MX2008011340A - Nuevas aminas. - Google Patents

Nuevas aminas.

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MX2008011340A
MX2008011340A MX2008011340A MX2008011340A MX2008011340A MX 2008011340 A MX2008011340 A MX 2008011340A MX 2008011340 A MX2008011340 A MX 2008011340A MX 2008011340 A MX2008011340 A MX 2008011340A MX 2008011340 A MX2008011340 A MX 2008011340A
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Thomas Weller
Olivier Bezencon
Daniel Bur
Sylvia Richard-Bildstein
Lubos Remen
Olivier Corminboeuf
Corinna Grisostomi
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

La invención se refiere a nuevos derivados de amina y al uso de los mismos como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también comprende aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos y especialmente su uso como inhibidores de renina.

Description

NUEVAS AMINAS DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a nuevos compuestos de la Fórmula (I) . La invención también comprende aspectos relacionados incluyendo procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de Fórmula (I) y especialmente su uso como inhibidores de renina en eventos cardiovasculares e insuficiencia renal. En el sistema renina-angiotensina (RAS) la angiotensina II (Ang II) biológicamente activa se genera mediante un mecanismo de dos pasos. La enzima altamente especifica renina disocia el angiotensinógeno a angiotensina I (Ang I), que entonces se procesa adicionalmente a Ang II mediante la enzima convertidora de angiotensina menos especifica (ACE) . Se sabe que la Ang II trabaja por lo menos en dos subtipos receptores llamados A i y AT2. Mientras que la ?? parece transmitir la mayoría de las funciones conocidas de la Ang II, todavía se desconoce el papel de la AT2. La modulación del RAS representa un avance fundamental en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Se ha aceptado que los inhibidores de ACE y los bloqueadores de ATi tratan la hipertensión (Waeber B. et al., "The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension", en Birkenhager . H., Reid J. L. (eds) : REF. : 195662 Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1986, 489-519; eber M. A. , Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S) . Además, los inhibidores de ACE se utilizan para la protección renal (Rosenberg M. E. et al., Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. et al., Kidney International, 1994, 45, S156) , en la prevención de la insuficiencia cardiaca congestiva (Vaughan D. E. et al., Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med. , 1988, 84 (Supl. 3A) , 83) y en el infarto de miocardio (Pfeffer M. A. et al., N. Engl. J. Med., 1992, 327, 669) . La razón para desarrollar inhibidores de renina es la especificidad de la renina (Kleinert H. D. , Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645) . El único sustrato conocido para la renina es el angiotensinógeno, que sólo puede ser procesado (en condiciones fisiológicas) por la renina. Por el contrario, ACE también puede disociar bradiquinina además de Ang I y puede ser desviada por quimasa, una serina proteasa (Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1155) . En los pacientes la inhibición de ACE conduce, por lo tanto, a la acumulación de bradiquinina lo cual produce tos (5-20%) y potencialmente edema angioneurót ico con riesgo de muerte (0,1-0,2%) (Israili Z. H. et al., Annals of Infernal Medicine, 1992, 117, 234) . Los inhibidores de ACE no inhiben la quimasa. Por lo tanto, aún es posible la formación de Ang II en pacientes tratados con inhibidores de ACE. El bloqueo del receptor de ATi (p. ej . con losartan) , por otra parte, sobreexpone otros subtipos del receptor de AT (p. ej . AT2) a Ang II, cuya concentración aumenta significativamente por el bloqueo de los receptores de ATi . En resumen, se cree que los inhibidores de renina poseen un perfil farmacéutico diferente al de los inhibidores de ACE y bloqueantes de ??? con respecto a su eficacia para bloquear el RAS y a sus cualidades sanitarias. Sólo se han concretado experiencias clínicas limitadas (Azizi M. et al., J. Hypertens., 1994, 12, 419; Neutel J. M. et al., Am. Heart, 1991, 122, 1094) con inhibidores de renina por su insuficiente actividad oral debido a su carácter peptidomimético (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). Se ha interrumpido el desarrollo clínico de varios compuestos a causa de este problema además del alto costo de los productos. Solamente un compuesto que contenía cuatro centros quirales ha alcanzado los ensayos clínicos (Rahuel J. et al., Chem. Biol., 2000, 7, 493; Mealy N . E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139). En consecuencia, se necesitan inhibidores de renina con buena biodisponibilidad oral y una acción duradera. Recientemente se han descripto los primeros inhibidores de renina no péptidos que muestran alta actividad in vitro (Oefner C. et al., Chem. Biol., 1999, 6, 127; Solicitud de Patente WO 97/09311; Márki H. P. et al., II Fármaco, 2001, 56, 21) . Sin embargo, se desconoce el estado de desarrollo de estos compuestos. La presente invención se refiere a inhibidores de renina de naturaleza no peptidica y de bajo peso molecular. Se describen inhibidores oralmente activos de renina de Fórmula (I) que tienen una acción de largo efecto y que son activos en otros diagnósticos además de la regulación de la presión sanguínea donde se puede activar el sistema tisular renina-quimasa lo cual conduce a la alteración patofisiológica de ciertas funciones locales tales como remodelamiento renal, cardiaco y vascular, ateroesclerosis , y posiblemente restenosis. Por lo tanto, la presente invención describe estos inhibidores no peptídicos de renina de Fórmula (I). En particular, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de la Fórmula (I) donde X representa CH, N, o N+-0~; W representa un fenilo para-sustituido, un piridinilo para-sustituido, o un tiazolilo, tal como especialmente fenilo para-sustituido o V representa -CH2CH2CH2-, -CH2CH2-A-, -CH2-A-CH2-, -A-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -A-CH2CH2CH2- , -CH2-A-CH2CH2- , -CH2CH2-A-CH2-, -CH2CH2CH2-A-, -A-CH2CH2-B- (preferido), -CH2CH2CH2CH2CH2- , -A-CH2CH2CH2CH2-, -CH2-A-CH2CH2CH2- , -CH2CH2-A-CH2CH2- , -CH2CH2CH2-A-CH2-, -CH2CH2CH2CH2-A-, -A-CH2CH2CH2-B- , -CH2-A-CH2CH2-B- , -A-CH2CH2-B-CH2-, -A-CH2CH2CH2-B-CH2-, -CH2-A-CH2CH2CH2-B- , o -0-CH2-Q- (también preferido) , donde Q está ligado al grupo U de Fórmula (I), o (también preferiblemente) V representa un pirrolidinilo de la Fórmula: U representa arilo no sustituido, especialmente fenilo; arilo mono-, di-, tri- o tetra-sustituido (especialmente fenilo mono-, di-, tri- o tetra-sustituido) , donde los sust ituyentes se seleccionan independientemente del grupo formado por alquilo-Ci_ (tal como especialmente metilo) , -CF3, halógeno, e hidroxi-alquilo-Ci_7 ; o heteroarilo de cinco miembros con dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno y azufre (preferiblemente pirazolilo o isoxazolilo) , donde el radical heteroarilo está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo formado por alquilo-Ci-7, alcoxi-Ci_7, -CF3, -OCF3, y halógeno; Q representa un heteroarilo de cinco miembros con dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre 0 y N, preferiblemente un isoxazolilo, especialmente un isoxazolilo que está conectado al resto de la molécula de Fórmula (I) de la manera siguiente: L representa -CH2-CH2-, -CH2-CH ( R6) -CH2- , -CH2-N ( R7 ) -CH2- , -CH2-0-CH2-, o -CH2-S-CH2-; A y B representan independientemente uno del otro -O- o - S-; R1 representa alquilo-Ci_7 o cicloalquilo, preferiblemente cicloalquilo tal como especialmente ciclopropilo ; R2 representa halógeno o alquilo-Ci-7, preferiblemente cloro o metilo; R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo-Ci_7 (tal como especialmente metilo) , alcoxi-Ci-7, o -CF3; R4 representa hidrógeno; alquilCi_7-0- (CH2) 0- 4_CH2-; CF3-0- (CH2) o-4-CH2-; R' 2N- (CH2) 0-4-CH2-, donde R' se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo-C1-7 (opcional pero preferiblemente sustituido con uno a tres flúor) , ciclopropilo ( opcionalmente sustituido con uno a tres flúor) , ciclopropil-alquilo-Ci-7 (opcionalmente pero preferiblemente sustituido con uno a tres flúor), y -C(=0)-R'' donde R' ' es alquiloCi-4, alcoxiCi_4, -CF3, -CH2-CF3, o ciclopropilo; o R13-C (=0) - (0) 0-i~ (CH2) o-4~, donde R13 es alquiloCi-4 , alcoxiCi-4, o ciclopropilo; donde R' y R' ' preferiblemente no representan hidrógeno al mismo tiempo; R5 representa hidroxi, alcoxi-Ci_ , hidroxi-alquilo-Ci-7, dihidroxi-alquilo-Ci-7 , alcoxi-Ci-7-alquilo-Ci-7, alcoxi-Ci-7-alcoxi-Ci-7-alquilo-Ci-7 , hidroxi-alcoxi-Ci_7-alquilo-Ci-7, carbamoil-alcoxi-Ci-7 , o alquilCi_7-carboniloxi ; R6 representa -H, -CH2OR9, -CH2NR8R9, -CH2NR8COR9, CH2NR8S02R9, -C02R9, -CH2OCONR8R9, -CONR8R9, -CH2NR8CONR8 ' R9, -CH2S02NR8R9, -CH2SR9, -CH2SOR9, o -CH2S02R9; R7 representa -R9, -COR9, -C00R11, -CONR8R9, -C (NR8 ) NR8 ' R9, -CSNR8R9, -S02R9, o -S02NR8R9; o R7 representa un radical de la Fórmula : r donde T representa -CH2-, -NH- o -0-, r es un número entero entre 1 y 6 y s es un número entero entre 1 y 4; R8 y R8 ' representan independientemente hidrógeno, alquilo-Ci-7, alquenilo-C2-7, cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo-Ci-7, donde alquilo-Ci_7, cicloalquilo, y cicloalquil-alquilo-Ci-7 pueden estar sustituidos con uno, dos, o tres halógenos ; R9 representa hidrógeno, alquilo-Ci_ , cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo-Ci-7, donde alquilo-Ci-7, cicloalquilo, y cicloalquil-alquilo-Ci-7 pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos, donde los sust ituyentes se seleccionan independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, -OCOR12, -COOR12, alcoxi-Ci-7, ciano, S02R12, -CONR12R12 ' , morfolin-4-il-C0-, ( ( -alquilCi-7 ) piperazin-l-il ) -CO- , -NHC (NH) NH2, -NR10R10' y alquilo-Ci_7 , con la condición de que un átomo de carbono esté ligado a lo sumo a un heteroátomo en caso de que este átomo de carbono esté sp3-hibridizado; R10 y R10' representan independientemente hidrógeno, alquilo-Ci-7, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo-Ci-7, hidroxi-alquilo-Ci-7, -COOR8, o -CONH2; R11 representa halógeno, alquilo-Ci-7, alcoxi-Ci-7 , -CF3, o hidrógeno; R12 y R12 ' representan independientemente hidrógeno, alquilo-Ci-7, alquenilo-C2-7, cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo-Ci-7, donde alquilo-Ci_7 , cicloalquilo, y cicloalquil-alquilo-Ci_7 pueden estar sustituidos con uno, dos, o tres halógenos ; n representa el número entero 0 o 1, especialmente 0; y m representa el número entero 0 o 1, especialmente 1, con la condición de que m representa el número entero 1 si n representa el número entero 1; y a sales de los mismos. Los términos generales usados hasta aquí y de aquí en más tienen preferiblemente, a los efectos de esta memoria, los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario: Cuando aparece la forma plural de los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades, etc., la misma también se refiere a un solo compuesto, una sola sal, etc.. Se debe interpretar que cualquier referencia a un compuesto de Fórmula (I) comprende también las sales (especialmente sales farmacéuticamente aceptables) de un compuesto de Fórmula (I), tal y como corresponde. El término alquilo-Ci_7, solo o en combinación con otros grupos, indica grupos de cadena recta o ramificada, saturada con uno a siete átomos de carbono, preferiblemente uno a cuatro átomos de carbono, o sea alquiloCi-4. Ejemplos de grupos alquilo-Ci-7 son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. Los grupos metilo, etilo e isopropilo son los preferidos . El término alcoxi-Ci-7, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo R-O-, donde R es un grupo alquilo-Ci-7. Ejemplos de grupos alcoxi-Ci-7 son metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. El término hidroxi-alquilo-Ci-7, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo HO-R, donde R es un grupo alquilo-Ci_7. Ejemplos de grupos hidroxi-alquilo-Ci_7 son H0-CH2-, HO-CH2CH2-, HO-CH2CH2CH2- y CH3CH(0H)-. El término alquenilo-C2-7, solo o en combinación con otros grupos, indica grupos de cadena recta o ramificada que comprenden un enlace olefinico y formados por dos a siete átomos de carbono, preferiblemente dos a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de alquenilo-C2-7 son vinilo, propenilo y butenilo . El término halógeno indica flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo. En una realización más preferida de la invención el