부착제 조성물의 제조 방법 및 사용 방법이 개시된다.
바이오부착제, 점액부착, 공중합체 입자, 에틸렌계 불포화 비이온성 단량체, 올리고머

Description

바이오부착제 조성물{BIOADHESIVE COMPOSITION}
본 발명은 바이오부착제(bioadhesive) 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 공중합체 입자를 함유하며 비이온성 단량체 및 산 함유 올리고머로 부터 제조되는 바이오부착제 조성물에 관한 것이다.
약물(drug)의 효능은 약물 또는 약물 전구체의 체내에 적절한 위치로의 운반을 포함하는 많은 요인들에 의존한다. 약물을 후속적으로 방출하도록 목표 기관으로 운반하기 위한 여러가지 운반 방법이 발달되어왔다. 약물 운반 방법은 종종 약물의 조절된 방출을 제공하는 약물 운반 물질 또는 운반체를 포함하여, 따라서 투여량을 증가시키지않고 약물에 대한 체류 시간을 증가시키도록 한다. 약물의 조절된 방출은 낮은 투여량이 사용되도록 하며, 따라서 잠재적인 약물의 부작용을 최소화한다.
이 기술분야에서 알려진 한가지 약물 운반 방법은 치료물질을 중합체 기질내에 편입시키는 것이다. 중합체 기질은 약물을 체내로 운반하는 제약학적 운반체로서 작용하여 약물을 악화(deteriorating)로 부터 보호하며 그리고 약물의 방출을 조절한다. 중합체 기질 자체는 치료 효능을 갖지않는다. 치료 물질은 중합체와 물 리적으로 혼합되며 그리고 확산에 의해 또는 중합체 기질의 용해 또는 분해에 의해 중합체 기질로 부터 방출된다. 약물의 운반용 중합체 기질로서 많은 중합체들이 연구되어 왔으며 R. Dunn, Polymer Matrices in Polymer Drugs and Drug Delivery Systems(R, L. Dunn 및 R. M. Ottenbrite, 1991)에 기술되어 있다.
중합체 기질의 바람직한 특성은 체내의 특정 부위에서 약물 운반을 연장하기 위한 점막 표면과 같은 생물학적 표면에 대한 부착 능력이다. 약물 운반용 바이오부착제로서 사용될 수 있는 대부분의 중합체는 상피 조직 및 상피 조직의 점액 코팅에 부착한다(이와 같은 바이오부착제를 이하 "점액부착제(mucoadhesives)"라 한다). 상기 점액 코팅은 주로 글리코단백질인 뮤신(mucin)이다. 점액-코팅 조직은 눈, 입, 폐, 호흡관, 위장관, 코 부위, 직장, 요도관 및 질을 포함하는 가장 경구적인(nonparenteral) 약물 투여 경로에서 발견된다.
고분자 선형 폴리(아크릴산)(이하 "pAA"라 한다)은 점액부착제 중합체로 알려져 있으며 체내에 약물의 체류시간을 연장하는 많은 약물 배합물에 사용되어왔다. 소수성 약물의 적재는 증진될 수 있으며 그 방출 속도는 점액부착제 중합체내에 소수성 성분을 포함함으로써 조절되고 최적화될 수 있다. 미국 특허 5,770,627(Inoue등)에는 공중합체내에 최소 하나의 소수성 성분을 갖는 아크릴산 공중합체에 기초한 침식가능한 바이오부착제가 개시되어있다. 이러한 공중합체는 소수성 및 pAA 블록을 갖는 블록 공중합체 및 pAA 백본에 소수성 블록이 부착된 펜던트 또는 소수성 백본에 pAA 블록이 부착된 펜던트를 갖는 그라프트 공중합체를 포함한다. 소수성 성분대 pAA 성분 비율에 대한 바람직한 범위는 1-50중량%로 개시 되어있다. 상기 소수성 블록 및 pAA 블록은 별도로 중합되며 그리고 상보적인 반응 그룹을 통해 소수성 및 pAA 성분을 결합하는 부가적인 합성이 필요하다.
바이오부착제 중합체를 제조하기에 간편한 합성 방법이 요구되어 왔다. 본 발명자들은 말단 불포화산을 함유하는 올리고머 및 비이온성 단량체의 단일 단계 반응으로 제조된 공중합체가 산-작용성 올리고머 곁사슬을 함유하는 공중합체를 제공함을 발견하였다. 이러한 공중합체는 산이 많은 표면을 갖는 입자로 형성될 수 있다. 본 발명자들은 또한 산이 많은 표면을 갖는 상기 공중합체 입자는 바이오부착제 및 약물의 조절된 방출에 유용함을 발견하였다.
본 발명의 제 1견지는 중합 유니트로서 공중합체 입자의 중량을 기준으로 최소 하나의 에틸렌계 불포화 비이온성 단량체 60-99중량% 및 공중합체 입자의 중량을 기준으로 하기 화학식을 갖는 올리고머 그룹으로 부터 선택된 최소 하나의 올리고머 40-1중량%를 함유하는 공중합체 입자를 포함하는 바이오부착제 조성물에 관한 것이다.
Figure 112001002169946-pat00001

