KR20010013958A - 에이스저해제 질산염 - Google Patents
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Abstract
화학식 ( I), (Ⅱ), (Ⅲ)을 가지는 에이스저해제 질산염.
(화학식 I)
(화학식 Ⅱ)
(화학식 Ⅲ)
Description
항고혈압약제는 그 기술분야에서 알려져 있다. 특히 에이스저해제가 알려져 있는데, 그것은 고혈압, 앙기나(angina), 심근저혈(myocardinal ischaemia), 울혈성심마비 등등과 같은 심장혈관질병의 치료에 제 1의 적절한 약학적 조치를 나타낸다.
에이스저해제는, 알려진 가장 효과적인 고혈압 약제중에 하나인 안기오텐신 Ⅱ를 방출하는 리닌안기오텐신계(renin-angiotensin system)에 작용한다. 보다 자세하게, 이들 약은, 폐, 신장 및 혈관에 대부분 존재하는 안기오텐신전화효소, 카르복시펩티다제의 활성을 저해한다. 이 효소의 작용은 특이적이지 않다. 혈관확장활성을 가지는 플라즈마브래디키닌(plasma bradykinin)을 불활성화시키고, 이뇨 특히 나트륨이뇨를 돕는다. 다른 용어로, 플라즈마브래디키닌은, 안기오텐신 Ⅱ의 효과에 대해서 반대효과를 가진다. 그래서, 에이스저해제는 안기오텐신 Ⅱ의 형성을 억제하고, 동시에 브래디키닌의 저하를 억제한다. 그러므로, 에이스저해제는 분명히 지난 수십년동안의 가장 중요한 약제학 혁명중의 하나이다.
그러나, 에이스저해제의 투여는 때때로(케이스의 약 20-30%) 기침, 호흡곤란증, 기관지협착과 같은 호흡계에서의 부작용이 수반되었다. 더욱이, 이들 약제는 다소 제한된 치료프로필(therapeutic profile)을 보이는데, 예를들어 그것들은 혈소판항응집활성이 없어, 심장혈관치료 이상에서는 항응집활성을 가지는 다른 약제와 종종 결합된다. 예를들어, 심근경색 및 재발방지의 치료에서, 다른 것들중, 항응집약제와 항고혈압제가 결합된 것을 포함하는 다수의 심장혈관치료법을 이용하는 것이 필수적이다.
향상된 치료프로필과 더 적은 부작용, 특히 기관지와 같은 호흡계에서 부작용이 적은 약제의 필요성이 절실했다.
본 발명은, 혈소판항응집활성과 결합된 항고혈압활성을 가지는 생성물과 그것의 약학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, 항고혈압 약제로 시판되고 있는 생성물에 비해 향상된 항고혈압활성과 더 적은 특히 기관지에서 부작용이 적은 생성물에 관한 것이다. 상기 항고혈압활성은 혈소판항응집활성과 결합되어 있다.
출원인은 뜻밖에도 동일한 화합물의 다른 염에 비해 향상된 항고혈압활성을 가지며 기관지에 대한 부작용이 더 적은 특징을 가지는 에이스저해제염의 특정클래스를 발견하였다.
그러므로, 본 발명의 목적은 이하의 화학식을 가지는 에이스저해제의 질산염을 제공하는 것이다:
Y = CH3, 페닐;
RⅢ= H,
RⅣ과 함께 RⅢ는 위치 4의 탄소에 다음 고리를 형성하고;
RⅤ와 함께 RⅢ(위치 4 및 5의 탄소)는 씨클로헥산 또는 씨클로펜탄 고리를 형성하고;
RⅣ= H, 또는 RⅣ은 RⅢ과 함께 고리 (Ⅳa)를 형성하고;
RⅤ= H, 또는 자유원자가, 또는 RⅤ는 RⅢ와 함께 고리 (Ⅲa) 또는 고리 (Ⅲb)를 형성하고;
RⅤ가 위치 5의 탄소원자와 케톤그룹을 형성하도록 자유원자가일 때, RⅥ= H, 또는 단일결합 -O이다.
화학식 1의 바람직한 질산염은 포함한다: 상기에서 정의된 대로 X = C(RⅢ) (RⅣ)일 때, Y = 페닐, RⅢ= RⅣ= RⅤ= RⅥ= H, 에나라프릴(Enalapril)의 잔기이고;
에나라프릴에서와 같은, 다만 RⅣ과 함께 고리 (Ⅳa)를 형성하는 RⅢ를 가지는 스피라프릴(Spirapril)의 잔기이고;
에나라프릴에서와 같은, 다만 RⅤ과 함께 고리 (Ⅲb)을 형성하는 RⅢ를 가지는 라미프릴(Lamipril)의 잔기이고;
에나라프릴에서와 같은, 다만 Y = CH3와, RⅤ과 함께 링(Ⅲa)를 형성하는 RⅢ를 가지는 페린도프릴(Perindopril)의 잔기이고;
에나라프릴에서와 같은, 다만 X = N-CH3, RⅤ는 자유원자가이고 RⅣ= -O이어서 탄소원자 C5로 케톤그룹을 형성하는, 이미다프릴(Imidapril)의 잔기이다.