término halógeno indica flúor o cloro. El término cicloalquilo , solo o en combinación con otros grupos, indica un sistema anular hidrocarburo cíclico saturado con 3 a 7 átomos de carbono, o sea ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, preferiblemente ciclopropilo. El término arilo, solo o en combinación, se refiere a un grupo fenilo, naftilo o indanilo, preferiblemente un grupo fenilo . El término sp3-hibridizado se refiere a un átomo de carbono e indica que este átomo de carbono forma cuatro enlaces a cuatro sustituyentes colocados de manera tetragonal alrededor de este átomo de carbono. La expresión sales farmacéuticamente aceptables comprende tanto las sales con ácidos inorgánicos como con ácidos orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fosforoso, ácido nitroso, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido palmoico, ácido esteárico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido p-toluensufónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido trifluoroacético, y otros que no sean tóxicos para los organismos vivos o en el caso del compuesto de Fórmula (I) sean de naturaleza ácida con una base inorgánica tal como una base alcalina o alcalina-térrea , p. ej . hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y otros. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un doble enlace o un anillo pueden estar presentes en forma cis- (= Z-) o trans (= E-) a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de Fórmula (I) pueden, en consecuencia, estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferiblemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de manera conocida per se, p. ej . por cromatografía de columna, cromatografía de capa delgada, HPLC o cristalización . Los compuestos de la invención también incluyen compuestos nitrosados de Fórmula (I) que han sido nitrosados en uno o más sitios tales como oxígeno (condensación de hidroxilo) , azufre (condensación de sulfhidrilo) y/o nitrógeno. Los compuestos nitrosados de la presente invención pueden prepararse usando métodos convencionales conocidos por los expertos en el arte. Por ejemplo, métodos conocidos para nitrosar compuestos se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 5.380.758, 5.703.073, 5.994.294, 6.242.432 y 6.218.417; WO 98/19672; y Oae et al., Org. Prep. Proc. Int., 15(3) : 165-198 (1983) . Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde X representa N+-O" y R4 representa alcoxiCi-4-C (=0) -NH- (CH2) 0-4-CH2- o R13-C(=0)- (0) o-i- (CH2) o-4 - / donde R13 es alquiloCi_4, alcoxiCi- 4 , o ciclopropilo . Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde X representa CH o N ; y R4 representa hidrógeno; alquilCi_7-0- (CH2) o-4_CH2-; CF3-0-(CH2) 0-4-CH2-; o R' 2N- (CH2) 0-4-CH2-, donde R' se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo-C1-7 (opcionalmente sustituido con uno a tres flúor) , ciclopropilo (opcionalmente sustituido con uno a tres flúor) , ciclopropil-alquilo-Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno a tres flúor), y -C(=0)-R'' donde R' ' es alquiloCi-4, -CF3, -CH2-CF3, o ciclopropilo. Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde X representa CH o N+-0" . Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) , donde R7 representa -R9, -COR9, -C00R11, -CONR8R9, -C (NR8) NR8 ' R9, -CSNR8R9, -S02R9, o -S02NR8R9. Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde A y B ambos representan -0-. Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde R6 representa -C02CH3 o -C02H. Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde R7 representa -H, -C0CH3, -C(NH)NH2, -C0NHCH2C ( CH3 ) 2CONH2 , -CONHCH ( CH2 ) 2 , o -CONHC (CH2) 2CN.
Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde R7 representa -H.
Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde L representa -CH2-CH2- o -CH2-NH-CH2-. Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde R1 representa ciclopropilo . Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde representa un fenilo para-sustituido, o V Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde V representa -0-CH2CH2-0-, -O-CH2-Q-, -CH2-CH2-O- donde la parte -CH2 de -CH2-CH2-0- está ligada al grupo de Fórmula (I), o Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde V representa -0- CH2CH2-0- o -O-CH2-Q-. Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde Q representa un isoxazolilo o un oxadiazolilo . Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde Q representa un isoxazolilo, especialmente un isoxazolilo que está conectado al resto de la molécula de Fórmula (I) de la manera siguiente: Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde V-W representa: Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde U representa: Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde U representa: Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) , donde R2 representa Cl, y R3 representa hidrógeno. Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde R4 representa CH3-0- (CH2) 2-3- o CH3-C (=0) -NH-CH2-CH2-. Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde R4 representa -CH2CH2CH2-O-CH3 o -CH2CH2-O-CH3. Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde R4 representa -CH2CH2-O-CH3. Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde R5 representa hidroxi . Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde n representa el número entero 0. Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde la porción representa una de las siguientes posibilidades: Una realización especialmente preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde X representa CH, N, o N+-CT; W representa un fenilo para-sustituido o un piridinilo para-sustituido, donde el piridinilo está especialmente conectado al resto de la molécula de Fórmula (I) de la manera V siguiente: 1 V representa -A-CH2CH2-B- o -0-CH2-Q-, donde Q está ligado al grupo U de Fórmula (I), o V representa un pirrolidinilo de la Fórmula: U representa fenilo tri-sustituido, donde los sust ituyentes se seleccionan independientemente del grupo formado por alquilo-Ci_7 (tal como especialmente metilo) y halógeno ; Q representa un isoxazolilo, especialmente un isoxazolilo que está conectado al resto de la molécula de Fórmula (I) de la manera siguiente: A y B ambos representan -0-; R1 representa ciclopropilo; R2 representa halógeno o alquilo-Ci_7, especialmente cloro o metilo; R3 representa hidrógeno o alquilo-Ci_7, especialmente hidrógeno o metilo; R4 representa alquilCi_7-0- (CH2) o- 4-CH2-, especialmente CH3- 0- (CH2) 1-2-CH2-; R5 representa hidroxi; n representa el número entero 0; y m representa el número entero 1. una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), donde la configuración absoluta de un compuesto de Fórmula (I) es la que representa la Fórmula (I' ) : La presente invención también se refiere a compuestos de Fórmula (I) donde los significados de uno o más de los sustituyentes y símbolos definidos para la Fórmula (I), o para una realización preferida de Fórmula (I), están reemplazados por sus significados preferidos como se definen en la presente, tales como los definidos para las realizaciones preferidas mencionadas más arriba. Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), que es ciclopropil-(2, 3-dimetil-bencil) -amida de ácido (3S*, 4R* ) -4- { 4- [2- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etoxi]-fenil } - -hidroxi-piperidin-3-carboxílico . Otra realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) seleccionado entre: [2-cloro-5- (2-metoxi-etil) -bencil] -ciclopropil-amida de ácido (3S, 4R) -4-{ 4- [2- (2, 6-dicloro-4 -metil-fenoxi ) -etoxi] -fenil } -4-hidroxi-piperidin-3-carboxí lico, [2-cloro-5- (2-metoxi-etil ) -bencil] -ciclopropil-amida de ácido (3'S, 4 ' R) -6- [2- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etoxi] -4 ' -hidroxi-1 ',2', 3', 4' ,5' , 6 ' -hexahidro- [ 3 , 4 ' ] bipiridinil-3 ' -carboxilico, [2-cloro-5- (2-metoxi-etil) -bencil] -ciclopropil-amida de ácido (3'S, 4 ' R) -6- [3- (2-cloro-3, 6-difluoro-fenil) -isoxazol-5-ilmetoxi] -4 ' -hidroxi-1 ',2', 3' ,4', 5' , 6 ' -hexahidro-[3,4']bipiridinil-3' -carboxilico, [2-cloro-5- (2-metoxi-etil) -bencil] -ciclopropil-amida de ácido (3'S, ' R) -6- [ (R) -3- (2, 6-dicloro-4 -metil-fenoxi ) -pirrolidin-l-il] -4 ' -hidroxi-1 ',2', 3', 4', 5' ,6' -hexahidro-[3, 4 ' ]bipiridinil-3' -carboxilico, [5-cloro-2- ( 3-metoxi-propil ) -piridin-4-ilmetil] -ciclopropil-amida de ácido (3'S, 4 ' R) -6- [2- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etoxi] -4 ' -hidroxi-1 ',2', 3' ,4', 5' ,6' -hexahidro-[3, ' ]bipiridinil-3' -carboxilico, y [5-cloro-2- (3-metoxi-propil) -l-oxi-piridin-4 -ilmetil ] -ciclopropil-amida de ácido (3'S, 4 ' R) -6- [2- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etoxi] -4 ' -hidroxi-1 ',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridinil-3' -carboxilico . Los compuestos de Fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tales como, o relacionadas con, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, isquemia renal, falla renal, fibrosis renal, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, isquemia del miocardio, cardiomiopatia , glomerulonefritis , cólico renal, complicaciones producto de diabetes tales como nefropatia, vasculopatia y neuropatía, glaucoma, presión intraocular elevada, ateroesclerosis , restenosis post angioplastía , complicaciones resultantes de cirugía vascular o cardiaca, disfunción eréctil, hiperaldosteronismo, fibrosis pulmonar, escleroderma , ansiedad, trastornos cognitivos, complicaciones producidas por tratamientos con agentes inmunosupresores , y otras enfermedades relacionadas con el sistema renina-angiotensina . Los compuestos de Fórmula (I) son especialmente útiles para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, isquemia renal, falla renal, fibrosis renal, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, isquemia del miocardio, cardiomiopatía , complicaciones producto de diabetes tales como nefropatia, vasculopatia y neuropatía. En una realización, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, que tienen que ver con la desregulación del sistema renina-angiotensina, en particular a un método para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades antes mencionadas, los métodos comprenden administrar a un paciente una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de Fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un material portador farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmacéuticas pueden emplearse para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades antes mencionadas. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse para la administración enteral, parenteral, o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, peroralmente , p. ej . en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, p. ej . en forma de supositorios, parenteralmente , p. ej . en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, o tópicamente, p. ej . en forma de ungüentos, cremas o aceites. La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades antes mencionadas . La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de manera familiar para cualquier persona experta en el arte (véase por ejemplo Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, EE.UU, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, Filadelphia College of Pharmacy and Science) presentando los compuestos descriptos de Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración médica junto con materiales portadores sólidos o líquidos, terapéuticamente compatibles, inertes, no tóxicos, adecuados y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas antes mencionadas también se usan en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos tales como Inhibidores de ACE, inhibidores de endopept idasa neutral, antagonistas de aldosterona, antagonistas del receptor de angiotensina II, antagonistas de los receptores de endotelina, vasodilatadores, antagonistas de calcio, activadores de potasio, diuréticos, sinpatolíticos, antagonistas beta-adrenérgicos , antagonistas alfa-adrenérgicos , inhibidores tipo 1 de 1 lbeta-hidroxiesteroide dehidrogenasa, activadores solubles de guanilata ciclasa y/u otras drogas útiles para la prevención o el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas . La presente invención también se refiere a pro-drogas de un compuesto de Fórmula (I) que se convierten in vivo al compuesto de Fórmula (I) como tal. Por lo tanto, se debe interpretar que cualquier referencia a un compuesto de Fórmula (I) también se refiere a las correspondientes pro-drogas