ITMI971523A1 - Sali nitrati di ace-inibitori - Google Patents

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Description

Descrizione dell'invenzione industriale
La presente invenzione riguarda prodotti ad attività antiipertensiva combinata con attività antiaggregante piastrinica, e loro composizioni farmaceutiche.
Più in particolare riguarda prodotti aventi migliorata attività antiipertensiva e minori effetti collaterali, in particolare a livello dei bronchi, rispetto ai prodotti attualmente in commercio come antiipertensivi. L'attività antiipertensiva é combinata ad una attività antiaggregante piastrinica .
Sono noti nell'arte agenti antiipertensivi, in particolare gli ACE inibitori che rappresentano un intervento farmacologico di prima scelta nella terapia di malattie cardiovascolari quali ipertensione, angina, ischemie miocardiche, scompenso cardiaco congestizio ecc. Gli ACE inibitori agiscono sul sistema renina-angiotensina, che libera 1'angiotensina II, uno dei più potenti agenti pressori conosciuti. Più precisamente questi farmaci inibiscono l'attività dell'enzima convertitore di angiotensina, una carbossipeptidasi che é presente soprattutto nei polmoni e nel rene, e a livello vascolare. L'azione di questo enzima non é specifica in quanto inattiva la bradichinina piasmatica, che possiede attività vasodilatatoria e inoltre favorisce la diuresi e in particolare la natriuresi. In altri termini la bradichinina piasmatica possiede effetti opposti a quelli dell'angiotensina II. Pertanto gli ACE inibitori impediscono la formazione di angiotensina II e contemporaneamente la degradazione di bradichinina. Gli ACE inibitori pertanto rappresentano certamente una delle innovazioni farmacologiche più significative degli ultimi decenni.
Tuttavia la somministrazione degli ACE-inibitori é spesso accompagnata ( circa 20-30% dei casi ) da effetti collaterali a carico dell'apparato respiratorio quali tosse, dispnea, broncocostrizione. Pertanto quando questi farmaci vengono somministrati ai pazienti non é prevedibile se si avranno effetti collaterali o meno. Inoltre questi farmaci possiedono un profilo terapeutico piuttosto limitato, ad esempio non mostrano attività antiaggregante piastrinica, per cui nelle terapie cardiovascolari sopra menzionate vengono spesso associati con altri farmaci aventi attività antiaggregante. Per esempio nel trattamento dell'infarto miocardico e nella prevenzione delle recidive é essenziale utilizzare una politerapia cardiovascolare che comprende fra l'altro l'associazione di un antiipertensivo con un antiaggregante.
Era sentita la necessità di avere a disposizione farmaci con un profilo terapeutico migliore e con minori effetti collaterali, in particolare a livello respiratorio, ad esempio dei bronchi.
La Richiedente ha inaspettatamente e sorprendentemente trovato una classe specifica di sali degli ACE-inibitori caratterizzati dal fatto di possedere rispetto ad altri sali dei medesimi composti una migliore attività antiipertensiva e di avere minori effetti collaterali a livello dei bronchi.
Costituisce pertanto un oggetto della presente invenzione i sali nitrati degli ACE-inibitori aventi le seguenti formule :
nella formula oppure N-CH3 ;
Y= CH3 , fenile ;
R<III>=H,
R<III >assieme a R<IV >forma l ' anello seguente sul carbonio in posizione 4
R<III >assieme a R<v >(carboni in posizione 4 e 5) formano gli anelli cicloesano o ciclopentano
R<IV>=H, oppure R<IV >forma con R<III >l'anello (IVa);
R<V>=H, oppure valenza libera, oppure R<v >forma con R<III >gli anelli (III a) o (IIIb);
R<VI>=H, o un legame semplice -0 quando R<v >é una valenza libera in modo da formare un gruppo chetonico con l'atomo di carbonio in posizione 5.
I sali nitrati di formula (I) preferiti sono i seguenti; quando X=C(R<III>)(R<Iv>) come sopra definito, Y=fenile, R<III>=R<rv>=R<v>=R<VI>=H, residuo di Enalapril;
come in Enalapril ma con R<III >che assieme a R<IV >forma l'anello (IVa), residuo di Spirapril;
come in Enalapril ma con R<m >che assieme ad R<v >forma l'anello (IIIb), residuo di Ramipril;
come in Enalapril ma con Y=CH3 e R<III >che assieme ad R<v >forma l'anello (IIIa), residuo di Perindopril;
come in Enalapril, ma con X=N-CH3, R<v >é una valenza libera e R<vl >= -0 in modo da formare con l'atomo di carbonio C5 un gruppo chetonico, residuo di Imidapril.
