JP2000247973A - 中間物としての８−ベンジル−ノルトロパン−３−オン−パークロレートの使用下でのエンド−ノルトロピン、ならびに該中間物の塩自体の調製方法 - Google Patents
中間物としての８−ベンジル−ノルトロパン−３−オン−パークロレートの使用下でのエンド−ノルトロピン、ならびに該中間物の塩自体の調製方法Info
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- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 中間物として８-ベンジル-ノルトロパン-３-
オン-パークロレートの使用下でのエンド-ノルトロピ
ン、ならびに該中間物の塩自体の調製方法を提供する。 【解決手段】 ここでは触媒的に活性化された水素によ
る８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレート
の２段階処理による除去手段を構築し、その際、出発物
質がまず初めに水性の乳濁液中で大気圧および室温でパ
ラジウム触媒により前水素化され、反応の最後に触媒が
濾過により回収され、その濾液を陰イオン交換体を介し
て送出し、かつその後アルカリ性の反応溶液がラネーニ
ッケルにより活性化された水素で大気圧および室温で毎
分１０００〜１５００回転で攪拌される。
オン-パークロレートの使用下でのエンド-ノルトロピ
ン、ならびに該中間物の塩自体の調製方法を提供する。 【解決手段】 ここでは触媒的に活性化された水素によ
る８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレート
の２段階処理による除去手段を構築し、その際、出発物
質がまず初めに水性の乳濁液中で大気圧および室温でパ
ラジウム触媒により前水素化され、反応の最後に触媒が
濾過により回収され、その濾液を陰イオン交換体を介し
て送出し、かつその後アルカリ性の反応溶液がラネーニ
ッケルにより活性化された水素で大気圧および室温で毎
分１０００〜１５００回転で攪拌される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、中間物として８
-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートの使
用下でのエンド-ノルトロピン、ならびに該中間物の塩
自体の調製方法に関する。
-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートの使
用下でのエンド-ノルトロピン、ならびに該中間物の塩
自体の調製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】先行技術において、エンド-ノルトロピ
ンを調製するための種々の方法と、この物質自体とが記
述されている。エンド-ノルトロピンは、調剤として、
特に鎮痙薬として使用される重要なアゾニアスピロノル
トロパノールエステルを調製するための基本的な物質
（これについては特にドイツ特許出願ＤＥ-ＰＳ １１９
４４２２号参照）であるのに対し、８-ベンジル-ノルト
ロパン-３-オン-パークロレートは従来まだ知られてい
ない。
ンを調製するための種々の方法と、この物質自体とが記
述されている。エンド-ノルトロピンは、調剤として、
特に鎮痙薬として使用される重要なアゾニアスピロノル
トロパノールエステルを調製するための基本的な物質
（これについては特にドイツ特許出願ＤＥ-ＰＳ １１９
４４２２号参照）であるのに対し、８-ベンジル-ノルト
ロパン-３-オン-パークロレートは従来まだ知られてい
ない。
【０００３】従来８-ベンジル-ノルトロパン-３-オンか
らは、ピクリン酸塩、塩化水素酸塩および臭化水素酸塩
のみが知られているが、これらの物質に関するそれ以外
の適用方法は挙げられていない。８-ベンジル-ノルトロ
パン-３-オンは欧州特許出願ＥＰ-Ａ１ ００４２７０５
号にもアザビシクロアルカン誘導体を調製する際の中間
物として述べられており、その薬剤学的な活性が記述さ
れている。
らは、ピクリン酸塩、塩化水素酸塩および臭化水素酸塩
のみが知られているが、これらの物質に関するそれ以外
の適用方法は挙げられていない。８-ベンジル-ノルトロ
パン-３-オンは欧州特許出願ＥＰ-Ａ１ ００４２７０５
号にもアザビシクロアルカン誘導体を調製する際の中間
物として述べられており、その薬剤学的な活性が記述さ
れている。
【０００４】原理的には、エンド-ノルトロピンを調製
するための３種類の処理方法が知られており、すなわち
ノル-１-ヒオスシアミン、コンボルビンおよびコンボル
アミンのような、トロパンアルカロイドの鹸化である。
ところが、この３種類のアルカロイドの鹸化は、出発物
質が希少かつ高価なため、採算が取れない。そのため周
知のようにエンド-ノルトロピンを調製するために、ト