Figure 112001002169946-pat00002
및
Figure 112001002169946-pat00003
단, N은 하기 화학식의 에틸렌계 불포화 카르복실산 단량체의 잔기이며
Figure 112001002169946-pat00004
M은 하기 화학식의 제 2 에틸렌계 불포화 단량체의 잔기이며
Figure 112001002169946-pat00005
여기서 상기 N 및 M 잔기는 상기 올리고머내에 무작위로 배열되며;
m은 상기 올리고머내 M 잔기의 총수이며 0-150의 범위이고;
n은 상기 올리고머내 N 잔기의 총수이며 2-300의 범위이고;
n은 m보다 크거나 같고;
n과 m의 합은 2-300의 범위이며;
A는 에스테르, 우레탄, 아미드, 아민 및 에테르 결합기로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 결합기이며;
p는 1-20의 범위이며;
X는 -COOY 및 R로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;
R은 페닐 라디칼, 치환된 페닐 라디칼, -CONH2, -CONHR', -CONR'R', -CN, -COOR', -OCOR', -Cl 및 이들의 혼합물로 부터 선택되며; 여기서 R'는 1-18개의 탄소 원자를 갖는 분지된, 미분지된 또는 고리 탄화수소 라디칼로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택된 알킬 라디칼 또는 알콕시알킬 라디칼이며;
Y는 H, NH4, 알칼리 금속 및 알칼리토류 금속으로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택되며; 그리고
모든 Z는 H 및 CH3로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 제 2 견지에 있어서, 공중합체 입자의 중량을 기준으로 최소 하나의 에틸렌계 불포화 비이온성 단량체 60-99중량% 및 공중합체 입자의 중량을 기준 으로 하기 화학식을 갖는 올리고머 그룹으로 부터 선택된 최소 하나의 올리고머 40-1중량%를 함유하는 반응혼합물을 제공하는 단계;
[화학식 1]
Figure 112001002169946-pat00006

[화학식 2]
Figure 112001002169946-pat00007
및
[화학식 3]
Figure 112001002169946-pat00008
(단, N은 하기 화학식의 에틸렌계 불포화 카르복실산 단량체의 잔기이며
Figure 112001002169946-pat00009
단, M은 하기 화학식의 제 2 에틸렌계 불포화 단량체의 잔기이며
Figure 112001002169946-pat00010

여기서 상기 N 및 M 잔기는 상기 올리고머내에 무작위로 배열되며;
m은 상기 올리고머내 M 잔기의 총수이며 0-150의 범위이고;
n은 상기 올리고머내 N 잔기의 총수이며 2-300의 범위이고;
n은 m보다 크거나 같고;
n과 m의 합은 2-300의 범위이며;
A는 에스테르, 우레탄, 아미드, 아민 및 에테르 결합기로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 결합기이며;
p는 1-20의 범위이며;
X는 -COOY 및 R로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;
R은 페닐 라디칼, 치환된 페닐 라디칼, -CONH2, -CONHR', -CONR'R', -CN, -COOR', -OCOR', -Cl 및 이들의 혼합물로 부터 선택되며; 여기서 R'는 1-18개의 탄소 원자를 갖는 분지된, 미분지된 또는 고리 탄화수소 라디칼로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택된 알킬 라디칼 또는 알콕시알킬 라디칼이며;
Y는 H, NH4, 알칼리 금속 및 알칼리토류 금속으로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택되며; 그리고
모든 Z는 H 및 CH3로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택된다.)
상기 반응혼합물을 중합하는 단계; 및
공중합체를 형성하는 임의의 단계;
를 포함하는 공중합체 입자를 함유하는 바이오부착제 조성물을 제공하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제 3 견지에 있어서, 공중합체 입자 및 최소 하나의 치료제를 함유하며, 여기서 상기 공중합체 입자는 중합 유니트로서 공중합체 입자의 중량을 기준으로 최소 하나의 에틸렌계 불포화 비이온성 단량체 60-99중량% 및 공중합체 입자의 중량을 기준으로 하기 화학식을 갖는 올리고머 그룹으로 부터 선택된 최소 하나의 올리고머 40-1중량%를 포함하는,
조성물을 제조하는 단계;
[화학식 1]
Figure 112001002169946-pat00011

[화학식 2]
Figure 112001002169946-pat00012
및
[화학식 3]
Figure 112001002169946-pat00013

단, N은 하기 화학식의 에틸렌계 불포화 카르복실산 단량체의 잔기이며
Figure 112001002169946-pat00014
M은 하기 화학식의 제 2 에틸렌계 불포화 단량체의 잔기이며
Figure 112001002169946-pat00015

여기서 상기 N 및 M 잔기는 상기 올리고머내에 무작위로 배열되며;
m은 상기 올리고머내 M 잔기의 총수이며 0-150의 범위이고;
n은 상기 올리고머내 N 잔기의 총수이며 2-300의 범위이고;
n은 m보다 크거나 같고;
n과 m의 합은 2-300의 범위이며;
A는 에스테르, 우레탄, 아미드, 아민 및 에테르 결합기로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 결합기이며;
p는 1-20의 범위이며;
X는 -COOY 및 R로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;
R은 페닐 라디칼, 치환된 페닐 라디칼, -CONH2, -CONHR', -CONR'R', -CN, -COOR', -OCOR', -Cl 및 이들의 혼합물로 부터 선택되며; 여기서 R'는 1-18개의 탄소 원자를 갖는 분지된, 미분지된 또는 고리 탄화수소 라디칼로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택된 알킬 라디칼 또는 알콕시알킬 라디칼이며;
Y는 H, NH4, 알칼리 금속 및 알칼리토류 금속으로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택되며;
각 Z는 H 및 CH3로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택되며;
임의로, 상기 바이오부착제 조성물을 분리하는 단계; 및
상기 바이오부착제 조성물의 체내로 투여하는 단계;
를 포함하는 바이오부착제 조성물을 사용하는 방법이 제공된다.
본 명세서에 사용된, 용어 "(메트)아크릴레이트"는 "아크릴레이트" 및 "메타크릴레이트" 모두를 칭하며 그리고 "(메트)아크릴"은 "메타크릴" 및 "아크릴" 모두를 칭한다.
본 발명의 바이오부착제 조성물은 올리고머 특히, 말단 불포화 산-함유 올리고머와 비이온성 단량체의 중합에 의해 제조된 공중합체를 포함한다. 상기 공중합체는 백본에 공유 결합된 펜던트 산-함유 곁사슬을 갖는 비이온성 중합체 백본을 갖는다.
본 명세서에서 "올리고머"로 칭하는 상기 말단 불포화 산-함유 올리고머는 단일 말단 불포화를 가지며 중합 유니트로서 산기를 갖는 단량체를 포함한다. 이러한 올리고머는 이 기술분야에서 알려져 있으며 또한 거대단량체 또는 마크로머(macromers)로 불리운다. 산기를 갖는 상기 올리고머의 말단 불포화 및 일부분은 직접 또는 결합기를 통해 부착될 수 있다.
적절한 올리고머는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 1]
Figure 112001002169946-pat00016