I composti delle classi dell'invenzione, che sono i precursori dei sali, sono utilizzati come singoli isomeri otticamente attivi, oppure come loro miscele o sotto forma di racemo .
II precursore della classe II é noto come Lisinopril, quello della classe III é noto come Alacepril. I precursori si preparano secondo i metodi descritti nel " The Mercx Index 12<a >Ed. " qui incorporato integralmente per riferimento.
I sali della presente invenzione sono preparati secondo il metodo seguente. La sostanza da salificare viene sciolta in un solvente organico, nella cui molecola non devono esserci gruppi ossidrilici liberi, e si aggiunge poi la quantità stechiometrica di acido nitrico concentrato. Si recupera il sale per filtrazione poi si lava alcune volte con un solvente, ad esempio quello utilizzato per la reazione.
Preferiti sono i solventi organici polari, come ad esempio acetonitrile, acetato di etile ecc.
E' stato sorprendèntemente trovato che i composti della presente invenzione consentono di migliorare, in confronto alle medesime sostanze e ai sali in generale degli ACE, il profilo farmacologico degli ACE inibitori sopra menzionati e in aggiunta evidenziano una tollerabilità generale e distrettuale più favorevole.
I composti della presente invenzione possono essere utilizzati come farmaci cardiovascolari in particolare nelle terapie dell'ipertensione, angina, ischemie miocardiche, scompenso cardiaco congestizio.
I sali della presente invenzione sono formulati nelle corrispondenti composizioni farmaceutiche secondo le tecniche ben note all'esperto del ramo, che sono ad esempio descritte nel Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed.
Gli esempi che seguono hanno lo scopo di illustrare l'invenzine e non devono essere intesi come limitativi della medesima.
ESEMPIO 1 : sintesi di (S)-1-[Ν-[1-(etossicarbonill-3-fenilpropil]-L-alanil]-L- prolina (Enalapril) e ottenimento del sale nitrato in acetonitrile.
Una miscela di etil-2-osso-4-fenilbutirrato (2,1 g) e L-alanil-L-prolina (0,4 g) in etanolo/acqua l/l viene trattata lentamente a temperatura ambiente con una soluzione di sodio cianoboroidruro (0,4 g) in etanolo/acqua l/l.
Al termine della reazione, il prodotto viene adsorbito su resina a scambio ionico fortemente acida e eluito con una soluzione acquosa contenente 2% (v/v) di piridina. Le frazioni che contengono il prodotto vengono liofilizzate, ottenendo il composto grezzo. Una successiva cromatografia permette l'isolamento dell'isomero desiderato (-) praticamente puro (0,25 g).
L'isomero viene poi solubilizzato in acetonitrile e trattato, a temperatura ambiente, con lo stechiometrico di acido nitrico concentrato disciolto in acetonitrile. Dopo raffreddamento si filtra, si lava il solido con acetonitrile freddo e si recupera il sale di Enalapril con l'acido nitrico avente un grado di purezza del 97% (HPLC). E' possibile ottenre il sale con purezza del 99% (HPLC) mediante cristallizzazione da acetonitrile .
ESEMPIO 2: sintesi di Enalapril e ottenimento del sale nitrato in etile acetato.
Una miscela di etil-2-osso-4-fenilbutirrato (15 g), L-alanil-L-prolina (9 g), setacci molecolari 3A° (40 g) e nichel Raney (10,8 g) in etanolo (300 mi) é idrogenata a temperatura ambiente e alla pressione di circa 3 atm fino al termine del consumo di idrogeno. Dopo aver filtrato l'insoluto (lavando bene con etanolo), il solvente viene evaporato sotto vuoto ottenendo una miscela di diastereoisomeri composta per 85% dal prodotto atteso (via HPLC). L'olio viene disciolto in una miscela composta da 200 mi di acqua e 70 mi di etile acetato. Mantenendo la soluzione sotto agitazione, si porta il pH a 8,6 con NaOH 50%. La fase organica é separata e la fase acquosa é lavata a fondo con etile acetato (3 X 50 mi). La fase acquosa é portata a pH 4,3 con acido cloridrico, saturata con sodio cloruro ed estratta con etile acetato (4X100 mi). Dopo essiccamento con sodio solfato ed evaporazione sotto vuoto del solvente, il residuo é sciolto in etile acetato e salificato mediante trattamento con la quantità stechiometrica di acido nitrico concentrato. Dopo aver agitato per due ore si raffredda, si filtra, si lava con etile acetato e si ricristallizza da acetonitrile ottenendo 12,5 g di sale dell'isomero (-) con l'acido nitrico con purezza (via HPLC) del 99% circa.