ロピンを酸化することによりメチル基が除去されてい
る。さらに脱メチル化するための光化学的な方法とクロ
ルギ酸-エチルエステルによる脱メチル化が、たとえば
ドイツ特許出願ＤＥ-Ａ１ ３５４６２１８号から知られ
ている。この脱アルキル化の方法における欠点は、高価
な、部分的に環境に有害な化学物質を出発物質として使
用しなければならず、この出発物質も同様に該物質側で
も煩雑にのみ調製されることに顕著に認められる。ま
た、この公知の方法は、主に過圧で処理し、かつその多
くが立体選択的ではない。
するための３種類の処理方法が知られており、すなわち
ノル-１-ヒオスシアミン、コンボルビンおよびコンボル
アミンのような、トロパンアルカロイドの鹸化である。
ところが、この３種類のアルカロイドの鹸化は、出発物
質が希少かつ高価なため、採算が取れない。そのため周
知のようにエンド-ノルトロピンを調製するために、ト
ロピンを酸化することによりメチル基が除去されてい
る。さらに脱メチル化するための光化学的な方法とクロ
ルギ酸-エチルエステルによる脱メチル化が、たとえば
ドイツ特許出願ＤＥ-Ａ１ ３５４６２１８号から知られ
ている。この脱アルキル化の方法における欠点は、高価
な、部分的に環境に有害な化学物質を出発物質として使
用しなければならず、この出発物質も同様に該物質側で
も煩雑にのみ調製されることに顕著に認められる。ま
た、この公知の方法は、主に過圧で処理し、かつその多
くが立体選択的ではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明が解決し
ようとする課題は、簡単かつ迅速に経済的な方法で実施
することができ、かつ特に環境に適したエンド-ノルト
ロピンを調製するための代替の方法を構築することであ
る。もう１つの目的は、場合により必要となる過圧処理
工程を可能な限り省くことができ、かつそれにも拘わら
ず可能な限り立体選択的に処理することである。それに
より最終的に塩化トロスピウムの経済的な調製を可能に
するものである。
ようとする課題は、簡単かつ迅速に経済的な方法で実施
することができ、かつ特に環境に適したエンド-ノルト
ロピンを調製するための代替の方法を構築することであ
る。もう１つの目的は、場合により必要となる過圧処理
工程を可能な限り省くことができ、かつそれにも拘わら
ず可能な限り立体選択的に処理することである。それに
より最終的に塩化トロスピウムの経済的な調製を可能に
するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、この課
題は冒頭に述べた触媒的に活性化された水素による８-
ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートの２段
階処理に基づく方法により解決される。その際、出発物
質がまず初めに水性の乳濁液中で大気圧および室温でパ
ラジウム触媒により前水素化され、反応の最後に触媒が
濾過により回収され、その濾液を陰イオン交換体を介し
て送出し、かつその後アルカリ性の反応溶液がラネーニ
ッケルにより活性化された水素で大気圧および室温で毎
分１０００〜１５００回転で攪拌される。
題は冒頭に述べた触媒的に活性化された水素による８-
ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートの２段
階処理に基づく方法により解決される。その際、出発物
質がまず初めに水性の乳濁液中で大気圧および室温でパ
ラジウム触媒により前水素化され、反応の最後に触媒が
濾過により回収され、その濾液を陰イオン交換体を介し
て送出し、かつその後アルカリ性の反応溶液がラネーニ
ッケルにより活性化された水素で大気圧および室温で毎
分１０００〜１５００回転で攪拌される。
【０００７】
【発明の実施の形態】特に本発明に基づく意義は、新物
質として８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロ
レートがまず初めに中間物として、しかも自体公知のロ
ビンソン-シェップ法と、それに続き過塩素酸の添加お
よびそれに対応する過塩素酸塩の沈殿とにより調製され
る事実にある。
質として８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロ
レートがまず初めに中間物として、しかも自体公知のロ
ビンソン-シェップ法と、それに続き過塩素酸の添加お
よびそれに対応する過塩素酸塩の沈殿とにより調製され
る事実にある。
【０００８】それに続き、過塩素酸が水性の乳濁液中で
好ましくは室温２０℃で標準圧下で触媒的に活性化され
た水素により処理される。その際、触媒としては使用準
備の整っているパラジウム触媒、１０％、が活性炭に作
用する。
好ましくは室温２０℃で標準圧下で触媒的に活性化され
た水素により処理される。その際、触媒としては使用準
