ES2220986T3 - Composicion que comprende esteres de estanol vegetal y el uso del mismo para reducir el colesterol en el suero. - Google Patents

Composicion que comprende esteres de estanol vegetal y el uso del mismo para reducir el colesterol en el suero.

Info

Publication number
ES2220986T3
ES2220986T3 ES96928481T ES96928481T ES2220986T3 ES 2220986 T3 ES2220986 T3 ES 2220986T3 ES 96928481 T ES96928481 T ES 96928481T ES 96928481 T ES96928481 T ES 96928481T ES 2220986 T3 ES2220986 T3 ES 2220986T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
fatty acid
cholesterol
campestanol
composition
sitostanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES96928481T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2220986T5 (es
Inventor
Ingmar Wester
Tapio Palmu
Tatu Miettinen
Helena Gylling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Raisio Benecol Oy
Original Assignee
Raisio Benecol Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8546469&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2220986(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Raisio Benecol Oy filed Critical Raisio Benecol Oy
Publication of ES2220986T3 publication Critical patent/ES2220986T3/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2220986T5 publication Critical patent/ES2220986T5/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A23L33/11—Plant sterols or derivatives thereof, e.g. phytosterols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Edible Oils And Fats (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Abstract

SE HA DESCUBIERTO QUE UNA COMPOSICION DE ESTANOL QUE CONTIENE, ADEMAS DE SITOSTANOL COMO COMPONENTE PRINCIPAL, UNA CANTIDAD SUSTANCIAL DE AL MENOS UN 10 % DE CAMPESTANOL, DISMINUYE DE FORMA EFICAZ LOS NIVELES DE COLESTEROL SERICOS CUANDO SE INCORPORA EN SUSTANCIAS COMESTIBLES. TRAS LA ESTERIFICACION, LA COMPOSICION RESULTA ESPECIALMENTE UTIL EN GRASAS Y ACEITES COMESTIBLES, Y EN ALIMENTOS QUE CONTIENEN GRASAS.

Description

Composición que comprende ésteres de estanol vegetal y el uso del mismo para reducir el colesterol en el suero.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición de estanoles vegetales en forma esterificada que contiene un éster de ácido graso de sitostanol que se utiliza especialmente como sustancia para reducir el nivel de colesterol en el suero. Dicha composición puede utilizarse ventajosamente en aceites y grasas comestibles y en alimentos que contienen grasas.
Antecedentes de la invención
Los esteroles vegetales son componentes esenciales de todas las plantas. Las funciones que desempeñan en las plantas se parecen a las funciones del colesterol en los mamíferos. Los esteroles vegetales que más abundan en la flora son el \beta-sitosterol, el campesterol y el estigmasterol. La estructura química. de estos esteroles vegetales es muy similar a la del colesterol, encontrándose las diferencias en la cadena lateral de la columna vertebral o cadena principal de la molécula. Por ejemplo, la cadena lateral del sitosterol contiene, en comparación con el colesterol, un grupo etilo adicional y la cadena lateral del campesterol, un grupo metilo adicional.
Desde los años 50 del siglo pasado, es un hecho bien conocido que los esteroles vegetales pueden reducir eficazmente los niveles de colesterol en el suero. Incluso cuando se administran en dosis relativamente pequeñas (unos pocos gramos al día), reducen con eficacia la absorbabilidad del colesterol biliar y alimentario, reduciendo por tanto los niveles de colesterol total y colesterol LDL en el suero (12, 28, véase también 27, 32). Aún no se conocen detalladamente los mecanismos que intervienen en la reducción de la absorción de colesterol, pero se supone que los esteroles vegetales desplazan el colesterol de la fase micelar, impidiendo así la absorción. En casi todos los primeros estudios, los esteroles que más interés despertaron fueron el sitosterol y su forma hidrogenada, el sitostanol. Sin embargo, no se documentó siempre íntegramente la composición de esteroles que presentaban las preparaciones probadas y las preparaciones de esteroles, que se utilizaron en la mayoría de dichos estudios, contenían también diversas cantidades de otros esteroles.
Se ha considerado que los esteroles vegetales constituyen una forma segura para reducir los niveles de colesterol en el suero debido a que son componentes naturales de aceites y grasas vegetales. Además, su absorción en el intestino de sujetos sanos es limitada y las cantidades limitadas absorbidas son excretadas por el cuerpo a través de la bilis. La velocidad a la que se absorben los esteroles vegetales varía entre individuos y distintos esteroles vegetales, pero, en el caso de humanos sanos, lo usual es que se absorban menos del 5% de esteroles vegetales en el tracto digestivo (27).Se ha demostrado no obstante que se llegan a absorber hasta un 10% de campesteroles alimentarios (20).
En el caso de alguna enfermedad excepcional, como la sitosterolemia, los esteroles vegetales se absorben muy eficientemente, mermándose también su eliminación del cuerpo por vía biliar. Los niveles de sitosterol y campesterol en el suero y los de sus formas saturadas, el sistostanol y campestanol, son muy elevadas. Los niveles elevados de estanoles saturados se deben muy probablemente a la mayor efectividad en su síntesis endógena más que a una mayor efectividad en su absorción (10,27). Si no se trata adecuadamente, la sitosterolemia puede implicar la aparición de enfermedades coronarias del corazón y de la xantomatosis a edades muy tempranas. Para las personas con esta enfermedad, la administración de esteroles vegetales no saturados en cantidades superiores a las que se encuentran normalmente en los alimentos puede dar lugar a efectos peligrosos para la salud.
Lees y Lees (25) analizaron los efectos de tres preparaciones diferentes de sitosterol sobre las concentraciones de lípidos y lipoproteínas en el plasma. Una de estas preparaciones era Cytellin, una preparación comercial (Eli Lilly Co., USA), que contiene sitosterol en una cantidad de 60-65% y otros esteroles, principalmente campesterol, en una cantidad de 35-40%. Con una dosis media de 18g/día repartida en tres tomas se obtuvo en promedio un descenso del 10,5% en el colesterol total en el plasma y un descenso del 15% en el colesterol LDL en el plasma. Sin embargo, cuando se detectaron normalmente sólo rastros de esteroles vegetales, incluyendo el campesterol, en el plasma (10,33), la concentración de campesteroles en el plasma oscilaba entre 4 y 21 mg/dl en los sujetos examinados por Lees y Lees (25). En la discusión de sus resultados, los autores remarcaron que al no conocerse la aterogenicidad del. campesterol, no puede recomendarse el uso de una preparación de sitosteroles con un contenido relativamente elevado de campesterol, como la preparación Cytellin.
Por otra parte, Lees et al. (26) estudiaron la eficacia de los esteroles vegetales, procedentes del aceite de soja o talol, en la disminución del nivel de colesterol en la sangre. Utilizaron los distintos esteroles vegetales en dos formas físicas distintas, a saber, en forma de suspensión y en forma de polvos. El esterol de soja comprendía 60-65% de sitosterol y 35% de campesterol y se suministró en dosis medias diarias de 18 g (de 9 a 24 g) de esteroles por día, repartidas en tres tomas diarias idénticas. En este estudio se utilizó también una preparación de esteroles de talol que sólo contenía aproximadamente 5% de campesterol. La dosis diaria utilizada en el estudio era de 3 gramos para los dos tipos de preparaciones de esterol de talol utilizadas (preparaciones en polvo y en suspensión). Se hicieron también adicionalmente pruebas con una dosis de 6 gramos de la suspensión de esteroles de talol.