염의 전구체인 발명의 클래스화합물들은, 광학적 활성(optically-active) 단일 이성체로서, 또는 그것의 혼합물로서, 또는 포도산염의 형태로 사용된다.
클래스 Ⅱ의 전구체는 리시노프릴(Lisinopril)로서 알려져 있고, 클래스 Ⅲ의 전구체는 아라세프릴(Alacepril)로서 알려져 있다. 그 전구체들은, ";메르크스색인, 제 12판(The Mercx Index, Ed. 12)";에서 기술된 방법에 의해 제조되고, 여기서는 인용에 의해 구체화되었다.
본 발명의 염은 이하의 방법에 의해 제조되었다. 염화된 물질은, 분자내에 자유 히드록실그룹을 포함하지 않는 유기용매안에 용해되고, 그런다음 농축된 질산의 화학량(stoichiometric amount)이 첨가되었다. 염은 여과에 의해 회수되고, 반응에서 사용된 것과 같은 용매로 여러번 세척되었다. 아세토니트릴, 에틸아세테이트 등과 같은 극성유기용매가 바람직하다.
본 발명에 의한 화합물은, 일반적으로 동일한 물질 및 에이스염에 비해, 상기 에이스저해제의 약학적 프로필을 향상시키고, 부가적으로 보다 바람직한 일반적 및 국소적 내성(tolerability)을 나타내는 것이 예상외로 발견되었다.
본 발명의 화합물은, 특히 고혈압, 앙기나, 심근저혈, 울혈성심마비의 치료에서 심장혈관약제로 사용될 수 있다.
본 발명의 염들은, 예를 들어 레밍톤의 제약학 제 15판(Remington's Pharmaceutical Sciences, Ed. 15)와 같은 그 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 상응하는 약학적 조성물로 공식화되었다.
이하의 예들은 발명을 설명하려는 것이지, 동일한 제한으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1
(S)-1-[N-[1-(에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]-L-알라닐]-L-프롤린(에나라프
릴)의 합성 및 아세토니트릴에서 질산염 획득
에탄올/물 1/1에서 에틸-2-옥소-4-페닐부티레이트(2.1g)와 L-알라닐-L-프롤린(0.4g)의 혼합물은, 에탄올/물 1/1에서 시아노보로히드리드나트륨(sodium cyanoborohydride)(0.4g)의 수용액으로 실온에서 천천히 처리되었다.
반응완료후, 생성물은 강산이온교환수지에 흡수되고, 피리딘 2%(v/v)를 포함하는 수용액으로 용출되었다. 생성물을 포함하는 분설(fractions)은 조제화합물 (crude compound)을 얻기 위해 동결건조(lyophilisation)되었다. 그런다음, 크로마토그래피로 실질적으로 순수한 원하는 이성체 (-)(0.24g)를 분리했다.
그런다음, 이성체는 아세토니트릴에 용해되고, 얼음용액기(ice bath)에서 반응기를 유지하면서, 아세토니트릴에 용해된 농축된 질산의 화학량으로 처리되었다. 냉각 및 여과후, 그 고체는 찬 아세토니트릴로 세척되고, 97%-순수한(HPLC: 고압액체크로마토그래피) 에나라프릴질산염이 회수되었다. 99%-순수한(HPLC)의 염은 아세토니트릴로부터의 정출(crystallisation)로 얻어질 수 있다.
실시예 2
에나라프릴의 합성과 에틸아세테이트에서 질산염의 획득
에탄올(300ml)에서 에틸-2-옥소-4-페닐부티레이트(15g), L-알라닐-L-프롤린 (9g), 모레큘러시브(molecular sieves) 3A°(40g) 및 라네이니켈(Raney nickel) (10.8g)의 혼합물은, 실온 및 약 3기압의 압력에서 수소가 더이상 소모되지 않을 때 까지 수소화되었다. 용해되지 않은 물질의 여과후(에탄올로 잘 세척하고, 용매는 진공하에서 증발되어 (HPLC에 의해) 예측된 생성물에 의해 85%의 형성된 디아스테레아이소머(diastereoisomers)의 혼합물이 얻어졌다. 획득된 생성물은 물 200ml 및 메틸아세테이트 70ml로 구성된 혼합물에 용해되었다. 그 용액을 계속 섞으면서, 50%의 NaOH로 pH가 8.6이 되도록 맞춰졌다. 유기상(organic phase)은 분리되고, 수용액상은 완전히 에틸아세테이트(3 x 50ml)로 세척되었다. 수용액상은 수소화염소산으로 pH 4.3으로 조정되고, 염화나트륨으로 포화된 후 에틸아세테이트(4 x 100 ml)로 추출되었다. 황산나트륨으로 건조된 후, 진공하에서 용매가 증발되고, 그 잔여물은 얼음용액기에 반응기를 유지하면서 에틸아세테이트에 용해되고, 농축된 질산의 화학량으로 처리되어 염화되었다. 2시간동안이 섞여진후, 그것은 냉각되고, 여과되고, 에틸아세테이트로 세척되었고, 약 99%-순수한(HPLC) 이성체(-)의 질산염 12.5g을 얻기 위해서, 아세토니트릴로부터 정출되었다.