ESEMPIO 3 : tossicità acuta.
A un gruppo di 10 topi (peso di 15-25 g) é stata somministrata per via orale una dose singola di 100 mg/Kg. Tutti gli animali sopravvivono durante il successivo periodo di osservazione di 14 giorni, non vengono notati segni di tossicità.
ESEMPIO 4 : attività antiipertensiva.
L'attività antiipertensiva dei sali nitrati dei composti dell'invenzione é stata determinata secondo il metodo di Laubie et al., J. Cardiovasc. Pharmacol . 6, 1076, 1984. Sono stati utilizzati n. 6 ratti dal peso di circa 200-250 g per gruppo sperimentale. Venivano formati n. 4 gruppi, che venivano rispettivamente trattati per via intraperitoneale come qui di seguito indicato :
Enalapril maleato 100 μg/Kg.
Enalapril maleato 300 μg/Kg .
Enalapril nitrato 100 μg/Kg.
Enalapril nitrato 300 μg/Kg.
Le dosi si riferiscono alla quantità di Enalapril nel sale. La risposta antiipertensiva é stata valutata come inibizione percentuale della ipertensione indotta dalla somministrazione di una dose di 100 μg/Kg i.v. di angiotensina I come descritto nell'articolo più sopra menzionato.
I risultati sono riportati in Tabella I.
TABELLA I
COMPOSTO DOSE % Inib. ipertensione (/ig/Kg/i.p.) indotta da Angiotensina I Enalapril maleato 100 18 Enalapril maleato 300 55 Enalapril nitrato 100 35 Enalapril nitrato 300 67 ESEMPIO 5: effetti farmacologici dei nuovi sali sullo spasmo bronchiale indotto dalla somministrazione di sostanza P.
L'attività é stata valutata misurando il potenziamento dello spasmo bronchiale indotto da sostanza P, determinato secondo il metodo di Subissi et al. Br. J. Pharmacol. 100, 502-6, 1990. Il modello descritto da Subissi é predittivo degli effetti collaterali a livello bronchiale dovuti alla Τso7mΓministrazione degli ACE inibitori.
4 gruppi ( 6 animali/gruppo) di cavie femmine dal peso di circa 300-400 g sono state anestetizzate con uretano etilico (200 mg/Kg) sotto pressione artificiale a pressione positiva costante. I composti venivano somministrati 30 minuti prima della sostanza P per via intraperitoneale. Le dosi dei sali somministrate sono le medesime dell'esempio 4. Venivano quindi misurate le variazioni nell'aria tidale secondo la metodica di Konzett, Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. 195, 71, 1940, prima e dopo la somministrazione della sostanza P (200 Mg/Kg) , con o senza i sali in esame, vale a dire il maleato ed il nitrato di Enalapril .
I risultati sono riportati in Tabella II.
Come si può osservare dai dati, Enalapril nitrato ad entrambe le dosi testate possiede un profilo cardiorespiratorio migliore rispetto all'Enalapril maleato.
TABELLA II
COMPOSTO DOSE var. aria tidale nello ( Mg / Kg / i . p . ) spasmo bronchiale indotto da sost. P Enalapril maleato 100 16
Enalapril maleato 300 28
Enalapril nitrato 100 -5
Enalapril nitrato 300 -7
ESEMPIO 6: attività antiaggregante piastrinica
E' stato usato il modello in vivo descritto da Pinon et Al. J. Pharm. Methods 12, 79-841984.
