JP2000262895A - 免疫吸着剤マトリックスの製法および免疫吸着剤カラム - Google Patents
免疫吸着剤マトリックスの製法および免疫吸着剤カラムInfo
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Abstract
トリックスを製造する方法を提供すること。 【解決手段】 ポリビニルアルコールを架橋剤で部分的
に架橋することによってポリビニルアルコールビーズを
得る; このビーズの上にフェニルアラニンを結合させて
フェニルアラニンポリビニルアルコールビーズのCOO
H官能基を得る;そして前記ビーズの上にヘパリンを固
定化するためにCOOH官能基を活性化する; 諸工程を
含む、免疫吸着剤マトリックスの製造方法。
Description
ニルアルコール微小球 (modified polyvinyl alcohol m
icrospheres)を基材とした免疫吸着剤マトリックス (im
munoadsorbent matrix) を製造する方法と、この免疫吸
着剤マトリックスを直接血液灌流 (directhaemo-perfus
ion) 用のカラムの中で使用することに関する。
に負えない障害や神経疾患の治療における最も普遍的か
つ有効な療法になってきている。血漿製品(plasma prod
ucts)の入手困難性と高価格及び感染の危険性は血漿療
法機器の開発に導く。選択吸着血漿療法(selective ads
orption plasma treatment) は今や、重症筋無力症、ギ
ラン−バレ症候群(GBS)、全身性ループスエリテマ
トーデス(SLE)等、の治療のために十分に確立され
た臨床的慣行であるが、血漿交換法よりもかろうじて安
価であるに過ぎず、そしてカラムは血漿灌流のためだけ
にある。しかしながら、これは血漿浄化法(plasmaphere
sis)に対する血漿製品の依存性を解消することができ、
従って、感染の危険性を回避できる。血漿灌流のためだ
けの様々な免疫吸着カラムが入手可能であるが、直接血
液灌流用のカラムを有することは未だ知られていない。
また、血漿分離と血漿治療を単一装置又は直接血液灌流
で達成することによって更に簡便にし治療コストを軽減
することができる機器を有することは知られていない。
ムを通して引き出しそして血漿分離器として機能して血
球を血漿から分離させる装置及び方法が知られている。
血漿は次いで免疫吸着剤カラムを通過するとIgGタン
パク質が吸着剤に吸着され、そしてこの処理済み血漿は
次いで、先に除去した血球と混合され、そして患者に戻
される。かかる方法及び装置の欠点はかなりコストがか
かることである。更には、かかる方法は一度、二度と繰
り返されなければならず、そしてその都度、カラム及び
血漿分離器が交換されなければならない。
装置は患者の血液を抜き取るものであり、血液は次いで
遠心分離されて血漿を除去され、それは次いでドナーか
らの新鮮血液の血漿によって置き換えられる。かかる方
法及び装置の欠点はドナーの新鮮血液における感染であ
る。また、遠心分離で溶血が起こることがある。
ビニルアルコール微小球を基材とした免疫吸着剤マトリ
ックスを製造する方法を提供することである。
パク質を特異的に除去することができ且つ高度に血液適
合性である、ポリビニルアルコールを基材とした免疫吸
着剤マトリックスを製造する方法を提供することであ
る。
グロブリンに属する又はそれからなる抗体及び循環性免
疫複合体を特異的に除去するための、ポリビニルコール
を基材とした免疫吸着剤マトリックスを製造する方法を
提供することである。
を治療するためにヒト患者血液の直接灌流を行うために
使用することができる免疫吸着剤カラムを提供すること
である。
代わるもっと複雑でなく且つ経費のかからない代替機器
として臨床的に応用されてもよい血液灌流用免疫吸着剤