備の整っているパラジウム触媒、１０％、が活性炭に作
用する。
【０００９】この方法においてベンジル基が分裂し、か
つこの基質が３-ノルトロパノンに置換され、次いでこ
の基質が過塩素酸塩として溶解する。触媒の濾別後、水
溶液が強塩基性の陰イオン交換体を介して、対イオンＯ
Ｈ-を有するスチレン-ジビニルベンゼンのタイプから送
出される。
つこの基質が３-ノルトロパノンに置換され、次いでこ
の基質が過塩素酸塩として溶解する。触媒の濾別後、水
溶液が強塩基性の陰イオン交換体を介して、対イオンＯ
Ｈ-を有するスチレン-ジビニルベンゼンのタイプから送
出される。
【００１０】その後塩基性の、３-ノルトロパノンの水
溶液がラネーニッケル触媒を添加して水素でエンド-ノ
ルトロピンに水素化される。この水溶液は、次に濾過に
より触媒から除去され、かつ真空下でよく注意しながら
濃縮される。ここで粗エンド-ノルトロピンが残留し、
これは、必要がある場合、アセトンから再結晶化され
る。
溶液がラネーニッケル触媒を添加して水素でエンド-ノ
ルトロピンに水素化される。この水溶液は、次に濾過に
より触媒から除去され、かつ真空下でよく注意しながら
濃縮される。ここで粗エンド-ノルトロピンが残留し、
これは、必要がある場合、アセトンから再結晶化され
る。
【００１１】先行技術に対する本発明に基づく方法の長
所は、次のように表すことができる：このエンド-ノル
トロピンを調製するための方法は、どの方法に従って処
理されるかに関係なく、一部高価で、一部環境に有害な
化学物質を使用する煩雑な脱アルキル化の方法を回避す
る。
所は、次のように表すことができる：このエンド-ノル
トロピンを調製するための方法は、どの方法に従って処
理されるかに関係なく、一部高価で、一部環境に有害な
化学物質を使用する煩雑な脱アルキル化の方法を回避す
る。
【００１２】連続的に水溶液中で処理され、かつ触媒お
よびイオン交換体のような助剤は容易に分離可能かつ再
生能力がある。触媒による水素の移動時に両工程におい
て室温および無圧で水素化される。
よびイオン交換体のような助剤は容易に分離可能かつ再
生能力がある。触媒による水素の移動時に両工程におい
て室温および無圧で水素化される。
【００１３】これは、従来知られていた全ての方法が過
圧で処理しているので、特に驚くべきことである。この
方法は立体選択的に処理する。すなわち目標物質は実質
的に完全に所望のエンド形態で生じる。
圧で処理しているので、特に驚くべきことである。この
方法は立体選択的に処理する。すなわち目標物質は実質
的に完全に所望のエンド形態で生じる。
【００１４】従来知られている方法は、いずれも３-ノ
ルトロパノンを調製する際に８-ベンジル-ノルトロパン
-３-オン-パークロレートから出発していない。過塩素
酸塩の形成によりトロパン体は処理中に非常に安定した
挙動を示す。
ルトロパノンを調製する際に８-ベンジル-ノルトロパン
-３-オン-パークロレートから出発していない。過塩素
酸塩の形成によりトロパン体は処理中に非常に安定した
挙動を示す。
【００１５】その他の長所および特徴は従属請求項から
生ずる。
生ずる。
【００１６】
【実施例】以下、８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-
パークロレートとエンド-ノルトロピンとを調製するた
めの好ましい実施例は、本発明に基づく方法の以下の化
学式の流れ図を利用して説明する。 ロビンソン-シェップ反応
パークロレートとエンド-ノルトロピンとを調製するた
めの好ましい実施例は、本発明に基づく方法の以下の化
学式の流れ図を利用して説明する。 ロビンソン-シェップ反応
【００１７】
【化１】
【００１８】
【化２】 接触水素化および陰イオン交換体
【００１９】
【化３】 実施例１ ８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートの
調製方法：５１ｇの０．３８６ｍｏｌ相当の２，５-ジ
メトキシテトラヒドロフランを攪拌しながら１００ｍｌ
水に混合し、かつ２ｍｌ塩酸、２５％の割合で２部添加
し、室温でスクシンアルデヒドに水素化される。体積４
００ｍｌになるまで水で希釈した後、攪拌した溶液に５
８ｇアセトンジカルボン酸を加える。５分攪拌した後、
淡黄色の溶液が生ずる。この溶液は、ここで部ごとに５
４．２ｇベンジルアンモニウムクロリドで置換され、こ
れがさらに攪拌しながら素早く溶解される。ここで常時
攪拌した溶液が１２ｇリン酸水素二ナトリウムでｐＨ２
に緩衝され、さらに夜通し攪拌される。
調製方法：５１ｇの０．３８６ｍｏｌ相当の２，５-ジ
メトキシテトラヒドロフランを攪拌しながら１００ｍｌ
水に混合し、かつ２ｍｌ塩酸、２５％の割合で２部添加
し、室温でスクシンアルデヒドに水素化される。体積４
００ｍｌになるまで水で希釈した後、攪拌した溶液に５
８ｇアセトンジカルボン酸を加える。５分攪拌した後、
