JP2001238674A - Ｄｎａアレイ、ｄｎａアレイ読み取り装置、及びｄｎａアレイ製造装置 - Google Patents

Ｄｎａアレイ、ｄｎａアレイ読み取り装置、及びｄｎａアレイ製造装置

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JP2001238674A JP2000053312A JP2000053312A JP2001238674A JP 2001238674 A JP2001238674 A JP 2001238674A JP 2000053312 A JP2000053312 A JP 2000053312A JP 2000053312 A JP2000053312 A JP 2000053312A JP 2001238674 A JP2001238674 A JP 2001238674A
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spot
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Yutaka Iwasaki
豊 岩崎
Yoshihiko Suzuki
美彦 鈴木
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 従来のDNAアレイ読み取り装置（アレイリー
ダー）では、コンフォーカル顕微鏡方式の高いS/N比を
維持したまま、高速で読み取りを行うことができないと
いう問題があった。 【解決手段】 DNAプローブが基板に固定化されている
複数のスポットを有し、前記スポットは同心円状または
螺旋状に配列されているDNAアレイを回転させることに
よって前記スポットの走査を行うDNAアレイ読み取り装
置を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、遺伝子構成要素間
の相補的相互作用を利用して、遺伝子構成要素の構造を
特定するDNAチップ、DNAアレイ、あるいはDNAアッセイ
と呼ばれるデバイス、及びDNAアレイ読み取り装置、並
びにDNAアレイ製造装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、医療分野における病原の特定や疾
病の治療、農業分野での遺伝子組み替えによる種の改良
等非常に幅広い分野で生物のゲノムの利用が行われるよ
うになってきている。このようなゲノムの利用に際して
は、対象生物の遺伝子レベルの構造の解明が不可欠であ
る。
【０００３】そのよう遺伝子レベルでの検体の構造、す
なわち遺伝子内の注目部位のヌクレオチド配列を特定す
るための装置として、DNAアレイまたはDNAチップ（ここ
では、DNAアレイで総称する）及びその読み取り装置が
開発され、実用に供されている。例えば、米国のゼネラ
ルスキャニング社は、ScanArrayシリーズという名称のD
NAアレイ、及びDNAアレイ読み取り装置を販売してい
る。このようなDNAアレイ読み取り装置では検体のヌク
レオチド配列は次のようにして同定される。
【０００４】DNAアレイは、DNAプローブの1つである所
定の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを適当な間隔
で、板状の基板にスポット状に固定化したものである。
通常、一つのスポットの大きさは、20〜200μm程度であ
り、一つのスポット内には、数百万本程度の同一のオリ
ゴヌクレオチドが固定化されている。固定化される各オ
リゴヌクレオチドの塩基数は、20程度であることが一般
的である。
【０００５】基板としては、ガラス基板、Si基板、プラ
スチック基板が用いられている。これらのうちもっとも
広く用いられているのは、顕微鏡用のスライドガラスを
基板に用いたものである。典型的なスライドガラス基板
は、大きさが75mm×25mm、厚さが1mmである。
【０００６】一つのDNAアレイ全体では、このようなス
ポットは50μm〜500μmの間隔でマトリクス状に配列さ
れている。各スポットに含まれるオリゴヌクレオチド
は、スポット毎に互いに異なるヌクレオチド配列を有し
ている。
【０００７】基板上にオリゴヌクレオチドを固定化する
方法としては、基板上で一層ずつ、オリゴヌクレオチド
を合成させながら固定化する方法と、あらかじめ別途合
成させておいたオリゴヌクレオチドを基板上に固定化す
る方法がある。前者の方法における代表的な技術は、フ
ォトリソグラフィー技術である。また、後者の方法には
メカニカルマイクロスポッティング技術がある。インク
ジェット技術はどちらの方法にも使用される。
【０００８】フォトリソグラフィー技術は、Fordor等に
よって開発された技術で（Science,251号、767頁（1991
年）参照）光反応性保護基を利用する。この保護基は、
各塩基モノマーと同種、あるいは別種の塩基モノマーと
の結合を阻害する働きがあり、この保護基が結合してい
る塩基末端には、新たな塩基の結合反応は生じない。ま
た、この保護基は、光照射によって容易に除去すること
ができる。
【０００９】まず、基板全面にこの保護基を有するアミ
ノ基を固定化させておく。次に、所望の塩基を結合させ
たいスポットにのみ、通常の半導体プロセスで使用され
るフォトリソグラフィー技術と同様の方法を使って、選
択的に光照射を行う。これにより、光が照射された部分
の塩基のみ、後続の結合によって次の塩基を導入でき
る。ここに、同じ保護基を末端に有する所望の塩基を結
合させる。そして、フォトマスクの形状を変更して、別
のスポットに選択的に光照射を行う。このあと、同様に
して、保護基を有する塩基を結合させる。この工程をス
ポット毎に所望の塩基配列が得られるまで繰返すことに
よってDNAアレイが作製される。
【００１０】次に、インクジェット技術について述べ
る。インクジェット技術は、熱、圧電効果を利用し非常
に小さい液滴を2次元平面の所定の位置に射出する技術
であり、主にプリンター装置において広く用いられてい
る。DNAアレイの製造には、圧電素子をガラスキャピラ
リーと組み合わせた構造のインクジェット装置が使用さ
れる。液体チャンバーに接続された圧電素子に電圧を加
