JP2000513730A - スタノール組成物及びその用途 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
主要成分としてのシトスタノールに加えて、相当な量の少なくとも10%のカンペスタノールも含有するスタノール組成物が、食用産物に取り入れた時に効果的に血清コレステロールレベルを低下させることが分かった。エステル化によって、前記組成物は食用油脂または脂肪含有食品において特に有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
スタノール組成物及びその用途
発明の属する分野
本発明は、特に血清コレステロールレベルを低下させる物質として用いるため
の植物スタノールのシトスタノール含有組成物に関する。本発明は食用油脂及び
脂肪含有食物に有利に用い得る、相当するエステル化された形の組成物にも関す
る。
発明の背景
植物ステロールはすべての植物の必須成分である。植物におけるそれらの機能
は哺乳動物におけるコレステロールの機能に似ている。植物群における最も豊富
な植物ステロールは、β−シトステロール、カンペステロール及びスチグマステ
ロールである。これらの植物ステロールの化学構造はコレステロールの化学構造
に非常に似ていて、その相違は分子の主要構造の側鎖に生じる。たとえば、コレ
ステロールに比較すると、シトステロールの側鎖は更にエチル基を含有し、カン
ペステロールの側鎖は更にメチル基を含有する。
1950年代から、植物ステロールは血清コレステロールレベルを効果的に低下さ
せることが知られている。比較的小量(1日に数g)を投与した時ですら、胆汁
及び食物コレステロールの両方の吸収性を効果的に低下させ、したがって、血清
総コレステロール及びLDL−コレステロールレベルを低くする(12,28、さらに2
7,32参照)。コレステロール吸収の制限が起こるメカニズムはいまだ詳細には
分かっていないが、植物ステロールがミセル相からコレステロールと置換し、そ
れによってその吸収を妨げるものと推測されている。
事実上、すべての初期の研究においては、シトステロールまたはその水素化され
た形のシトスタノールが、興味ある主要な植物ステロールであった。しかしなが
ら、試験された製剤のステロールの組成は文書で良く証明されていないし、ほと
んどの研究で用いられた製剤は種々の量の他のステロールも含有していた。
植物ステロールは、天然成分の植物油脂であるから、血清コレステロールを低
下させる安全な方法と考えられてきた。さらに、健康な患者の腸からの吸収は限
定され、吸収された限定された量が体から胆汁に排泄される。植物ステロールの
吸収速度は個体の間で及び異なった植物のステロールの間で変るが、健康なヒト
については通常、5%より低い植物ステロールが消化管から吸収される(27)。
しかしながら、10%までの食物カンペステロールが吸収されることが立証されて
いる(20)。
少数のまれな病気、たとえば、シトステロール血症(sitostelolemia)におい
ては、植物ステロールは非常に効率良く吸収され、胆汁ルートを経由する体から
の排出も損なわれる。シトステロール、カンペステロール並びにそれらの飽和形
のシトスタノール及びカンペスタノールの血清レベルも高く上昇する。高められ
たレベルの飽和スタノールは、より効率的な吸収というよりも、おそらくより効
率的な内因性の合成による(10,27)。治療しなければ、シトステロール血症は
すでに若年において、黄色腫症及び冠状心臓病(coronary heart disease)に至
る。この病気の人々に対しては、通常食物に存在しているよりも大量の不飽和植
物ステロールの投与は危険な健康結果に導くかもしれない。
リー及びリー(25)は、血漿脂質及びリポ蛋白質濃度についての3つの異なっ
たシトステロール製剤の影響を試験した。その製剤は、サイテリン(Cytellin)
であって、60〜65%のシトステロール及
び35〜40%の他のステロール、主にカンペステロールを含有する市販の製剤(El
i Lilly Co.米国)であった。3回投与に分割した1日当り18gの平均投与量は
血漿総コレステロールにおける平均10.5%の降下及びLDL−コレステロールにお
ける15%の降下をもたらした。しかしながら、血漿中にほんの微量のカンペステ
ロールを含有する植物ステロールが正常に検出される時(10,33)、リー及びリ
ーにより試験された患者ではカンペステロールの血漿濃度は4〜21mg/dlに変化
した(25)。この検討において、著者は、カンペフェノールのアテローム発生性
が未知であるから、彼らの研究で用いたサイテリン製剤のような比較的に高カン
ペステロール含有のシトステロール製剤を用いることは勧められないと非常に強
く述べていた。
さらに、リーらは大豆油及びトール油からの植物ステロールの血液コレステロ
ールレベルを低下させる効能を研究した(26)。彼らは各植物ステロールの2つ
の異なった物理的形態、すなわち、懸濁液及び粉末を用いた。大豆ステロールは
60〜65%のシトステロール及び35%のカンペステロールからなり、1日当り平均
18g(9〜24gの範囲)のステロールの1日投与量を3回の等しい投与量で与え
た。ほんの約5%のカンペステロールを有するトール油製剤をこの研究で用いた
。1日投与量3gの両トール油製剤(粉末及び懸濁液)を試験した。さらに6g
の投与量のトール油ステロール懸濁液を試験した。
両方の物理的形態の大豆ステロール及び粉末形態のトール油ステロールは血漿
コレステロール含有量を平均12%低下させた(26)。しかしながら、初期に既に