El esterol de soja en las dos formas físicas estudiadas y el esterol de talol en polvo redujeron en promedio en un 12% el contenido de colesterol en el plasma (26). Sin embargo, se detectó también en este estudio una absorbibilidad relativamente elevada del campesterol como ya se había detectado anteriormente. Los niveles de campesterol en el plasma, que presentaban los 5 pacientes estudiados, oscilaban entre 5 y 21 mg/dl (16 mg/dl de media). Por consiguiente, y a pesar de demostrar que el esterol de soja presenta un efecto importante en la disminución del nivel de colesterol, los autores no recomiendan tampoco su uso como agente reductor de colesterol. Al contrario, recomiendan que las preparaciones farmacéuticas de esteroles vegetales deberían contener una cantidad mínima de campesterol y una cantidad máxima de sitosterol. En base a los dos estudios citados anteriormente, puede concluirse que el uso de esteroles de aceite vegetal, como los de soja, no es nada recomendable.
En la mayoría de los aceites vegetales, los esteroles vegetales saturados, como el sitostanol y el campestanol, se encuentran únicamente en cantidades muy pequeñas. No obstante, el talol contiene 10-15% de sitostanol, la forma saturada del sitosterol. El sitostanol puede formarse también por hidrogenación del enlace doble del sitosterol. En los estudios más recientes realizados tanto con animales experimentales como con humanos, se ha demostrado que el sitostanol es un agente reductor de colesterol más eficaz que el sitosterol (8, 16, 17, 18, 19, 36).
Otra ventaja del sitostanol es que es prácticamente inabsorbible. Varios estudios (p.ej., 9, 16, 17, 21) han demostrado que el sitostanol es prácticamente inabsorbible mientras que sí que pueden absorberse pequeñas cantidades (<5%) de su forma insaturada, el sitosterol (33). De forma análoga, un estudio in vitro realizado por Armstrong y Carey (6) demuestra también que el colestanol, una forma saturada del colesterol, es más hidrofóbico y menos absorbible que el colesterol.
Cuando se produce sitostanol por hidrogenación de fuentes comunes de esterol vegetal, se forma también a partir del campesterol otro esterol vegetal saturado, a saber, el campestanol. Hasta hace poco no se sabía casi nada sobre la absorbibilidad y el posible efecto hipocolesterolémico de este estanol. En base a los datos citados anteriormente, que señalan que los esteroles saturados son menos absorbibles que sus formas insaturadas, se puede deducir hipotéticamente que el campestanol podría ser prácticamente inabsorbible.
Para estudiar la absorbibilidad de distintos estenoles vegetales, Heinemann et al. (20) compararon la absorción intestinal de colesterol que se produce con el campesterol, sitosterol, estigmasterol, y también pequeñas concentraciones de sitostanol y campestanol en humanos utilizando técnicas de perfusión intestinal. Los resultados obtenidos demostraron que la velocidad de absorción de distintos esteroles vegetales varía de un esterol vegetal a otro, siendo ésta en promedio del 4,2% en el caso del sitosterol, del 4,8% en el caso del estigmasterol, del 9,6% en el caso del campesterol, y del 12,5% en el del campestanol. Se detectaron grandes variaciones en la eficacia de absorción en los 10 sujetos masculinos estudiados.
Según Heinemann et al. (20), el campestanol se absorbía por tanto más eficientemente que la forma no saturada del campesterol. Esto contradice la suposición basada en los estudios mencionados anteriormente que señala que los esteroles saturados (sitostanol, colestanol) son menos absorbibles que los no saturados (sitosterol, colesterol). La razón de esta contradicción está sin embargo por aclarar. Heinemann et al. (20) conjeturan que este resultado conflictivo podría deberse al hecho de que el estudio de Armstrong y Carey (6) se hizo en condiciones in vitro y que la teoría en la que la hidrofobicidad constituye un factor importante en la agrupación y/o absorción micelar podría no ser relevante en las condiciones in vitro. Sin embargo, estas conjeturas no explican el hecho de que varios estudios, que demostraron la menor absorbibilidad del sitostanol con respecto a la del sitosterol, se realizaron en condiciones in vivo. Los resultados de Heinemann et al. (20), que están en conflicto con resultados anteriores, permanecen por tanto sin explicar por parte de los autores.
Sugano et al. (34) estudiaron la actividad hipocolesterolémica de esteroles de maíz (composición: 31% de campesterol, 4% de estigmasterol y 65% de sitosterol) y de estanoles de maíz (composición: 31% de campestanol y 69% de sitostanol) obtenidos por hidrogenación de una mezcla de esteroles de aceite de maíz. Realizaron dos experimentos con ratas. Tanto el esterol como el estanol presentaron efectos hipocolesterolémicos a un nivel de 0,5-1% de la dieta al ingerir colesterol (1% en la dieta). En el primer experimento no se observó ninguna diferencia significante entre el efecto hipocolesterolémico de los fitosteroles y los fitostanoles. En el segundo experimento, sin embargo, los fitostanoles presentaban, para los mismos niveles dietéticos, una capacidad en disminuir la concentración de colesterol en el plasma que era considerablemente mayor que la de los fitosteroles (estadísticamente significante cuando p<0,02). Además, los niveles de colesterol en el plasma de las ratas alimentadas con la dieta que contenía 1,0% de estanoles eran considerablemente inferiores (p<0,02) a los de los animales alimentados con una dieta libre de colesterol. Esto no pudo observarse en las ratas alimentadas con la dieta que contenía 1,0% de esteroles.
Sugano et al. (34) no estudiaron las diferencias en el efecto hipocolesterolémico que presentan las mezclas de estanoles con un contenido elevado en sitostanol y un contenido bajo en campestanol (basadas en esteroles de talol) en comparación con las mezclas de estanoles que contienen un nivel de campestanol considerablemente superior (basadas en esteroles de aceites vegetales). Los autores compararon el efecto hipocolesterolémico de una mezcla de esteroles no saturados con el de una mezcla de los correspondientes estanoles saturados. Los estudios posteriores que realizó este grupo de investigación se centraron en el efecto reductor de niveles de colesterol que presenta en particular el sitostanol, comparándolo con el del sitosterol (21, 22, 23, 35). De hecho, en una publicación posterior (23) hacen referencia al estudio del fitostanol mencionado anteriormente (34), señalando únicamente el efecto hipocolesterolémico del \beta-sitostanol en comparación con el del \beta-sitosterol, sin analizar los efectos hipocolesterolémicos de los esteroles saturados (incluyendo el campestanol) en comparación con los de los esteroles no saturados. En los estudios posteriores mencionados anteriormente, se utilizaron mezclas de esteroles que presentaban una composición típica de esteroles hidrogenados de talol y un contenido elevado de sitostanoles (>90%).