2 gruppi di 6 ratti ciascuno del peso di circa 200-250 g sono stati rispettivamente trattati con una dose per via orale di 10 mg/Kg/die di Enalapril maleato o nitrato (la dose si riferisce alla quantità di Enalapril nel sale) per cinque giorni mentre un terzo gruppo fungeva da gruppo controllo. 18 ore circa prima dell'ultimo trattamento gli animali venivano messi a digiuno. Un'ora dopo questo trattamento gli animali venivano anestetizzati con uretano etilico al 10% {lg/Kg pe via intraperitoneale) e la vena giugulare sinistra e la carotide destra venivano incannulate. Per via endovenosa veniva poi somministato collagene (type 6, Sigma) alla dose di 2 mg/Kg. Tre minuti più tardi due campioni di sangue A e B venivano raccolti dalla carotide di ciascun animale.
Il primo campione ( campione A ) pari a un volume di 0,4 mi di sangue veniva aggiunto dì 1,6 mi di tampone EDTA/formalina (EDTA tetrasodico 24 mM, KH2P041,3 mM, Na2HP0413,4 mM).
Il secondo campione di sangue ( campione B ) aveva il medesimo volume del precedente { 0,4 mi di sangue ) ma non veniva trattato.
I campioni venivano poi trasferiti in provette da 5 mi e lasciati a temperatura ambiente per 15 minuti.
Veniva quindi effettuata la conta piastrinica, mediante microscopio. La conta delle piastrine nei campioni B e A rappresenta, rispettivamente, il numero totale delle piastrine e il numero totale delle piastrine aggregate. I risultati riportati in Tabella III sono espressi come % di aggregazione piastrinica e sono riferiti al valore % ottenuto nel gruppo controllo.
TABELLA III
COMPOSTO DOSE/die % Attività (mg/Kg/os) antiaggregante Enalapril maleato 10 5
Enalapril nitrato 10 58

Claims (6)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Sali nitrati degli ACE-inibitori aventi le seguenti formule :
    nella formula (I) oppure N-CH3 Y= CH3 , fenile; R<III>=Η, R<1>" assieme a R‘<v >forma l'anello seguente sul carbonio in posizione 4
    R<111 >assieme a R<v >(carboni in posizione 4 e 5) formano gli anelli cicloesano o ciclopentano
    R<IV>=H, oppure R<IV >forma con R"<1 >l'anello (IVa); R<V>=H, oppure valenza libera, oppure R<v >forma con R<111 >gli anelli (Illa) o (Illb); R<V,>=H, o un legame semplice -0 quando R<v >é una valenza libera in modo da formare un gruppo chetonico con l'atomo di carbonio in posizione 5.
  2. 2. Sali nitrati secondo la rivendicazione 1 in cui in formula (I) X=C(R<,M>){R<,v>), Y=fenile, R<III>=R<IV>=R<V>=R<VI>=H, residuo di Enalapril; come in Enalapril ma con R<III >che assieme a R<IV >forma l'anello (IVa), residuo di Spirapril; come in Enalapril ma con R<III >che assieme ad R<v >forma l'anello (Illb), residuo di Ramipril; come in Enalapril ma con Y=CH3 e R<III >che assieme ad R<v >forma l'anello (Illa), residuo di Perindopril; come in Enalapril, ma con X=N-CH
  3. 3, R<v >é una valenza libera e R<VI >= -0 in modo da formare con l'atomo di carbonio Cs un gruppo chetonico, residuo di Imidapril. Sali nitrati secondo la rivendicazione 2 in cui in formula (I) X=C(R<III>)(R<IV>), Y=fenile, R<I1I>=R<IV>=R<V>=R<VI>=H, residuo di Enalapril.
  4. 4 . Sali nitrati secondo le rivendicazioni da 1 a 3 utilizzati per la preparazione di composizioni farmaceutiche come antiipertensivi.
  5. 5. Sali nitrati secondo le rivendicazioni da 1 a 3 utilizzati per la preparazione di composizioni farmaceutiche come antiaggreganti.
  6. 6. Sali nitrati secondo le rivendicazioni da 1 a 3 utilizzati per la preparazione di composizioni farmaceutiche come antiipertensivi e antiaggreganti. Sali nitrati secondo le rivendicazioni da 1 a 3 utilizzati per la preparazione di composizioni farmaceutiche come cardiovascolari per il trattamento dell'ipertensione, angina, ischemie miocardiche, scompenso cardiaco congestizio.
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