JP2006504698A - テモゾロマイドを含む放出制御システム - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、放出制御薬物システム(controlled release drug system)、特にテモゾロマイドを含む放出制御システムに関する。
テモゾロマイド(TMZ)、抗癌剤は、マウス腫瘍モデルにおいて、広範のスペクトルである、抗腫瘍性の生理活性を有する。臨床的な研究により、TMZは悪性黒色腫、菌状息肉腫、進行性神経膠腫に有効であることがわかる。加えて、マウスの異種移植性脳腫瘍および肺腫瘍に対する皮下的な治療効果も見られる。インビトロ抗腫瘍試験により、TMZは、脳腫瘍、卵巣腫瘍、黒色腫、および通常の薬物、ダカーバジン、カルムスチン、シスプラチン、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、エトポシドおよびビンブラスチンなどを用いる化学療法に耐性のある腫瘍を含む広範の腫瘍型に対し抗腫瘍作用を有することが示される。
従って、本発明の主要目的は、テモゾロマイドの不便な反復投与を解決するべく、テモゾロマイドの治療的有効濃度を維持し得るそのテモゾロマイドの放出制御システムを提供することである。
a.溶媒にポリマー物質を溶解し、ポリマー物質溶液を得ること、
b.該ポリマー物質溶液にテモロゾマイドを分散させるか、または該ポリマー物質溶液とテモロゾマイドとを混合し、ポリマー物質とテモロゾマイドの混合物を作成すること、
c.ポリマー物質とテモロゾマイドとの該混合物を噴霧乾燥し、ミクロスフェアを得ること、そして
d.該ミクロスフェアを錠剤化し、インプラント可能錠剤を得ること、
を含む方法により、調製される。
A.溶媒にポリマー物質を溶解し、ポリマー物質溶液を得ること、
B.テモロゾマイド水溶液を該ポリマー物質溶液に加え、得られた溶液を超音波乳化させることにより、最初のエマルジョンを得ること、
C.その最初のエマルジョンをポリビニルアルコール(PVA)と混合し、その後、該溶媒を蒸発させ、硬いミクロスフェアを得ること、
D.水で洗浄することによりPVAおよび残りの溶媒は除去し、該ミクロスフェアを得ること、そして
E.該ミクロスフェアを錠剤化し、インプラント可能錠剤を得ること、
を含む方法により、調製される。
図1は、インビボでのテモロゾマイドのインプラント可能錠剤の放出を示すグラフである。そのグラフにおいて、黒四角は、テモゾロマイドを3wt%含むインプラントを示す。丸は5wt%のテモゾロマイドであり、三角は10wt%のテモゾロマイドである。縦座標は放出の累積量を示す(%)。横座標は時間(時)を示す。
以下の実施例は単に本発明を述べるものであって、本願発明の範囲を制限するものではない。
テモゾロマイドを3wt%含むインプラント
生物分解性ポリアンヒドリド97 gは、20対80の割合で3,4−ビス(p−カルボキシフェノキシ)プロパン(CCP)とセバシン酸(SA)を混合することにより調製した。テモゾロマイド3gを、得られたポリアンヒドリドに加えた。それら2つは、塩化メチレン中、室温にて混合し、噴霧し、テモゾロマイドを3%含む徐放性ミクロスフェアを得た。残りの塩化メチレンは真空で蒸発させた。
生物分解性ポリアンヒドリド99gは、80対20の割合で3,4−ビス(p−カルボキシフェノキシ)プロパン(CCP)とセバシン酸(SA)を混合することにより調製した。テモゾロマイド1gを、得られたポリアンヒドリドに加えた。それら2つは、クロロホルム中、室温にて混合し、噴霧し、テモゾロマイドを1wt%含む徐放性ミクロスフェアを得た。残りの塩化メチレンは真空で蒸発させた。
生物分解性ポリアンヒドリド90gは、30対70の割合で3,4−ビス(p−カルボキシフェノキシ)プロパン(CPP)とセバシン酸(SA)を混合することにより調製した。テモゾロマイド10gを、得られたポリアンヒドリドに加えた。それら2つは、酢酸エチル中、室温にて混合し、噴霧し、テモゾロマイドを10wt%含む徐放性ミクロスフェアを得た。残りの塩化メチレンは真空で蒸発させた。
生物分解性ポリアンヒドリド95gは、70対30の割合で3,4−ビス(p−カルボキシフェノキシ)プロパン(CPP)とセバシン酸(SA)を混合することにより調製した。テモゾロマイド5gを、得られたポリアンヒドリドに加えた。それら2つは、塩化メチレン中、室温にて混合し、噴霧し、テモゾロマイドを5wt%含む徐放性ミクロスフェアを得た。残りの塩化メチレンは真空で蒸発させた。
生物分解性ポリアンヒドリド95gは、50対50の割合で3,4−ビス(p−カルボキシフェノキシ)プロパン(CPP)とセバシン酸(SA)を混合することにより調製した。テモゾロマイド5gを、得られたポリアンヒドリドに加えた。それら2つは、塩化メチレン中、室温にて混合し、噴霧し、テモゾロマイドを5wt%含む徐放性ミクロスフェアを得た。残りの塩化メチレンは真空で蒸発させた。