カラムを提供することである。
載から明らかになるであろう。
ことによってポリビニルアルコールビーズを製造する; b)このポリビニルアルコールビーズの上にフェニルア
ラニンを結合させてフェニルアラニンポリビニルアルコ
ールビーズのCOOH官能基を得る; c)前記フェニルアラニン結合ビーズの上にヘパリンを
固定化するために前記COOH官能基を活性化する;諸
工程を含む、免疫吸着剤マトリックスの製造方法が提供
される。
製法は部分的に架橋されたポリビニルアルコール(PV
A)ビーズを製造することを含み、それには、まず、P
VAの水溶液をグルタルアルデヒドと混合し、そしてこ
の混合物を油媒体の中に攪拌によって分散させる。この
分散されたPVA溶液に塩化ベンゾイルをゆっくり滴下
で添加する。反応が完了したら、こうして形成されたビ
ーズに濾過、洗浄、乾燥及び篩い分けの工程を受けさせ
て、架橋PVAビーズを得る。この乾燥架橋ビーズはア
ルカリ性媒体の中で膨潤させられ、次いで濾過され、そ
して次いでこの膨潤ビーズにエピクロロヒドリンと1,
4−ジオキサンの混合物を添加し、そして加熱によって
反応を行う。この反応混合物を冷却し、次いで洗浄し、
そしてこの洗浄されたビーズに穏やかな攪拌を伴うアミ
ノ酸溶液による処理を受けさせ、そしてこのビーズを洗
浄して、アミノ酸結合PVAビーズを得る。このアミノ
酸結合ビーズはPBSの中の1−エチル−3−(3−ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミドに曝すことによ
って活性化され、その後に、この活性化されたビーズを
ヘパリン溶液に曝し、洗浄して未結合ヘパリンを除去し
て、免疫吸着剤ビーズ、Hep−ph−PVA、を得る
工程を受けさせられる。
アルコール(PVA)ビーズの製造にある。このために
は、部分的に架橋されたPVAビーズが酸触媒反応によ
って製造されるが、それには、まず、分子量1,00,
000〜1,50,000のPVAの水溶液を3〜6m
Lのグルタルアルデヒドの中に混合し、そして油媒体の
中に分散させ、そして攪拌の工程を受けさせる。PVA
溶液が完全に分散されたら、触媒を滴下で添加する。触
媒は例えば塩化ベンゾイルである。約30分間の反応が
完了した後に、このビーズを濾過し、洗浄し、乾燥し、
そして分級する。
媒体は重い液体パラフィン油と軽い液体パラフィン油の
例えば2:1の割合であり、それにソルビタンモノオレ
エートが添加されている。好ましくは、約500mLの
油溶液は約355mLの重い油と165mLの軽い油
を、0.4mLのソルビタンモノオレエートと共に含有
している。
エーテルとその後のアセトン、そして次いで蒸留水を使
用して行われる。
VA微小球の上にフェニルアラミンを結合させることで
あり、それは図1に示された反応スキーム(スキーム
I)に従って遂行される。
潤によって結合される。既知量の乾燥ビーズをアルカリ
性媒体の中で膨潤させ、そして濾過した。この膨潤され
たビーズに、エピクロロヒドリンと有機溶剤たとえば
1,4−ジオキサンとの混合物を添加し、そして反応を
100〜120℃で1時間行った。この混合物を室温に
冷却し、その後でアセトン及び蒸留水によって洗浄して
過剰の反応混合物を除去しそして最終的に中性にする。
フェニルアラニンは、この活性化されたビーズを250
mg%以上のアミノ酸溶液で40〜60℃で穏やかな攪
拌を伴って処理することによって、ビーズ上に結合され
る。ビーズは未結合アミノ酸を含有しないように洗浄さ
れた。可能な反応が図1に示されている。
されて未結合アミノ酸を除去されそして最終的に中性に
される。
ンを固定化することは、図2に示されている反応スキー
ム(スキームII)に従って遂行される。
Sの中の1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミドに曝す。この活性化されたビーズを