del compuesto de Fórmula (I), tal y como corresponde. Los compuestos de Fórmula (I) pueden fabricarse mediante los métodos descriptos más adelante, por los métodos descriptos en los ejemplos o por métodos análogos. Un compuesto de tipo A (véanse las Solicitudes de Patente WO 2003/093267, WO 2004/002957, WO 2004/096769, WO 2004/096803, WO 2004/096799, y WO 2004/096366) como se describe en el Esquema de reacción 1 puede transformarse en un compuesto de tipo B, donde L' representa un precursor del grupo L como se definió para la Fórmula (I), y Ra representa un sustituyente éster típico, como metilo, etilo, o bencilo. PG representa un grupo protector adecuado, normalmente un carbamato, un bencilo, o un metilo. El Esquema de reacción 1 representa un compuesto de Fórmula (I) donde m es el número entero 1; se puede usar el mismo Esquema de reacción si m y n representan el número entero 0, pero m fue omitido en el Esquema de reacción a los efectos de una mayor claridad. L' puede modificarse en el transcurso de la síntesis. La amina tiene que ser preparada por separado (véanse más adelante los ejemplos específicos) . Una alquilación de la cetona de un compuesto de tipo B conduce a un compuesto de tipo C, o, si ya se obtuvo el segmento U-V-W-, a un compuesto de tipo D. Va representa un precursor de V como se definió para la Fórmula (I), y puede transformarse en el transcurso de la síntesis. La obtención del segmento U-V-W- en un compuesto de tipo C conduce a un compuesto de tipo D. La alquilación o acilación del alcohol terciario en un compuesto de tipo D conduce a un compuesto de tipo E. La obtención final del L-sustituyente conduce a un compuesto de tipo F. Finalmente la desprotección proporcionará un compuesto de Fórmula (I). Esquema de reacción 1 La alquilación de un compuesto de tipo B a un compuesto de tipo C proporciona una mezcla de diastereoisómeros . Estos diastereoisómeros pueden separarse en esta etapa, o en cualquier etapa subsiguiente (compuestos de tipo D, E, F, o compuesto de Fórmula (I)). La preparación de varios sustituyentes U-V-W- o Va-W- se describe en las solicitudes de patente mencionadas anteriormente. Por otra parte, se puede ligar un sustituyente de pirrolidina a un anillo aromático mediante acoplamiento catalizado con cobre o paladio como se describe en el Esquema de reacción 2. En ciertas circunstancias, no es necesario un metal de transición para catalizar esta reacción. Un compuesto de tipo G, donde PG' representa un grupo protector adecuado, se transformará en un compuesto de tipo H, donde X' representa CH o N. Si W en la Fórmula (I) representa un tiazolilo, también se puede aplicar la mi sma química . Esquema de reacción 2 Si V representa -0-CH2-Q-, la porción isoxazolilo se prepara por cicloadición . Esta cicloadición puede realizarse en el fragmento W-Va- en un compuesto de tipo C, lo cual conduce a un compuesto de tipo D como se describe en el Esquema de reacción 1. Por otra parte, la cicloadición puede realizarse por separado como, por ejemplo, se describe en el Esquema de reacción 3. La cicloadición en un compuesto de tipo J con un aldehido de los habitualmente disponibles en el comercio conduce a un compuesto de tipo K. Por supuesto, la porción aldehido puede construirse sobre el fragmento W-Va-, y se puede construir un compuesto de la forma U-CCH, para obtener otra porción isoxazolilo luego de la cicloadición . Los mismos principios se pueden aplicar para preparar porciones oxadiazolilo, usando metodologías descriptas en la literatura . Esquema de reacción 3 También puede prepararse hidroximetil isoxazol (Esquema de reacción 4) a partir del aldehido mencionado en el Esquema de reacción 3 y alcohol de propargilo. El acoplamiento a un derivado de fenilo o heteroarilo, donde X' ' habitualmente representa -OH, -Br, o -I, conduce a un compuesto de tipo K. Esquema de reacción 4 Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con más detalle. Sin embargo, no pretenden limitar el alcance de la presente de ninguna manera. Parte experimental Abreviaturas (tal como se usan en la presente) : AcOH ácido acético Ang angiotensina ac . acuoso/a Boc terc-butiloxicarbonilo BSA albúmina de suero bovino Bu butilo BuLi n-but illitio Cy ciclohexilo dba dibenciliden acetona DI PEA diisopropiletilamina DMAP 4-N, N-dimetilaminopiridina D F N, N-dimetilformamida DMPU 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona DMSO dimet ilsulfóxido dppp 1, 3-bis (difenilfosfino) propano EDC · HC1 etil-N, -dimet ilaminopropilcarbodiimida clorhidrato EIA inmunoensayo enzimático ELSD detección por dispersión de luz evaporativa eq. equivalente/ s electropulverización electropulverización, ionización positiva etilo etil acetato etanol cromatografía instantánea hora/s hidroxibenzotriazol cromatografía líquida de alto rendimiento cromatografía líquida - espectroscopia de metilo metanol minuto/s espectroscopia de masa N-clorosuccinimida orgánico/a para grupo protector saturado/a solución temperatura ambiente cloruro de tetra-n-butilamonio terc-butil-metil-éter tere-butilo ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada tiempo de retención (en LC- S o HPLC) dado en minutos UV ultra violeta Vis visible xantphos 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno Condiciones de HPLC o LC-MS (a menos que se indiquen modificaciones) : Analíticas: columna Zorbax 59 SB Aqua, 4,6 x 50 mm de Agilent Technologies. Eluyentes: A: acetonitrilo ; B: H20 + 0,5% TFA. Gradiente: 90% B ? 5% B en 2 min. Flujo: 1 mL/min. Detección: UV/Vis + MS . Preparatorias: columna Zorbax SB Aqua, 20 x 500 mm de Agilent Technologies. Eluyente: A: Acetonitrilo; B: H20 + 0,05% hidróxido de amonio (25% ac). Gradiente: 80% B ? 10% B en 6 min. Flujo: 40 mL/min. Detección: UV + MS, o UV + ELSD. Quirales, analíticas: a) Columna Regis Whelk, 4, 6 x 250 mm, 10 µ??. Eluyente A: EtOH + 0,05% Et3N. Eluyente B: hexano. Flujo: 1 mL/min. b) ChiralPak AD, 4,6 x 250 mm, 5 µp?. Eluyente A: EtOH + 0,05% Et3N. Eluyente B: hexano. Flujo: 1 mL/min. c) ChiralCel OD, 4,6 x 250 mm, 10 ym. Eluyente A: EtOH + 0,1% Et3N. Eluyente B: hexano. Flujo: 0,8 mL/min. Quirales, preparatorias: a) Columna Regís Whelk 01, 50 x 250 mm y flujo de 100 mL/min. Eluyente A: EtOH + 0,05% Et3N. Eluyente B: hexano. b) ChiralCel OD, 20 µp?, 50 mm x 250 mm, flujo 100 mL/min.