えることにより、圧電素子の体積の変化によってチャン
バー内の液体が、チャンバーに接続された、キャピラリ
ーから液滴となって射出される。射出される液滴の大き
さは、キャピラリーの径、圧電素子の体積変化量、液体
の物理的性質によって決定されるが、一般には、直径が
30μm程度である。圧電素子を用いたインクジェット装
置は、このような液滴を10KHz程度の周期で射出するこ
とができる。
【００１１】このようなインクジェット装置を使ったDN
Aアレイ製造装置は、インクジェット装置とDNAアレイ基
板とを相対運動させることにより、DNAアレイ上の所望
のスポットに所望の液滴を滴下することができる。イン
クジェット装置を使ったDNAアレイ製造装置には、大き
くわけて2種類ある。1つはただ1台のインクジェット装
置を用いたDNAアレイ製造装置であり、もう1つはマルチ
ヘッドのインクジェット装置を用いた装置である。
【００１２】ただ1台のインクジェット装置を用いたDNA
アレイ製造装置は、オリゴマー末端の保護基を除去する
試薬を所望のスポットに滴下する構成になっている。所
望の塩基を導入したいスポットの保護基を、このインク
ジェット装置を用いて除去して活性な状態にした後、DN
Aアレイ全体に所望の塩基の結合反応操作を実施する。
この際、インクジェット装置からの試薬の滴下によっ
て、末端が活性化したオリゴマーを持つスポットのみに
所望の塩基が結合する。この後、新たに付加した塩基の
末端を保護する操作を行う。次に、保護基を除去するス
ポットを変更してこの操作を所望のヌクレオチド配列が
得られるまで繰返す。
【００１３】一方、マルチヘッドのインクジェット装置
を用いたDNAアレイ製造装置は、各塩基を含む試薬毎に
インクジェット装置を用意することによって、各スポッ
ト毎に所望の塩基を直接結合させることができる構成に
なっており、前述した1台のインクジェット装置を用い
たDNAアレイ製造装置よりも高いスループットが得られ
る。
【００１４】あらかじめ合成したオリゴヌクレオチドを
基板に固定化させる方法のうち、メカニカルマイクロス
ポッティング技術は、ステンレス製のピンの先端につい
たオリゴヌクレオチドを含む液体を機械的に基板上に押
し付けて固定化していく技術である。この方法で得られ
るスポットは、50〜300μm程度になる。マイクロスポッ
ティング後には、UV光による固定化等の後処理が行われ
る。
【００１５】以上のようにして作製されたDNAアレイを
用いて、次のようにして検査対象の注目部位のヌクレオ
チド配列を特定する。
【００１６】前述のようにDNAプローブが固定化されたD
NAアレイに検査対象から抽出したDNAやRNAを添加する。
検体であるDNA、RNAは、あらかじめ増殖操作が施され、
更に、蛍光物質によるマーキング（蛍光マーカー）が施
されている。
【００１７】検体のDNAアレイへの添加は、通常液相で
行われる。添加液中の検体が、DNAアレイに固定化され
たオリゴヌクレオチドの配列と相補関係にあるヌクレオ
チド配列を有していると、検体中の塩基とチップ上の塩
基間に水素結合による部分二重鎖が生じる。この水素結
合による二重鎖の形成は、ハイブリダイゼーションと呼
ばれる。DNAに含まれるヌクレオチドは、アデニンとチ
ミン、シトシンとグアニンがそれぞれ相補関係となって
いる。
【００１８】この後、ハイブリダイゼーションが生じな
かった検体を洗浄、除去する。これにより、検体中に含
まれるヌクレオチド配列と相補的な配列を有するオリゴ
ヌクレオチドが固定化されたスポットにのみ、検体に付
加された蛍光マーカーが残ることになる。マーキングに
は、蛍光物質の他に放射性同位元素を使用することもあ
る。
【００１９】このDNAアレイを一般にアレイリーダーと
呼ばれる読み取り装置で解析する。アレイリーダーは、
各スポットの蛍光強度を測定して表示する。アレイリー
ダーの方式には、大きくわけて二種類あり、CCDカメラ
を使用して同時に複数スポットの蛍光強度を測定する方
式と、コンフォーカルレーザ顕微鏡を使用してDNAアレ
イ上を2次元走査して測定する方式である。コンフォー
カルレーザ顕微鏡の光検出器には、光電子倍増管や、ア
バランシェフォトダイオードが使用されている。
【００２０】スポットに照射した光（励起光）の強度に
較べて、検体に付加された蛍光マーカーで発生する蛍光
は強度が数桁小さいのが普通である。そのため、ダイク
ロイックミラーを用いた波長による分離や、励起光と蛍
光を空間的に分離するビームスプリッタが使用される。
蛍光強度の測定は、強度の校正が不要なことから、2波
長以上で行われることが一般的である。CCDカメラを用
いた方式では、励起光の光源にランプを使用し、広い面
積を1度に励起する。コンフォーカルレーザ顕微鏡を使
用する方式では、励起光の光源にレーザを使用し、集光
したレーザスポットの内部のみを励起する。
【００２１】従って、CCDカメラを用いた方式では、約1
平方cm程度の広い領域を1度に測定できるのに対して、
コンフォーカルレーザ顕微鏡を用いた方式では、1度に
直径5〜30μm程度の領域しか測定できない。コンフォー
カルレーザ顕微鏡を用いた方式では、DNAアレイまた
は、コンフォーカルレーザ顕微鏡ヘッドの2次元走査が
必要となるため、読み取りのスループットが低下する。
この2次元走査は、基板の載ったステージをXとYの2軸方
向に走査することで実現する。典型的な走査時間は、20
mm×60mmの領域を10μmの解像度でスキャンした場合で5
〜15分程度必要である。
【００２２】一方、コンフォーカルレーザ顕微鏡を使用
した方法では、いわゆるコンフォーカルセクショニング
によって、DNAアレイの深さ方向のコンタミによるノイ
ズ光やフレアを取り除くことができ、CCD方式に比較し
て高いS/N比が得られることが特徴である。
【００２３】いずれの方式によっても、測定されたDNA
アレイ上の蛍光強度分布は16ビット程度の強度の分解能
を有する2次元の画像データとして出力される。この
際、画像判定を容易にするために、擬似色付け処理が行
われる場合もある。出力された画像内で蛍光強度が大き
いスポットは、検体中に該スポットのオリゴヌクレオチ
ドの配列と相補的なヌクレオチド配列が含まれているこ