Miettinen y Vanhanen (30) demostraron que para la reducción del nivel de colesterol en el suero el sitostanol en una forma de éster de ácido graso es más efectivo que el sitostanol libre. Estudios posteriores han demostrado también que el uso de ésteres de sitostanol como parte integrante de una dieta diaria constituye una forma efectiva para reducir las concentraciones de colesterol total y de colesterol LDL en el suero (13, 14, 15, 31, 37, 38). La ventaja de utilizar ésteres de estanol en lugar de estanol libre es que los ésteres de estanol son también solubles en grasa, por lo que pueden incorporarse fácilmente en una amplia variedad de alimentos sin modificar el sabor, aroma o comportamiento físico del producto final. En la patente norteamericana nº 5.502.045 (2) se exponen el método para preparar ésteres de ácido graso de sitostanol y el uso de ésteres de estanol soluble en grasa en productos alimenticios.
Straub (3) sugiere el uso de estanoles saturados (sitostanol, clionastanol, 22,23-dihidrobrasicasta-nol, campestanol y mezclas de los mismos) en un método para preparar una composición aditiva alimentaria en el que los estanoles se mezclan con un agente solubilizante comestible, una cantidad efectiva de un antioxidante apropiado y una cantidad efectiva de un dispersante apropiado. Estos aditivos alimentarios sirven supuestamente para reducir la absorción del colesterol de alimentos y bebidas que contienen colesterol, como, p.ej., huevos y productos lácteos. Sin embargo, en esta patente no se presenta ningún dato que describa los efectos clínicos o la absorción de los esteroles alimen-
tarios.
Eugster et al. (1) exponen el uso de pequeñas cantidades de esteroles, de los correspondientes ésteres de ácidos grasos y de glucósicos para el tratamiento de tumores. Los métodos de preparación propuestos por Eugster et. al. implican el uso de 5 reactivos químicos peligrosos, como N,N'-carbonildiimidazol, cloruro de tionilo, y solventes como tetrahidrofurano, benceno, cloroformo o dimetilformamida. Eugster et al. comentan la posibilidad de utilizar estas sustancias como alimentos dietéticos o aditivos alimentarios, pero no presentan ningún dato sobre sus efectos hipocolesterolémicos ni ninguna reivindicación que cubra dicho uso. De lo expuesto por Eugster et al. resulta difícil formarse una imagen clara de cómo se purifica el producto final para obtener cantidades suficientemente grandes de un éster de esterol suficientemente puro como para poder utilizarlo como componente alimentario. Los únicos procesos de purificación a los que se hace referencia son la cromatografía de capa fina y la cromatografía líquida de alto rendimiento. El método de preparación aludido en la patente de Eugster et al. se limita por consiguiente a la preparación de pequeñas cantidades.
La patente norteamericana nº 3.751.569 (4) expone la adición de ésteres de ácidos grasos de esteroles vegetales a aceites de cocina con el fin de reducir los niveles de colesterol en el suero humano. Para la esterificación de los esteroles libres, la patente propone un método que no satisface en absoluto los requisitos establecidos para la preparación de un producto de calidad alimentaria. Según la patente, la esterificación se realiza entre un esterol libre y un anhídrido de ácido graso utilizando ácido perclórico como catalizador. Este catalizador y reactivo no son admisibles en procedimientos alimentarios. Además, la patente se refiere únicamente a ésteres de ácidos grasos procedentes de esteroles de plantas autóctonas. El método propuesto en la patente alemana DE 22 48 921 (5) para la esterificación de esteroles de aceites y grasas mediante técnicas de interesterificación químicas sí que satisface los criterios establecidos para procesos alimentarios. En esta patente, se agregan esteroles libres y ésteres de ácido graso en exceso a una mezcla de aceites o grasas, interesterificándose seguidamente toda la mezcla de grasas mediante una técnica de interesterificación bien conocida. En la mezcla de grasas resultante, se han transformado prácticamente todos los esteroles libres en ésteres de ácido graso. El objetivo perseguido consiste en proteger los esteroles libres contenidos en aceites animales y vegetales contra posibles alteraciones durante el procesamiento.
Datos anteriores demuestran que el campesterol, uno de los esteroles vegetales más importantes, se absorbe de forma relativamente eficaz. Se ha recomendado por tanto utilizar únicamente mezclas de esteroles vegetales que contengan una cantidad mínima de campesterol. Esto se ha traducido en la práctica en el uso de mezclas de esteroles, como las de esteroles de talol, que presentan un alto contenido en sitosterol.
La mayoría de los estudios realizados sobre los estanoles se centran exclusivamente en el sitostanol. El estudio de Heinemann et al (20), que demuestra que el campestanol, la forma saturada del campesterol, se absorbe más fácilmente que el campesterol o el sitosterol (12,5%, 9,6% y 4,2%, respectivamente), ha originado el "consenso general" de que las mezclas de esteroles saturados con niveles "elevados" de campestanol son peligrosas debido a la absorción del campestanol. Una prueba de ello es que todos los estudios clínicos que tratan del uso de estanoles (sitostanol) se centran en mezclas de esteroles con una alto nivel de sitostanol y un bajo nivel de campestanol.
Es un hecho bien establecido a partir de varios estudios realizados (p.ej., 8, 17, 18, 19, 23, 36), que el sitostanol, la forma saturada del sitosterol, reduce de forma más efectiva el nivel de colesterol en la sangre que el correspondiente sitosterol insaturado. Además, los esteroles saturados se absorben en cantidades muy pequeñas, por lo que el uso de esteroles saturados constituye un medio seguro para reducir el colesterol sobre la base de poblaciones. De los esteroles no saturados, se destaca sobre todo el campesterol, produciéndose su absorción en cantidades suficientemente elevadas como para que no se recomiende utilizar mezclas de esteroles con niveles elevados de campesterol (p.ej., mezclas de esteroles basadas en aceite vegetal) (25, 26).
Se han formado por consiguiente muchos prejuicios en contra del uso de cantidades importantes de campestanol como sustancia a agregar en productos alimenticios, por los que se ha limitado también radicalmente el espectro de materias primas con contenidos de fitosterol a las que contienen cantidades relativamente pequeñas de campesterol y de su forma saturada, el campestanol.
Descripción resumida de la invención
La presente invención se refiere a composiciones de estanol vegetal que contienen sitostanol como componente principal y además cantidades sustanciales de campestanol y que consisten en composiciones esterificadas como composiciones de ésteres de ácido graso que sirven para reducir el nivel de colesterol en el suero sanguíneo.
Estas composiciones de ésteres de ácido graso de estanol, que convienen éster de ácido graso de sitostanol como componente principal y también cantidades sustanciales de éster de ácido graso de campestanol, pueden utilizarse en productos comestibles como un componente dietético para disminuir los niveles de colesterol en el suero sanguíneo.