[화학식 2]
Figure 112001002169946-pat00017
및
[화학식 3]
Figure 112001002169946-pat00018
단, N은 에틸렌계 불포화 카르복실산 단량체의 잔기이며 하기 화학식을 갖으며;
Figure 112001002169946-pat00019

M은 제 2 에틸렌계 불포화 단량체의 잔기이며 하기 화학식을 갖으며;
Figure 112001002169946-pat00020

여기서 상기 N 및 M 잔기는 상기 올리고머내에 무작위로 배열되며;
m은 상기 올리고머내 M 잔기의 총수이며 0-150의 범위이고;
n은 상기 올리고머내 N 잔기의 총수이며 2-300의 범위이고;
n은 m보다 크거나 같고;
n과 m의 합은 2-300의 범위이며;
A는 에스테르, 우레탄, 아미드, 아민 및 에테르 결합기로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 결합기이며;
p는 1-20의 범위이며;
X는 -COOY 및 R로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;
R은 페닐 라디칼, 치환된 페닐 라디칼, -CONH2, -CONHR', -CONR'R', -CN, -COOR', -OCOR', -Cl 및 이들의 혼합물로 부터 선택되며; 여기서 R'는 1-18개의 탄소 원자를 갖는 분지된, 미분지된 또는 고리 탄화수소 라디칼로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택된 알킬 라디칼 또는 알콕시알킬 라디칼이며;
Y는 H, NH4, 알칼리 금속 및 알칼리토류 금속으로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택되며;
각 Z는 H 및 CH3로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택된다.
상기 올리고머는 최소 하나의 에틸렌계 불포화 카르복실산 단량체 및 임의로 최소 하나의 제 2 에틸렌계 불포화 단량체로 부터 중합될 수 있다. 적절한 에틸렌계 불포화 카르복실산 단량체는 아크릴산, 메타크릴산, 베타- 아크릴옥시프로피온산, 에타크릴산, α-클로로아크릴산, α-비닐아크릴산, 크로톤산, α-페닐아크릴산, 신남산, 클로로신남산 및 β-스티릴아크릴산을 포함한다. 바람직한 에틸렌계 불포화 카르복실산 단량체는 아크릴산 및 메타크릴산이다.
제 2 에틸렌계 불포화 단량체는 스티렌, 비닐톨루엔, α-메틸스티렌, 비닐나프탈렌, 비닐 아세테이트, 비닐 베르사테이트(versatate), 비닐 클로라이드, (메트)아크릴로니트릴, (메트)아크릴아미드, 모노-치환된 (메트)아크릴아미드, 디-치환된 (메트)아크릴아미드, 예를 들어, 메틸 (메트)아크릴레이트, 에틸 (메트)아크릴레이트, n-부틸 (메트)아크릴레이트, 이소부틸 (메트)아크릴레이트, 2-에틸헥실 (메트)아크릴레이트, 시클로헥실 (메트)아크릴레이트, n-옥틸 (메트)아크릴레이트, n-데실 (메트)아크릴레이트, n-도데실 (메트)아크릴레이트, 테트라데실 (메트)아크릴레이트, n-아밀 (메트)아크릴레이트, 네오펜틸 (메트)아크릴레이트, 시클로펜틸 (메트)아크릴레이트, 라우릴 (메트)아크릴레이트, 올레일 (메트)아크릴레이트, 팔미틸 (메트)아크릴레이트 및 스테아릴 (메트)아크릴레이트와 같은 (메트)아크릴산의 여러가지 (C1-C20)알킬 에스테르; 및 이소보닐 (메트)아크릴레이트, 벤질 (메트)아크릴레이트, 페닐 (메트)아크릴레이트, 2-브로모에틸 (메트)아크릴레이트, 2-페닐에틸 (메트)아크릴레이트 및 1-나프틸 (메트)아크릴레이트와 같은 다른 (메트)아크릴레이트; 에톡시에틸 (메트)아크릴레이트와 같은 알콕시알킬 (메트)아크릴레이트를 포함한다. 상기 올리고머는 에틸렌계 불포화 카르복실산 단량체를 50-100몰%, 바람직하게 70-100몰% 그리고 가장 바람직하게 90-100몰% 함유 한다.
상기 올리고머는 미국 특허 4,158,736에 개시된 음이온성 중합, 미국 특허 5,324,879에 개시된 코발트 복합체와 같은 사슬 전달제를 이용한 라디칼 중합, 미국 특허 5,362,826에 개시된 사슬 전달제로 사용되는 말단 불포화 올리고머를 이용한 촉매성 사슬 전이 중합 및 미국 특허 5,710,227에 개시된 고온 라디칼 중합을 포함하는 여러가지 통상적인 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 1의 상기 말단 불포화 올리고머는 2-메르캅토에탄올과 같은 히드록시-작용성 사슬 전달제를 이용한 통상의 라디칼 중합, 그후 상보적인 반응기를 갖는 에틸렌계 불포화 단량체와 히드록실기의 반응에 의해 말단 불포화를 부착시킴으로써 제조될 수 있다. 상보적인 반응기를 갖는 에틸렌계 불포화 단량체의 예로, 글리시딜 (메트)아크릴레이트, 이소시아나토에틸 (메트)아크릴레이트 또는 (메트)아크릴산을 포함한다. 상보적인 반응기를 갖는 상기 에틸렌계 불포화 단량체는 에테르, 우레탄, 아미드, 아민 또는 에스테르 결합기를 포함하는 여러가지 결합기에 의해 히드록시-작용성 사슬 전달제의 분절에 부착될 수 있다. 화학식 1, 2, 및 3의 올리고머는 배치, 반연속 또는 연속 공정을 이용하는 벌크, 용액 및 에멀젼 중합에 의해 제조될 수 있다.
상기 올리고머를 제조하는 다른 방법은 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트 또는 메틸 메타크릴레이트와 같은 에틸렌계 불포화 카르복실산 단량체를 에스테르 중합한 다음에 카르복실산 작용기를 얻기위해 상기 에스테르기의 일부를 또는 완전히 가수분해하는 것이다.