立証された比較的に高い吸収性のカンペステロールもこの研究において認められ
た。試験した5患者において、血漿カンペステロールレベルは5〜21mg/dl(平
均16mg/dl)
の範囲に及んだ。したがって、再び、たとえ大豆ステロールのコレステロール低
下効果が著るしいことが立証されても、著者は、コレステロール低下剤としてそ
れを用いることを勧めなかった。それどころか、彼らは、植物ステロール医薬製
剤は最小限のカンペステロール及び最大限のシトステロールを含有すべきである
ことを勧めた。上記2つの研究に基づいて、植物油由来のステロール、たとえば
大豆ステロールを用いることは強力に勧めることができないと結論することがで
きる。
飽和植物ステロール、たとえば、シトスタノール及びカンペスタノールは、ほ
とんどの植物油中にほんの微量存在する。しかしながら、トール油ステロールは
10〜15%のシトスタノール、すなわち、飽和形のシトステロールを含有する。シ
トスタノールはシトステロールの二重結合の水素添加によっても作ることができ
る。実験的な動物及びヒトになされた最新の研究では、シトスタノールはシトス
テロールよりもコレステロール低下剤として効果があることが立証された(8,
16,17,19,36)。
シトスタノールのさらなる利点は、事実上非吸収性であることである。いくつ
かの研究(たとえば、9,16,17,21)は、シトスタノールが実際上非吸収性で
あるのに対し、少量(<5%)のその不飽和形のシトステロールは吸収される(
33)ことを立証した。同様に、インビトロの研究では、アームストロング及びカ
ーレイ(6)は飽和形のコレステロールであるコレスタノールはコレステロール
より疎水性で吸収性が少ないことも立証した。
シトスタノールが、ほとんどの通常の植物ステロール源の水素添加により作ら
れる際、他の飽和植物ステロール、すなわち、カンペスタノールもカンペステロ
ールから生成する。最近まで、このスタノールの吸収性及びあり得る低コレステ
ロール血作用について比較
的に少ししか知られていなかった。飽和ステロールはそれらの不飽和形よりも吸
収性が低いという上記データに基づいて、カンペスタノールは事実上非吸収性で
あるかもしれないと仮定できるだろう。
種々の植物ステロールの吸収性を研究するために、ハイネマンら(20)は、腸
灌流により、ヒトにおけるコレステロールの腸吸収を、カンペステロール、シト
ステロール、スチグマステロール並びに低濃度のシトスタノール及びカンペスタ
ノールの腸吸収と比較した。種々の植物ステロールの吸収割合は、平均、シトス
テロールについては4.2%、スチグマステロールについては4.8%、カンペステロ
ールについては9.6%、カンペスタノールについては12.5%であり、異なる植物
ステロールの間で変化することをその結果が示した。10人の男性患者において吸
収効能の間の大きな変動が検出された。
このようにハイネマンら(20)によると、カンペスタノールは、その不飽和形
であるカンペステロールよりも効率的に吸収されることを見い出した。これは、
飽和ステロール(シトスタノール、コレスタノール)が、その不飽和のもの(シ
トステロール、コレステロール)よりも吸収性が低いだろうと説明した初期に引
用された研究に基づく仮定と反する。この理由は不明のままである。けれども、
ハイネマンら(20)は、この矛盾する結果についての理由は、アームストロング
及びカーレイ(6)の研究はインビトロ条件でなされ、疎水性理論がミセル結合
における主要な因子であり、及び/または吸収はインビボ条件においては妥当で
ないかもしれないことかもしれないと推測した。しかしながら、この推測は、シ
トステロールの吸収性に比べてシトスタノールが乏しい吸収性を示したいくつか
の研究がインビボ条件でなされたという事実を説明しない。したがって過去の結
果と矛盾するハイネマンら(20)の結果は前記著者ら
により説明されないままであった。
スガノら(34)は、コーンステロール(組成:カンペステロール31%、スチグ
マステロール4%及びシトステロール65%)とコーン油ステロール混合物の水素
添加によって得られたコーンスタノール(組成:カンペスタノール31%及びシト
スタノール69%)の低コレステロール血活性を研究した。2つの実験をラット
で実施した。コレステロール(規定食の1%)を摂取した時、ステロール及びス
タノールは両方共、規定食の0.5〜1%のレベルで、低コレステロール血効果を
示した。最初の実験では、フィトステロール及びフィトスタノールの低コレステ
ロール血効果には、顕著な差が見られなかった。しかしながら、2回目の実験で
は、同じ規定食のレベルで、フィトスタノールは、フィトステロールよりも血漿
コレステロール濃度を低下させるのにかなり大きい能力を示した(統計的に有意
、p<0.02)。さらに、1.0%のスタノール規定食で飼育されたラットの血漿コ
レステロールレベルは、コレステロールのない規定食で飼育されたラットのそれ
よりも有意に低い(p<0.02)。これは、1.0%のステロール規定食で飼育され
たラットには認められなかった。
スガノら(34)は、高含量のシトスタノール及び低含量のカンペスタノールを
有するスタノール混合物(トール油ステロールに基づく)と、相当に高いレベル
のカンペスタノールを有するスタノール混合物(植物油ステロールに基づく)の
間に低コレステロール血効果において差を認めなかった。彼らは不飽和ステロー
ル混合物と相当する飽和スタノール混合物の低コレステロール血効果を比較した
。この研究グループによりなされた後の研究は、シトスタノールのコレステロー
