JPH05178888A - ４−アミノ−不飽和−アンドロスタンジオン誘導体の製造方法 - Google Patents
４−アミノ−不飽和−アンドロスタンジオン誘導体の製造方法Info
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- JPH05178888A JPH05178888A JP4154233A JP15423392A JPH05178888A JP H05178888 A JPH05178888 A JP H05178888A JP 4154233 A JP4154233 A JP 4154233A JP 15423392 A JP15423392 A JP 15423392A JP H05178888 A JPH05178888 A JP H05178888A
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- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
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- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0022—Isocyanates; Isothiocyanates
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
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- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）で示される４−アミノアンドロスタ
ンジオン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩の製造方
法であって、式（II）で示される化合物を加水分解し、
及び、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を塩とし又はそ
の塩から式（Ｉ）の遊離の化合物を得ることを含むこと
を特徴とする方法。 【化１３】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 の１方は水素原子であり、他方は
水素原子またはＣ1 −Ｃ6 アルキル基である） 【効果】 上記の方法は、危険な有機アジド化合物を取
扱う必要のない、安定で低コストである、４−アミノア
ンドロスタンジオン誘導体の製造方法である。
ンジオン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩の製造方
法であって、式（II）で示される化合物を加水分解し、
及び、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を塩とし又はそ
の塩から式（Ｉ）の遊離の化合物を得ることを含むこと
を特徴とする方法。 【化１３】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 の１方は水素原子であり、他方は
水素原子またはＣ1 −Ｃ6 アルキル基である） 【効果】 上記の方法は、危険な有機アジド化合物を取
扱う必要のない、安定で低コストである、４−アミノア
ンドロスタンジオン誘導体の製造方法である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、価値のある芳香化酵素
（アロマターゼ）阻害活性を有する４−アミノ−不飽和
−アンドロスタンジオン誘導体類、特に４−アミノアン
ドロスタ−１，４，６−トリエン−３，１７−ジオン類
の製造方法に関する。
（アロマターゼ）阻害活性を有する４−アミノ−不飽和
−アンドロスタンジオン誘導体類、特に４−アミノアン
ドロスタ−１，４，６−トリエン−３，１７−ジオン類
の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の新しい方法によって製造される
４−アミノアンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，
１７−ジオン類は、米国特許第４，７５７，０６１号に
よって知られている。この米国特許によれば、これらの
化合物は、好適なアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
１７−ジオン誘導体と、式Ｍ−Ｎ3 （式中、Ｍはアルカ
リ金属もしくはアンモニウムのカチオン、またはトリ−
Ｃ1 −Ｃ6 アルキルシリル基である）で示される化合物
とを反応させて４−アジド−アンドロスタ−１，４，６
−トリエン−３，１７−ジオン誘導体を得、次いでこれ
を還元して対応の４−アミノ誘導体として得ることがで
きる。米国特許第４，７５７，０６１号には、これに関
する反応の詳細がすべて記載され、式Ｍ−Ｎ3 の好まし
い化合物はアジ化ナトリウムであるとしている。