20対80の割合のCPPとSAの共重合体を室温にて塩化メチレンに溶解し、2%(w/v)の溶液を得、その溶液に、テモゾロマイド水溶液を適当量加えた。十分に混合した後、該混合物を超音波で乳化し、w/oの最初のエマルジョンを作成した。その最初のエマルジョンを、ハイスピードで2%ポリビニルアルコール(PVA)水溶液と混合し、エマルジョンを作成した。このエマルジョンを、0.1% PVA水溶液中に注ぎ、室温にて4時間撹拌した。溶媒塩化メチレンを室温にて蒸発させると、固いミクロスフェアがPVA水溶液中に現れた。ミクロスフェアを3回蒸留水で洗浄し、残った塩化メチレンおよびPVAを除き、凍結乾燥させ、4wt% テモゾロマイドを含み直径約20マイクロメーターであり流動性の良好なミクロスフェアを得た。
80対20の割合のCPPとSAの共重合体を室温にて酢酸エチルに溶解し、1%(w/v)の溶液を得、その溶液に、テモゾロマイド水溶液を適当量加えた。十分に混合した後、該混合物を超音波で乳化し、w/oの最初のエマルジョンを作成した。その最初のエマルジョンを、ハイスピードで2% PVA水溶液と混合し、エマルジョンを作成した。このエマルジョンを、0.1% PVA水溶液中に注ぎ、室温にて4時間撹拌した。溶媒酢酸エチルを室温にて蒸発させると、固いミクロスフェアがPVA水溶液中に現れた。ミクロスフェアを3回蒸留水で洗浄し、残った塩化メチレンおよびPVAを除き、凍結乾燥させ、6wt% テモゾロマイドを含み直径約20マイクロメーターであり流動性の良好なミクロスフェアを得た。
50対50の割合のCPPとSAの共重合体を室温にてクロロホルムに溶解し、5%(w/v)の溶液を得、その溶液に、テモゾロマイド水溶液を適当量加えた。十分に混合した後、該混合物を超音波で乳化し、w/oの最初のエマルジョンを作成した。その最初のエマルジョンを、ハイスピードで2% PVA水溶液と混合し、エマルジョンを作成した。このエマルジョンを、0.1% PVA水溶液中に注ぎ、室温にて4時間撹拌した。溶媒クロロホルムを室温にて蒸発させると、固いミクロスフェアがPVA水溶液中に現れた。ミクロスフェアを3回蒸留水で洗浄し、残った塩化メチレンおよびPVAを除き、凍結乾燥させ、6wt% テモゾロマイドを含み直径約20マイクロメーターであり流動性の良好なミクロスフェアを得た。
動物内にあるインプラント可能な錠剤からのテモロゾマイド放出の動力学
動物内にあるインプラント可能な錠剤からのテモロゾマイド放出の力学的変化についての特性を、この薬物の合理的な臨床的使用において参考となるように、研究により決定した。
1. 装置および試薬
Agilent 1100 高速液体クロマトグラフィー、ODS 逆相クロマトグラフィーカラム (Supelcolc-C18 カラム、250mm×4.6mm、5um)、および DADディテクターを用いた。標準的なテモロゾマイドの参照およびインプラント(実施例1の方法で作成)は、Tianjin Tasly Groupにより入手した。メタノール、酢酸 および 酢酸エチルはクロマトグラフィー品質であった。
重さ200から250gのオスWisterラットは、Tianjin Medical UniversityのAnimal Centerより入手した。
1. ラットの大脳内にあるテモロゾマイドインプラントの浸食および放出
70匹のラットをランダムに4つのグループに分け、3つのグループにはそれぞれ21匹のラットがおり、4番目のグループでは7匹となった。外科的手順の前にラットはすべて麻酔し、毛を剃り、エタノールおよびヨードチンキで滅菌した。中線に沿って2-cm切開し、次いで、バーを用い、後方冠状縫合に対して5-6 mmおよび片側性矢状縫合に対して3 mmの位置に穴を開けた。マイクロサージャリーナイフで4 mmの深さの刻み目を皮質に付けた。最初の3つのグループには、テモロゾマイドを3%、5% および 10%有するインプラント錠剤を挿入し、4番目のグループには、ブランクのポリマー錠剤を挿入した。血液を完全に止めた後、バーの穴を骨蝋でシールし、傷を生理食塩水で洗浄し、手術用クランプでクランプした。
三種類の濃度のテモゾロマイドインプラント錠剤およびブランクの両方を、予定した時点でラットの脳から回収した。凍結乾燥後、残りの錠剤を、移動相2 mlに入れ、5分間超音波処理し、完全に溶解し、5分間、4000 rpmの超遠心分離機にかけ、その後、上清10μlを分析用に取り出した。