ル低下効果に特異的に焦点を合せており、そしてシトステロールと比較した(21
,22,23,35)。事実上、後の刊行物(
23)では、彼らは、不飽和ステロールに比較した飽和ステロール(カンペスタノ
ールを包含する)の低コレステロール血効果を何ら議論することなく、β−シト
ステロールと比較したβ−シトスタノールの低コレステロール血効果のみに言及
している上記フィトスタノールの研究(34)に言及している。上述の後の研究で
は、高含量のシトスタノール(>90%)を有する代表的な組成の水素添加トール
油ステロールを有するステロール混合物が用いられた。
ミーチネン及びファンハーネン(30)は、脂肪酸エステル型のシトスタノール
は、血清コレステロールレベルを低下させるのに遊離のシトスタノールより効果
があることを立証した。後の研究は、毎日の規定食の一部としてシトスタノール
エステルを用いることは、血清総コレステロール及びLDL−コレステロール濃度
を低下させる効果的な方法であることも立証した(13,14,15,31,37,38)。
遊離スタノールの代りにスタノールエステルを用いる利点は、スタノールエステ
ルは脂肪溶解性であって、したがって、最終製品の味、風味または物理的性質を
変えずに、広範囲の食物に容易に取り入れることができることでもある。シトス
タノール脂肪酸エステルの製造方法及び食物に脂肪溶解性スタノールエステルを
用いることは米国特許第5,502,045号明細書(2)に記載されており、参照によ
り本明細書に組み込まれる。
ストラウブ(3)は、スタノールを食用溶解補助剤(solubilityagent)、有
効量の適切な抗酸化剤及び有効量の適切な分散剤と混合する、食品添加組成物を
製造する方法に、飽和スタノール(シトスタノール、クリオナスタノール、22,
23−ジヒドロブラシカスタノール、カンペスタノール及びそれらの混合物)を用
いることを示唆する。これらの食品添加剤は、コレステロールを含有する食物及
び飲料、たとえば、肉、卵及び日常の製品からのコレステロールの
吸収を減少させることを意図している。しかしながら、この特許には、いかなる
臨床的効果または飲食物のステロールの吸収のいずれかを示すデータも提示され
ていない。
ユーグスターら(1)は、少量のステロール、それらの脂肪酸エステル及びグ
ルコシドを腫瘍の治療のために用いることを教示する。ユーグスターらにより提
案された製造方法は、N,N’−カルボニルジイミダゾール、塩化チオニルのよ
うな危険な化学試薬及びテトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホルムまたはジ
メチルホルムアミドのような溶媒が関係するものである。ユーグスターらはこれ
らの物質を飲食物及び食品添加物として用いる可能性について論評するが、低コ
レステロール血効果に関するいかなるデータも提示しないし、これらの用途に及
ぶいかなる請求項も作成していない。ユグスターらの開示から、どのようにして
最終製品を精製して食物成分として用いるのに十分に純粋なステロールエステル
を十分に大量に得るか明瞭な説明を得るのは困難である。言及された唯一の精製
方法は薄層クロマトグラフィーと高速液体クロマトグラフィーである。これが事
実なら、ユーグスターらによる特許に関係する製造方法は少量のみに限定される
。
米国特許第3,751,569号(4)は、ヒトにおける血清コレステロールレベルを
低下させる目的で、調理油に植物ステロール脂肪酸エステルを添加することを開
示している。遊離ステロールのエステル化に用いるために、その特許は食物級の
製品の製造のための必要条件を決して満たさない方法を提案している。この特許
によると、遊離ステロールと脂肪酸無水物との間で触媒として作用する過塩素酸
を用いてエステル化を行なう。用いられた触媒及び試薬は食物の工程には許容で
きない。さらに、この特許は天然の植物ステロールのみの脂肪酸エステルに関す
る。ドイツ特許DE 2248921号(5)で提
案された、油脂に存在するステロールの化学的エステル交換技術によるエステル
化方法は食物の工程の基準を満たす。この特許では、遊離のステロールと過剰の
脂肪酸エステルを油または脂肪の混合物に加え、その後、全脂肪混合物を普通に
知られているエステル交換技術によりエステル交換する。生じる脂肪混合物にお
いては、実質上すべての遊離ステロールが脂肪酸エステルに変換した。この目的
は、植物及び動物油中の遊離ステロールを加工の間に起こり得る変化に対して保
護することである。
初期のデータは、主要な植物ステロールの一つである、カンペステロールが比
較的に効率的に吸収されることを示す。したがって、最小限の含量のカンペステ
ロールを有する植物ステロール混合物を用いるべきであることが勧められている
。これは実際には高含量のシトステロールを有するステロール混合物、たとえば
トール油ステロールを用いることに至る。
スタノールに関するほとんどの著作はシトスタノールのみを取り扱っていた。
カンペステロールの飽和形である、カンペスタノールがカンペステロールまたは
シトステロールよりも容易に吸収される(それぞれ、12.5%、9.6%及び4.2%)
ことを示す、ハイネマンらの研究(20)は、「上昇した」レベルのカンペスタノ
ールを有する飽和ステロール混合物はカンペスタノールの吸収により安全でない
という「コンセンサス」をもたらした。この明らかな証拠は、スタノール(シト
スタノール)の使用に及ぶすべての臨床的研究は、高レベルのシトスタノール及
び低レベルのカンペスタノールを有するステロール混合物に基づいていることで
ある。
シトステロールの飽和形であるシトスタノールが、血液コレステロールレベル