とを示している。このようにして、どのスポットの蛍光
強度が大きいかによって検体の遺伝子の注目部位のヌク
レオチド配列を知ることができる。
【００２４】
【発明が解決しようとする課題】ところが、従来のDNA
アレイ読み取り装置（アレイリーダー）では、コンフォ
ーカル顕微鏡方式の高いS/N比を維持したまま、高速で
読み取りを行うことができないという問題があった。
【００２５】
【課題を解決するための手段】上記問題を解決するため
に、本発明は第一に「DNAプローブが基板に固定化され
ている複数のスポットを有し、前記スポットは同心円状
または螺旋状に配列されていることを特徴とするDNAア
レイ（請求項１）」を提供する。
【００２６】第二に「前記スポットは前記配列の長さ方
向に対して区画分けされ、該各区画毎に互いに異なるア
ドレスマークを更に有し、該アドレスマークは読み取り
可能に記録されていることを特徴とする請求項1に記載
のDNAアレイ（請求項２）」を提供する。
【００２７】第三に「トラッキングマークを更に有し、
前記スポットは前記トラッキングマークに沿って形成さ
れていることを特徴とする請求項1に記載のDNAアレイ
（請求項３）」を提供する。
【００２８】第四に「トラッキングマークを更に有し、
前記スポットは前記トラッキングマークに沿って形成さ
れていることを特徴とする請求項２に記載のDNAアレイ
（請求項４）」を提供する。
【００２９】第五に「表面が反射面になっている基板の
前記表面に形成されているアドレスマーク及びトラッキ
ングマークと、前記基板の表面に積層されている透明部
材と、該透明部材の表面にDNAプローブが固定化されて
いる複数のスポットとを有し、前記トラッキングマーク
は同心円状または螺旋状に配列されていて、前記スポッ
トは、前記トラッキングマークに沿って配列されてい
て、且つ配列の長さ方向に対して区画分けされていて、
前記アドレスマークは前記区画毎に形成されていて、前
記区画毎に互いに異なり、且つ読み取り可能に記録され
ていることを特徴とするDNAアレイ（請求項５）」を提
供する。
【００３０】第六に「前記反射面が反射膜であることを
特徴とする請求項５に記載のDNAアレイ（請求項６）」
を提供する。
【００３１】第七に「請求項１から６のいずれかに記載
のDNAアレイを回転させることによって前記スポットの
走査を行うことを特徴とするDNAアレイ読み取り装置
（請求項７）」を提供する。
【００３２】第八に「請求項２、４、５、６のいずれか
に記載のDNAアレイを回転させることによって前記スポ
ットの走査を行い、且つ、前記スポット走査の際に前記
アドレスマークに従って前記スポットを独立に読み取る
ことを特徴とするDNAアレイ読み取り装置（請求項
８）」を提供する。
【００３３】第九に「請求項３、４、５、６のいずれか
に記載のDNAアレイを回転させることによって前記スポ
ットの走査を行い、且つ、前記スポットの走査の際に前
記トラッキングマークに追従するトラッキングサーボ機
能を有することを特徴とするDNAアレイ読み取り装置
（請求項９）」を提供する。
【００３４】第十に「請求項４、５、６のいずれかに記
載のDNAアレイを回転させることによって前記スポット
の走査を行い、前記スポットの走査の際に前記トラッキ
ングマークに追従するトラッキングサーボ機能を有し、
且つ前記スポット走査の際に前記アドレスマークに従っ
て前記スポットを独立に読み取ることを特徴とするDNA
アレイ読み取り装置（請求項１０）」を提供する。
【００３５】第十一に「前記DNAアレイの回転に伴う前
記DNAアレイの基板の表面の変動に追従するフォーカシ
ングサーボ機構を有することを特徴とする請求項７から
１０のいずれかに記載のDNAアレイ読み取り装置（請求
項１１）」を提供する。
【００３６】第十二に「DNAアレイを固定し、回転させ
る回転機構と、光源と、該光源から出射される光を前記
DNAアレイに照射する照射光学系と、前記DNAアレイ上に
照射される光と前記DNAアレイとの相対的な位置を変化
させる移動装置と、前記DNAアレイからの反射光を検出
する反射光検出光学系と、前記DNAアレイのスポットか
らの蛍光を検出する蛍光検出光学系と、制御装置とを有
し、前記反射光検出光学系は、前記DNAアレイに形成さ
れているトラッキングマークに基づき前記制御装置によ
るトラッキングサーボ機能と、前記DNAアレイに形成さ
れているアドレスマークに基づき前記制御装置によりア
ドレスの読み出しを行う機能とを有し、前記蛍光検出光
学系は、光検出器と、該光検出器へ前記蛍光を選択的に
通過させるアパチャーとを有し、前記光検出器からの信
号が前記制御装置に入力し、前記スポット走査の際に前
記アドレスマークに従って前記スポットを独立に読み取
ることを特徴とするDNAアレイ読み取り装置（請求項１
２）」を提供する。
【００３７】第十三に「前記反射光検出光学系は、前記
DNAアレイの回転に伴う前記DNAアレイの表面の変動に追
従するフォーカシングサーボ機能を更に有することを特
徴とする請求項１２に記載のDNAアレイ読み取り装置
（請求項１３）」を提供する。
【００３８】第十四に「基板を回転させながら、スポッ
ト状にDNAプローブを固定化することにより、前記基板
上に前記DNAプローブの複数のスポットが形成されたDNA
アレイを製造することを特徴とするDNAアレイ製造装置
（請求項１４）」を提供する。
【００３９】第十五に「前記DNAアレイがトラッキング
マークを更に有し、前記DNAプローブの固定化の際に前
記トラッキングマークに追従するトラッキングサーボ機
能を有することを特徴とする請求項１４に記載のDNAア
レイ製造装置（請求項１５）」を提供する。
【００４０】第十六に「前記DNAアレイは読み取り可能
なアドレスマークを更に有し、前記スポットへの前記DN
Aプローブの固定化の際に、前記アドレスマークに従っ
て、前記スポットへの前記DNAプローブの固定化を独立
に行うことを特徴とする請求項１４または１５に記載の
DNAアレイ製造装置（請求項１６）」を提供する。
【００４１】第十七に「前記基板の回転に伴う前記基板
の表面の変動に追従するフォーカシングサーボ機能を有
することを特徴とする請求項１４から１６のいずれかに