ODS 逆相カラム (Supelcolc-C18 カラム、250mm×4.6mm、5um)を装備したAgilent 1100 HPLC および 最少検出限界0.1mg/mlのDADディテクターを、以下のようなクロマトグラフィー条件下で用いた: 流速1ml/minの移動相としてメタノール-0.5% 酢酸 (10:90)、および検出波長330 nm。テモロゾマイドインプラント錠剤は酢酸エチルで抽出した。
5、10、30、100、200、300、および400μlの量の100μg/ml テモロゾマイドの標準溶液を遠心分離管中にそれぞれ入れ、窒素気流下で乾燥させた。ブランク錠剤を添加し、テモロゾマイド錠剤と同じ方法で抽出し、それぞれ0.25、0.5、1.5、2.5、3.5、5.0、10.0、15.0、または20.0 μg/mlの濃度の一連のテモロゾマイド標準溶液を得た。その後、上清10μLをHPLCに注入し、ピーク面積を測定した。濃度(C)-ピーク面積(A)曲線を作成し、線形回帰方程式を算出した。
Y=79.4810+14182.0760x、r=0.9999
この試験より、テモロゾマイドはインプラント錠剤からゆっくりと放出し得ることが判った。時間の平方根に対する放出のグラフから、テモゾロマイドインプラントの埋込み後、初期段階で良好な直線が見られることが判った。このことから、インプラントの分解の全過程は2つの段階、導入段階および浸食段階に明確に分かれていることが判る。遊離のテモゾロマイドが、埋込み後1時間以内に該インプラントから放出し始めた。ラットの脳内あるテモゾロマイドインプラントは、10日間、薬物を放出し続け得た。
Claims (14)
- テモゾロマイドを3〜10wt%および生物分解性ポリマー物質を含む、放出制御システム。
- インプラント可能錠剤である、請求項1の放出制御システム。
- 生物分解性ポリマー物質が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、可塑性ポリ塩化ビニル、架橋ポリエステル、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリスチレン、ポリ(2−ペンテン)、ポリメチルメタクリレート、ポリ(1,4−フェニレン)、ポリテトラフルオロエチレンおよびポリ(アンヒドリド)からなる群から選択される、請求項1または2の放出制御システム。
- 生物分解性ポリマー物質がポリ(アンヒドリド)で有る、請求項3の放出制御システム。
- ポリ(アンヒドリド)が、3,4−ビス(p−カルボキシフェノキシ)プロパン(CPP)とセバシン酸(SA)とから縮合したものである、請求項4の放出制御システム。
- 3,4−ビス(p−カルボキシフェノキシ)プロパン(CPP)とセバシン酸(SA)とが20対80の割合である、請求項5の放出制御システム。
- テモゾロマイド放出制御錠剤を作成する方法であって、
a. 溶媒にポリマー物質を溶解し、ポリマー物質溶液を得ること、
b. 該ポリマー物質溶液にテモロゾマイドを分散させるか、または該ポリマー物質溶液とテモロゾマイドとを混合し、ポリマー物質とテモロゾマイドの混合物を作成すること、
c. ポリマー物質とテモロゾマイドとの該混合物を噴霧乾燥し、ミクロスフェアを得ること、そして
d. 該ミクロスフェアを錠剤化し、インプラント可能錠剤を得ること、
を含む該方法。 - ポリマー物質が、3,4−ビス(p−カルボキシフェノキシ)プロパン(CPP)とセバシン酸(SA)とから縮合したものである、請求項7の方法。
- 3,4−ビス(p−カルボキシフェノキシ)プロパン(CPP)とセバシン酸(SA)とが20対80の割合である、請求項7または8の方法。
- 工程(a)の溶媒が塩化メチレンである、請求項7の方法。
- テモゾロマイド放出制御錠剤を作成する方法であって、
a. 溶媒にポリマー物質を溶解し、ポリマー物質溶液を得ること、
b. テモロゾマイドを該ポリマー物質溶液に加え、得られた溶液を超音波乳化させることにより、最初のエマルジョンを得ること、
c. その最初のエマルジョンをポリビニルアルコール(PVA)と混合し、その後、該溶媒を蒸発させ、硬いミクロスフェアを得ること、
d. 水で洗浄することによりPVAおよび残りの溶媒は除去し、該ミクロスフェアを得ること、そして
e. 該ミクロスフェアを錠剤化し、インプラント可能錠剤を得ること、
を含む該方法。 - ポリマー物質が、3,4−ビス(p−カルボキシフェノキシ)プロパン(CPP)とセバシン酸(SA)とから縮合したものである、請求項11の方法。
- 3,4−ビス(p−カルボキシフェノキシ)プロパン(CPP)とセバシン酸(SA)とが20対80の割合である、請求項11または12の方法。
- 工程(a)の溶媒が塩化メチレンである、請求項11の方法。
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