４−アミノアンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，
１７−ジオン類は、米国特許第４，７５７，０６１号に
よって知られている。この米国特許によれば、これらの
化合物は、好適なアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
１７−ジオン誘導体と、式Ｍ−Ｎ3 （式中、Ｍはアルカ
リ金属もしくはアンモニウムのカチオン、またはトリ−
Ｃ1 −Ｃ6 アルキルシリル基である）で示される化合物
とを反応させて４−アジド−アンドロスタ−１，４，６
−トリエン−３，１７−ジオン誘導体を得、次いでこれ
を還元して対応の４−アミノ誘導体として得ることがで
きる。米国特許第４，７５７，０６１号には、これに関
する反応の詳細がすべて記載され、式Ｍ−Ｎ3 の好まし
い化合物はアジ化ナトリウムであるとしている。
【０００３】米国特許第４，７５７，０６１号に記載の
４−アミノ誘導体類の製造方法を考えると、当業の化学
者はこの方法に含まれるすべての化学反応を実験室で安
全に実施することができるのは明白であるように思われ
る。実際、アジ化ナトリウムのような試薬が用いられる
としても、ごく少量であり、つまり安全に取り扱いでき
る程度の危険のない量である。
４−アミノ誘導体類の製造方法を考えると、当業の化学
者はこの方法に含まれるすべての化学反応を実験室で安
全に実施することができるのは明白であるように思われ
る。実際、アジ化ナトリウムのような試薬が用いられる
としても、ごく少量であり、つまり安全に取り扱いでき
る程度の危険のない量である。
【０００４】しかし、上記の方法が実験室の小さな規模
から工業的な大規模生産へと移された時、大量のアジ化
水素酸の存在及び高温において中間体の有機アジド化合
物を取扱うことは危険を伴う。
から工業的な大規模生産へと移された時、大量のアジ化
水素酸の存在及び高温において中間体の有機アジド化合
物を取扱うことは危険を伴う。
【０００５】
【発明の解決しようとする課題】これらの危険性は主と
して環境及び健康上の性質のものであって、そのような
目的に沿って特別に建設された化学プラントを用いるこ
とにより安全に回避することができる。しかし、このよ
うな特徴を備えたプラントを異なる化学的方法に合うよ
うに再転換することはできそうもなく、かつこれは良好
な産業経済の要件に合致しない。
して環境及び健康上の性質のものであって、そのような
目的に沿って特別に建設された化学プラントを用いるこ
とにより安全に回避することができる。しかし、このよ
うな特徴を備えたプラントを異なる化学的方法に合うよ
うに再転換することはできそうもなく、かつこれは良好
な産業経済の要件に合致しない。
【０００６】上記の理由から、米国特許第４，７５７，
０６１号によって提供される方法は、良い方法でありな
がら、高いコストを必要とすることは明らかである。そ
れゆえ、４−アミノアンドロスタ−１，４，６−トリエ
ン−３，１７−ジオン類を製造するための、上述の欠点
を持たない方法が必要とされている。
０６１号によって提供される方法は、良い方法でありな
がら、高いコストを必要とすることは明らかである。そ
れゆえ、４−アミノアンドロスタ−１，４，６−トリエ
ン−３，１７−ジオン類を製造するための、上述の欠点
を持たない方法が必要とされている。
【０００７】たとえば、米国特許第４，８６５，７７６
号により提供される方法がある。これにより、所望の４
−アミノ−不飽和アンドロスタンジオン類が、特に、適
当な４−ハロアンドロスタ−１，４，６−トリエン−
３，１７−ジオン誘導体とアンモニアとの反応からなる
方法により得られる。アジ化ナトリウムの使用を避けて
いる米国特許第４，８６５，７７６号による方法を用い
るならば、この方法による収量が一般に米国特許第４，
７５７，０６１号の方法による収量よりやや少いとして
も、最終産物が低コストで得られる。
号により提供される方法がある。これにより、所望の４
−アミノ−不飽和アンドロスタンジオン類が、特に、適
当な４−ハロアンドロスタ−１，４，６−トリエン−
３，１７−ジオン誘導体とアンモニアとの反応からなる
方法により得られる。アジ化ナトリウムの使用を避けて
いる米国特許第４，８６５，７７６号による方法を用い
るならば、この方法による収量が一般に米国特許第４，
７５７，０６１号の方法による収量よりやや少いとして
も、最終産物が低コストで得られる。
【０００８】発明者らは、アジ化ナトリウムを用いない
ことに加えて、所望の４−アミノアンドロスタ−１，
４，６−トリエン−３，１７−ジオン誘導体類を米国特
許第４，８６５，７７６号による方法よりも高収率で製
造する方法を発見した。実際、米国特許第４，８６５，
７７６号中に記載された、たとえば４−アミノアンドロ
スタ−１，４，６−トリエン−３，１７−ジオン化合物
の実験室規模の生産の実施においては、その収量は約１
０％であるが、一方、本発明の新方法による、同じ中間
体化合物から出発した同じ化合物のパイロットスケール
の生産では、収量は約１５％である。この収量増加は、
大規模生産において達成されたものであるので、本発明
による新方法を特に価値あるものにしている。