記載のDNAアレイ製造装置（請求項１７）」を提供す
る。
【００４２】第十八に「基板を固定し、回転させる回転
機構と、位置検出用光源と、該位置検出用光源から出射
される光を前記基板に照射する照射光学系と、前記基板
上に照射される光と前記基板との相対的な位置を変化さ
せる移動装置と、前記位置検出用光源から出射される光
による前記基板からの反射光を検出する反射光検出光学
系と、前記基板上にスポット状にDNAプローブを固定化
する装置と、制御装置とを有し、前記反射光検出光学系
は、前記基板上に形成されているトラッキングマークに
基づき前記制御装置によるトラッキングサーボ機能と、
前記基板上に形成されているアドレスマークに基づき前
記制御装置によりアドレスの読み出しを行う機能とを有
し、前記基板上の所定の位置に所定のDNAプローブを固
定化するため、前記DNAプローブを固定化する装置が前
記制御装置により制御されていることを特徴とするDNA
アレイ製造装置（請求項１８）」を提供する。
【００４３】第十九に「基板を固定し、回転させる回転
機構と、位置検出用光源と、光反応性保護基除去用光源
と、前記位置検出用光源から出射される光を前記基板に
照射する照射光学系と、前記光反応性保護基除去用光源
から出射される光を前記基板に照射する照射光学系と、
前記基板上に照射される光と前記基板との相対的な位置
を変化させる移動装置と、前記位置検出用光源から出射
される光による前記基板からの反射光を検出する反射光
検出光学系と、制御装置とを有し、前記反射光検出光学
系は、前記基板上に形成されているトラッキングマーク
に基づき前記制御装置によるトラッキングサーボ機能
と、前記基板上に形成されているアドレスマークに基づ
き前記制御装置によりアドレスの読み出しを行う機能と
を有し、前記基板上の所定の位置に所定のDNAプローブ
を固定化するため、前記光反応性保護基除去用光源のオ
ンオフが前記制御装置により制御されていることを特徴
とするDNAアレイ製造装置（請求項１９）」を提供す
る。
【００４４】第二十に「前記反射光検出光学系は、前記
基板の回転に伴う前記基板の表面の変動に追従するフォ
ーカシングサーボ機能を更に有することを特徴とする請
求項１８または１９に記載のDNAアレイ製造装置（請求
項２０）」を提供する。
【００４５】
【発明の実施の形態】以下に、本発明による実施の形態
を説明するが、本発明はこれらに限られるものではな
い。
【００４６】本発明による第1の実施の形態のDNAアレイ
について、図1、図2を参照して説明する。図1は第1の実
施の形態のDNAアレイを示す概略構成図である。図1(a)
は第1の実施の形態のDNAアレイ全体を示す概略構成図で
あり、図1(b)は図1(a)の四角形4で示された部分を拡大
した模式図である。
【００４７】DNAアレイ1は、直径8cmの円盤状であり、
中心に回転用のスピンドルに固定されるための穴2が空
いている。以降、第1の実施の形態のDNAアレイをDNAデ
ィスクと呼ぶ。基板3は厚さ約1.2mmのポリカーボネート
製である。ポリカーボネート製の基板3には、アドレス
マーク6のピット及びトラッキングマーク5がスタンパを
用いた圧縮成形により形成されている。
【００４８】基板3の表面に反射膜である厚さ500nmのア
ルミ反射層7が蒸着されている。これにより、基板3の表
面は、反射面になっている。トラッキングマーク5のピ
ッチは25μmであり、アドレスマーク6の段差は、アドレ
スの読み出しに使用する光源の波長の約1／4である。ア
ルミ反射層7の上には、透明部材であるガラスの層8が50
μmの厚さで積層されている。第1の実施の形態のDNAデ
ィスクではガラスの層8の材料はホウ珪酸ガラスであ
り、スパッタにより成膜されている。
【００４９】ガラスの層8の表面には、トラッキングマ
ーク7に沿ってDNAプローブが固定化されている複数のス
ポット9が螺旋状に配列されている。図2は、図1(b)のト
ラッキングマーク間の配列の長さ方向の一列のスポット
を模式に示す図である。図2において、スポット9内の数
字は、配列の順番を示す番号である。1つの区画にはア
ドレスマークと64個のスポット9とが配置されている。
このように、スポット9は配列の長さ方向に区画分けさ
れ、各区画毎にアドレスマークを有している。そして、
各区画毎のアドレスマークは、互いに異なっている。
【００５０】なお、第1の実施の形態のDNAディスクで
は、トラッキングマーク5及びスポット9は、螺旋状に配
列されているが、同心円状に配列されていてもよい。
【００５１】また、第1の実施の形態のDNAディスクで
は、基板3を円盤状としたが、基板3の形状は、楕円形、
曲線で構成される形状、多角形等であってもよい。
【００５２】また、第1の実施の形態のDNAディスクで
は、アドレスマーク6のピット及びトラッキングマーク5
が圧縮成形により形成されているとしたが、射出成形や
2Ｐ法等により形成されてもよい。
【００５３】また、第1の実施の形態のDNAディスクで
は、基板3の上にアルミ反射層7は蒸着により成膜されて
いるが、スパッタ等により成膜してもよい。
【００５４】また、第1の実施の形態のDNAディスクで
は、基板3がポリカーボネートで作製されているとした
が、ポリ塩化ビニルやアクリル等の樹脂、ガラス、アル
ミ等の金属、Si等であってもよい。そして、基板3がア
ルミやSi等の高反射率の材料である場合は、基板3の表
面が反射面となっているため、基板3の表面に反射膜を
成膜しなくてもよい。この場合、アドレスマーク6のピ
ット及びトラッキングマーク5は、圧縮成形やエッチン
グや切削加工等により形成される。
【００５５】また、第1の実施の形態のDNAディスクで
は、透明部材のホウ珪酸ガラスをスパッタで成膜してい
るが、真空蒸着やCVD等により成膜してもよい。
【００５６】また、第1の実施の形態のDNAディスクで
は、基板3の反射面の上に透明部材として、ホウ珪酸ガ
ラスを用いているが、石英ガラスやパイレックスガラス
等の他のガラスでもよいし、ポリカーボネート、ポリ塩
化ビニル、アクリル等の透明な樹脂でもよい。そして、
基板にSiを用いた場合には、Si基板の表面にエッチング
等によりトラッキングマーク及びアドレスマークを形成