Eluyente A: EtOH + 0,1% Et3 . Eluyente B: hexano. 5-bromo-2-cloro-N-ciclopropilbenzamida En un matraz de cuerpo redondo de 250 mL secado a llama equipado con una barra de agitación magnética y bajo N2 se agregaron ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (10,0 g, 42,5 mmol) y DMF (3,9 mL, 51,0 mmol) en tolueno (80 mL) . La sol. se enfrió hasta 0° C, y se agregó cloruro de oxalilo (4,4 mL, 51,0 mmol) por goteo en 1 h. La mezcla resultante se agitó a 0° C durante 2 h y entonces se eliminó la materia volátil. La mezcla de reacción en bruto resultante se disolvió en CH2CI2 (100 mL) y se enfrió hasta 0° C en un baño helado. Se agregó ciclopropilamina (4,5 mL, 63,7 mmol) por goteo en 1 h seguido de adición de DI PEA (11,8 mL, 85,0 mmol). La sol. resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en un embudo separador de 1 L que contenía HC1 ac. 1M (600 mL) . La mezcla se extrajo con CH2C12 (6 x 250 mL) . Las capas org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto se cristalizó a partir de hexanos/CH2Cl2 y se aisló por filtración para obtener el compuesto del enunciado (8,24 g, 71%) . N- ( 5-bromo-2-clorobencil ) ciclopropilamina Una sol. de 5-bromo-2-cloro-N-ciclopropilbenzamida (12,0 g, 43,7 mmol) en THF (100 mL) se colocó en un matraz de cuerpo redondo de 250 mL, equipado con una barra de agitación magnética y bajo N2. La sol. se trató con adición por goteo de BH3-Me2S (13,1 mL, 131 mmol), y la suspensión resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 1 h, se enfrió hasta ta, y se apagó lentamente mediante adición por goteo de HC1 ac. 1M (25 mL) . La suspensión se llevó nuevamente a reflujo durante 1 h, se enfrió hasta ta, y se basificó hasta pH = 10-11 con NaOH ac. 1M. La mezcla se vertió en un embudo separador de 500 mL que contenia NaOH ac. 1M (350 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Las capas org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La amina cruda se usó directamente en el siguiente paso. Procedimiento general para la aminación reductiva de benzaldehidos sustituidos con ciclopropilamina: Y = halógeno Una sol. de benzaldehido sustituido (17,8 mmol, 1,0 eq.), ciclopropilamina (3,13 mL, 44,5 mmol, 2,5 eq. ) y cianoborohidruro de sodio (1,34 g, 21,4 mmol, 1,2 eq.) en MeOH (100 mL) se trató con adición por goteo de AcOH glacial (3,06 mL, 53,4 mmol, 3,0 eq.) . La sol. resultante se agitó a ta durante 16 h hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se apagó con adición por goteo de NaHC03 ac. sat., y se concentró bajo presión reducida para eliminar el MeOH. El residuo en bruto se vertió en un embudo separador de 250 mL que contenia NaHC03 ac. sat. (150 mL) , y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSC>4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por FC proporcionó la benzamina producto . Procedimiento general para la Boc-protección de ciclopropilbenzaminas : Una sol. de la ciclopropilbenzamina (43,7 mmol, 1,0 eq.) en una 3mezcla bifásica de CH2C12 (50 mL) y NaOH ac. 1M (50 mL) se trató con Boc20 (15,1 mL, 65,6 mmol, 1,5 eq.). La mezcla se agitó enérgicamente a ta durante 16 h. La mezcla se vertió en un embudo separador de 500 mL que contenia H20 (300 mL) , y se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mL) . Las capas org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por FC proporcionó la amina Boc-protegida . Procedimiento general para la alilación de ciclopropilbenzaminas Boc-protegidas : Y = halógeno En un matraz de cuerpo redondo o tubo de Schlenk, secado a llama, bajo N2 se agregaron Pd[PCy3]2 (0,05 eq.), CsF (2,0 eq.) y el correspondiente bromuro de arilo (1,0 eq. ) . Si se usó cloruro de arilo como material inicial, se empleó el dimero ( Pd [ PtBu3] Br ) 2 (0, 025 eq.) en lugar del catalizador de Pd[PCy3]2. El matraz se vació bajo presión reducida (0,1 mm Hg) y se volvió a llenar con N2 (repetido 3 veces) . Los sólidos resultantes se disolvieron en THF anhidro o dioxano (sol. 0,15 M) y se agregó alilestaño de tri-n-butilo (1,5 eq.) y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante 8-16 h, hasta que la TLC mostró la desaparición completa del material inicial. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice sobre un embudo de vidrio sinterizado, lavando con Et20. El filtrado se concentró y purificó por FC para obtener el correspondiente derivado de alilbenzamida .
Procedimiento general para la hidroboración/oxidación alilbenzaminas : En un matraz de cuerpo redondo secado a llama equipado con una barra de agitación magnética se agregó la alilbenzamina (1,0 eq.) y THF anhidro (sol. 0,3 M) . La sol. se enfrió hasta 0o C y se agregó BH3-Me2S (1,1 eq.) por goteo en 20 min. La sol. se agitó a 0° C durante 1 h, luego se dejó calentar hasta ta, y se agitó otras 2 h. La sol. se enfrió hasta 0° C y se agregó NaOH ac. 1M por goteo (CUIDADO - REACCIÓN EXOTÉRMICA) , seguido de adición por goteo de H202 ac. 30%. La mezcla se dejó calentar hasta ta, y se agitó durante 2 h. La mezcla se vertió en un embudo separador que contenia H20 y se extrajo con Et20 (3 veces). Las capas org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por FC proporcionó el deseado alcohol producto. Procedimiento general para la disociación/reducción oxidativa de alilbenzaminas: Una sol. de alilbenzamina (1,0 eq. ) en CH2CI2 (sol. 0,4 ) se enfrió hasta -78° C y se introdujo gas 03 en la sol. usando un tubo de dispersión de gas. El gas ozono se introdujo hasta que todo el material inicial hubo desaparecido, como lo determinó la TLC, y la mezcla de reacción mantuvo un color ligeramente azul. La reacción se agitó a -78° C durante 20 min, entonces se agregaron EtOH (sol. 0,5 ) y NaBH4 (2,5 eq.). La mezcla se dejó calentar hasta ta hasta el día siguiente (16 h) . La mezcla de reacción se apagó con adición por goteo de NH4C1 ac. sat. (5 mL) , y se vertió en un embudo separador que contenia NH4C1 ac. sat. La mezcla se extrajo con Et2Ü (3 veces) . Las capas org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por FC proporcionó el deseado alcohol. Procedimiento general para la eterificación de alcoholes primarios aromáticos con yoduro de metilo: Una suspensión del alcohol primario (1,0 eq.) en THF (sol. 0,25M) se enfrió hasta 0° C y se trató con NaH (60% en aceite, 2,0 eq.) . La mezcla resultante se agitó a 0° C durante 30 min y luego a ta durante otros 30 min. La suspensión