淡黄色の溶液が生ずる。この溶液は、ここで部ごとに５
４．２ｇベンジルアンモニウムクロリドで置換され、こ
れがさらに攪拌しながら素早く溶解される。ここで常時
攪拌した溶液が１２ｇリン酸水素二ナトリウムでｐＨ２
に緩衝され、さらに夜通し攪拌される。
【００２０】ここで懸濁した溶液は４ｇ活性炭を添加
し、かつ濾過により透明にされる。濾液に３３ｍｌ過塩
素酸（６０％）を添加することにより所望の物質が沈殿
する。この物質が吸引され、無酸の少量の水で洗浄さ
れ、かつ空気中で乾燥される。
し、かつ濾過により透明にされる。濾液に３３ｍｌ過塩
素酸（６０％）を添加することにより所望の物質が沈殿
する。この物質が吸引され、無酸の少量の水で洗浄さ
れ、かつ空気中で乾燥される。
【００２１】収量８７ｇ粗物質、濃度ＨＰＬＣ９２．５
％、融点１９３〜１９４℃。適切な元素分析も赤外線ス
ペクトルも新たに見出された過塩素酸塩を検証した。 実施例２ ８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートか
らエンド-ノルトロピンへの水素化：１７．５ｇ８-ベン
ジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレート（約９０
％）が１８０ｍｌ水の中に懸濁される。
％、融点１９３〜１９４℃。適切な元素分析も赤外線ス
ペクトルも新たに見出された過塩素酸塩を検証した。 実施例２ ８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートか
らエンド-ノルトロピンへの水素化：１７．５ｇ８-ベン
ジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレート（約９０
％）が１８０ｍｌ水の中に懸濁される。
【００２２】次に１．８ｇパラジウム／活性炭の触媒が
１０％添加され、かつその全量が室温の標準圧力下で水
素により水素化される。４時間後、水素吸収が終了す
る。この触媒が濾過され、かつ無色透明の濾液がゲル状
の対イオンＯＨ-を含むタイプ１の強塩基性の陰イオン
交換体を含有する酸を介して加えられる。交換体容量が
約１．４ｍｍｏｌ／ｍｌの場合、そこから約４０ｍｌ必
要になる。２０ｍｌ水の割合３部で再洗され、沈殿した
溶離物が３ｇラネーニッケル触媒で置換され、かつその
全量を激しく攪拌しながら水素で水素化される。水素吸
収が終了したとき、触媒が分離され、かつ透明の濾液が
真空下で濃縮される。
１０％添加され、かつその全量が室温の標準圧力下で水
素により水素化される。４時間後、水素吸収が終了す
る。この触媒が濾過され、かつ無色透明の濾液がゲル状
の対イオンＯＨ-を含むタイプ１の強塩基性の陰イオン
交換体を含有する酸を介して加えられる。交換体容量が
約１．４ｍｍｏｌ／ｍｌの場合、そこから約４０ｍｌ必
要になる。２０ｍｌ水の割合３部で再洗され、沈殿した
溶離物が３ｇラネーニッケル触媒で置換され、かつその
全量を激しく攪拌しながら水素で水素化される。水素吸
収が終了したとき、触媒が分離され、かつ透明の濾液が
真空下で濃縮される。
【００２３】残渣としては、分解下で融点１５５〜１６
０℃を有する５．６ｇ粗エンド-ノルトロピンが残留す
る。
０℃を有する５．６ｇ粗エンド-ノルトロピンが残留す
る。
【００２４】
【発明の効果】実験は、収率が一般に理論値の８５〜１
００％の範囲になることを明らかにした。
００％の範囲になることを明らかにした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 500035753 Ｄｒ． Ｒｏｂｅｒｔ−Ｐｆｌｅｇｅｒ− Ｓｔｒａｓｓｅ 12 Ｄ−96052 Ｂａｍ ｂｅｒｇ， ＤＥ (72)発明者 アルバート シャウプ ドイツ連邦共和国 デー−96129 シュツ ルーレンドルフ ９
Claims (5)
- 【請求項１】 エンド-ノルトロピンの調製方法であっ
て、出発物質がまず初めに水性の乳濁液中で大気圧およ
び室温でパラジウム触媒により前水素化され、反応の最
後に触媒を濾過により回収し、濾液を陰イオン交換体を
介して送出し、かつその後アルカリ性の反応溶液をラネ
ーニッケルにより活性化された水素により大気圧および
室温で毎分１０００〜１５００回転で攪拌される、触媒
的に活性化された水素による８-ベンジル-ノルトロパン
-３-オン-パークロレートの２段階の処理を特徴とす
る。 - 【請求項２】 エンド-ノルトロピンを調製するための
中間物としての８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パ
ークロレートの調製方法であって、次の工程： ａ．水溶液中にジメトキシテトラヒドロフランと、ベン
ジルアミンと、アセトンジカルボン酸とから自体公知の
ロビンソン-シェップ法に基づく８-ベンジル-ノルトロ
パン-３-オン-パークロレートの調製 ｂ．室温での最終物質の沈殿下で過塩素酸への等モル量