した後に、Si基板を熱酸化することによりSiO2膜を形成
し、そのSiO2膜を透明部材として用いてもよい。
【００５７】また、スポットは64個が同一の区画として
配置されているとしたが、同一の区画内のスポットの数
は、64個以外の個数であってもよい。
【００５８】次に本発明による第2の実施の形態のDNAア
レイ読み取り装置について、図3を参照して説明する。
図3は、第2の実施の形態のDNAアレイ読み取り装置の概
略構成図である。第2の実施の形態のDNAアレイ読み取り
装置は、第1の実施の形態のDNAアレイであるDNAディス
クを読み取る装置である。以下では、第2の実施の形態
のDNAアレイ読み取り装置をDNAディスク読み取り装置と
呼ぶ。
【００５９】DNAプローブが固定化されたDNAディスク1
に検体から抽出し、培養、蛍光色素によるマーキングを
施したDNAを含む溶液を添加し、ハイブリダイゼーショ
ンを起こさせる。この後、DNAディスク1を洗浄し、余分
なDNAを除去する。次にDNAディスク読み取り装置のスピ
ンドル10にDNAディスク1を固定し、サーボモーター11で
回転させる。スピンドル10及びサーボモーター11がDNA
ディスクを固定し、回転させる回転機構である。
【００６０】DNAディスク読み取り装置の光学系12は、
光源、受光素子、光学素子が一体化しており、一体化し
た光学系12は、図3中に矢印13で示したDNAディスク1の
中心から外周に向かう半径内の任意の位置に移動できる
構成になっている。つまり、DNAディスク読み取り装置
はDNAディスク1上に照射される光とDNAディスク1との相
対的な位置を変化させる移動装置を有している。
【００６１】光源14から出射した光は、コリメータレン
ズ15、ハーフミラー16を透過し、ミラー17にて反射さ
れ、レンズ18によって集光されてDNAディスク1のアルミ
反射面19に照射される。コリメータレンズ15、ミラー1
7、レンズ18が照射光学系を構成する。
【００６２】アルミ面19からの反射光は、レンズ18、ミ
ラー17を通ってハーフミラー16によってトラッキング／
アドレス検出光学系20に導入される。レンズ18、ミラー
17、ハーフミラー16、トラッキング／アドレス検出光学
系20が反射光検出光学系を構成する。
【００６３】トラッキング／アドレス検出光学系20は、
通常の情報記録層である光ディスクのトラッキングサー
ボ機構に使用されているプッシュプル法、ウオブル法、
3ビーム法等のいずれかにより、DNAディスク1のアルミ
反射面19に照射される光がトラッキングマークに追従す
るようにトラッキングサーボを行う。この際、プッシュ
プル法を使用する場合は、DNAディスク1のトラッキング
マークの幅が適正な値に設定される必要がある。ウオブ
ル法を用いる場合には、DNAディスク1にウオブルマーク
を導入する必要がある。また、3ビーム法を用いる場合
には、DNAディスク1上で3つの集光点をオフセットして
形成する光源もしくは光学素子を用いる必要がある。こ
のように、トラッキングサーボ機構を有しているので、
DNAディスクの中心に形成されている孔の中心位置がDNA
ディスクの中心から偏心していたり、DNAディスクをス
ピンドルに固定する際に偏心していたとしても、トラッ
キング／アドレス検出光学系からの信号により一体化し
た光学系12の位置を制御することにより、スポットが固
定されている位置から照射光がずれることがない。
【００６４】また、トラッキング／アドレス検出光学系
20は、アドレスマークを読み取り、DNAディスク1上の位
置座標を表す信号を出力する。前述したようにアドレス
マークは光源14の波長の1／4の段差を有しているので、
光源からの光がアドレスマークのエッジ部分に照射され
ている場合は段差の上の部分で反射する光と底の部分で
反射する光の光路差が光源14の波長の1／2となるため、
全反射光の強度は、アドレスマークのエッジ部分以外に
照射されている場合の全反射光の強度に比べて小さくな
る。そして、前述したように各区画毎のアドレスマーク
は互いに異なっているので、各アドレスマーク毎の反射
光の強度変化を位置座標を表す信号として利用できる。
つまり、光源14の波長の1／4の段差を有しているアドレ
スマークは、読み取り可能に記録されていることにな
る。
【００６５】DNAディスク1が回転して、ミラー17で反射
した光がDNAディスク1の表面のDNAプローブが固定化さ
れているスポットに照射され、且つ、当該スポット内に
ハイブリダイゼーションが生じていると、スポットに照
射された光によってDNAディスク1の表面で蛍光が生じ
る。生じた蛍光は、レンズ18によって集められ、ミラー
21によって反射した後、レンズ22によってアパチャー23
に集光される。アパチャーの開口部の寸法及び位置は、
DNAディスク1の表面からの蛍光が選択的に通過するよう
に設定してあり、通常のコンフォーカル顕微鏡型の検出
方法と同様の構成になっている。従ってアルミ反射面19
や、コンタミや途中の光学系からのフレア等のノイズ光
は、アパチャー23で効率よく遮断されることになる。そ
して、アパチャー23を通過した蛍光は光検出器24によっ
て検出される。レンズ18、ミラー21、レンズ22、アパチ
ャー23、光検出器24が蛍光検出光学系を構成する。
【００６６】演算装置25は、トラッキング／アドレス検
出光学系20からの位置情報と、光検出器24からの出力を
基にどのスポットで、どの程度のハイブリダイゼーショ
ンが生じたかを対応づけて出力する。走査時間は、直径
8cmのDNAディスクを10μmの解像度でスキャンした場合
で1分程度必要である。
【００６７】そして、演算装置25に、DNAディスク1上の
各スポットのDNAプローブのヌクレオチド配列に関する
データが記憶されていれば、このデータと以上の読み取
り結果との相関から検体DNAの注目部位の構造の推定結
果を出力することもできる。
【００６８】このように第2の実施の形態においては、
ハイブリダイゼーション後の蛍光マーカーの検出に、コ
ンフォーカル顕微鏡法を使用しており、高いS/N比を達
成することができる。これにより、検出感度が向上する
という効果がある。更に、DNAディスクの走査には、DNA