실시예 3
급성독성(acute toxicity)
10마리의 쥐(무게 15-25g)그룹은 100mg/Kg의 단일경구투여량을 받았다. 동물들은 모두 관찰기간(14일)동안 생존하였다. 어떤 독성증후도 관찰되지 않았다.
실시예 4
항고혈압활성
본 발명 화합물의 질산염의 항고혈압활성은 라우비등(Laubie et al., J. Cardiovac. Pharmacol. 6, 1076, 1984)의 방법에 의해 결정되었다. 약 200-250g의 N°6 쥐가 실험그룹마다 사용되었다. 4개의 그룹이 형성되었고, 이하에 나타난 것과 같이 복강내로 각각 처리되었다.
-에나라프릴말레이트(Enalapril maleate) 100㎍/Kg
-에나라프릴말레이트(Enalapril maleate) 300㎍/Kg
-에나라프릴질산염(Enalapril nitrate) 100㎍/Kg
-에나라프릴질산염(Enalapril nitrate) 300㎍/Kg
그 투여량은 염에서 에나라프릴(양이온)의 양에 관계된다. 항고혈압반응은, 상기 논문에서 기술된 대로 안기오텐신 I의 100㎍/kg i.v. 의 투여량의 투여에 의해 유도된 고혈압의 저해퍼센트로서 평가되었다.
그 결과가 표 I에 나타나 있다.
표 I
화합물 투여량 안기오텐신 I에 의해
(㎍/Kg/i.p.) 유도된 고혈압에 대한
저해 %
에나라프릴말레이트 100 18
에나라프릴말레이트 300 55
에나라프릴질산염 100 35
에나라프릴질산염 300 67
실시예 5
물질 P의 투여에 의해 유도된 기관지경축에 대한 본 발명의 염의 약학적 효
과
활성은, 물질 P에 의해 유도된 기관지경축의 강도를 측정하면서 평가되고, 수비시등(Subissi et al., Br. J. Pharmacol. 100, 502-6, 1990)의 방법에 의해 결정되었다. 수비시에 의해 기술된 모델은 에이스저해제의 투여로 인한 기관지부작용을 예측한다.
약 300-400g의 기니어피그암컷의 4개의 그룹(6마리/그룹)은, 컨스탄트파지티브프레져(constant positive pressure)에서 인공압력하에서 에틸우레탄(200mg/kg)으로 마취되었다. 상기 화합물은 물질 P 30분전 복강내로 투여되었다. 투여된 염의 양은 실시예 4에서와 동일하였다. 그런다음, 호흡기(tial air)에서의 변화가, 물질 P(200㎍/Kg)의 투여전과 후, 에나라프릴말레이트 및 질산염과 같은 실험염의 유무시, 콘제트(Konzett, Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. 195, 71, 1940)의 방법에 의해 측정되었다.
그 결과는 표 Ⅱ에 도시되어 있다.
데이타에 의해 보여진 대로, 에나라프릴질산염은 양 테스트된 투여량에서 에나라프릴말레이트보다 더 나은 호흡기프로필을 구비하였다.
표 Ⅱ
화합물 투여량 물질 P에 의해 유도된
(㎍/Kg/i.p.) 기관기경축에서 호흡기변화 %
에나라프릴말레이트 100 + 16
에나라프릴말레이트 300 + 28
에나라프릴질산염 100 - 5
에나라프릴질산염 300 - 7
실시예 6
혈소판항응집활성
피논등(Pinon et al., J. Pharm. Methods 12, 79-84, 1984)에 의해 기술된 실험실모델이 사용되었다.