El objetivo de la presente invención es el de ampliar el espectro de materias primas vegetales que son de utilidad en la preparación de sustancias para productos comestibles y, en particular, para aceites y grasas comestibles y productos alimenticios que contienen grasas, sirviendo dichas sustancias para controlar los niveles de colesterol en el suero sanguíneo. La presente invención hace que sea posible utilizar como materia prima para dichos fines aceites y grasas vegetales que además de contener sitosterol contienen también una cantidad importante de campesterol.
Las materias primas apropiadas para ser utilizadas en la preparación de las composiciones de la presente invención son, p.ej., maíz, semillas de soja, semillas de colza, así como otras plantas que presentan una composición de fitosteroles con contenidos elevados de campesterol.
La composición novedosa de la presente invención puede incorporarse en sustancias alimenticias como aceites de cocina, margarinas, mantequilla, mayonesa, aliños, mantecas, quesos (incluyendo quesos curados y tiernos) y otros productos alimenticios que contienen grasas.
La composición de la presente invención puede consumirse también directamente tal cual.
Descripción detallada de la invención
Los elementos característicos de la presente invención se exponen en las reivindicaciones adjuntas.
Según la presente invención, la composición de ésteres de ácido graso de estanoles vegetales contiene, además del componente principal, éster de ácido graso de sitostanol y también una cantidad considerable de por lo menos 20% de éster de ácido graso de campestanol.
La composición contiene preferentemente 20% a 40%, y preferentemente 25% a 35%, p.ej., 30%, de éster de ácido graso de campestanol. Se ha esterificado la composición para que sea lipofílica.
Todas las cantidades porcentuales indicadas en esta memoria se refieren a porcentajes en peso, a no ser que se exprese otra especificación. Los números indicados en esta memoria entre paréntesis hacen referencia a las publicaciones enumeradas en la lista de referencias adjunta.
Los datos obtenidos demuestran sorprendentemente y en contraposición a los prejuicios existentes que una mezcla de ésteres de ácido graso de estanol hidrogenado, que contiene éster de ácido graso de sitostanol como componente principal y además cantidades sustanciales de éster de ácido graso de campestanol, es por lo menos tan efectiva como una mezcla de ésteres de ácido graso de estanol, que contiene más de 90% de éster de ácido graso de sitostanol y pequeñas cantidades de éster de ácido graso de campestanol, indicando esto que el campestanol es por lo menos tan efectivo como el sitostanol en la disminución de la absorción de colesterol. Además, los datos relativos al estanol obtenidos mediante análisis de suero sanguíneo demuestran que no se absorbe prácticamente campestanol, siendo su contenido en el suero sanguíneo aproximadamente un 40% inferior al del sitostanol. Por consiguiente, una mezcla de ésteres de ácido graso de estanol, que contiene éster de ácido graso de sitostanol como componente principal y cantidades importantes de éster de ácido graso de campestanol, debe considerarse por lo menos tan segura como una mezcla convencional de ésteres de ácido graso de estanol basada en esteroles de talol. Este dato contrasta con la opinión actual respecto a la eficacia e inocuidad de las mezclas de estanoles con cantidades elevadas de campestanol (véase 20, 27, 34).
En la patente norteamericana US nº 5.502.045 (2) se mostró que los ésteres de ácido graso de sitostanol son más eficaces en la disminución del nivel de colesterol en la sangre que el sitostanol libre. Estudios posteriores confirmaron claramente el efecto reductor de niveles de colesterol que presentaba una margarina que contenía ésteres de ácido graso de sitostanol solubles en grasa (p.ej., 31).
El uso de ésteres de ácido graso de estanol en lugar de estanoles libres es crucial para una amplia utilización de los estanoles en varios productos alimenticios que contienen grasas, debiéndose esto al hecho de que sólo los ésteres de ácido graso de estanol pueden solubilizarse en aceites y grasas comestibles en cantidades suficientemente elevadas como para alcanzar los niveles que son eficaces en la disminución de la absorción de colesterol biliar y alimentario en el tracto digestivo.
La solubilidad de los ésteres de estanol en aceites y grasas comestibles es de un 35-40%, mientras que la solubilidad de los esteroles en aceites y grasas comestibles no llega a superar el 2 por ciento en peso a una temperatura de 21ºC (24). Se podrían incorporar cantidades mayores utilizando diversos agentes surfactivos, solubilizantes o dispersantes, pero incluso con el uso de estas sustancias no se puede asegurar la solubilidad en grasas. El uso de dichas sustancias está limitado o incluso prohibido por ley. Además, los esteroles libres, en cantidades que ascienden al 1%, influyen sobre las propiedades físicas de la grasa o del aceite, causando cambios en la estructura y en el comportamiento físico de los productos. Esto no ocurre cuando se utilizan ésteres de ácido graso de estanol al poder modificar fácilmente las propiedades físicas de la mezcla de grasas alterando la composición del ácido graso de la mezcla.
Los ésteres de ácido graso de estanol pueden incorporarse obviamente también en otros productos alimenticios que no son margarinas o pastas para untar según lo descrito en esta invención. En la patente norteamericana US nº 5.502.045 (2) se presentan también otros ejemplos de posibles usos. No obstante, a cualquier experto en la materia le resultará evidente la posibilidad de agregar ésteres de ácido graso de estanol a una amplia variedad de productos alimenticios y, en particular, a los que contienen grasas.
Se han propuesto diversos métodos para preparar ésteres de ácido graso de esteroles. El inconveniente de casi todos estos métodos es que utilizan reactivos que no pueden admitirse en la producción de un producto destinado a ser utilizado como macronutriente en algún alimento. El uso de estos reactivos tóxicos como cloruro de tionilo o derivados anhidrícos de ácidos grasos es común.
El método preferido para la preparación de ésteres de ácido graso de estanol está descrito en la patente norteamericana US nº 5.502.045 (2). Este procedimiento se basa en un proceso de interesterificación ampliamente utilizado en la industria de aceites y grasas comestibles. Este proceso de esterificación se diferencia convenientemente de los métodos anteriores por no utilizar sustancias que no sean el estanol libre, un éster de ácido graso o una mezcla de ésteres de ácido graso y un catalizador de interesterificación como el etilato de sodio. Una característica importante de este método es que uno de los reactivos, el éster de ácido graso, se utiliza en exceso y actúa como solvente, solubilizando el estanol en las condiciones consideradas (vacío de 5-15 mmHg). La reacción proporciona una mezcla de ésteres de ácido graso y ésteres de ácido graso de estanol. El éster de ácido graso de estanol puede concentrarse fácilmente por destilación al vacío en éster de ácido graso de estanol casi duro, eliminándose con dicha destilación los ésteres de ácido graso en exceso. De forma alternativa, se puede agregar la mezcla tal cual a la mezcla final de grasas antes de efectuar la etapa de desodorización.