ディスクの回転運動と、光学系12の1軸走査とを組み合
わせることで、X方向とY方向の2軸ステージ走査に較べ
て、容易に走査速度を向上させることができる。これに
より、DNAディスクの読み取り時間を短縮させることが
できるという効果がある。
【００６９】また、第2の実施の形態においては、アド
レスマークを有するDNAディスクを用いることにより、
アドレスマークを判別して特定の区画のスポットを選択
して独立に読み取ることが可能である。これにより、回
転走査と相まって、高速、且つランダムに特定のスポッ
トの読み取りを行うことが可能である。これにより、DN
Aディスクの読み取り時間を短縮させることができると
いう効果がある。
【００７０】このことを利用して、例えば、スポットか
らの信号強度が小さく、積算測定によってS/N比を向上
させようとする場合、全ての走査を繰返すことなく、特
に注目している少数のスポットのみについて走査を繰返
すような読み取り方法を実施することができる。
【００７１】あるいは、1枚のDNAディスクで多種類の検
体に対応できるように多種類のDNAプローブを固定化し
たDNAディスクを大量生産で低コストに作製し、測定時
には、測定したい検体に対応したDNAプローブを有する
スポットのみを測定することによって、DNAアレイを用
いたヌクレオチド配列特定に係る全体のコストを低減さ
せることができるという効果がある。
【００７２】これらのように、一部のスポットのみを選
択することが可能になるので、DNAディスクはアドレス
マークを有していることが好ましい。
【００７３】第2の形態では、説明を簡単にするため
に、単一の読み取り光源のみを示したが、複数の波長で
読み取りを行う場合は、光源、受光素子等を増設した構
成とすればよい。
【００７４】なお、第2の実施の形態による読み取り装
置において、回転に伴いDNAディスク1の表面が変動して
もレンズ18とDNAディスク1の表面との間隔を一定に保つ
フォーカシングサーボ機構を有することが好ましい。こ
れによりDNAディスクの表面が歪んでいて、回転に伴いD
NAディスクの表面が変動する場合でも、蛍光を検出する
ことが可能となるという効果がある。DNAディスク1の表
面とレンズ18との間隔を求める方法としては、非点収差
法、フーコー法、ナイフエッジ法、SSD法等を用いれば
よい。
【００７５】次に本発明による第3の実施の形態のDNAア
レイ製造装置について、図4を参照して説明する。図4
は、第3の実施の形態のDNAアレイ製造装置の概略構成図
である。第3の実施の形態のDNAアレイ製造装置では、第
1の実施の形態のDNAアレイであるDNAディスクを作製す
る場合を例にしている。以下では、第3の実施の形態のD
NAアレイ製造装置をDNAディスク製造装置と呼ぶ。
【００７６】位置検出用光源であるトラッキング／アド
レス用光源26から出射した光は、コリメータレンズ27、
ハーフミラー28を透過し、ハーフミラー29にて反射さ
れ、レンズ30によって集光されてDNAディスク1上のアル
ミ反射面31に照射される。コリメータレンズ27、ハーフ
ミラー29、レンズ30が位置検出用光源から出射される光
を基板に照射する照射光学系を構成する。
【００７７】アルミ反射面31からの反射光は、レンズ3
0、ハーフミラー29を通ってハーフミラー28によってト
ラッキング／アドレス検出光学系32に導入される。レン
ズ30、ハーフミラー29、ハーフミラー28、トラッキング
／アドレス検出光学系32が反射光検出光学系を構成す
る。トラッキング／アドレス検出光学系32は、図3に示
したDNAディスク読み取り装置と同様の方法でトラッキ
ングサーボを行い、アドレスマークを読み取り、DNAデ
ィスク1上の位置座標を出力する。
【００７８】制御装置33は、トラッキング／アドレス検
出光学系32からの位置情報に基づき、光反応性保護基除
去用光源34のオン／オフを制御ことができる。DNAディ
スク製造装置の光学系35は、光源、受光素子、光学素子
が一体化しており、光学系35は図4中に矢印36で示したD
NAディスク1の中心から外周に向かう半径内の任意の位
置に移動できる構成になっている。つまり、DNAディス
ク製造装置はDNAディスク1上に照射される光とDNAディ
スク1との相対的な位置を変化させる移動装置を有して
いる。
【００７９】DNAディスク1は、ガラス表面全体にシラン
カップリング剤を用いてアミノ基が導入されており、更
に、従来技術のフォトリソグラフィー技術によるDNAプ
ローブの作製技術で使用されたものと同様の機能を有す
る光反応性保護基が結合されている。DNAディスク1はス
ピンドル37に固定され、モーター38で回転させられる。
【００８０】トラッキング／アドレス検出光学系32を用
いて、DNAディスク1上の位置を検出し、ヌクレオチドを
結合させたいDNAディスク1上の位置が光スポットの直下
に来たときに、光反応性保護基除去用の光源34をオンに
する。光源34を出た光は、レンズ39、30を透過し、当該
スポットの光反応性保護基を除去する。ここに、結合さ
せたいヌクレオチドの含まれた溶液を導入する。すると
光反応性保護基が除去されたスポットにのみ所定のヌク
レオチドを結合させることができる。これを所望のヌク
レオチド配列が得られるまで繰返すことにより、DNAデ
ィスク1にDNAプローブを固定化する。レンズ30、レンズ
39が光反応性保護基除去用光源から出射される光を基板
に照射する照射光学系を構成する。
【００８１】なお、第3の実施の形態においては、光反
応を用いてオリゴヌクレオチドをDNAディスク表面に固
定化したが、トラッキング用光スポットと既知の位置関
係にあるインクジェット装置や、マイクロスポッティン
グピンを用いてスポットを固定化してもよい。
【００８２】また、第3の実施の形態においては、回転
に伴いDNAディスク1の表面が変動してもレンズ30とDNA
ディスク1の表面との間隔を一定に保つフォーカシング
サーボ機構を有することが好ましい。これによりDNAデ
ィスクの表面が歪んでいて、回転に伴いDNAディスクの
表面が変動する場合でも、DNAプローブを固定化するこ
とが可能となるという効果がある。DNAディスク1の表面
とレンズ30との間隔を求める方法としては、非点収差