상기 공중합체는 중합 유니트로서 에틸렌계 불포화 비이온성 단량체를 60-99중량% 포함한다. 상기 에틸렌계 불포화 비이온성 단량체는 스티렌, 부타디엔, α-메틸스티렌, 비닐톨루엔, 에틸렌, 비닐나프탈렌, 비닐 아세테이트, 비닐 베르사테이트, 비닐 클로라이드, 비닐리덴 클로라이드, 아크릴로니트릴, 메타크릴로니트릴, (메트)아크릴아미드, 모노-치환된 (메트)아크릴아미드, 디-치환된 (메트)아크릴아미드, 및 예를 들어, 메틸 (메트)아크릴레이트, 에틸 (메트)아크릴레이트, n-부틸 (메트)아크릴레이트, 이소부틸 (메트)아크릴레이트, 2-에틸헥실 (메트)아크릴레이트, 시클로헥실 (메트)아크릴레이트, n-옥틸 (메트)아크릴레이트, n-데실 (메트)아크릴레이트, n-도데실 (메트)아크릴레이트, 테트라데실 (메트)아크릴레이트, n-아밀 (메트)아크릴레이트, 네오펜틸 (메트)아크릴레이트, 시클로펜틸 (메트)아크릴레이트, 라우릴 (메트)아크릴레이트, 올레일 (메트)아크릴레이트, 팔미틸 (메트)아크릴레이트 및 스테아릴 (메트)아크릴레이트; 이소보닐 (메트)아크릴레이트, 벤질 (메트)아크릴레이트, 페닐 (메트)아크릴레이트, 2-브로모에틸 (메트)아크릴레이트, 2-페닐에틸 (메트)아크릴레이트 및 1-나프틸 (메트)아크릴레이트와 같은 다른 (메트)아크릴레이트와 같은 (메트)아크릴산의 여러가지 (C1-C20)알킬 에스테르;와 같은 단량체를 포함한다. 이러한 단량체들의 혼합물이 공중합체 제조에 사용될 수 있다. 일부 에틸렌계 불포화 비이온성 단량체들은 이에 한정하는 것은 아니지만, 히드록시, 아미도, 알데히드, 아미노, 우레이도 및 폴리에테르와 같은 작용기를 포함할 수 있다. 예로서 2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트, 히드록시프로필 (메트)아크 릴레이트 및 폴리에틸렌글리콜 (메트)아크릴레이트와 같은 히드록시-작용성 단량체; (메트)아크롤레인과 같은 알데히드-작용성 단량체; 디메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트와 같은 아미노-작용성 단량체; 치환된 (메트)아크릴아미드 및 디아세톤 아크릴아미드와 같은 아미도-작용성 단량체; 글리시딜 (메트)아크릴레이트와 같은 에폭시-작용성 단량체를 포함한다. 작용기를 포함하는 다른 에틸렌계 불포화 비이온성 단량체는 아세토아세톡시 에틸 메타크릴레이트, 디시클로펜타디에닐 (메트)아크릴레이트, 디메틸 메타-이소프로페닐 벤질 이소시아네이트, 이소시아나토 에틸 메타크릴레이트, N-비닐 피롤리돈 및 N,N'-디메틸아미노 (메트)아크릴레이트를 포함한다. 또한, 이것은 예를 들어, 이에 한정하는 것은 아니지만 Trem LF-40(Henkel Corporation)을 포함하는 중합가능한 계면활성제를 포함한다. 나아가, 작용기를 갖는 또 다른 타입의 에틸렌계 불포화 비이온성 단량체는 분자량을 증가시키기 위해 그리고 중합체를 교차결합하기위해 사용될 수 있는 다중-에틸렌계 불포화 비이온성 단량체를 포함한다. 사용될 수 있는 다중-에틸렌계 불포화 단량체의 예로서 알릴 (메트)아크릴레이트, 트리프로필렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트, 디에틸렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트, 1,6-헥산디올 디(메트)아크릴레이트, 1,3-부틸렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트, 폴리알킬렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트, 디알릴 프탈레이트, 트리메틸올프로판 트리(메트)아크릴레이트, 디비닐벤젠, 디비닐톨루엔, 트리비닐벤젠 및 디비닐나프탈렌를 포함한다. 공중합체를 형성하기위해 중합되는 단량체 혼합물은 임의로 중합체 입자의 중량을 기준으로 작용기를 갖는 에틸렌계 불포화 비이 온성 단량체 0-10중량% 함유할 수 있다.
본 발명의 공중합체는 또한 공중합체의 중량을 기준으로 에틸렌계 불포화 카르복실산 단량체, 에틸렌계 불포화 무기산 단량체 또는 이들의 조합을 0-5중량% 함유할 수 있다. 에틸렌계 불포화 카르복실산 단량체는 아크릴산, 메타크릴산, 크로톤산, 푸마르산, 말레산, 모노-메틸 이타코네이트, 모노-메틸 푸마레이트, 모노부틸 푸마레이트 및 말레산 무수물을 포함한다. 에틸렌계 불포화 무기산 단량체는 포스포에틸 메타크릴레이트, 소디움 비닐 술포네이트 및 2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판술폰산을 포함한다. 바람직한 에틸렌계 불포화 카르복실산 단량체는 메타크릴산 및 아크릴산을 포함한다. 공중합체내에 산 작용기를 갖는 단량체의 첨가는 공중합체가 소수성 변형되도록 하며 이는 치료제의 흡수 및 방출에 영향을 준다.
본 발명의 공중합체를 제조하는 여러가지 중합 방법이 알려져 있다. 적절한 방법은 연속, 반연속 또는 배치 공정일 수 있는 벌크, 용액, 서스펜션 및 에멀젼 중합을 포함한다. 용액, 서스펜션 및 에멀젼 중합용 용매 또는 용매 혼합물은 물 및 알콜을 포함하는 유기 용매를 포함한다. 용매 또는 용매 혼합물의 선택은 중합 방법, 단량체 용해도 및 공중합체의 용해도를 포함하는 많은 요소에 의존한다. 개시제, 사슬 전달제, 계면활성제 및 완충제를 포함하는 여러가지 합성 보조제가 사용될 수 있다.
본 발명의 공중합체는 겔 침투 크로마토그래피로 측정시 5,000-5,000,000이상의 범위, 바람직하게 10,000-2,000,000의 범위 그리고 가장 바람직하게 20,000-1,000,000 범위의 중량 평균 분자량을 갖는다. 상기 공중합체는 중합 유니 트로서 공중합체의 중량을 기준으로 올리고머를 1-40중량%, 바람직하게 3-30중량% 그리고 가장 바람직하게 5-20중량% 함유할 수 있다.
본 발명의 바이오부착제 조성물은 여러가지 방법에 의해 상기 공중합체로 부터 제조될 수 있는 공중합체 입자를 포함한다. 공중합체 입자는 또한 에멀젼 및 서스펜션 중합으로 공중합체를 형성하는 중합 방법으로 형성될 수 있다. 택일적으로, 상기 공중합체 입자는 세타(theta) 용매에 상기 공중합체를 용해하고 물과 같은 적절한 용매를 첨가하여 상기 공중합체를 입자로 분리함으로써 형성될 수 있다.