を低下させるのに相当する不飽和シトステロールよりも効果があることは多くの
研究(たとえば8,17,18,19,23,36
)から確立された事実である。さらに飽和ステロールは非常に限定された量で吸
収され、そのことは飽和ステロールの使用を母集団基盤に関して、コレステロー
ルを低下させる安全な手段とする。不飽和ステロールの内、特にカンペステロー
ルは、上昇したレベルのカンペステロールを有するステロール混合物(たとえば
植物油に基づくステロール混合物)を使用しないように強力な勧めを必要とする
ほど多量に吸収される(25,26)。
したがって、食物に加える物質として、いかなる相当な量のカンペスタノール
を用いることにも反対する強い先入観があり、これが、フィトステロール含有原
料の範囲を比較的微量のカンペステロール及びその飽和形であるカンペスタノー
ルを含有するものに厳粛に制限した。
発明の簡単な説明
この発明は、血清コレステロールレベルを低下させるための、シトスタノール
を主要な成分とするが、遊離形または脂肪酸エステルとしてエステル化されたの
いずれかの相当な量のカンペスタノールを含有する植物スタノール組成物に関す
る。
本発明はさらに血清コレステロールレベルを低下させるための飲食成分として
の食用産物中に、シトスタノールを主要成分とするが、相当な量のカンペスタノ
ールまたはその脂肪酸エステルも含有するスタノール組成物の使用に関する。
本発明の目的は、血清におけるコレステロールレベルを調節することを意図す
る食用産物、特に食用油脂及び脂肪含有食物のための物質の製造に有用な植物原
料の範囲を広げることである。本発明は、これらの目的のための原料として、シ
トステロールに加えて相当な量のカンペステロールも含有する植物油脂を用いる
ことを可能に
する。
本発明の組成物の製造に用いるための適切な原料は、たとえば、コーン、大豆
及びセイヨウアブラナの種子であるが、カンペステロールの多いフィトステロー
ル組成物を有する他の植物も用いることができる。
本発明の新規な組成物及び特にそのエステル化された形は、食物物質、たとえ
ば調理油、マーガリン、バター、マヨネーズ、サラダドレッシング、ショートニ
ング、チーズ(未熟成及び熟成チーズを包含する)及び他の脂肪含有食物中に導
入することができる。
本発明の組成物は、上記のように消費することもできる。
発明の詳細な説明
本発明によると、植物スタノール組成物はその主要成分であるシトスタノール
に加えて相当な量の少なくとも10%のカンペスタノールも含有する。
この組成物は好ましくは、20%〜40%の、最も好ましくは25%〜35%程度の、
たとえば約30%のカンペスタノールまたはその脂肪酸エステルを、組成物をエス
テル化して親油性にさせた時に含有する。
本明細書を通して、すべてのパーセントは、別な風に特定されてなければ重量
で示してある。本明細書において、かっこに入った数字は、添付の参考文献リス
ト中に列挙された刊行物に関する。
驚くべきことにそして、広く流通している先入観に反して、得られたデータは
、主要成分としてシトスタノールを含有するが、相当な量のカンペスタノールを
含有する水素添加されたスタノール混合物は、90%を超えるシトスタノールと低
レベルのカンペスタノールを含有するスタノール混合物と少なくとも同じ位有効
であって、カ
ンペスタノールはコレステロールの吸収を低下するのに少なくともシトスタノー
ルと同じ位有効であることを示す。さらに、血清スタノール分析からのデータは
、カンペスタノールは本質的に未吸収のまま残存し、血清含量はシトスタノール
よりも約40%小さいことを明らかに示す。したがって、主要成分としてシトスタ
ノールを含むが相当な量のカンペスタノールを含有するスタノール混合物は、少
なくとも慣用のトール油に基づくスタノール混合物と同じ位安全であると考えな
ければならない。このデータは、上昇した量のカンペスタノールを有するスタノ
ール混合物の効能及び安全性に関する現在通用している意見と著るしい対照をな
している(20,27,34参照)。
米国特許第5,502,045号明細書(2)はシトスタノールの脂肪酸エステルは、
遊離のシトスタノールよりも血液コレステロールレベルを低下させるのに効力が
あることを示した。後の研究は、脂肪溶解性シトスタノール脂肪酸エステルを含
有するマーガリンのコレステロール低下効果を明確に確認した(たとえば31)。
遊離スタノールの代りにスタノール脂肪酸エステルを用いることは、スタノー
ル脂肪酸エステルのみが、消化管からの飲食物及び胆汁コレステロールの両方の
吸収を低下させるのに有効なレベルに達するのに十分に高い濃度で食用油脂に溶
解するという理由で、これらを種々の脂肪含有食製品中に広く用いることは重要
である。
食用油脂へのスタノールエステルの溶解度は35〜40%であるのに対し、食用油
脂への遊離ステロールの溶解度は21℃の温度でのみ最高2重量%に限定される(
24)。種々の界面活性剤、溶解補助剤または分散剤を用いることによってもっと
多量に取り込むこともできるであろうが、これらの物質を使用しても脂肪溶解性
を確実とはしない。上記物質を用いることは通常制限されているか、または法律
で禁止すらされている。さらに1%のレベルの遊離ステロールは脂肪または油の
物性に影響を及ぼし、製品の構造及び物性に変化を引き起こす。脂肪混合物の物
性は混合物の脂肪酸組成を変えることにより容易に変更できるから、これはスタ
ノール脂肪酸エステルを用いる時に問題とならない。
本発明において記載したように、スタノール脂肪酸エステルはマーガリンやス
プレッドよりも他の食品に容易に組み込むことができることは明らかである。米