法、フーコー法、ナイフエッジ法、SSD法等を用いれば
よい。
【００８３】また、第２及び第３の実施の形態におい
て、トラッキングマークの追従及びアドレスマークの読
み取りを行わない場合、トラッキング／アドレス光学系
は無くてもよい。
【００８４】また、第２及び第３の実施の形態におい
て、トラッキングマークの追従及び／またはアドレスマ
ークの読み取りを行わない場合、第１の実施の形態のDN
Aディスクは、アドレスマーク及び／またはトラッキン
グマークを有しなくてもよい。さらに、アドレスマーク
及びトラッキングマークが無い場合、反射面であるアル
ミ反射膜は、無くてもよく、基板は表面に透明部材が積
層されていなくてよく、スポットは基板の表面に形成さ
れていてもよい。
【００８５】
【発明の効果】本発明によるDNAアレイ、及びDNAアレイ
読み取り装置によれば、コンフォーカル顕微鏡による高
いS/N比を維持したまま、高速にDNAアレイを走査するこ
とができる。これにより、DNAディスクの読み取り時間
を短縮させることができるという効果がある。
【００８６】また、個々のDNAプローブが固定化された
スポットを個別にランダムにアドレスすることができる
ため、積算測定によるノイズの除去を高速に行うことが
できるという効果がある。
【００８７】また、多種類のDNAプローブを有する標準
化したDNAアレイを量産し、必要なスポットのみを測定
の対象とすることによって、DNAチップを用いた検査の
コストを低減させることができるという効果がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】第1の実施の形態のDNAアレイを示す概略構成図
である。図1(a)は第1の実施の形態のDNAアレイ全体を示
す概略構成図であり、図1(b)は図1(a)の四角形4で示さ
れた部分を拡大した模式図である。
【図２】トラッキングマーク間の配列の長さ方向の一列
のスポットを模式に示す図である。
【図３】第2の実施の形態のDNAアレイ読み取り装置の概
略構成図である。
【図４】第3の実施の形態のDNA製造装置の概略構成図で
ある。
【符号の説明】
1 DNAアレイ（DNAディスク） 2 穴 3 基板 5 トラッキングマーク 6 アドレスマーク 7、19、31 アルミ反射層 8 ホウ珪酸ガラス層 9 スポット 10、37 スピンドル 11 サーボモーター 12、35 光学系 14 光源 15、27 コリメータレンズ 16、28、29 ハーフミラー 17、21 ミラー 18、22、30 レンズ 20、32 トラッキング／アドレス検出光学系 23 アパチャー 24 光検出器 25 演算装置 26 トラッキング／アドレス用光源 33 制御装置 34 光反応性保護基除去用光源 38 モーター
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 33/566 Ｇ０１Ｎ 35/02 Ｆ ５Ｄ１１８ 35/02 Ｃ Ｇ１１Ｂ 7/09 Ｂ // Ｇ１１Ｂ 7/09 Ｃ Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ Ｆターム(参考） 2G043 AA04 BA16 CA03 DA02 EA01 FA01 GA07 GB01 GB19 HA01 HA02 HA09 LA01 NA01 NA06 2G058 AA09 CC02 CC03 CC09 CD05 GA02 GC06 4B024 AA01 AA11 AA20 CA09 HA14 4B029 AA07 BB20 CC03 FA15 4B063 QA01 QA08 QA13 QA18 QA19 QQ42 QQ52 QR32 QR55 QR82 QS34 QS39 QX02 5D118 AA06 BA01 BB00 BC04 BC12 CD03 CD07

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】DNAプローブが基板に固定化されている複
    数のスポットを有し、 前記スポットは同心円状または螺旋状に配列されている
    ことを特徴とするDNAアレイ。
  2. 【請求項２】前記スポットは前記配列の長さ方向に対し
    て区画分けされ、 該各区画毎に互いに異なるアドレスマークを更に有し、 該アドレスマークは読み取り可能に記録されていること
    を特徴とする請求項1に記載のDNAアレイ。
  3. 【請求項３】トラッキングマークを更に有し、 前記スポットは前記トラッキングマークに沿って形成さ
    れていることを特徴とする請求項1に記載のDNAアレイ。
  4. 【請求項４】トラッキングマークを更に有し、 前記スポットは前記トラッキングマークに沿って形成さ
    れていることを特徴とする請求項２に記載のDNAアレ
    イ。
  5. 【請求項５】表面が反射面になっている基板の前記表面
    に形成されているアドレスマーク及びトラッキングマー
    クと、 前記基板の表面に積層されている透明部材と、 該透明部材の表面にDNAプローブが固定化されている複
    数のスポットとを有し、 前記トラッキングマークは同心円状または螺旋状に配列
    されていて、 前記スポットは、前記トラッキングマークに沿って配列
    されていて、且つ配列の長さ方向に対して区画分けされ
    ていて、 前記アドレスマークは前記区画毎に形成されていて、前
    記区画毎に互いに異なり、且つ読み取り可能に記録され
    ていることを特徴とするDNAアレイ。
  6. 【請求項６】前記反射面が反射膜であることを特徴とす
    る請求項５に記載のDNAアレイ。
  7. 【請求項７】請求項１から６のいずれかに記載のDNAア
    レイを回転させることによって前記スポットの走査を行
    うことを特徴とするDNAアレイ読み取り装置。
  8. 【請求項８】請求項２、４、５、６のいずれかに記載の
    DNAアレイを回転させることによって前記スポットの走
    査を行い、且つ、前記スポット走査の際に前記アドレス
    マークに従って前記スポットを独立に読み取ることを特
    徴とするDNAアレイ読み取り装置。