ことに加えて、所望の４−アミノアンドロスタ−１，
４，６−トリエン−３，１７−ジオン誘導体類を米国特
許第４，８６５，７７６号による方法よりも高収率で製
造する方法を発見した。実際、米国特許第４，８６５，
７７６号中に記載された、たとえば４−アミノアンドロ
スタ−１，４，６−トリエン−３，１７−ジオン化合物
の実験室規模の生産の実施においては、その収量は約１
０％であるが、一方、本発明の新方法による、同じ中間
体化合物から出発した同じ化合物のパイロットスケール
の生産では、収量は約１５％である。この収量増加は、
大規模生産において達成されたものであるので、本発明
による新方法を特に価値あるものにしている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は次式：
【化８】
【００１０】（式中、Ｒ1 及びＲ2 の一方は水素原子で
あり、他方は水素原子又はＣ1 −Ｃ6アルキル基であ
る）で示される４−アミノアンドロスタンジオン誘導体
及び薬学的に許容しうる塩の新しい製造方法であって、
あり、他方は水素原子又はＣ1 −Ｃ6アルキル基であ
る）で示される４−アミノアンドロスタンジオン誘導体
及び薬学的に許容しうる塩の新しい製造方法であって、
【００１１】式II：
【化９】
【００１２】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記と同義であ
る）で示される化合物を加水分解し、及び、所望であれ
ば、式（Ｉ）の化合物を塩化し、又はそれの塩から式
（Ｉ）の遊離の化合物を得ることを含むことを特徴とす
る方法に関する。
る）で示される化合物を加水分解し、及び、所望であれ
ば、式（Ｉ）の化合物を塩化し、又はそれの塩から式
（Ｉ）の遊離の化合物を得ることを含むことを特徴とす
る方法に関する。
【００１３】本明細書中の各式において、点線は、α配
位の、すなわち、環平面の下方にある置換基を示し；楔
形は、β配位の、すなわち環平面の上方にある置換基を
示し；そして波線は、置換基がα配位又はβ配位、ある
いはその両方であってよいことを示す。従って、式中に
波線による結合をしている置換基が記載されていれば、
この式は、α位にのみ、又はβ位にのみ置換基を有する
化合物を表わしているか、あるいは、この式がα位に置
換基を有する化合物とβ位に置換基を有する化合物の混
合物を表わしている。式中のアルキル基は分岐状、又は
直鎖状であってよい。
位の、すなわち、環平面の下方にある置換基を示し；楔
形は、β配位の、すなわち環平面の上方にある置換基を
示し；そして波線は、置換基がα配位又はβ配位、ある
いはその両方であってよいことを示す。従って、式中に
波線による結合をしている置換基が記載されていれば、
この式は、α位にのみ、又はβ位にのみ置換基を有する
化合物を表わしているか、あるいは、この式がα位に置
換基を有する化合物とβ位に置換基を有する化合物の混
合物を表わしている。式中のアルキル基は分岐状、又は
直鎖状であってよい。
【００１４】Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基は、好ましくはＣ1
−Ｃ4 アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル又
はtert−ブチルであり、より好ましくはメチル又はエチ
ルである。
−Ｃ4 アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル又
はtert−ブチルであり、より好ましくはメチル又はエチ
ルである。
【００１５】既に述べたように、本発明は、式（Ｉ）の
化合物の薬学的に許容しうる塩をも包含する。本発明の
好ましい塩は、式Ｉの化合物と薬学的に許容しうる酸、
たとえば塩酸、硫酸又はリン酸などの無機酸類、及び、
たとえばクエン酸、ファル酸、マレイン酸、リンゴ酸、
アスコルビン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、フェニル酢
酸、シクロヘキシル酢酸、３−シクロヘキシルプロピオ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はｐ−ニトロベ
ンゼンスルホン酸などの有機酸類の両方の酸、との塩で
ある。
化合物の薬学的に許容しうる塩をも包含する。本発明の
好ましい塩は、式Ｉの化合物と薬学的に許容しうる酸、
たとえば塩酸、硫酸又はリン酸などの無機酸類、及び、
たとえばクエン酸、ファル酸、マレイン酸、リンゴ酸、
アスコルビン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、フェニル酢
酸、シクロヘキシル酢酸、３−シクロヘキシルプロピオ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はｐ−ニトロベ
ンゼンスルホン酸などの有機酸類の両方の酸、との塩で
ある。
【００１６】式（II）の化合物の加水分解は、水と、た
とえばジオキサン、テトラヒドロフラン、低級アルカノ
ール、好ましくはメタノール又はエタノール、アセト