蒸留水で洗浄し、その後で、PBS中の4〜25mg%
ヘパリン溶液に曝して様々な量のヘパリンが結合してい
る吸着剤を得る。次いで、このHep−ph−PVAビ
ーズを蒸留水で洗浄して未結合ヘパリンを除去する。
8.5及び5.5のpHで、穏やかな攪拌を伴って行わ
れる。
ph−PVAビーズをカラムに充填し、そして、Gの免
疫グロブリンに属する又はそれからなる抗体、即ち、ア
ンチDNA、AChRab、アンチGBMのような抗
体、及び循環性免疫複合体を特異的に除去するための血
液灌流に使用する。
示した実施例及び比較検討から明らかであろう。
灌流の前と後のコウシ血液の血小板、赤血球(RBC)
及び白血球(WBC)の数(×1000/cmm)
の免疫タンパク質及びC3の減少率(RR%)
質及び生化学パラメーターのレベル
潤)を充填したカラムを通してのヒト血液60mLの流
速12mL/分での生体外血液灌流の後の免疫タンパク
質及びC3の減少率(%)
を結合させるための反応経路を示す。
パリンを固定化するために反応経路を示す。
Claims (10)
- 【請求項1】 a)ポリビニルアルコールを架橋剤で部
分的に架橋することによってポリビニルアルコールビー
ズを製造する; b)このポリビニルアルコールビーズの上にフェニルア
ラニンを結合させてフェニルアラニンポリビニルアルコ
ールビーズのCOOH官能基を得る; c)前記フェニルアラニン結合ビーズの上にヘパリンを
固定化するために前記COOH官能基を活性化する;諸
工程を含む、免疫吸着剤マトリックスの製造方法。 - 【請求項2】 ポリビニルアルコール(PVA)の水溶
液をグルタルアルデヒドと混合しそしてこの混合物を油
媒体の中に攪拌によって分散させ、この分散PVA溶液
に塩化ベンゾイルをゆっくり滴加し、反応が完了したら
こうして形成されたビーズに濾過、洗浄、乾燥及び篩い
分けの工程を受けさせて架橋PVAビーズを得ることに
よる、部分的に架橋されたポリビニルアルコール(PV
A)ビーズを製造する工程を含む、請求項1の方法。 - 【請求項3】 乾燥架橋ビーズをアルカリ性媒体の中で
膨潤させ、次いで濾過し、この膨潤ビーズにエピクロロ
ヒドリンと1,4−ジオキサンの混合物を添加し、加熱
して反応させ、この反応混合物を冷却した後に洗浄しそ
してこの洗浄されたビーズにアミノ酸溶液による処理を
穏やかな攪拌を伴って受けさせ、そしてこのビーズを洗
浄してアミノ酸結合PVAビーズを得る、工程を含む、
請求項1の方法。 - 【請求項4】 アミノ酸結合ビーズをPBSの中の1−
エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミドに曝すことによって活性化させる工程の後に、こ
の活性化されたビーズをヘパリン溶液に曝し、洗浄して
未結合ヘパリンを除去して、免疫吸着剤ビーズ、Hep
−ph−PVA、を得る工程を含む、請求項1の方法。 - 【請求項5】 前記油媒体が、重い液体パラフィン油と
軽い液体パラフィン油をソルビタンモノオレエートと共
に含む、請求項2の方法。 - 【請求項6】 エピクロロヒドリンと1,4−ジオキサ
ンが1:1の割合で存在する、請求項2の方法。 - 【請求項7】 膨潤ビーズが、エピクロロヒドリンと
1,4−ジオキサンによって、100〜120℃の範囲
の温度で、処理される、請求項2の方法。 - 【請求項8】 アミノ酸溶液による処理の工程が40〜
60℃の範囲の温度で約4時間行われる、請求項2の方
法。 - 【請求項9】 ヘパリンに曝す工程のためには、PBS
中の4〜25mg%ペパリン溶液が使用される、請求項
3の方法。 - 【請求項10】 免疫吸着剤ビーズ、Hep−ph−P
VA、で充填されたカラムからなる、免疫吸着剤カラ
ム。
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