공중합체 입자는 또한 이 기술분야에 알려진 에멀젼화 기술에 의해 제조될 수 있다. 수성 매체에서, 상기 공중합체는 카르복실산이 많은 소수성 코어 및 친수성 쉘을 주로 갖는 입자를 형성할 수 있다. 일 구체화로, 상기 공중합체 입자는 상기 입자 표면에 부착된 다수의 산-작용성 곁사슬을 갖는 소수성 입자이다. 상기 공중합체 입자의 입자 크기는 바이오부착제 조성물의 약물 운반 능력에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 보다 작은 공중합체 입자는 보다 쉽게 흡수되거나 또는 보다 쉽게 상피 표면을 투과할 수 있다. 나아가, 보다 작은 공중합체 입자는 보다 안정한 콜로이드를 형성할 수 있다. 상기 공중합체 입자에 대한 바람직한 입자 직경은 0.01-100㎛의 범위, 바람직하게 0.03-10㎛의 범위 그리고 가장 바람직하게 0.05-1㎛의 범위이다.
이론으로 한정하는 것은 아니나, 본 발명자들은 본 발명의 공중합체는 공중합체 입자의 곁사슬상의 산 작용기와 뮤신의 글리코단백질 성분 사이의 수소 결합 및 이온 상호작용을 포함하는 중합체간 복합체의 형성에 의해 점액부착제로서 작용 할 수 있는 것으로 믿는다.
관심있는 치료 물질은 체내에 투여되기전에 결합되거나, 흡수되거나 섭취되는 또는 그외의 다른 방법으로 공중합체 입자와 관련될 수 있다. 치료 물질은 공중합체의 중합동안 반응 혼합물에 도입되거나 또는 상기 중합 반응후 그러나 공중합체 입자 형성전에 상기 공중합체 또는 상기 공중합체 용액에 첨가될 수 있다. 공중합체 입자 및 치료 물질을 포함하는 바이오부착제 조성물은 그 후 직접 투여, 섭취, 주사 및 흡입을 포함하는 여러가지 알려진 방법으로 체내에 투여된다. 그 다음 상기 바이오부착제 조성물은 투입 경로의 점막층에 부착하고 그리고 상기 약물은 상기 바이오부착제 조성물이 없는 경우보다 더 긴 시간동안 유지된다. 따라서 상기 관심대상의 치료 물질은 보다 효과적으로 그리고 국소적 방식으로 체내에 운반된다.
본 발명의 공중합체 입자를 포함하는 바이오부착제 조성물은 약제 화합물, 약물 전구체, 펩타이드, 단백질, 향수 및 방향제 또는 이들의 혼합물과 같은 의약품, 화장품 또는 예방 물질을 포함하는 다수의 치료 물질의 운반 및 조절된 방출에 적절하다. 상기 바이오부착제 조성물은 또한 살충제, 살균제, 곰팡이 살균제 및 생물독의 운반에 사용될 수 있다.
상기 치료 물질을 포함하는 바이오부착제 조성물은 눈, 입, 위장관, 호흡관, 코 부위, 직장, 요도관 및 질과 같은 점막 조직에 대한 투여의 국소적인 경로로 투여될 수 있다. 국소적인 투여는 또한 피부, 두피, 개방성 상처(open wound) 및 화상부로의 적용을 포함한다. 다른 적용 방법은 경구 투여 및 주사와 같은 전신성 투 여를 포함한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
하기 실시예에서, 하기 약어가 사용되었다:
MMA 메틸 메타크릴레이트
BA n-부틸 아크릴레이트
AA 아크릴산
o-AA m=0인 화학식 2의 말단 불포화 아크릴산 올리고머
THF 테트라하이드로퓨란
DHF N,N-디메틸포름아미드
V-60 Vazo V-60 개시제(Waco Chemical Co.)-2,2'-아조-
비스이소부티로니트릴
PGM 돼지 가스트릭 뮤신(Sigma Chemical)
meq 밀리당량(milliequivalent)
실시예 1 아크릴산 올리고머를 이용한 폴리(아크릴산-g-메틸 메타크릴레이트/n-부틸 아크릴레이트)[P(MMA/BA/o-AA)]의 제조.
합성: 기계적 교반기, 콘덴서 및 열전쌍이 장착된 1-리터 둥근 바닥 플라스크에서 아크릴산 단량체(o-AA) 고형분 26g을 이소프로판올 200ml 및 물 25ml에 용해하였다. 상기 o-AA를 50% 수용액으로 공급하기위해, o-AA 용액 52g을 이소프로판 올 200ml와 혼합하였다. 상기 용액을 200rpm으로 교반하고 70℃로 가열하였다. 중합 반응용 반응기내에서 질소 분위기를 유지하였다. MMA 52.25g, BA 22.5g, Vazo V-60(Waco Chemical Co.) 1.6g 및 이소프로판올 30ml을 함유하는 단량체 혼합물을 제조하였다. 단량체 혼합물의 50ml 초기 장입물을 14ml/min의 펌프 속도로 첨가하였다. 2℃ 온도 상승후, 잔류 단량체 혼합물을 0.3ml/min로 3시간에 걸쳐 상기 반응기에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃로 냉각시키고 질소 분위기하에 밤새 교반하였다.
중합체의 분석: 결과물인 공중합체를 미반응된 o-AA 및 다른 아크릴산 올리고머로 부터 상기 공중합체를 분리하여 그라프트된 아크릴산을 분석하였다. 우선, 공중합체를 함유하는 최종 반응 혼합물 1ml을 물 5ml에 격렬히 흔들면서 첨가하여 공중합체를 침전시켰다. 그 결과물인 서스펜션을 10,000rpm에서 30분간 원심분리하였다. 상층액을 기울여 따라내고 공중합체 고형분을 물에 부유시키고, 원심분리하고 다시 기울여 따라버리는 단계를 반복하였다. 3번의 세정후, 공중합체 고형분을 실온의 진공에서 건조하고, TFT에 용해하고 그리고 그라프트된 카르복실산에 적정하였다. 상기 반복된 원심분리/기울여 따르는 단계로 부터의 상층액을 각각 적정하고 그리고 그 결과를 총 미반응된 o-AA로 합하였다. 분리된 공중합체는 또한 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 분자량을 분석하였다. 상기 중합체의 유리전이온도는 차등 주사 열량계(DSC)로 측정하였다.
MMA/BA/o-AA 공중합체의 조성 및 특성
조성-Wt% MMA/BA/o-AA o-AA의 Mw 공중합체의 Mw/Mn Tg(℃)
실시예 1-1 58.6/25.1/16.3 1,200 28,600/6,900 54
실시예 1-2 60.0/25.7/14.3 2,300 30,800/8,300 58
실시예 1-3 59.5/25.5/15.1 4,500 25,000/6,500 52
실시예 1-4 63.4/27.2/9.4 19,000 29,000/7,300 46