ン、ジメチルホルムアミドあるいはそれらの混合物など
の有機溶媒との混合物中で、塩基性試薬、たとえばアル
カリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム、又は
水酸化カリウム、あるいは第四級アンモニウム塩、たと
えば水酸化テトラブチルアンモニウム等により処理する
ことによって実施される。この反応は、約０℃〜約５０
℃の範囲の温度、好ましくは室温で実施され、約５分〜
約１時間、好ましくは約３０分を要する。
とえばジオキサン、テトラヒドロフラン、低級アルカノ
ール、好ましくはメタノール又はエタノール、アセト
ン、ジメチルホルムアミドあるいはそれらの混合物など
の有機溶媒との混合物中で、塩基性試薬、たとえばアル
カリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム、又は
水酸化カリウム、あるいは第四級アンモニウム塩、たと
えば水酸化テトラブチルアンモニウム等により処理する
ことによって実施される。この反応は、約０℃〜約５０
℃の範囲の温度、好ましくは室温で実施され、約５分〜
約１時間、好ましくは約３０分を要する。
【００１７】式（Ｉ）の化合物を塩化するため及びそれ
の塩から式（Ｉ）の遊離の化合物を得るためには、従来
の方法が用いられる。
の塩から式（Ｉ）の遊離の化合物を得るためには、従来
の方法が用いられる。
【００１８】新規である式（II）の化合物は、式（III
）：
）：
【化１０】
【００１９】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記と同義であ
る）で示される化合物を、約１１０℃〜約１３５℃の温
度範囲で、有機溶媒中で、たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
グライム又はそれらの混合物、好ましくはジメチルホル
ムアミド中で加熱することにより得られる。
る）で示される化合物を、約１１０℃〜約１３５℃の温
度範囲で、有機溶媒中で、たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
グライム又はそれらの混合物、好ましくはジメチルホル
ムアミド中で加熱することにより得られる。
【００２０】この、式（III ）の化合物は新規であっ
て、式（IV）：
て、式（IV）：
【化１１】
【００２１】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記と同義であ
る）で示される化合物を、有機溶媒中で、たとえば低級
アルカノール、好ましくはメタノール中で、還流温度下
で、ＫＳＣＮ水溶液、及び酸性試薬、たとえば酢酸と共
に処理することにより得られる。
る）で示される化合物を、有機溶媒中で、たとえば低級
アルカノール、好ましくはメタノール中で、還流温度下
で、ＫＳＣＮ水溶液、及び酸性試薬、たとえば酢酸と共
に処理することにより得られる。
【００２２】式（IV）の化合物は、式（Ｖ）：
【化１２】
【００２３】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記と同義であ
る）で示される化合物を、pHを約７〜約８．５の範囲に
緩衝したケトン、好ましくはアセトン中で、ペルオキソ
一硫酸カリウムの三塩（potassium peroxomonosulfate
triple salt ）の水溶液によるエポキシ化反応により得
られる。
る）で示される化合物を、pHを約７〜約８．５の範囲に
緩衝したケトン、好ましくはアセトン中で、ペルオキソ
一硫酸カリウムの三塩（potassium peroxomonosulfate
triple salt ）の水溶液によるエポキシ化反応により得
られる。
【００２４】式（Ｖ）の化合物は、公知の化合物でもあ
り、または、公知の方法によって得ることもできる。た
とえば、米国特許第４，８６５，７７６号に記載のよう
に、適当なアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン誘導体のアリル位の臭素化を行い、ついで脱臭化
水素することからなる方法により、得られる。
り、または、公知の方法によって得ることもできる。た
とえば、米国特許第４，８６５，７７６号に記載のよう
に、適当なアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン誘導体のアリル位の臭素化を行い、ついで脱臭化
水素することからなる方法により、得られる。
【００２５】
【実施例】下記の実施例は本発明を説明するものである
が、本発明を制限するものではない。 実施例１ ４−アミノアンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，
１７−ジオン ４−イソチオシアナトアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，１７−ジオン（１．３４８kg）を、ジオキサン（２
０．２２０リットル）及び水（６．１５８リットル）に
溶解した溶液に、室温で、撹拌しながら３５％ＮａＯＨ