の添加 を特徴とする。 - 【請求項３】 請求項２に基づき調製された、８-ベン
ジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレート。 - 【請求項４】 エンド-ノルトロピンがアセトンから再
結晶化されること、を特徴とする、請求項１記載の方
法。 - 【請求項５】 パラジウム触媒が、活性炭に１０％使用
されること、を特徴とする、請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99103354.9 | 1999-02-20 | ||
| EP99103354A EP1029862B1 (de) | 1999-02-20 | 1999-02-20 | Verfahren zum Herstellen von endo-Nortropin unter Verwendung von 8-Benzyl-nortropan-3-on-perchlorat als Zwischenprodukt, sowie letzteres Salz selbst |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000247973A true JP2000247973A (ja) | 2000-09-12 |
| JP3552977B2 JP3552977B2 (ja) | 2004-08-11 |
Family
ID=8237600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000016369A Expired - Fee Related JP3552977B2 (ja) | 1999-02-20 | 2000-01-26 | エンド−ノルトロピンの調整方法とこれに用いる中間物としての８−ベンジル−ノルトロパン−３−オン−パークロレートおよびその調整方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6191272B1 (ja) |
| EP (1) | EP1029862B1 (ja) |
| JP (1) | JP3552977B2 (ja) |
| CN (1) | CN1205209C (ja) |
| CA (1) | CA2299200C (ja) |
| DE (1) | DE59900129D1 (ja) |
| ES (1) | ES2158708T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| CN102718760B (zh) * | 2012-06-01 | 2014-07-02 | 寿光富康制药有限公司 | 一种曲司氯铵合成工艺 |
| CN105924436A (zh) * | 2016-05-19 | 2016-09-07 | 中国科学院昆明植物研究所 | 托品酮衍生物及其药物组合物和其制备方法与应用 |
| CN115466255B (zh) * | 2022-11-01 | 2023-03-10 | 北京世纪迈劲生物科技有限公司 | 一种托品醇及其合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1194422B (de) * | 1963-03-05 | 1965-06-10 | Robert Pfleger Chem Fab Dr | Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten |
| NZ197356A (en) * | 1980-06-18 | 1984-05-31 | Beecham Group Ltd | Ar-alkylsulphinyl-n-(azaicycloalkyl(alkyl)) benzamides |
| DE3546218A1 (de) * | 1985-12-27 | 1987-07-02 | Madaus & Co Dr | Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel |
-
1999
- 1999-02-20 ES ES99103354T patent/ES2158708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 DE DE59900129T patent/DE59900129D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 EP EP99103354A patent/EP1029862B1/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
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