Los estanoles se encuentran en pequeñas cantidades en productos naturales como, p.ej., trigo, centeno, maíz y tritical, por lo que están contenidos en pequeñas cantidades (11, 14) en el alimento diario. Los estanoles pueden producirse fácilmente por hidrogenación de mezclas de esteroles naturales. A principios del año 1996, las únicas mezclas de esteroles que se podían adquirir en el mercado con la pureza suficiente (contenido de esterol > 98%) como para poder utilizarlas tal cual en alimentos eran las de talol. Esteroles vegetales con cantidades importantes de campesterol, como las mezclas de esteroles basados en aceite vegetal, puede obtenerse, p.ej., como subproducto en la producción de tocoferol a partir de destilados de aceite vegetal. Los esteroles vegetales así obtenidos pueden convertirse en estanoles mediante técnicas de hidrogenación bien conocidos como las basadas en el uso de un catalizador de Pd/C en solventes orgánicos (7). Como sabrá cualquier experto en la materia, hay una amplia variedad de solventes y catalizadores de Pd que pueden utilizarse para efectuar la hidrogenación, que si se realiza en condiciones optimizadas sólo deja pequeñas cantidades de esteroles insaturados sin convertir, manteniéndose la formación de los típicos subproductos deshidroxilados, estanos y estenos, en niveles muy reducidos (<1,5%).
La presente invención compara el efecto hipocolesterolémico de una mezcla de ésteres de ácido graso de estanol con contenidos elevados de éster de ácido graso de sitostanol, siendo este último un esterol vegetal que los expertos en la materia suelen considerar como el más seguro y efectivo en la reducción de la absorción de colesterol y, por consiguiente, en la disminución de los niveles de colesterol en el suero, con el de una mezcla de ésteres de ácido graso de estanol, que contiene una cantidad importante de éster de ácido graso de campestanol. En esta memoria se publican por primera vez los efectos hipocolesterolémicos que presentan los estanoles basados en aceite vegetal y en forma esterificada sobre el ser humano. La presente invención es la primera que demuestra que una mezcla de ésteres de ácido graso de estanol, que contiene una cantidad importante de éster de ácido graso de campestanol (superior al 20% y preferentemente del 30%), es por lo menos tan efectiva como las mezclas de ésteres de ácido graso de estanol que presentan altos niveles de éster de ácido graso de sitostanol. Además, los resultados del presente estudio indican claramente que, en contraste con lo publicado por Heinemann et al. (20), el campestanol no se absorbe prácticamente.
Estudios clínicos
Para estudiar los efectos hipocolesterolémicos de margarinas de éster de estanol de aceite vegetal y de éster de éstanol de talol, se diseñó un estudio de doble transición oculta de 5 semanas que comprende un período de desvanecimiento de 2 semanas de duración. El ensayo del estudio se dispuso de la forma siguiente:
Disposición del ensayo del estudio de la intervención
Los números 1-6 hacen referencia a las muestras de sangre tomadas durante la dieta casera (1,2), después del primer período de intervención (3,4) y después del segundo período de intervención (5, 6). VS = margarina de éster de estanol de aceite vegetal, TS = margarina de éster de estanol de talol.
1
Veinticuatro voluntarias, mujeres no hospitalizadas y sanas, que presentaban un nivel moderadamente elevado de colesterol (media de 6,12 \pm 0,16 mmol/l), consumieron en orden aleatorio y como parte de su dieta diaria aproximadamente 25g diarios de margarina de prueba (una tarrina de 250g/10 días). Los contenidos de lípidos (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos) y de esterol en el suero se midieron durante la dieta casera y al final de cada período de prueba. Se efectuaron siempre dos tomas de muestras de sangre separadas por un lapso de tiempo de una semana, tanto durante la dieta casera como al final de cada período de consumo de margarina de prueba. En la siguiente Tabla 1 se indican los valores de lípidos que se detectaron así en el suero.
TABLA 1
2
Las dos margarinas provocaron cambios favorables en los lípidos contenidos en suero. La disminución de los valores de colesterol LDL y el aumento en los valores de colesterol HDL son importantes desde el punto de vista estadístico (p<0,05 o menos). Además, el éster de esterol basado en aceite vegetal proporcionó también una disminución estadísticamente importante del colesterol total. Las disminuciones de colesterol total y colesterol LDL que se obtuvieron eran mayores en el caso de la margarina de éster de estanol basado en aceite vegetal que en el caso de la margarina de éster de estanol basado en talol. No se observaron cambios en los niveles de triglicéridos. Los resultados de lípidos en el suero indican que una margarina de éster de estanol de aceite vegetal, que contiene una cantidad importante de campestanol en la fracción de estanol, puede ser incluso más efectiva que la margarina de éster de estanol de talol. Estudios anteriores (14, 15, 31) demostraron que la margarina de éster de estanol de talol presenta efectos hipocolesterolémicos significativos. Se puede concluir por tanto en base al presente estudio de diseño cruzado que los estanoles basados en aceite vegetal presentan efectos hipocolesterolémicos que son por lo menos tan efectivos como los de los estanoles basados en talol.
Las concentraciones de esteroles en el suero se cuantificaron mediante cromatografía de gases-líquidos según un método publicado anteriormente (29, incorporado por referencia al presente documento). Se calcularon los valores medios de las dos medidas de lípidos en suero realizadas con las muestras de sangre tomadas en cada uno de los períodos del estudio. En las siguientes Tablas 2 y 3 se presentan los datos correspondientes a las concentraciones medias de esteroles vegetales medidas en el suero durante la dieta casera y después de cada período de prueba y los datos correspondientes a las variaciones medias de dichas concentraciones.
TABLA 2
3
TABLA 3
4
Las dos margarinas utilizadas en la prueba redujeron significativamente los niveles de campesterol y de sitosterol en el suero. Por otra parte, es un hecho bien conocido que la concentración de campesterol en el suero refleja la absorción intestinal de colesterol en el caso de seres humanos (29, 39). Por consiguiente, cuanto menor es el valor de campesterol, tanto menor es el porcentaje de colesterol absorbido en el intestino.
Las disminuciones significativas de los niveles de campesterol (25-28%) en el suero que se produjeron durante los períodos estudiados indican que las dos margarinas de éster de estanol disminuían la absorción intestinal de colesterol. Además, no se detectaron variaciones en la concentración de sitostanol en el suero mientras que la concentración media de campestanol en el suero era tras el período de éster de estanol de aceite vegetal considerablemente superior a la detectada durante la dieta casera y después del período de éster de estanol de talol. No obstante, la concentración absoluta de campestanol ascendía sólo a aprox. un 63% de la concentración del sitostanol, que suele considerarse generalmente como prácticamente inabsorbible. Esta concentración tan baja de campestanol en el suero indica claramente que la absorción de campestanol es muy limitada, contradiciendo este hecho los resultados presentados por Heinemann et al. (20). Por consiguiente y dado que las mezclas de estanoles con contenidos elevados de sitostanol suelen considerarse como no peligrosas para la ingestión humana, se puede concluir que las mezclas de estanoles con contenidos importantes de campestanol deben considerarse como igualmente seguras, teniendo en cuenta el hecho de que el campestanol es como el sitostanol prácticamente inabsorbible.
Los siguientes ejemplos de trabajo describen detalladamente la preparación de la composición de éster de estanol de la presente invención y de las margarinas utilizadas en los estudios clínicos presentados anteriormente.