水溶液（０．５８２リットル）を加えた。３０分後、水
２０リットルを加え、反応混合物を減圧下で２０リット
ルの容積になるまで濃縮し、ついでトルエン１５リット
ルを加えた。この混合物を１．５N ＨＣｌ水溶液（２
３．５リットル）で抽出した。冷却した抽出水溶液に、
３５％ＮａＯＨ水溶液を加えてpH１２とした。黄色沈澱
を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、９５％のＥｔＯＨから
結晶させた。標題の化合物（ｍ．ｐ．２１２℃〜２１５
℃）５３９．７５ｇ（収率４５．７％）を得た。
が、本発明を制限するものではない。 実施例１ ４−アミノアンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，
１７−ジオン ４−イソチオシアナトアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，１７−ジオン（１．３４８kg）を、ジオキサン（２
０．２２０リットル）及び水（６．１５８リットル）に
溶解した溶液に、室温で、撹拌しながら３５％ＮａＯＨ
水溶液（０．５８２リットル）を加えた。３０分後、水
２０リットルを加え、反応混合物を減圧下で２０リット
ルの容積になるまで濃縮し、ついでトルエン１５リット
ルを加えた。この混合物を１．５N ＨＣｌ水溶液（２
３．５リットル）で抽出した。冷却した抽出水溶液に、
３５％ＮａＯＨ水溶液を加えてpH１２とした。黄色沈澱
を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、９５％のＥｔＯＨから
結晶させた。標題の化合物（ｍ．ｐ．２１２℃〜２１５
℃）５３９．７５ｇ（収率４５．７％）を得た。
【００２６】実施例２ ４−イソチオシアナトアンドロスタ−１，４，６−トリ
エン−３，１７−ジオン ７α−ヒドロキシ−６β−チオシアナトアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７ジオン（１．５２８kg）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．６４４リットル）
に溶解した溶液を、撹拌しながら１２２℃〜１２９℃で
９０分間加熱した。冷却された混合物を、ついで水（５
３．５０８リットル）に注ぎ、３０分間撹拌した。得ら
れた沈澱物を濾取し、水で洗浄し、減圧下に６０℃で乾
燥し、標題化合物（ｍ．ｐ．１４６℃〜１６６℃）１．
３６３kg（収率９３．９３％）を得た。
エン−３，１７−ジオン ７α−ヒドロキシ−６β−チオシアナトアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７ジオン（１．５２８kg）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．６４４リットル）
に溶解した溶液を、撹拌しながら１２２℃〜１２９℃で
９０分間加熱した。冷却された混合物を、ついで水（５
３．５０８リットル）に注ぎ、３０分間撹拌した。得ら
れた沈澱物を濾取し、水で洗浄し、減圧下に６０℃で乾
燥し、標題化合物（ｍ．ｐ．１４６℃〜１６６℃）１．
３６３kg（収率９３．９３％）を得た。
【００２７】実施例３ ７α−ヒドロキシ−６β−チオシアナトアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン ６，７α−エポキシアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，１７−ジオン（１．１７２kg）を、メタノール
（９．９８３リットル）及び９６％酢酸（１，６３５リ
ットル）に溶解した溶液に、撹拌しながら、ＫＳＣＮ
１．３４５kgを、水１．５０３リットルに溶解した溶液
を加えた。得られた混合物を、還流下で１時間加熱し、
ついで減圧下でメタノールを留去し、懸濁液を水１２リ
ットル中に注いだ。１５分間撹拌の後、固型分を濾取
し、水及びテトラヒドロフランで洗浄した。生成物を減
圧下、５０℃で乾燥し、標題の化合物（ｍ．ｐ．２０６
℃〜２０８℃）８８５ｇ（収率６３％）を得た。
１，４−ジエン−３，１７−ジオン ６，７α−エポキシアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，１７−ジオン（１．１７２kg）を、メタノール
（９．９８３リットル）及び９６％酢酸（１，６３５リ
ットル）に溶解した溶液に、撹拌しながら、ＫＳＣＮ
１．３４５kgを、水１．５０３リットルに溶解した溶液
を加えた。得られた混合物を、還流下で１時間加熱し、
ついで減圧下でメタノールを留去し、懸濁液を水１２リ
ットル中に注いだ。１５分間撹拌の後、固型分を濾取
し、水及びテトラヒドロフランで洗浄した。生成物を減
圧下、５０℃で乾燥し、標題の化合物（ｍ．ｐ．２０６
℃〜２０８℃）８８５ｇ（収率６３％）を得た。
【００２８】実施例４ ６，７α−エポキシアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，１７−ジオン アンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，１７ジオン
