JP2000507218A - 薬剤物質を段階放出するインプラント - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、芯とそのまわりに同心的に配置された層からなり、薬剤物質を段階放出するインプラントに関する。芯と少くとも一つの層は、異った薬剤物質または異った量の同じ薬剤物質を含む。薬剤物質含有部分は、表面浸食型の生分解性ポリマー材料からなる。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 薬剤物質を段階放出するインプラント 本発明は、薬剤物質を放出する新規なインプラントに関する。このインプラン トは、同じ薬剤物質を二段階またはそれ以上で放出させるか、あるいは二種また はそれ以上の薬剤物質を時間的に予め定められた順序で放出させる。このインプ ラントは、人体中で数週間以内に完全に浸食される生分解性ポリマーの層からな る。 薬剤物質の放出制御の分野での研究は、元来、一定の血漿または組織レベルを 得るために薬剤物質を一定の速度で放出することに集中していた。しかし、薬剤 物質の不連続放出もまた非常に有利でありうることが認識された。この方法によ って、例えば、耐性の発生を防ぐことができ、また免疫において高い免疫応答を 得ることができる。不連続放出をする薬剤形態を適用する他の分野は腫瘍の治療 である。腫瘍細胞は、同じ活性化合物が連続的に投与されると耐性を発生する傾 向がある。薬剤物質を不連続的にまたは逐次的に放出するインプラントはこの発 生を妨げることができると考えられる。このようなインプラントの潜在的な用途 の一例は、中枢神経系統(central nervous system)の分野における腫瘍の治療で ある。したがって、異った薬剤物質の段階的放出または同じ薬剤物質の異った濃 度での段階的放出を可能にする局部的に埋没できる薬剤の放出系が利用できるこ とが望まれる。 薬剤物質を含有する層の多層構造をもつインプラントでは、インプラントの薬 剤物質含有部分が表面浸食型(surface-eroding)の生分解性ポリマー材料ででき ているならば、薬剤物質の段階的放出が可能になることがわかった。 したがって、本発明は、芯とそのまわりに同心的に配置された層からなり、芯 と少くとも一つの層が異った薬剤物質または異った量の同じ薬剤物質を含有する 、薬剤物質を段階放出するインプラントにおいて、インプラントの薬剤物質含有 部分が表面浸食型(surface-eroding)の生分解性ポリマー材料からなることに特 徴がある。 本発明のインプラントは、芯とそのまわりに同心的に配置された表面浸食型の 生分解性ポリマー材料の一つまたはそれ以上の層からなり、これらポリマー材料 は異 った浸食速度をもつ。 図１は、二層のインプラントの概略構造を示す断面図である。芯１は被覆層２ で囲まれている。芯１と被覆層２は、表面浸食型の生分解性ポリマー材料からな り、それぞれ薬剤物質を含有している。 図２は、四層のインプラントの概略構造を示す断面図である。この場合、芯１ は二つの中間層２と３で囲まれている。外皮層４がこれらのまわりに配置されて いる。芯１と外皮層４は、表面浸食型の生分解性ポリマー材料からなりそれぞれ 薬剤物質を含有している。中間層２と３は、同様に生分解性ポリマー材料よりな るが薬剤物質を含有していない。 図１の最も単純な実施態様では、インプラントは、薬剤物質含有の芯と薬剤物 質含有の被覆層からなる。人体中の生分解性が表面浸食調節型であるポリマー材 料を適当に選択することによって、それぞれの薬剤物質が、ポリマー材料の分解 に対応して、専ら表面から段階的に放出されることが保証される。時間的継続期 間と放出プロファイルは、異る分解性に応じてポリマー材料を選ぶことによって 調節することができる。被覆層と芯の寸法およびこれらの中に埋込まれた薬剤物 質の量に依存して、薬剤物質の放出は、各々の場合、数日ないし数週の間、厳密 に分離した状態で起こる。 インプラントの薬剤物質含有部分は、異った薬剤物質を含有させることができ る。このことは、時間的段階を伴う組合せ治療が望まれる場合に有用である。し かし、また、インプラントの薬剤物質含有部分は、同一の薬剤物質を異った量で 含有することができる。この方法によって、時間的に段階をおいた、異った量の 薬剤物質を用いて最適な治療が可能になる。 例えば図２に示されたような好ましい実施態様では、インプラントの薬剤物質 を含有する部分１と４の間に薬剤物質を含有しない中間層２と３が配置される。 後者は同様に生分解性ポリマー材料からなる。これらポリマー材料は、専らゆっ くり分解するバルク浸食型(bulk-eroding)分解性ポリマー材料からなることが好 ましい。この方法によって、インプラントの種々の薬剤物質含有部分からの薬剤 物質放出をより厳密に分離することができる。 ほとんどの種々の生分解性ポリマー材料とその分解特性は当業者には知られて い る。表面浸食型分解性かバルク浸食型分解性かの選択は、もし適当であれば、簡 単な試験を規準として用いることによって問題なく可能である。 一体式インプラント(monolithic implant)と比べて、本発明のインプラントは 放出に、より柔軟性があることによって区別される。このため、インプラントを 免疫に用いることが可能になり、また局部腫瘍治療における耐性の発生を防止で きる。 したがって、一つの薬剤物質の不連続放出および二つまたはそれ以上の薬剤物 質の逐次的放出は、例えば全身系化学療法にしばしば用いられるように、インプ ラントを用いる治療においてもまた可能である。 より高い複合した能力をもつにもかかわらず、これらインプラントは、例えば 圧縮、塗布、または押出などの大量生産が可能な簡単な方法を用いて調製するこ とができる。