Ejemplo 1 Hidrogenación de mezclas de esteroles
En un reactor a escala piloto (25 l) se hidrogenó una mezcla comercial de esteroles obtenidos a partir de destilados de aceite vegetal (composición de la mezcla: 2,7% de brasicasterol, 26,7% de campesterol, 18,4% de estigmasterol, 49,1% de sitosterol y 2,9% de sitostanol). Se alimentó el reactor con 26 g de un catalizador de Pd fibroso (Smop-20, contenido de Pd del 10% en peso, Smoptech, Turku, Finlandia), 26 g de agua destilada para activar el catalizador y 11,7 kg de propanol. Se inundó el reactor con nitrógeno y la activación del catalizador se realizó durante 30 min. bajo gas de hidrógeno a una presión de 1 bar y a una temperatura de 65ºC. Tras la activación, se enfrió la mezcla a 40ºC y, a continuación, se agregaron 1,3 kg de la mezcla de esteroles.
La mezcla de esteroles y propanol se calentó a 65ºC en una atmósfera de nitrógeno y, a continuación, se reemplazó el nitrógeno por hidrógeno. La reacción de hidrogenación se realizó a una presión de hidrógeno de 1 bar tras inundar completamente el reactor con hidrógeno. El tiempo de conversión normal es de aproximadamente 120 min. La conversión puede controlarse fácilmente analizando alícuotas mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Se disminuyó la presión de hidrógeno y se procedió a inundar el reactor con nitrógeno. Se extrajo el catalizador fibroso por filtración bajo presión de nitrógeno. Se dejó cristalizar la mezcla de estanoles y propanol a 10ºC durante toda la noche, a continuación, se filtraron los cristales de estanol al vacío y se procedió a lavar la masa con 0,5 kg de propanol frío. Se secó la mezcla de estanoles así obtenida en una cámara de vacío a 60ºC. El rendimiento obtenido era del 75%, presentando la mezcla de estanoles así obtenida la siguiente composición según los análisis por cromatografía de gases (CG) realizados con columna capilar: campesterol 0,2%, campestanol 28,9%, estigmasterol 0,1%, sitosterol 0,2%, sitostanol 70,1%. Debe señalarse que el brasicasterol se transforma por hidrogenación en 24\beta-metilcolestanol, un epímero de campestanol, que al presentar el mismo pico no puede distinguirse por su quiralidad en los procedimientos ordinarios de cromatografía de gases con columna capilar. Suele cuantificarse por tanto generalmente como campestanol. En base a la mezcla inicial de esteroles puede inferirse que el contenido de 24\beta-metilcolestanol ascendía al 2,7%.
Ejemplo 2 Preparación de ésteres de ácido graso de estanol
Se preparó a nivel experimental una mezcla de ésteres de ácido graso de estanol. A una temperatura de 60ºC, se secaron durante toda la noche 6 kg de estanoles, que se obtuvieron combinando varios lotes producidos mediante el procedimiento de hidrogenación descrito en el ejemplo 1, y se procedió a esterificarlos con 8,6 kg de mezcla de ésteres metílicos de aceite de colza con bajos niveles de ácido erúcico. La composición de esteroles de la mezcla de estanoles utilizada era la siguiente: 0,4% de campesterol, 29,7% de campestanol (+ 24\beta-metilcolestanol), 0,1% de estigmasterol, 0,4% de sitosterol y 68,0% de sitostanol. El contenido en estanol de la mezcla era del 98,2%. La esterificación se efectuó de la forma siguiente:
En un recipiente del reactor, se calentó una mezcla de estanoles y de éster metílico de ácido graso de aceite de colza con bajo contenido en ácido erúcico a una temperatura de 90-120ºC y en un vacío de 5-15 mmHg. Tras secarla durante 1 hora, se agregaron 21 g de etilato de sodio y se dejó que la reacción continuase durante aproximadamente 2 horas. Se destruyó el catalizador mediante la adición de 30% de agua (en peso) a 90ºC. Tras la separación de fases, se extrajo la phase acuosa y se realizó un segundo lavado. Tras separar la fase acuosa, se procedió a secar la fase de aceite al vacío y a una temperatura de 95ºC sometiéndola a una agitación de 200 rpm. A continuación, se blanqueó ligeramente la mezcla de ácidos grasos de estanol durante 20 min, a 30 mmHg y a una temperatura de 110ºC con 1,0% de baño de blanqueo (Tonsil Optimun FF, Südchemie, Alemania), sometiéndola a una agitación de 200 rpm. Se eliminó por filtración la tierra de blanqueo, pudiéndose agregar entonces directamente la mezcla de ésteres metílicos de ácido graso y ésteres de ácido graso de estanol así obtenida a mezclas de grasas antes de proceder a la desodorización o a la extracción por destilación al vacío del exceso de ésteres metílicos. Se puede desodorizar seguidamente la mezcla a fin de obtener una mezcla insípida de ésteres de ácido graso de estanol que puede agregarse tal cual en distintos procedimientos de fabricación alimentarios.
La conversión del procedimiento de esterificación es normalmente > 99% según medidas realizadas mediante un método de HPLC rápida, siendo el rendimiento del orden del 95%.
Ejemplo 3 Producción de margarinas para los estudios clínicos
80% de las margarinas con ésteres de ácido graso de estanol de talol y ésteres de ácido graso de estanol basado en aceite vegetal se produjeron mediante un perfector 3 x 57 a escala piloto de Gerstenberg & Agger. Los ésteres de ácido graso de estanol de talol se obtuvieron de la producción normal de margarina Beneco^{(R)} de Ralsion Margariini, Finlandia. Se utilizó una mezcla normal de grasas libre de ácidos grasos trans (composición: 30% de grasa vegetal interesterificada y no hidrogenada y 70% de aceite LEAP líquido) a la que se agregaron mezclas de ácido graso de estanol. El contenido en estanol del producto final debía ascender a 12g/100 g de producto, facilitándose así una ingestión diaria de 3g de estanol con un consumo diario de 25g de producto. Los productos se elaboraron según la receta siguiente:
Mezcla de grasas que incluye los ésteres de ácido graso de estanol 80%
Agua 19%
Sal 0,5%
Emulsionante, Dimodan BP
Bicarbonato de sodio y ácido cítrico como agentes reguladores de pN
\beta-carotenos como agente colorante
Aromatizantes
Las margarinas así obtenidas se envasaron en tarrinas de polipropeno de 250 g que se cerraron herméticamente con una lámina de aluminio. El sabor y la textura de los productos eran idénticos a los de las margarinas comerciales.
El contenido en estanol de la margarina de estanol de talol ascendía a 12,7 g / 100 g de producto, mientras que el de la margarina de estanol basado en aceite vegetal era de 12,6 g / 100g de producto. La composición de esteroles de estos dos productos era la siguiente:
5
Lista de referencias 
\hskip0.8cm
Memorias de patentes norteamericanas
6
7
8
9
10
11
12

Claims (15)

1. Composición de ésteres de ácido graso de estanol vegetal que comprende un éster de ácido graso de sitostanol y por lo menos 20% en peso de un éster de ácido graso de campestanol.