（７２５ｇ）及び０．１２５Ｍリン酸緩衝液でpH８に緩
衝したアセトン（２１．７５０リットル）の混合物を十
分に撹拌、冷却（５〜１０℃）し、ペルオキソ一硫酸カ
リウム三種塩（２．９kg）を水（１２．６８６リット
ル）に溶解した新鮮な溶液を、２時間かけて滴下した。
この間pHを監視し、pHスタット(PH-Stat) （４％ＮａＯ
Ｈ水溶液）を用いてこれを一定に保った。混合物を５℃
〜１０℃で１５分間、撹拌しつつ保持し、次いで飽和メ
タ亜硫酸ナトリウム水溶液（２５０ml）を滴下した。ア
セトンを減圧下で留去し、水性混合物を２０℃に冷却し
て１５分間撹拌した。生成した沈澱物を濾取し、数回水
で洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥して、標題化合物
（ｍ．ｐ．１８２〜１９４℃）５６０ｇ（収率７３％）
を得た。
３，１７−ジオン アンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，１７ジオン
（７２５ｇ）及び０．１２５Ｍリン酸緩衝液でpH８に緩
衝したアセトン（２１．７５０リットル）の混合物を十
分に撹拌、冷却（５〜１０℃）し、ペルオキソ一硫酸カ
リウム三種塩（２．９kg）を水（１２．６８６リット
ル）に溶解した新鮮な溶液を、２時間かけて滴下した。
この間pHを監視し、pHスタット(PH-Stat) （４％ＮａＯ
Ｈ水溶液）を用いてこれを一定に保った。混合物を５℃
〜１０℃で１５分間、撹拌しつつ保持し、次いで飽和メ
タ亜硫酸ナトリウム水溶液（２５０ml）を滴下した。ア
セトンを減圧下で留去し、水性混合物を２０℃に冷却し
て１５分間撹拌した。生成した沈澱物を濾取し、数回水
で洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥して、標題化合物
（ｍ．ｐ．１８２〜１９４℃）５６０ｇ（収率７３％）
を得た。
【００２９】実施例５ ４−アミノアンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，
１７−ジオン塩酸塩４−アミノアンドロスタ−１，４，
６−トリエン−３，１７−ジオン（０．５ｇ）をエタノ
ール２０mlに溶解した溶液に、０．１N ＨＣｌ水溶液１
６．７mlを加えた。ついで、この黄色溶液に、木炭０．
０２ｇを加え、濾過し、アルコールを減圧下で留去し
た。得られた水溶液を凍結乾燥して、標題化合物の乾燥
した淡黄色粉末０．５４ｇを得た。
１７−ジオン塩酸塩４−アミノアンドロスタ−１，４，
６−トリエン−３，１７−ジオン（０．５ｇ）をエタノ
ール２０mlに溶解した溶液に、０．１N ＨＣｌ水溶液１
６．７mlを加えた。ついで、この黄色溶液に、木炭０．
０２ｇを加え、濾過し、アルコールを減圧下で留去し
た。得られた水溶液を凍結乾燥して、標題化合物の乾燥
した淡黄色粉末０．５４ｇを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アントニオ・ロンゴ イタリア国、20131 ミラノ、ヴィア・ポ ーポラ、160 (72)発明者 マッテオ・ダネーロ イタリア国、20032 コルマノ（ミラノ）、 ヴィア・サウロ、30 (72)発明者 ナタレ・バーブギャン イタリア国、20158 ミラノ、ヴィア・カ ンディアニ、18
Claims (7)
- 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 の一方は水素原子であり、他方は
水素原子またはＣ1 −Ｃ6 アルキル基である）で示され
る４−アミノアンドロスタンジオン誘導体及びその薬学
的に許容しうる塩の製造方法であって、 式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記と同義である）で示される
化合物を加水分解し、及び、所望であれば、式（Ｉ）の
化合物を塩とし、又はその塩から式（Ｉ）の遊離の化合
物を得ることを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 式（II）の化合物を、式（III ）： 【化３】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１と同義である）で示さ
れる化合物を、有機溶媒中で、約１１０℃〜約１３５℃
の温度範囲で加熱することにより得る請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】 式（III ）の化合物を、式（IV）： 【化４】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１と同義である）で示さ
れる化合物を、有機溶媒中、還流温度で、ＫＳＣＮ水溶
液及び酸性試薬で処理することにより得る請求項２記載
の方法。 - 【請求項４】 式（IV）の化合物を、式（Ｖ）： 【化５】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１と同義である）で示さ