se volvió a enfriar hasta 0° C y entonces se agregó Mel (8,0 eq. ) en una sola porción. La mezcla de reacción se agitó a 0° C durante 30 min, a ta durante 30 min, y luego se calentó hasta reflujo durante 4 h hasta que todo el material inicial hubo desaparecido según lo determinó la TLC. La mezcla de reacción enfriada se apagó con adición por goteo de NH4C1 ac. sat. y se vertió en un embudo separador que contenia NH4CI ac. sat., y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por FC proporcionó el metil éter. Procedimiento general para la desprotección de ciclopropilbenzaminas Boc-protegidas : A una sol. de ciclopropilbenzamina Boc-protegida (1,0 eq.) en CH2C12 (sol. 0,1-0,5 ) se agregó HC1 4M en dioxano (5,0 eq.). La mezcla resultante se agitó a ta durante 8-16 h hasta que la TLC mostró la conversión completa del material inicial. La reacción se vertió en un embudo separador que contenia NaOH ac. 1M, y se extrajo con CH2C12 (3 veces). La purificación por FC proporcionó la correspondiente amina libre . 2-bromo-5-cloro-piridin-4 -carbaldehldo A una sol. agitada de diisopropilamina (20,9 mL, 148 mmol) en THF seco (350 mL) a -5 °C se agregó por goteo BuLi (1,6M en hexano, 89,5 mL, 143 mmol), y la sol. resultante se agitó durante 30 min a -5° C. La sol. se dejó enfriar hasta -70 °C, y se agregó una sol. de 2-bromo-5-cloropiridina (25,0 g, 130 mmol) en THF (100 mL) por goteo a -70° C en 15 min de modo tal que la temperatura interna no excedió los -65° C. La mezcla se agitó a -70° C durante 30 min. Se agregó DMF (10,52 mL, 136 mmol) por goteo en 20 min de modo tal que la temperatura interna no excedió los -70° C. La mezcla de color anaranjado se agitó a -70° C durante 40 min. La mezcla se dejó calentar hasta ta, y se vertió sobre una mezcla de agua (200 mL) y NaOH ac. 1M (50 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) , y los extractos org. combinados se lavaron otra vez con NaOH ac. 1M (2x) . Los extractos org. se secaron sobre MgS04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del producto en crudo mediante FC (EtOAc/heptano 1:9 ? 1:8 ? 1:6 ? 1:4 ? 1:2 ? 1:1) proporcionó el compuesto del enunciado (21,55 g, 72 %) . LC-MS: tR = 0,74 min; ES+: 295,01. 2-bromo-5-cloro-4-dimetoximetil-piridina A una sol. de 2-bromo-5-cloro-piridin-4-carbaldehido (43,9 g, 199 mmol) en MeOH (800 mL) se agregaron sucesivamente a ta trimetil ortoformiato (65,3 mL, 597 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (1,90 g, 10,0 mmol) . Esta mezcla de reacción entonces se calentó hasta reflujo durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar hasta ta y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2l y esta mezcla se lavó con K2CO3 ac. 10%. La capa org. se secó sobre MgS04, se filtró, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El secado bajo alto vacio proporcionó el compuesto del enunciado (51,7 g, 97 %) . LC-MS: tR = 0,92 min; ES+: 309,06. 5-cloro-4-dimetoximetil-2- ( 3-metoxi-propil ) -piridina A una suspensión de Mg (911 mg, 37,5 mmol) y de yodo (un cristal) en THF seco (30 mL) se agregó por goteo 5% de la cantidad total de l-bromo-3-metoxipropano (4,59 g, 30,0 mmol) . La mezcla se calentó hasta reflujo con la ayuda de una pistola de calor hasta que se inició la formación de Grignard. El resto del l-bromo-3-metoxipropano se agregó lentamente, al tiempo que procedía una reacción exotérmica. Al finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 20 min, y se dejó enfriar hasta ta. Esta sol. Grignard (1M en THF, 23,5 mL, 23,5 mmol) se agregó por goteo a una mezcla de 2-bromo-5-cloro-4 -dimetoximet il-piridina (2,50 g, 9,38 mmol) y Ni(dppp)Cl2 (495 mg, 0,938 mmol) en THF (50 mL) a 0° C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min, y entonces se calentó hasta reflujo durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar hasta ta, y se disolvió con EtOAc. Esta mezcla se lavó con NaHC03 ac. sat. La capa org. se secó sobre MgS04, se filtró, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del residuo por FC (heptano ? EtOAc/heptano 1:1) proporcionó el compuesto del enunciado (1,51 g, 62%). LC-MS: tR = 0,80 min; ES+: 260,15. 5-cloro-2- (3-metoxi-propil) -piridin-4-carbaldehído Se disolvió 5-cloro-4 -dimetoximetil-2- ( 3-metoxi-propil ) -piridina (25,5 g, 98,2 mmol) en HC1 ac. 1M (500 mL) , y la mezcla se calentó hasta 80° C durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar hasta ta, y se agregó EtOAc. La mezcla se enfrió hasta 0° C, y se basificó con NaOH ac. 2,5M hasta alcanzar un pH = 10. Las capas se separaron, y la capa org. se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El secado del residuo bajo alto vacio proporcionó el compuesto del enunciado en bruto (98,1 mmol, 99%) que se volvió a usar sin purificación. LC-MS: tR = 0,62 min; ES+: 246,12. [5-cloro-2- (3-metoxi-propil) -piridin-4-ilmetil ] -ciclopropil-amina Una mezcla de 5-cloro-2- ( 3-metoxi-propil ) -piridin-4-carbaldehido (21,0 g, 98,2 mmol) y ciclopropilamina (13,8 mL, 196 mmol) en MeOH (450 mL) se agitó a ta hasta el día siguiente. Se agregó NaBH4 (4,83 g, 128 mmol) a 0° C, y la mezcla se agitó a ta hasta el día siguiente. Se agregó hielo, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El producto en crudo se disolvió en EtOAc, y esta mezcla se lavó con NaOH ac. 1M. La capa ac. se volvió a extraer con EtOAc. Los extractos org. combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del producto en bruto por FC (EtOAc/heptano 1:5 ? 1:4 ? 1:3 ? 1:1 ? 3:1 ? EtOAc) proporcionó el compuesto del enunciado (11,8 g) y [5-cloro-2- ( 3-metoxi-propil ) -piridin-4-ilmetilen] -ciclopropil-amina (10, 7 g) . Esta imina sin reaccionar se disolvió en MeOH (20 mL) , y esta sol. se enfrió hasta 0° C. Se agregó NaBH4 (3,20 g, 84,6 mmol), y la mezcla se agitó a ta hasta el dia siguiente. Se volvió a agregar NaBH4 (3,20 g, 84,6 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 días. Se agregó hielo a la mezcla de reacción, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El producto en crudo se disolvió en EtOAc y la mezcla resultante se lavó con NaOH ac. 1M. La fase ac. se volvió a extraer con EtOAc. Los extractos org. combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del producto en crudo por FC (EtOAc/heptano 1:3 ? 1:2 ? 1:1 ? EtOAc) proporcionó , el compuesto del enunciado (9,4 g) . Las fracciones de los compuestos del enunciado se mezclaron juntas (21,2 g, 85%). LC-MS: tR = 0,55 min; ES+: 296,16. 