2. Composición de ésteres de ácido graso de estanol vegetal a usar para reducir la absorción intestinal de colesterol y/o como sustancia para reducir el nivel de colesterol en el suero, comprendiendo dicha composición un éster de ácido graso de sitostanol y por lo menos 20% en peso de un éster de ácido graso de campestanol.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, que comprende de 20% a 40% en peso de éster de ácido graso de campestanol.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende de 25% a 35% en peso de éster de ácido graso de campestanol.
5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende 30% en peso de éster de ácido graso de campestanol.
6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende de 50% a 80% en peso de éster de ácido graso de sitostanol.
7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usar como tal para reducir la absorción intestinal de colesterol y/o para disminuir los niveles de colesterol en el suero.
8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usar como parte integrante de una dieta para reducir la absorción intestinal de colesterol y/o reducir los niveles de colesterol en el suero.
9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usar como parte integrante de una dieta que comprende un alimento que contiene grasas y permite reducir la absorción intestinal de colesterol y/o disminuir los niveles de colesterol en el suero.
10. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para preparar un producto comestible.
11. Sustancia alimenticia que contiene una composición de ésteres de ácido graso de estanol vegetal que es eficaz en la reducción de la absorción intestinal de colesterol y/o en la disminución de los niveles de colesterol en el suero, comprendiendo dicha composición un éster de ácido graso de sitostanol y por lo menos 20% en peso de un éster de ácido graso de campestanol.
12. Sustancia alimenticia según la reivindicación 11, en la que dicha composición comprende de 20% a 40% en peso del éster de ácido graso de campestanol.
13. Sustancia alimenticia según la reivindicación 11 ó 12, en la que dicha composición comprende de 25% a 35% en peso del éster de ácido graso de campestanol.
14. Sustancia alimenticia según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en la que dicha composición comprende 30% en peso del éster de ácido graso de campestanol.
15. Sustancia alimenticia según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en la que dicha composición comprende de 50% a 80% en peso del éster de ácido graso de sitostanol.
ES96928481T 1996-08-09 1996-09-02 Composicion que comprende esteres de estanol vegetal y el uso del mismo para reducir el colesterol en el suero. Expired - Lifetime ES2220986T5 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI963126A FI107015B (fi) 1996-08-09 1996-08-09 Kasvistanolirasvahappoestereiden seos ja sen käyttö sekä elintarvike
FI963126 1996-08-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2220986T3 true ES2220986T3 (es) 2004-12-16
ES2220986T5 ES2220986T5 (es) 2008-11-01

Family

ID=8546469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES96928481T Expired - Lifetime ES2220986T5 (es) 1996-08-09 1996-09-02 Composicion que comprende esteres de estanol vegetal y el uso del mismo para reducir el colesterol en el suero.

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0871451B2 (es)
JP (3) JP2000513730A (es)
KR (1) KR100440640B1 (es)
CN (1) CN1165312C (es)
AT (1) ATE266408T1 (es)
AU (1) AU734418B2 (es)
BR (1) BRPI9612693B8 (es)
CA (1) CA2262600C (es)
CZ (1) CZ290903B6 (es)
DE (1) DE69632481T3 (es)
DK (1) DK0871451T4 (es)
EE (1) EE03747B1 (es)
ES (1) ES2220986T5 (es)
FI (1) FI107015B (es)
HU (1) HU228301B1 (es)
IL (1) IL128458A (es)
LT (1) LT4649B (es)
LV (1) LV12307B (es)
NO (1) NO326262B1 (es)
NZ (1) NZ334496A (es)
PL (1) PL331515A1 (es)
PT (1) PT871451E (es)
SI (1) SI9620141B (es)
SK (1) SK285849B6 (es)
UA (1) UA66763C2 (es)
WO (1) WO1998006405A1 (es)
ZA (1) ZA967616B (es)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2708633B2 (ja) 1991-05-03 1998-02-04 ライシオン テータート オサケユイチア アクティエボラーグ 血清における高コレステロールレベルを低めるための物質及びその物質を調製するための方法
US6544973B1 (en) 1995-07-28 2003-04-08 Raisio Benecol Ltd. Substance for lowering high cholesterol level in serum and methods for preparing and using the same
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US20030104035A1 (en) 1996-08-09 2003-06-05 Raisio Benecol Ltd. Stanol composition and the use thereof
US6929816B2 (en) 1998-01-21 2005-08-16 Raisio Benecol Ltd. Fat compositions for use in food
UA69378C2 (uk) * 1996-11-04 2004-09-15 Райзіо Бенекол Лтд. Текстуруюча композиція, текстуруючий агент, харчовий продукт, жирові суміші та способи їх одержання
FI107538B (fi) * 1997-02-26 2001-08-31 Raisio Benecol Oy Menetelmä stanoliesterien valmistamiseksi
EP0897971B1 (en) * 1997-08-22 2004-11-03 Unilever N.V. Stanol ester composition
ES2231940T3 (es) * 1997-08-22 2005-05-16 Unilever N.V. Composicion de esteres de estanol.
ES2229443T3 (es) * 1997-08-22 2005-04-16 Unilever N.V. Procedimiento para la produccion de esteres de estanol.
DK0911385T3 (da) 1997-08-22 2004-02-02 Unilever Nv Stanolholdige sammensætninger
EP1440619B1 (en) * 1997-08-22 2006-11-02 Unilever N.V. Fat based food products comprising sterols
EP0898896B1 (en) * 1997-08-22 2004-06-16 Unilever N.V. Fat based food products comprising sterols
FI974648A (fi) 1997-09-09 1999-05-06 Raisio Benecol Oy Hydroksihappo-, maitohappo- ja hydroksialkanoaattiesterit ja niiden käyttö
WO1999048907A1 (de) * 1998-03-23 1999-09-30 Cognis Deutschland Gmbh Verfahren zur herstellung von stanolen
US6025348A (en) * 1998-04-30 2000-02-15 Kao Corporation Oil and fat composition containing phytosterol
US6123978A (en) * 1998-08-31 2000-09-26 Mcneil-Ppc, Inc. Stable salad dressings
US6277431B1 (en) * 1998-10-14 2001-08-21 Redeem, Inc. Anticholesterolemic edible oil
FI115527B (fi) * 1998-10-16 2005-05-31 Upm Kymmene Oyj Kasvisterolijohdannaisten käyttö ja niitä sisältäviä tuotteita
NZ501169A (en) * 1998-11-26 2001-05-25 F Fatty acid esters of phytosterol and phytostanol
US6113972A (en) * 1998-12-03 2000-09-05 Monsanto Co. Phytosterol protein complex
AU3228100A (en) 1999-02-10 2000-08-29 Eastman Chemical Company Corn fiber for the production of advanced chemicals and materials
MXPA01010304A (es) 1999-04-12 2002-05-06 Monsanto Technology Llc Plantas transgenicas que contienen niveles alterados de compuestos de esterol y tocoferoles.