国特許第5,502,045号(2)はさらに可能性ある用途の例を示す。しかしながら
、スタノール脂肪酸エステルを広範囲の食物、特に脂肪含有食物に加えることが
できることは当業者に明らかである。
スタノールの脂肪酸エステルを製造する多くの方法が提案されている。これら
の方法の欠点は、ほとんどすべてのそれらの方法が試薬を用いることであって、
それは食物における主要栄養素に用いることを意図する製品の生産には許容でき
ない。塩化チオニルまたは脂肪酸の無水物誘導体のような毒性の試薬を用いるこ
とが普通である。
ステロールのスタノール脂肪酸エステルを製造する好ましい方法は米国特許第
5,502,045号(2、参照により組み入れる)に記載さている。この手順は食用油
脂工業に広く用いられているエステル交換方法に基づく。このエステル化方法は
、遊離スタノール、脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステル混合物及びナトリウム
エトキシド以外の物質は用いないという点で、以前の方法から有利に異なる。そ
の方法の1つの重要な特徴は、その反応剤の1つである脂肪酸エステルを過剰に
用い、それが、用いられた条件下(真空5〜15mmHg)でスタノールを溶解する、
溶媒として機能することである。その反応は脂肪酸エステル及びスタノール脂肪
酸エステルの混合物をもた
らす。スタノール脂肪酸エステルは真空蒸留(過剰の脂肪酸エステルを除去する
)により、ほとんど純粋なスタノール脂肪酸エステルに容易に濃縮できる。代り
に、混合物自体を脱臭工程を実施する前に、最終脂肪混合物に加えることができ
る。
スタノールは少量、天然に、たとえば、小麦、ライ麦、コーン及びトリチカレ
に見い出され、したがって日常の食物に少量(11,14)、見い出すことができる
。スタノールは天然のステロール混合物の水素添加より容易に製造できる。トー
ル油ステロール混合物だけが自体、食物用途に用いるのに十分な高純度(ステロ
ール含量>98%)で1996年初期に市販されていた。相当な量のカンペステロール
を有する植物ステロール、たとえば植物油基礎ステロール混合物は、たとえば、
植物油蒸留物からのトコフェロール生産の副産物として得ることができる。得ら
れた植物ステロールを、従来公知の水素添加技術、たとえば有機溶媒中でPd/C
触媒を用いることに基づく技術(7、参照により本明細書に組み込まれる)によ
り、スタノールに変換できる。広範囲のPd触媒及び溶媒が水素添加を実施するの
に用いることができることは当業者に明らかであり、最適条件下で行った時、ほ
んの少量の未変換不飽和ステロールが残存すると同時に、低レベルでの(<1.5
%)での典型的な脱ヒドロキシル化副産物であるスタン及びステンの生成は相変
わらずである。
本発明は、高レベルのシトスタノール(一般にコレステロールの吸収を低下さ
せ、そしてそれにより血清コレステロールレベルを低下させるのに最も安全で、
最も効果があると当業者によりみなされている)を含有するスタノール混合物と
相当な量のカンペスタノールを含有するスタノール混合物の低コレステロール血
効果を対比する。本明細書では、初めて、ヒトにおける植物油基礎スタノールの
低コレステロール血効果を報告した。本発明は相当な量のカンペス
タノール(10%を超え、そして好ましくは約30%)を有するスタノール混合物は
、高レベルのシトスタノールを有するスタノール混合物と少なくとも同じ位有効
であることを初めて示した。更に、本発明の結果は、ハイネマンら(20)により
報告されたことと反して、カンペスタノールが事実上吸収されないことを明らか
に示している。
臨床的研究
植物油スタノールエステル及びトール油スタノールエステルマーガリンの低コ
レステロール血効果を研究するために、2週間の流出期間を有する5週間二重盲
クロスオーバー試験を設計した。研究の試験準備は次のとおりであった。
干渉研究の試験準備
1〜6の数は家庭の規定食(1,2)、第1干渉期間後(3,4)及び第2干
渉期間後(5,6)に集めた血液試料を示す。VE=植物油基礎スタノールエステ
ルマーガリン、TS=トール油基礎マーガリン。
適度に上昇したコレステロールレベル(平均6.12±0.61ミリモル/l)の24時
間志願の食道楽の健康な女性が、日常の食事の一部と
して、任意の順序で試験マーガリンを1日当り約25g(250g桶/10日)を消費
した。血清脂質(総コレステロール、LDL−コレステロール、HDL−コレステロー
ル及びトリグリセリド)及び血清ステロール含量を家庭の規定食で、各試験期間
の後で測定した。血液試料を2回、家庭の規定食から1週間離れて及び、各試験
マーガリン期間の終りに採った。得られた血清脂質値を下表1に示す。
表1. 家庭の規定食の間並びに植物油スタノールエステルマーガリン(VS)及
びトール油スタノールエステルマーガリン(TS)を用いた5週間処置後の血清脂
質濃度(ミリモル/l、平均±標準誤差)。(n=24)。 両試験マーガリンは血清脂質に好ましい変化をもたらした。LDLコレステロー
ル値の低下及びHDLコレステロール値の増加は統計学的に有意(p<0.05または
それより小)である。さらに、植物油基礎ステロールエステルは、総コレステロ
ールの統計学的低下をももたらした。得られた総コレステロール及びLDLコレス
テロールの低下は、トール油基礎スタノールエステルマーガリンに比較して、植
物油基礎スタノールエステルマーガリンを用いた方が大きかった。トリグリセリ
ドレベルの変化は得られなかった。得られた血清脂質の結果は、スタノール部分