공중합체의 정제: 공중합체를 정제하는 일반적인 방법은 각 부분 반응 혼합물에 체적 기준으로 3부의 물을 교반하면서 첨가하여 최종 반응 혼합물로 부터 공중합체를 침전시켰다. 공중합체 고형분을 여과물의 pH가 5.0이상이 될때까지 탈이온수로 세정하였다. 그라프트된 o-AA의 분자량으로 조절된 침전물의 형태로서, 침전된 중합체를 수집하기위해 여러가지 방법이 사용되었다. 실시예 1-1은 코오스 침전물(course precipitate)을 형성하였으며 여과에 의해 수집되었다. 실시예 1-2의 침전물은 미세한 입자를 형성하였으며 원심분리하고 물로 세척하여 수집되었다. 실시예 1-3 및 1-4는 안정한 에멀젼을 형성하였으며 0.06㎛ 막을 갖는 한외여과(Spectrum Laboratories, Inc, Laguna Hills, CA.의 Spectrum MiniKros Tangential Flow Ultrafiltration module)에 의해 정제되었다. 정제된 공중합체는 동결 건조하였다.
공중합체 입자의 제조: 건조된 공중합체를 20체적%미만으로 최소화된 DMF를 갖는 이소프로판올/DMF에 약 6중량% 용액이 되도록 용해하였다. 그 용액을 100㎛ 체(sieve)를 통해 여과시키고 그리고 동일한 용매 혼합물을 이용하여 1-3중량%농도로 더욱 희석시켰다. 그 다음, 공중합체 입자를 형성하기위해 3-4체적의 탈이온수를 상기 공중합체 용액에 격렬히 교반하면서 첨가하고 10분간 혼합하였다. 상기 중 합체 용액에 대한 물 첨가 속도는 입자 크기에 영향을 주었다. 점진적인 물 첨가는 보다 큰 입경의 입자를 형성하였으며 빠른 물 첨가는 보다 작은 입경의 입자를 형성하였다. 유기 용매는 증발에 의해 제거되었다. 공중합체 라텍스는 500,000 분자량컷오프(cutoff) 폴리비닐리덴 플로라이드(PVDF) 막으로 고정된 교반 셀 400ml을 사용하여 한외여과에 의해 농축되었다. 총 체적을 40ml로 감소시킨후, 상기 입자를 물 350ml로 4회 린스하여 세정하였다. 입자 크기는 BI-200SM 고니오미터(goniometer)를 갖는 Brookhaven BI-9000AT 광자 코릴레이터(photon correlator)로 광 산란하여 측정되었다.
공중합체 입자의 산 함유량: 상기 공중합체 입자의 산 함유량은 상기 정제된 공중합체를 염기로 적정하여 측정하였다. 물에서 공중합체 입자 및 THF에서 용해된 공중합체의 적정은 산이 상기 공중합체 입자의 표면 또는 근처에 위치함을 나타내는 유사한 결과를 나타낸다.
MMA/BA/o-AA 공중합체로부터 제조된 공중합체 입자
공중합체 고형분 Wt% 입자 직경(nm)
실시예 2.1 실시예 1-1 4.59 89
실시예 2.2 실시예 1-2 4.45 87
실시예 2.3 실시예 1-3 9.31 130
실시예 2.4 실시예 1-4 4.87 118
실시예 2.5 실시예 1-4 1.46 239