このため、調製に関して不都合は生じない。 本発明のインプラントの調製は、例えば、次のように行うことができる。 Ｉ．図１と２に示された薬剤物質を保持する層（層１と２または層１と４）の 調製のために、先ず、ポリマーに薬剤物質を含有させる。このためには二つの方 法が適している。 対応するポリマーを溶融し、薬剤物質を溶融液中に溶解または懸濁させる。固 化させると、薬剤物質を含有した固体のポリマーが得られる。この方法は、例え ば、すべての熱安定性薬剤物質に適している。 ポリマーを有機溶媒に溶解する。薬剤物質をこの混合物に溶解または懸濁させ る。溶媒を蒸発させると、固体のポリマー／薬剤物質混合物が得られる。 II．第二段階では、薬剤物質含有ポリマーを粉砕し、急速に浸食される層（図 １中の層１と２または図２中の層１と４）を形成するための流動性粉末を得る。 III．インプラントの芯１（図１と２参照）を薬剤物質含有ポリマー粉末を圧 縮して形成する。たとえば、油圧プレスまたは錠剤プレス(tablet press)がこの 目的に適している。 IV．二層インプラント（図１参照）の調製は積層錠剤の調製と同じように行わ れる。 Ｖ．多層インプラントの薬剤物質を含まない中間層２と３（図２参照）は、薬 剤 物質を含まないポリマー粒子を圧縮することによって形成される。これを行うた めには、例えば、まず基板を予めプレスし、その基板上で、芯１を中央におく。 適当な量のポリマー粒子をその上に堆積させ、次いで圧縮する。第三層の塗布は 、２０％ポリマー溶液中にくりかえし浸漬することにより行うことができる。用 いられた材料はバルク浸食型ポリマーである。次に、製品を４８時間乾燥する。 最後に、薬剤物質を含有した外皮４の圧縮形成を工程IVと同様にして行う。 次の例は、四層インプラントからの低分子量物質の放出プロァフイルを示す。 用いたモデル物質はブリリアントブルー（Brilliant Blue）とカルボキシフルオ レセイン（Carboxy fluorescein）である。放出の測定は、１０ｍｌの０．１Ｍ 燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中で３７℃で行った。含量測定は光度分析によって 行った。 これらのモデル物質の代わりとして、望ましい薬剤物質なら如何なるものでも 放出研究のために用いることができる。 実施例１ 二つの異った低分子量物質を逐次放出するインプラント 使用材料 ＊ ポリ［１，３ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−コ−セバシン酸 ］ ２０：８０ 幾何学的寸法と重量 ＊＊測定せず。 図３はインプラントからの放出を示し、この場合、先ずカルボキシフルオレセ インが、次にブリリアントブルーが放出される。初めの１０日間ブリリアントブ ルーの放出は大いに抑制され、この期間がすぎて初めて増え始める。 実施例２ 同じ物質を逐次放出するインプラント 使用材料 ＊ポリ［１，３ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−コ−セバシン酸］ ２０：８０ 幾何学的寸法と重量＊＊測定せず。 図４は、このようなシステムからのブリリアントブルーの放出を示す。第一お よび第二段階では、各々５０％のブリリアントブルーが放出される。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年１０月２８日（１９９８．１０．２８） 【補正内容】 （１）明細書第４頁第１３行〜第５頁最下行の「実施例１・・・放出される。」 を下記の通りに補正する。 「実施例１ 二つの異った低分子量物質を逐次放出するインプラント 使用材料 ＊ポリ［１，３ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−コ−セバシン酸］ ２０：８ 幾何学的寸法と重量 ＊＊測定せず。 図３はインプラントからの放出を示し、この場合、先ずカルボキシフルオレセ インが、次にブリリアントブルーが放出される。初めの１０日間ブリリアントブ ルーの放出は大いに抑制され、この期間がすぎて初めて増え始める。 実施例２ 同じ物質を逐次放出するインプラント 使用材料 ＊ポリ［１，３ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−コ−セバシン酸］ ２０：８ 幾何学的寸法と重量 ＊＊測定せず。 図４は、このようなシステムからのブリリアントブルーの放出を示す。第一お よび第二段階では、各々５０％のブリリアントブルーが放出される。」

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．芯とそのまわりに同心的に配置された層からなり、芯と少くとも一つの層 が異った薬剤物質または異った量の同じ薬剤物質を含有する、薬剤物質を段階的 放出するインプラントにおいて、インプラントの薬剤物質含有部分が表面浸食型 の生分解性ポリマー材料からなることを特徴とするインプラント。 ２．インプラントが少くとも一つの芯と被覆層からなり、これらは異った薬剤 物質を含有することを特徴とする請求項１のインプラント。 ３．インプラントが少くとも一つの芯と被覆層からなり、これらは異った量の 同じ薬剤物質を含有することを特徴とする請求項１のインプラント。 ４．薬剤物質含有部分の間に、薬剤物質を含有しない生分解性ポリマー材料か らなる層が一つまたはそれ以上配置されることを特徴とする請求項１〜３のいず れか一項のインプラント。 ５．少くとも一つの、薬剤物質を含有しない中間層が、バルク浸食型の生分解 性ポリマー材料からなることを特徴とする請求項４のインプラント。