中に本質的な量のカンペスタノールを含有する植物油スタノールエステルマーガ
リンは、トール油スタノールエステルマーガリンよりもなおいっそう効果的であ
るかもしれな
いことを示す。トール油スタノールエステルマーガリンは、初期の研究(14,15
,31)においては、有効な低コレステロール血効果を示した。したがって、この
研究のクロスオーバー設計に基づき、植物油基礎スタノールは少なくともトール
油基礎スタノールの同じ位有効な低コレステロール効果を示していると結論する
ことができる。
血清ステロール濃度を過去に出版された方法(29、参照により本明細書に組み
入れる)によって、気−液クロマトグラフィーで定量した。各期間で採取された
血液試量からの2つの血清脂質の平均を計算した。家庭の規定食で、そして各試
験期間後の平均血清植物ステロール濃度及びこれらの濃度に認められた平均変化
に関するデータを下表2及び3に示す。
表2. 家庭の食事の間及び各干渉期間後の血清植物ステロール濃度(平均±標準
誤差、μg/dl)(n=24)。植物油基礎スタノールエステルマーガリン、TS=ト
ール油基礎スタノールエステルマーガリン。
表3. 血清植物ステロール濃度(μg/dl)における平均変化(±標準誤差)(n
=24)。VS=植物油基礎スタノールエステルマーガリン、TS=トール油基礎スタ
ノールエステルマーガリン、HD=家庭の規定食。
両試験マーガリンは顕著に血清カンペステロール及び血清シトステロールレベ
ルを低下させた。カンペステロールの血清濃度はヒトにおける腸コレステロール
吸収を反映することが知られている(29,30)。したがって、カンペステロール
が低ければ低いほど、腸内コレステロールが吸収されたパーセントも低い。
研究期間中の著るしい血清コレステロールレベルの低下(25〜28%)は、両ス
タノールエステルマーガリンがコレステロールの腸吸収を減少させることを示し
ている。さらに、植物油スタノールエステル期間後の平均血清カンペスタノール
濃度が家庭の規定食で、及びトール油スタノール期間後よりも著るしく高い一方
、血清シトスタノール濃度に差が見られなかった。しかしながら、カンペスタノ
ールの絶対濃度はシタノールのほんの約63%であり、それは一般に事実上非吸収
性とみなされる。このカンペスタノールの低血清濃度はカンペスタノールの吸収
が非常に限定されていることを明らかに示しており、これはハイネマンら(20)
により提示された結果と矛盾する。このように、高レベルのシトスタノール含有
スタノール混合物はヒトの摂取に安全とみなされるから、本質的な量のカンペス
タノールを含有するスタノール混合物は、カンペスタノールがシトスタノールの
ように事実上非吸収性であるという事実に基づき等しく安全であるとみなされね
ばならない。
本発明のスタノールエステル組成物及び上記臨床的研究に用いられたマーガリ
ンの製造は次の実施例中に詳細に開示されている。
例1. ステロール混合物の水素添加
植物油蒸留物から得られた市販のステロール混合物(組成:ブラシカステロー
ル2.7%、カンペステロール26.7%、スチグマステロール18.4%、シトステロー
ル49.l%及びシトスタノール2.9%)を試験規模の反応器(25l)で水素添加し
た。26gの繊維状Pd触媒(Smop-20:Pd含量10重量%、Smoptech.Turku, フィ
ンランド国)、26gの触媒の活性化のための水及び11.7kgのプロパノールを反応
器に送り込んだ。反応器に窒素を流し、触媒の活性化を1バールの圧力の水素ガ
スの下で65℃の温度で30分行なった。活性化後、混合物を40℃に冷却し、その後
1.3kgのステロール混合物を加えた。
プロパノール ステロール混合物を窒素雰囲気下、65℃まで加熱し、その後窒
素を水素で置換した。水素での通気を行なった後、水素添加反応を1バールの水
素圧で行なった。通常の変換時間は約120分である。変換はアリコート(HPLCに
より分析される)を採取することにより容易に監視できる。
水素圧を下げ、反応器を窒素で通気した。繊維状触媒を窒素圧を用いて濾出し
た。プロパノール スタノール混合物を残して10℃で1晩結晶化させ、その後ス
タノール結晶を真空濾過し、そのかたまりを0.5kgの冷プロパノールで洗浄した
。得られたスタノール混合物を真空の戸棚中で60℃で乾燥させた。収率は75%で
、得られたスタノール混合物の組成は毛管ガスクロマトグラフィーにより次のと
おりであった。カンペステロール0.2%、カンペスタノール28.9%、シグマステ
ロール0.1%、シトステロール0.2%、シトスタノール70.l%。ブラシカステロー
ルは、カンペスタノールのエピマーで
ある、24β−メチルコレスタノールに水素添加されるが、これらはキラリティー
によって分離できない、通常の毛管ガスクロマトグラフィー手順では同じピーク
に現われるから、通常カンペスタノールとして計算される。最初のステロール混
合物に基づいて、24β−メチルコレスタノールの量は2.7%であるべきである。
例2. スタノール脂肪酸エステルの製造
スタノール脂肪酸エステル混合物を実験室規模で製造した。例1で示された水
素添加手順により得られた数バッチをいっしょにすることにより得られた6kgの
スタノールを60℃で1晩乾燥させ、8.6kgの低エルカ酸セイヨウアブラナ種子(L
EAR)油メチルエステル混合物でエステル化した。用いられたスタノール混合物
のステロール組成は次のとおりであった。カンペステロール0.4%、カンペスタ
ノール(+24β−メチルコレスタノール)29.7%、スチグマステロール0.l%、
シトステロール0.4%及びシトスタノール68.0%。混合物のスタノール含量は98.