실시예 2 MMA/BA/o-AA 라티스(lattices)의 착물화
실시예 2(2.1-2.5) 공중합체 입자의 상피 조직 점액층으로의 점액부착은 돼지 가스트릭 뮤신(PGM)으로 이들의 착물화를 측정하여 조사하였다. PGM을 이용한 라티스의 착물화는 전위차 적정(potentiometric titration)으로 측정하였다. 이 방법의 기초는 다른 중합체를 이용한 pAA의 착물화는 pH를 증가시키는 부수물을 이용한 pAA중 카르복실산기의 해리를 감소시킨다는 것이다. 이것은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다:
Figure 112001002169946-pat00021
여기서 (I)은 PGM으로 착화된 pAA의 카르복실산기를 나타내며, (II)은 상기 pAA의 해리되지않은 카르복실산을 나타내며, 그리고 (III)은 해리된 카르복실산기를 나타낸다. 착물화의 정도, θ는 하기 수학식에 의해 계산되었다:
Figure 112001002169946-pat00022
여기서 [H+]는 PGM의 존재시 H+ 농도이며 그리고 [H+]0은 PGM이 없는 H+의 농도이다. θ값이 1이면 카르복실산기가 완전한 착물화됨을 나타낸다.
표 2a의 MMA/BA/o-AA 라텍스 용액은 이들의 카르복실산 농도를 측정하기 위해 표준 KOH로 적정되었다. 상기 공중합체 라티스는 탈이온수를 이용하여 0.002M 및 0.005M의 카르복실산 농도로 희석되었다.
PGM을 물에 용해하고 급수조의 전도성이 <5μmoh 그리고 pH가 >6이 될 때까지 2주간 4℃에서 탈이온수에 대하여 투석하였다. 투석된 PGM용액을 동결 건조하고 탈이온수에 용해하여 5중량%용액을 제조하였다.
착물화 상수는 PGM 용액분획을 MMA/BA/o-AA 라텍스 용액에 첨가하고 pH를 기록하여 조사하였다.
0.002M 카르복실산 농도에서 MMA/BA/o-AA 라티스를 이용한 PGM의 착물화
PGM(g/meq COOH) θ
실시예 2.1 실시예 2.2 실시예 2.3 실시예 2.4 실시예 2.5
0.00 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000
0.02 0.5344 0.7822 0.6881 0.6643 0.7382
0.04 0.7488 0.9198 0.8486 0.8325 0.9125
0.06 0.8437 0.9591 0.9161 0.9067 0.9501
0.08 0.8909 0.9742 0.9393 0.9348 0.9664
0.10 0.9241 0.9849 0.9526 0.9519 0.9745
0.12 0.9414 0.9897 0.9666 0.9653 0.9829
0.14 0.9591 0.9923 0.9736 0.9713 0.9880
0.16 0.9672 0.9942 0.9807 0.9773 0.9905
0.18 0.9738 0.9955 0.9856 0.9825 0.9926
0.20 0.9783 0.9960 0.9879 0.9860 0.9942
0.005M 카르복실산 농도에서 MMA/BA/o-AA 라티스를 이용한 PGM의 착물화
PGM(g/meq COOH) θ
실시예 2.1 실시예 2.2 실시예 2.3 실시예 2.4 실시예 2.5
0.00 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000
0.04 0.9403 0.9324 0.9435 0.9315 0.9018
0.08 0.9667 0.9785 0.9786 0.9698 0.9755
0.12 0.9838 0.9893 0.9921 0.9804 0.9895
0.16 0.9905 0.9935 0.9934 0.9876 0.9941
0.20 0.9919 0.9957 0.9952 0.9920 0.9965
0.24 0.9952 0.9970 0.9972 0.9942 0.9976
0.28 0.9970 0.9979 0.9980 0.9964 0.9985
0.32 0.9977 0.9982 0.9981 0.9973 0.9989
0.36 0.9983 0.9988 0.9985 0.9982 0.9991
0.40 0.9988 0.9991 0.9999 0.9985 0.9994
0.002M 카르복실산 농도 및 0.1M 소디움 클로라이드에서 MMA/BA/o-AA 라티스를 이용한 PGM의 착물화
PGM(g/meq COOH) θ
실시예 2.1 실시예 2.2 실시예 2.3 실시예 2.4 실시예 2.5
0.00 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000
0.02 0.6643 0.6564 0.6037 0.5812 0.6268
0.04 0.8564 0.8528 0.8059 0.7958 0.8348
0.06 0.9357 0.9308 0.9080 0.8995 0.9164
0.08 0.9697 0.9670 0.9487 0.9458 0.9545
0.1 0.9822 0.9809 0.9694 0.9685 0.9736
0.12 0.9887 0.9882 0.9808 0.9799 0.9828
0.14 0.9921 0.9924 0.9866 0.9865 0.9878
0.16 0.9948 0.9950 0.9910 0.9903 0.9907
0.18 0.9962 0.9965 0.9935 0.9929 0.9930
0.20 0.9971 0.9977 0.9950 0.9946 0.9947
0.005M 카르복실산 농도 및 0.1M 소디움 클로라이드에서 MMA/BA/o-AA 라티스를 이용한 PGM의 착물화
PGM(g/meq COOH) θ
실시예 2.1 실시예 2.2 실시예 2.3 실시예 2.4 실시예 2.5
0.00 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000
0.04 0.9195 0.7842 0.8310 0.8005 0.7772
0.08 0.9821 0.9381 0.9419 0.9336 0.9305
0.12 0.9948 0.9796 0.9772 0.9819 0.9774
0.16 0.9981 0.9911 0.9896 0.9926 0.9918
0.20 0.9992 0.9955 0.9948 0.9965 0.9960
0.24 0.9996 0.9976 0.9978 0.9978 0.9979
0.28 0.9998 0.9986 0.9988 0.9988 0.9989
0.32 0.9999 0.9991 0.9993 0.9992 0.9993
0.36 0.9999 0.9994 0.9995 0.9994 0.9996
0.40 0.9999 --- 0.9997 0.9996 0.9997
θ>0.5의 값을 점액부착제의 효과적인 수준을 나타내는 것으로 취한다. MMA/BA/o-AA 라티스에 PGM의 첨가는 PGM과 카르복실산의 착물화를 제공하며, 이는 MMA/BA/o-AA 라티스가 상피 조직의 점액층에 부착하는 능력을 갖으며 점액부착제로 서 작용함을 나타낸다.
중합 유니트로서 말단 불포화 산-함유 올리고머 및 에틸렌계 불포화 비이온성 단량체를 함유하는 공중합체 입자를 포함함으로써 바이오부착제로 유용하며 약물의 방출을 조절할 수 있다.