약 200-250g 무게의 각각 6 마리의 2그룹은, 에나라프릴말레이트 또는 질산염의 각각을 10mg/Kg/die의 구두투여량으로 5일동안 처리되었고(그 투여량은 염에서 에나라프릴양이온의 양에 관계된다), 그 반면에 제 3의 그룹은 대조그룹역할을 하였다. 마지막 처리전 약 18시간, 동물들은 패스트(fast)되었다. 이 처리 1시간 후, 동물들은 10%의 에틸우레탄(1g/Kg 복막내로)으로 마취되었고, 왼쪽 경정맥과 오른쪽 경동맥은 카뉼레(cannula)되었다. 그런다음, 콜라겐(타입 6, 시그마)이 2mg/Kg의 투여량으로 정맥내로 투여되었다. 3분후 2개의 혈액샘플, A 및 B가 각 동물의 경동맥으로부터 수집되었다.
EDTA/포르말린버퍼(24mM 테트라소디윰 EDTA, 1.3mM KH2PO4, 13.4 mM Na2HPO4)의 1.6ml가 혈액 0.4ml를 포함하는 제 1의 샘플(샘플 A)에 첨가되었다.
제 2의 혈액샘플(샘플 B)은 전의 샘플과 동일한 부피(혈액 0.4ml)를 가지나, 버퍼 대신에 식염수(생리적 염화나트륨 수용액) 1.6ml가 첨가되었다.
그런다음, 그 샘플들은 5-ml의 시험관으로 옮겨져서 15분 동안 실온에서 세워져 있었다.
그런다음, 현미경 혈소판카운트가 행해졌다. 샘플 B 및 A 에서 혈소판카운트는 혈소판의 전체수 및 응집된 혈소판의 전체수 각각을 나타낸다. 표 Ⅲ에 도시된 결과는 혈소판응집의 a %로서 표현되고, 대조군에서 얻어진 % 값과 관계되다.
표 Ⅲ
화합물 투여량/die 항응집활성%
(mg/Kg/os)
에나라프릴말레이트 10 5
에나라프릴질산염 10 58
Claims (7)
- 다음 화학식을 가지는 에이스저해제의 질산염에서:(화학식 I)(화학식 Ⅱ)(화학식 Ⅲ)Y = CH3, 페닐;RⅢ= H,RⅣ과 함께 RⅢ는 위치 4의 탄소에 다음 고리를 형성하고;(화학식 Ⅳa)RⅤ와 함께 RⅢ(위치 4 및 5의 탄소)는 씨클로헥산 또는 씨클로펜탄 고리를 형성하고;(화학식 Ⅲa) (화학식 Ⅲb)RⅣ= H, 또는 RⅣ은 RⅢ과 함께 고리(Ⅳa)를 형성하고;RⅤ= H, 또는 자유원자가, 또는 RⅤ는 RⅢ와 함께 고리(Ⅲa) 또는 고리(Ⅲb)를 형성하고;위치 5의 탄소원자와 케톤그룹을 형성하도록 RⅤ가 자유원자가일 때, RⅥ= H, 또는 단일결합 -O인 것을 특징으로 하는 에이스저해제의 질산염.
- 제 1항에 있어서, 화학식 ( I)에서, X = C(RⅢ)(RⅣ), Y = 페닐, RⅢ= RⅣ= RⅤ= RⅥ= H, 에나라프릴(Enalapril)의 잔기이고;에나라프릴에서와 같은, 다만 RⅣ과 함께 고리 (Ⅳa)를 형성하는 RⅢ를 가지는 스피라프릴(Spirapril)의 잔기이고;에나라프릴에서와 같은, 다만 RⅤ과 함께 고리 (Ⅲb)을 형성하는 RⅢ를 가지는 라미프릴(Lamipril)의 잔기이고;에나라프릴에서와 같은, 다만 Y = CH3와, RⅤ과 함께 고리 (Ⅲa)를 형성하는 RⅢ를 가지는 페린도프릴(Perindopril)의 잔기이고;에나라프릴에서와 같은, 다만 X = N-CH3, RⅤ는 자유원자가이고 RⅥ= -O이어서 탄소원자 C5로 케톤그룹을 형성하는, 이미다프릴(Imidapril)의 잔기인 것을 특징으로 하는 에이스저해제의 질산염.
- 제 2항에 있어서, 화학식 ( I)에서, X = C(RⅢ)(RⅣ), Y = 페닐, RⅢ= RⅣ= RⅤ= RⅥ= H, 에나라프릴(Enalapril)의 잔기인 것을 특징으로 하는 에이스저해제의 질산염.
- 제 1항 내지 제 3항에 있어서, 항고혈압약제로서 약학적 조성물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 에이스저해제의 질산염.
- 제 1항 내지 제 3항에 있어서, 항응집약제로서 약학적 조성물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 에이스저해제의 질산염.
- 제 1항 내지 제 3항에 있어서, 항고혈압 및 항응집약제로서 약학적 조성물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 에이스저해제의 질산염.
- 제 1항 내지 제 3항에 있어서, 고혈압, 앙기나, 심근저혈, 울혈성심마비의 치료에 대한 심장혈관약제로서 약학적 조성물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 에이스저해제의 질산염.
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