2%であった。エステル化を次のとおり行なった。
スタノールと低エルカ セイヨウアブラナ種子油脂肪酸メチルエステル5〜15
mmHgの真空下90〜120℃で反応容器中で加熱した。1時間の乾燥後、21gのナト
リウムエトキシドを加え、反応を約2時間継続した。90℃の30%の水(重量で)
を加えることにより触媒を破壊した。相分離後、水相を除去し、2回目の洗浄を
行なった。水相の分離後、油相を200rpmの撹拌作用を用いて95℃で真空乾燥した
。スタノール脂肪酸混合物を20分間30mmHgで、110℃の温度で1%
200rpmの撹拌作用下に軽く漂白した。漂白土類を濾出し、得られた脂肪酸メチル
エステル及びスタノール脂肪酸エステルの混合物を、自体脱臭前に脂肪混合物に
加えるか、または過剰のメチルエステル
を真空下に蒸留で取り除く。したがって、混合物は脱臭されて、無味のスタノー
ル脂肪酸エステル混合物を得ることができ、それを自体種々の食物製造工程に加
えることができる。
エステル化工程の変換は高速HPLC方法で測定して>99%で、収率は95%の範囲
である。
例3. 臨床的研究のためのマーガリンの製造
トール油スタノール脂肪酸エステル及び植物油基礎スタノール脂肪酸エステル
を有する80%マーガリンをGerstenberg & Agger 3×57実験室規模のパーフェク
ター(perfector)で製造した。トール油スタノール脂肪酸エステルをRaision Mar
gariini(フィンランド国)によるBenecol(登録商標)マーガリンの通常の生産
から得た。通常のトランス脂肪酸のない脂肪混合物(組成:30%の非−水素添加
エステル交換植物脂肪及び70%液状LEAR油)にスタノール脂肪酸混合物を加えた
ものを用いた。最終製品のスタノール含量はl00gの製品当り12gとなるように
目標を定めた。それは、1日当り25gの使用レベルで3gのスタノールの毎日の
摂取量をもたらすだろう。
製品を次のレシピーに従って製造した。
スタノール脂肪酸エステルを包含する脂肪混合物 80%
水 19%
塩 0.5%
乳化剤、Dimodan BP
pH調整剤としての重炭酸ナトリウム及びクエン酸
着色剤としてのβ−カロチン
フレーバー
得られたマーガリンを250gのポリプロピレン製桶につめ、それをアルミ箔で
密封した。その製品の味と触感は市販のマーガリンと等しかった。
トール油スタノールマーガリンのスタノール含量は100gの製品当り12.7gで
、植物油基礎スタノールマーガリンのそれは100gの製品当り12.6gであった。
2つの製品のステロール組成は次のとおりであった。
トール油基礎スタ 植物油基礎スタノ
ノールマーガリン ールマーガリン
ブラシカステロール 0.3% 0.4%
カンペステロール 2.2% 2.4%
カンペスタノール 7.5% 27.6%
シトステロール 7.4% 4.2%
シトスタノール 82.5% 63.8%
その他 0.1% 1.6%
【手続補正書】特許法第184条の4第4項
【提出日】平成9年7月15日(1997.7.15)
【補正内容】
請求の範囲
1. 血清コレステロールレベルを低下させる物質として用いるためのシトスタ
ノールを含む植物スタノールの組成物であって、さらに少なくとも10%のカンペ
スタノールを含む前記組成物。
2. 20%〜40%、好ましくは25%〜40%のカンペスタノールを含む請求項1に
記載の組成物。
3. 50%〜80%のシトスタノールを含む請求項1または2に記載の組成物。
4. 血清コレステロールレベルを低下させる物質として用いるためのシトスタ
ノール脂肪酸エステルを含む植物スタノール脂肪酸エステルの組成物であって、
さらに少なくとも10%のカンペスタノール脂肪酸エステルを含む前記組成物。
5. 20%〜40%、好ましくは25%〜35%、たとえば約30%のカンペスタノール
脂肪酸エステルを含む請求項4に記載の組成物。
6. 50%〜80%のシトスタノール脂肪酸エステルを含む請求項4または5に記
載の組成物。
7.規定食として、または規定食の一部として、たとえば、脂肪含有食物中に
、血清コレステロールレベルを低下させるために消費される、請求項1〜6のい
ずれか1項に記載の組成物の使用。
8. 血清コレステロールレベルを低下させるのに有効なシトスタノールまたは
その脂肪酸エステルを含む植物スタノール組成物を含有する食物物質であって、
さらにカンペスタノールまたはその脂肪酸エステル対シトスタノールまたはその
脂肪酸エステルの重量比が1:9〜4:6であるような相当な量のカンペスタノ
ールまたはその脂肪酸エステルを含む前記組成物。
9. 前記重量比が2:8〜3.5:6.5である請求項8に記載の食
物物質。
10.請求項1〜6,8及び9のいずれか1項記載の血清コレステロール低下組
成物または食物物質を製造するための原料としての、シトステロールに加えて相
当な量のカンペステロールを含むフィトステロール混合物の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成10年7月9日(1998.7.9)
【補正内容】
(1) 請求の範囲を別紙のとおり補正します。
(2) 明細書第10頁第16行の「エステル化された」の後に『もの』を加入する。
(3) 同第14頁第15行及び第17頁第7行の「参照により」を『参考文献により』
に補正する。
(4) 同第15頁第14行の「VE」を『VS』に補正する。
(5) 同第15頁末行の「24時間志願の」を『24人の志願した』に補正する。
(6) 同第19頁第9行の「水」を『蒸留水』に補正する。
請求の範囲
1. 血清コレステロールレベルを低下させる物質として用いるためのシトスタ
ノールを含む植物スタノールの組成物であって、さらに少なくとも10%のカンペ
スタノールを含む前記組成物。
2. 20%〜40%のカンペスタノールを含む請求項1に記載の組成物。
3. 25〜35%のカンペスタノールを含む請求項2に記載の組成物。
4. 50%〜80%のシトスタノールを含む請求項1〜3のいずれか1項に記載の
組成物。
5. 血清コレステロールレベルを低下させる物質として用いるためのシトスタ
ノール脂肪酸エステルを含む植物スタノール脂肪酸エステルの組成物であって、
さらに少なくとも10%のカンペスタノール脂肪酸エステルを含む前記組成物。
6. 20%〜40%のカンペスタノール脂肪酸エステルを含む請求項5に記載の組
成物。