Claims (10)

  1. 중합 유니트로서,
    a) 공중합체 입자의 중량을 기준으로 최소 하나의 에틸렌계 불포화 비이온성 단량체 60-99중량% 및
    b) 공중합체 입자의 중량을 기준으로 화학식 2를 갖는 올리고머 및 화학식 3을 갖는 올리고머로 이루어진 그룹으로부터 선택된 최소 하나의 올리고머 40-1중량%를 포함하는 공중합체 입자를 포함하는 바이오부착제 조성물:
    [화학식 2]
    Figure 112007012001993-pat00024
    [화학식 3]
    Figure 112007012001993-pat00025
    상기 화학식 2 및 3에서,
    N은 하기 화학식의 에틸렌계 불포화 카르복실산 단량체의 잔기이며
    Figure 112007012001993-pat00026
    M은 하기 화학식의 제 2 에틸렌계 불포화 단량체의 잔기이고
    Figure 112007012001993-pat00027
    여기서 상기 N 및 M 잔기는 상기 올리고머내에 무작위로 배열되며;
    m은 상기 올리고머내 M 잔기의 총수이고 0-150의 범위이며;
    n은 상기 올리고머내 N 잔기의 총수이고 2-300의 범위이며;
    n은 m보다 크거나 같고;
    n과 m의 합은 2-300의 범위이며;
    X는 -COOY 및 R로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    R은 페닐 라디칼, 치환된 페닐 라디칼, -CONH2, -CONHR', -CONR'R', -CN, -COOR', -OCOR', -Cl 및 이들의 혼합물로부터 선택되며; 여기서 R'는 1-18개의 탄소 원자를 갖는 분지된, 미분지된 또는 고리 탄화수소 라디칼로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택된 알킬 라디칼 또는 알콕시알킬 라디칼이고;
    Y는 H, NH4, 알칼리 금속 및 알칼리토류 금속으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 Z는 H 및 CH3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, m=0 그리고 X=-COOY임을 특징으로 하는 바이오부착제 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 공중합체 입자는 중합 유니트로서 공중합체 입자의 중량을 기준으로 3-30중량% 범위의 상기 올리고머를 포함함을 특징으로 하는 바이오부착제 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오부착제 조성물.
  5. a) i) 공중합체 입자의 중량을 기준으로 최소 하나의 에틸렌계 불포화 비이온성 단량체 60-99중량%, 및 ii) 공중합체 입자의 중량을 기준으로 화학식 2를 갖는 올리고머 및 화학식 3을 갖는 올리고머로 이루어진 그룹으로부터 선택된 최소 하나의 올리고머 40-1중량%를 포함하는 반응 혼합물을 제공하는 단계; 및
    b) 상기 반응 혼합물을 중합하는 단계를 포함하는, 공중합체 입자를 포함하는 바이오부착제 조성물 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112007012001993-pat00029
    [화학식 3]
    Figure 112007012001993-pat00030
    상기 화학식 2 및 3에서,
    N은 하기 화학식의 에틸렌계 불포화 카르복실산 단량체의 잔기이고
    Figure 112007012001993-pat00031
    M은 하기 화학식의 제 2 에틸렌계 불포화 단량체의 잔기이며
    Figure 112007012001993-pat00032
    여기서 상기 N 및 M 잔기는 상기 올리고머내에 무작위로 배열되고;
    m은 상기 올리고머내 M 잔기의 총수이며 0-150의 범위이고;
    n은 상기 올리고머내 N 잔기의 총수이며 2-300의 범위이고;
    n은 m보다 크거나 같으며;
    n과 m의 합은 2-300의 범위이고;
    X는 -COOY 및 R로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R은 페닐 라디칼, 치환된 페닐 라디칼, -CONH2, -CONHR', -CONR'R', -CN, -COOR', -OCOR', -Cl 및 이들의 혼합물로 부터 선택되고; 여기서 R'는 1-18개의 탄소 원자를 갖는 분지된, 미분지된 또는 고리 탄화수소 라디칼로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택된 알킬 라디칼 또는 알콕시알킬 라디칼이며;
    Y는 H, NH4, 알칼리 금속 및 알칼리토류 금속으로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택되고;
    각 Z는 H 및 CH3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  6. 제 5항에 있어서, m=0 그리고 X=-COOY임을 특징으로 하는 방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 5항에 있어서, 단계 b) 이후에, 공중합체 입자를 형성하는 단계 c)를 추가로 포함하는 방법.
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