FI991533A (fi) * 1999-07-05 2001-01-06 Sohkar Oy Menetelmä orgaanisten aineiden käsittelemiseksi
WO2001015552A1 (en) * 1999-08-30 2001-03-08 Ocean Nutrition Canada Ltd. A nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels
US7157619B1 (en) 1999-08-30 2007-01-02 Monsanto Technology, L.L.C. Plant sterol acyltransferases
US6998501B1 (en) 1999-08-30 2006-02-14 Ocean Nutrition Canada Limited Nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels
US6677327B1 (en) 1999-11-24 2004-01-13 Archer-Daniels-Midland Company Phytosterol and phytostanol compositions
ES2262655T3 (es) * 2000-01-21 2006-12-01 Forbes Medi-Tech Inc. Nuevos compuestos cristalinos que comprenden fitosteroles y fitostanoles o sus derivados.
CA2395447A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Robert Joseph Sarama Palatable arginine compounds and uses thereof for cardiovascular health
US20020016314A1 (en) * 2000-01-31 2002-02-07 Schersl Endre Markovits Compositions containing phytosterol and policosanol esters of fatty acids for reducing blood cholesterol and triglycerides
KR20030005280A (ko) 2000-04-14 2003-01-17 마아즈, 인코오포레이티드 혈관의 건강을 개선하기 위한 조성물과 방법
FI20010780A0 (fi) * 2001-04-12 2001-04-12 Raisio Benecol Oy Parannetut koostumukset
US20080182801A1 (en) 2003-12-22 2008-07-31 Btg International Limited Core 2 glcnac-t inhibitors
GB0329667D0 (en) 2003-12-22 2004-01-28 King S College London Core 2 GlcNAc-T inhibitor
GB0513881D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Core 2 GLCNAC-T Inhibitors III
US8158184B2 (en) 2004-03-08 2012-04-17 Bunge Oils, Inc. Structured lipid containing compositions and methods with health and nutrition promoting characteristics
GB0513888D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II
GB0513883D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Diagnosis of Atherosclerosis
WO2007036920A2 (en) * 2005-09-28 2007-04-05 Alltracel Development Services Limited Therapeutic use of polyanhydroglucronic acid
WO2007071036A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Forbes Medi-Tech Inc. Emulsions comprising non-esterified phytosterols in the aqueous phase
US20070148311A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Bunge Oils, Inc. Phytosterol esterification product and method of make same
JP5294881B2 (ja) * 2006-03-08 2013-09-18 コグニス・アイピー・マネージメント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ステロール含有粉末
DE102006041302A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-13 Cognis Ip Management Gmbh Sterolester mit kurzkettigen Fettsäuren
US20080124387A1 (en) 2006-11-27 2008-05-29 Kapac, Llc Methods and formulations for enhancing the absorption and decreasing the absorption variability of orally administered drugs, vitamins and nutrients
FI123374B (fi) 2011-03-25 2013-03-15 Ravintoraisio Oy Uusi syötävä koostumus
EP3673751A1 (de) * 2016-08-22 2020-07-01 Verbio Vereinigte Bioenergie AG Rapsölstämmige phytosterol-phytostanolzusammensetzung
WO2021170873A1 (en) * 2020-02-27 2021-09-02 Basf Se Composition for the treatment of (pre)hypercholesterolemia and/or associated morbidities thereto
GB202110358D0 (en) * 2021-07-19 2021-09-01 Meda Pharma S P A Composition

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2708633B2 (ja) * 1991-05-03 1998-02-04 ライシオン テータート オサケユイチア アクティエボラーグ 血清における高コレステロールレベルを低めるための物質及びその物質を調製するための方法
US5244887A (en) * 1992-02-14 1993-09-14 Straub Carl D Stanols to reduce cholesterol absorption from foods and methods of preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998006405A1 (en) 1998-02-19
JP2004143181A (ja) 2004-05-20
EE9900040A (et) 1999-08-16
SI9620141B (sl) 2008-10-31
NO990559D0 (no) 1999-02-05
PL331515A1 (en) 1999-07-19
DK0871451T4 (da) 2008-11-10
BRPI9612693B1 (pt) 2016-04-12
NZ334496A (en) 2000-07-28
DE69632481T3 (de) 2008-11-27
LV12307A (lv) 1999-07-20
CZ34699A3 (cs) 1999-07-14
CA2262600A1 (en) 1998-02-19
JP2009102421A (ja) 2009-05-14
EP0871451A1 (en) 1998-10-21
EE03747B1 (et) 2002-06-17
JP4554915B2 (ja) 2010-09-29
SI9620141A (sl) 1999-10-31
JP2000513730A (ja) 2000-10-17
FI107015B (fi) 2001-05-31
ATE266408T1 (de) 2004-05-15
AU734418B2 (en) 2001-06-14
DE69632481D1 (de) 2004-06-17
KR20000029884A (ko) 2000-05-25
NO990559L (no) 1999-02-05
CN1228025A (zh) 1999-09-08
CA2262600C (en) 2009-11-17
UA66763C2 (en) 2004-06-15
LV12307B (en) 1999-10-20
CN1165312C (zh) 2004-09-08
FI963126A (fi) 1998-02-10
HU228301B1 (en) 2013-03-28
SK285849B6 (sk) 2007-09-06
PT871451E (pt) 2004-09-30
SK11299A3 (en) 1999-09-10
NO326262B1 (no) 2008-10-27
ES2220986T5 (es) 2008-11-01
AU6823096A (en) 1998-03-06
EP1452180A1 (en) 2004-09-01
EP0871451B2 (en) 2008-07-09
EP0871451B1 (en) 2004-05-12
BRPI9612693B8 (pt) 2016-04-26
HUP0001020A3 (en) 2001-10-29
FI963126A0 (fi) 1996-08-09
IL128458A (en) 2004-07-25
HUP0001020A2 (hu) 2000-08-28
DK0871451T3 (da) 2004-09-20
LT4649B (lt) 2000-04-25
LT99018A (en) 1999-12-27
IL128458A0 (en) 2000-01-31
DE69632481T2 (de) 2005-05-12
CZ290903B6 (cs) 2002-11-13
KR100440640B1 (ko) 2004-07-19
ZA967616B (en) 1997-04-16
BR9612693A (pt) 1999-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2220986T3 (es) Composicion que comprende esteres de estanol vegetal y el uso del mismo para reducir el colesterol en el suero.
EP1753852B1 (en) Compositions with health and nutrition promoting characteristics, containing interestified lipids and phytosterol esters, and related methods
WO2001066560A2 (en) Novel derivatives comprising phytosterols and/or phytostanols and alpha-lipoic and use thereof in treating or preventing cardiovascular disease, its underlying conditions and other disorders
WO2011080982A1 (ja) うつ病又はうつ状態の予防又は治療用油脂組成物
US8853191B2 (en) Stanol composition and the use thereof
RU2172629C2 (ru) Станоловая композиция и ее применение
Singanusong et al. Nutrition and applications of rice bran oil: a mini-overview
MXPA99001350A (es) Composicionde estanol y el uso de la misma