7. 25〜35%のカンペスタノール脂肪酸エステルを含む請求項6に記載の組成
物。
8. 50%〜80%のシトスタノール脂肪酸エステルを含む請求項5〜7のいずれ
か1項に記載の組成物。
9. 血清コレステロールレベルを低下させるために消費される規定食として、
または規定食の一部としての、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物の使
用。
10. 脂肪含有食物中における請求項9に記載の組成物の使用。
11. 血清コレステロールレベルを低下させるのに有効なシトスタノールまた
はその脂肪酸エステルを含む植物スタノール組成物を含有する食物物質であって
、さらにカンペスタノールまたはその脂肪酸エステル対シトスタノールまたはそ
の脂肪酸エステルの重量比が1:9〜4:6であるような相当な量のカンペスタ
ノールまたはその脂肪酸エステルを含む前記組成物。
12. 前記重量比が2:8〜3.5:6.5である請求項11に記載の食物物質。
13. 請求項1〜8,11及び12のいずれか1項記載の血清コレステロール低下
組成物または食物物質を製造するための原料としての、シトステロールに加えて
相
当な量のカンペステロールを含むフィトステロール混合物の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成10年10月2日(1998.10.2)
【補正内容】
請求の範囲
1. 血清コレステロールレベルを低下させる物質として用いるためのシトスタ
ノールを含む植物スタノールの組成物であって、さらに少なくとも10%のカンペ
スタノールを含む前記組成物、ただし、この組成物は31%のカンペスタノール及
び69%のシトスタノールを含有しない。
2. 20%〜40%のカンペスタノールを含む請求項1に記載の組成物。
3. 25〜35%のカンペスタノールを含む請求項2に記載の組成物。
4. 50%〜80%のシトスタノールを含む請求項1〜3のいずれか1項に記載の
組成物。
5. 血清コレステロールレベルを低下させる物質として用いるためのシトスタ
ノール脂肪酸エステルを含む植物スタノール脂肪酸エステルの組成物であって、
さらに少なくとも10%のカンペスタノール脂肪酸エステルを含む前記組成物。
6. 20%〜40%のカンペスタノール脂肪酸エステルを含む請求項5に記載の組
成物。
7. 25〜35%のカンペスタノール脂肪酸エステルを含む請求項6に記載の組成
物。
8. 50%〜80%のシトスタノール脂肪酸エステルを含む請求項5〜7のいずれ
か1項に記載の組成物。
9. 血清コレステロールレベルを低下させるために消費される規定食として、
または規定食の一部としての、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物の使
用。
10. 脂肪含有食物中における請求項9に記載の組成物の使用。
11. 血清コレステロールレベルを低下させるのに有効なシトスタノールまた
はその脂肪酸エステルを含む植物スタノール組成物を含有する食物物質であって
、さらにカンペスタノールまたはその脂肪酸エステル対シトスタノールまたはそ
の脂肪酸エステルの重量比が1:9〜4:6であるような相当な量のカンペスタ
ノールまたはその脂肪酸エステルを含む前記組成物、ただし、前記スタノール組
成物は、31%のカンペスタノール及び69%のシトスタノールを含有する遊離スタ
ノールの組成物を含まない。
12. 前記重量比が2:8〜3.5:6.5である請求項11に記載の食物物質。
13. 請求項l〜8,11及び12のいずれか1項記載の血清コレステロール低下
組成物または食物物質を製造するための原料としての、シトステロールに加えて
相当な量のカンペステロールを含むフィトステロール混合物の使用。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
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,PT,RO,RU,SE,SG,SI,SK,TJ,
TM,TR,UA,US,UZ,VN
(72)発明者 イュリング,ヘレナ
フィンランド国,エフイーエン−00650
ヘルシンキ,イレーンコォーテェ 5テー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 血清コレステロールレベルを低下させる物質として用いるためのシトスタ ノールを含む植物スタノールの組成物であって、さらに少なくとも10%の、フィ トスタノール混合物の水素添加により得られた、カンペスタノールを含む前記組 成物。 2. 20%〜40%、好ましくは25%〜40%のカンペスタノールを含む請求項1に 記載の組成物。 3. 50%〜80%のシトスタノールを含む請求項1または2に記載の組成物。 4. 血清コレステロールレベルを低下させる物質として用いるためのシトスタ ノール脂肪酸エステルを含む植物スタノール脂肪酸エステルの組成物であって、 さらに少なくとも10%のカンペスタノール脂肪酸エステルを含む前記組成物。 5. 20%〜40%、好ましくは25%〜35%、たとえば約30%のカンペスタノール 脂肪酸エステルを含む請求項4に記載の組成物。 6. 50%〜80%のシトスタノール脂肪酸エステルを含む請求項4または5に記 載の組成物。 7. 規定食として、または規定食の一部として、たとえば、脂肪含有食物中に 、血清コレステロールレベルを低下させるために消費される、請求項1〜6のい ずれか1項に記載の組成物の使用。 8. 血清コレステロールレベルを低下させるのに有効なシトスタノールまたは その脂肪酸エステルを含む植物スタノール組成物を含有する食物物質であって、 さらにカンペスタノールまたはその脂肪酸エステル対シトスタノールまたはその 脂肪酸エステルの重量比が1:9〜4:6であるような相当な量のカンペスタノ ールまたはその脂肪酸エステルを含む前記組成物。 9. 前記重量比が2:8〜3.5:6.5である請求項8に記載の食物物質。 10.請求項1〜6,8及び9のいずれか1項記載の血清コレステロール低下組 成物または食物物質を製造するための原料としての、シトステロールに加えて相 当な量のカンペステロールを含むフィトステロール混合物の使用。
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