  9. 【請求項９】請求項３、４、５、６のいずれかに記載の
    DNAアレイを回転させることによって前記スポットの走
    査を行い、且つ、前記スポットの走査の際に前記トラッ
    キングマークに追従するトラッキングサーボ機能を有す
    ることを特徴とするDNAアレイ読み取り装置。
  10. 【請求項１０】請求項４、５、６のいずれかに記載のDN
    Aアレイを回転させることによって前記スポットの走査
    を行い、前記スポットの走査の際に前記トラッキングマ
    ークに追従するトラッキングサーボ機能を有し、且つ前
    記スポット走査の際に前記アドレスマークに従って前記
    スポットを独立に読み取ることを特徴とするDNAアレイ
    読み取り装置。
  11. 【請求項１１】前記DNAアレイの回転に伴う前記DNAアレ
    イの基板の表面の変動に追従するフォーカシングサーボ
    機構を有することを特徴とする請求項７から１０のいず
    れかに記載のDNAアレイ読み取り装置。
  12. 【請求項１２】DNAアレイを固定し、回転させる回転機
    構と、 光源と、 該光源から出射される光を前記DNAアレイに照射する照
    射光学系と、 前記DNAアレイ上に照射される光と前記DNAアレイとの相
    対的な位置を変化させる移動装置と、 前記DNAアレイからの反射光を検出する反射光検出光学
    系と、 前記DNAアレイのスポットからの蛍光を検出する蛍光検
    出光学系と、 制御装置とを有し、 前記反射光検出光学系は、前記DNAアレイに形成されて
    いるトラッキングマークに基づき前記制御装置によるト
    ラッキングサーボ機能と、前記DNAアレイに形成されて
    いるアドレスマークに基づき前記制御装置によりアドレ
    スの読み出しを行う機能とを有し、 前記蛍光検出光学系は、光検出器と、該光検出器へ前記
    蛍光を選択的に通過させるアパチャーとを有し、前記光
    検出器からの信号が前記制御装置に入力し、前記スポッ
    ト走査の際に前記アドレスマークに従って前記スポット
    を独立に読み取ることを特徴とするDNAアレイ読み取り
    装置。
  13. 【請求項１３】前記反射光検出光学系は、前記DNAアレ
    イの回転に伴う前記DNAアレイの表面の変動に追従する
    フォーカシングサーボ機能を更に有することを特徴とす
    る請求項１２に記載のDNAアレイ読み取り装置。
  14. 【請求項１４】基板を回転させながら、スポット状にDN
    Aプローブを固定化することにより、前記基板上に前記D
    NAプローブの複数のスポットが形成されたDNAアレイを
    製造することを特徴とするDNAアレイ製造装置。
  15. 【請求項１５】前記DNAアレイがトラッキングマークを
    更に有し、 前記DNAプローブの固定化の際に前記トラッキングマー
    クに追従するトラッキングサーボ機能を有することを特
    徴とする請求項１４に記載のDNAアレイ製造装置。
  16. 【請求項１６】前記DNAアレイは読み取り可能なアドレ
    スマークを更に有し、 前記スポットへの前記DNAプローブの固定化の際に、前
    記アドレスマークに従って、前記スポットへの前記DNA
    プローブの固定化を独立に行うことを特徴とする請求項
    １４または１５に記載のDNAアレイ製造装置。
  17. 【請求項１７】前記基板の回転に伴う前記基板の表面の
    変動に追従するフォーカシングサーボ機能を有すること
    を特徴とする請求項１４から１６のいずれかに記載のDN
    Aアレイ製造装置。
  18. 【請求項１８】基板を固定し、回転させる回転機構と、 位置検出用光源と、 該位置検出用光源から出射される光を前記基板に照射す
    る照射光学系と、 前記基板上に照射される光と前記基板との相対的な位置
    を変化させる移動装置と、 前記位置検出用光源から出射される光による前記基板か
    らの反射光を検出する反射光検出光学系と、 前記基板上にスポット状にDNAプローブを固定化する装
    置と、 制御装置とを有し、 前記反射光検出光学系は、前記基板上に形成されている
    トラッキングマークに基づき前記制御装置によるトラッ
    キングサーボ機能と、前記基板上に形成されているアド
    レスマークに基づき前記制御装置によりアドレスの読み
    出しを行う機能とを有し、 前記基板上の所定の位置に所定のDNAプローブを固定化
    するため、前記DNAプローブを固定化する装置が前記制
    御装置により制御されていることを特徴とするDNAアレ
    イ製造装置。
  19. 【請求項１９】基板を固定し、回転させる回転機構と、 位置検出用光源と、 光反応性保護基除去用光源と、 前記位置検出用光源から出射される光を前記基板に照射
    する照射光学系と、 前記光反応性保護基除去用光源から出射される光を前記
    基板に照射する照射光学系と、 前記基板上に照射される光と前記基板との相対的な位置
    を変化させる移動装置と、 前記位置検出用光源から出射される光による前記基板か
    らの反射光を検出する反射光検出光学系と、 制御装置とを有し、 前記反射光検出光学系は、前記基板上に形成されている
    トラッキングマークに基づき前記制御装置によるトラッ
    キングサーボ機能と、前記基板上に形成されているアド
    レスマークに基づき前記制御装置によりアドレスの読み
    出しを行う機能とを有し、 前記基板上の所定の位置に所定のDNAプローブを固定化
    するため、前記光反応性保護基除去用光源のオンオフが
    前記制御装置により制御されていることを特徴とするDN
    Aアレイ製造装置。
  20. 【請求項２０】前記反射光検出光学系は、前記基板の回
    転に伴う前記基板の表面の変動に追従するフォーカシン
    グサーボ機能を更に有することを特徴とする請求項１８
    または１９に記載のDNAアレイ製造装置。
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