れる化合物を、約７〜約８．５のpH範囲に緩衝されたケ
トン中で、ペルオキソ一硫酸カリウム三塩の水溶液でエ
ポキシ化することにより得る請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 式（II）： 【化６】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 の一方は水素原子であり、他方は
水素原子またはＣ1 −Ｃ6 アルキル基である）で示され
る化合物。 - 【請求項６】 式（III ）： 【化７】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 の一方は水素原子であり、他方は
水素原子またはＣ1 −Ｃ6 アルキル基である）で示され
る化合物。 - 【請求項７】 活性成分として、請求項１に記載した方
法で製造した請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物又は
その薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体
又は希釈剤と共に含むことを特徴とする薬学的製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919111260A GB9111260D0 (en) | 1991-05-24 | 1991-05-24 | Process for the preparation of 4-amino-unsaturated androstanedione derivatives |
| GB9111260.7 | 1991-05-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05178888A true JPH05178888A (ja) | 1993-07-20 |
Family
ID=10695557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4154233A Pending JPH05178888A (ja) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | ４−アミノ−不飽和−アンドロスタンジオン誘導体の製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5241090A (ja) |
| JP (1) | JPH05178888A (ja) |
| AU (1) | AU1594392A (ja) |
| GB (1) | GB9111260D0 (ja) |
| IL (1) | IL101652A0 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019089464A1 (en) | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Threlkeld Judson E | Catheter removal instruments and methods |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8503940D0 (en) * | 1985-02-15 | 1985-03-20 | Erba Farmitalia | 4-substituted androstendione derivatives |
| GB8711579D0 (en) * | 1987-05-15 | 1987-06-17 | Erba Farmitalia | 4-amino-androstenedione derivatives |
-
1991
- 1991-05-24 GB GB919111260A patent/GB9111260D0/en active Pending
-
1992
- 1992-04-20 IL IL101652A patent/IL101652A0/xx unknown
- 1992-05-01 AU AU15943/92A patent/AU1594392A/en not_active Abandoned
- 1992-05-20 US US07/885,856 patent/US5241090A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-22 JP JP4154233A patent/JPH05178888A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9111260D0 (en) | 1991-07-17 |
| AU1594392A (en) | 1992-11-26 |
| IL101652A0 (en) | 1992-12-30 |
| US5241090A (en) | 1993-08-31 |
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