2- ( 4-bromo-fenoxi ) -etanol Se disolvió 4-bromfenol (1003 g, 0,58 mol) en xilenos (220 mL) . Se agregaron [ 1 , 3 ] dioxolan-2-ona (53,7 g, 0,61 mol) e imidazol (592 mg, 8,70 mmol) . La mezcla se calentó hasta 140° C durante 3 días. La mezcla se dejó enfriar hasta ta, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El secado del residuo bajo alto vacio proporcionó el compuesto del enunciado (130 g, cuantitativo) . LC-MS: tR = 0,81 min. 2- ( 4-bromo-fenoxi ) -etil éster de ácido metansulfónico Se disolvió 2- ( 4-bromo-fenoxi ) -etanol (125 g, 0,576 mol) en CH2CI2 (650 mL) , y la sol. se enfrió hasta 0° C. Se dejó caer a gotas Et3N (110 mL, 0, 864 mol), entonces cloruro de mesilo (67,1 mL, 0,864 mol) a tal velocidad que la temperatura no se elevó por encima de los 10° C (aproximadamente 60 min) . La mezcla se agitó a 0° C durante 1 h, entonces a ta hasta el día siguiente. La mezcla se diluyó con CH2CI2, y se lavó con salmuera (2x) . La fase ac. se volvió a extraer con CH2C12. Los extractos org. combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El secado del residuo bajo alto vacio proporcionó el compuesto del enunciado en crudo (174 g, rendimiento cuantitativo) que se volvió a usar sin purificación. LC-MS: tR = 0, 92 min. l-[2- ( 4-bromo-fenoxi ) -etoxi]-2, 6-dicloro-4-metil-benceno Se disolvió K2CO3 (29,3 g, 212 mmol) en agua (162 mL) . Se agregó 1-propanol (150 mL) . Se agregó una sol. de 2,6-dicloro-p-cresol (25 g, 141 mmol) en 1-propanol (150 mL) . Se agregó 2- ( 4-bromo-fenoxi ) -etil éster de ácido metansulfónico (41,6 g, 141 mmol) . La mezcla se agitó a 85° C durante 6 h. se retiró el baño de aceite caliente y se agregó agua (330 mL) por goteo cuando la temperatura interna hubo alcanzado los 78° C. La suspensión de color beige se dejó enfriar hasta ta. La mezcla se filtró, y el precipitado se lavó con agua. El secado del precipitado bajo alto vacio a 30° C durante 48 h proporcionó el compuesto del enunciado (43 g, 81 %) . LC-MS: tR = 1,15 min . 2- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etanol En un matraz de tres cuellos equipado con un contador de gotas de gas y un eficaz sistema refrigerante, se calentó una mezcla de 2 , 6-dicloro-p-cresol (20,0 g, 113 mmol), [ 1 , 3 ] dioxolan-2-ona (9,95 g, 113 mmol) e imidazol (115 mg, 1,70 mmol) hasta 160° C durante 25 h. La mezcla se dejó enfriar hasta ta. La purificación por FC ( Et20/heptano 1:1) proporcionó el compuesto del enunciado (18,7 g, 75%) . LC-MS: tR = 0,88 min. 5-bromo-2- [2- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etoxi] -piridina Una sol. de 2- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etanol (18,6 g, 84 mmol) en THF (360 mL) se enfrió hasta 0o C. Se agregó NaH (aproximadamente 55% en aceite, 6,60 g, aproximadamente 153 mmol) en porciones, y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se agregó una sol. de 2 , 5-dibrompiridina (18,0 g, 76,3 mmol) en THF (60 mL) por goteo, y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 90 min. La mezcla se dejó enfriar hasta ta, y se agregó hielo cuidadosamente. Los solventes se eliminaron parcialmente bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con EtOAc. Esta mezcla se lavó con NH4C1 ac. sat.. La capa ac. se volvió a extraer con EtOAc (2x) . Los extractos org. combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del producto en crudo por FC (EtOAc/heptano 3:97) proporcionó el compuesto del enunciado (22,7 g, 79%) . LC-MS : tR = 1,13 min; ES+: 378,08. 2-cloro-3, 6-difluoro-benzaldehido oxima Se disolvió 2-cloro-3 , ß-difluoro-benzaldehido (25,0 g, 142 mmol) en CH3CN (175 mL) . A esta sol. se agregó NaHC03 (35,7 g, 424 mmol), y la mezcla se agitó enérgicamente durante 5 min. Se agregó agua (350 mL) , y la mezcla se agitó durante 10 min. Se agregaron NH20H-HC1 (19,7 g, 283 mmol) y TBAC (1,97 g, 7,08 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se agregó AcOH (20 mL) por goteo hasta pH 6-7. La mezcla se extrajo con Et2<3 (3x) . Los extractos org. combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El secado bajo alto vacio proporcionó el compuesto del enunciado (25,0 g, 92%) . LC-MS: tR = 0,93 min. (S) -1- ( 5-bromo-piridin-2-il ) -pirrolidin-3-ol Una mezcla de 2 , 5-dibromopiridina (12,2 g, 51,5 mmol) y (S) -hidroxipirrolidina (2,80 g, 32,1 mmol) en tolueno (50 mL) se calentó hasta reflujo hasta el día siguiente. La mezcla se dejó enfriar hasta ta, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió con EtOAc (150 mL) , y la mezcla se lavó con K2C03 ac. 10 %. La capa org. se secó sobre MgS04, se filtró, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del residuo por FC (heptano —> heptano/EtOAc 1:2) proporcionó el compuesto del enunciado (3,62 g, 46%). LC-MS: tR = 0,48 min; ES+: 243,15. (R) -5-bromo-2- [3- (2, 6-dicloro- -metil-fenoxi ) -pirrolidin-1-il ] -piridina Se agregó dipiperidida de azodicarboxilato (11,7 g, 45,4 mmol) a una sol. de ( S ) -1- ( 5-bromo-piridin-2-il ) -pirrolidin-3-ol (8,82 g, 36,3 mmol) y 2 , 6-dicloro-p-cresol (7,37 g, 40,0 mmol) en tolueno (200 mL) . La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 min, y se agregó PBu3 (85%, 15,8 mL, 46,2 mmol) . La mezcla se calentó rápidamente hasta 100° C, y se agitó a esta temperatura durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar hasta ta, y se diluyó con heptano (200 mL) . La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. La purificación del residuo por FC (EtOAc/heptano 1:7) proporcionó un compuesto del enunciado en bruto que se diluyó con CH2Cl2- Esta mezcla se lavó con NaOH ac. 1M. La capa org. se secó sobre MgS04, se filtró, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El secado del residuo bajo alto vacio proporcionó el compuesto del enunciado puro (13,5 g, 93%) . LC-MS: tR = 0,92 min; ES+: 402,98. Terc-butil éster de ácido ( rae .) -3- [ ciclopropil- ( 2 , 3-dimetil-bencil ) -carbamoil] -4-oxo-piperidin-l-carboxí lico (Bl) Una sol. de 1-terc-butil éster 3-metil éster de ácido 4-hidroxi-5, 6-dihidro-2H-piridin-l , 3-dicarboxilico (WO 2004/105738, 1,00 g, 3,89 mmol), ciclopropil- ( 2 , 3-dimetil-bencil ) -amina (681 mg, 3,89 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (92,4 mg, 0,486 mmol) en tolueno anhidro (40 mL) se agitó a reflujo hasta el día siguiente en un matraz equipado con trampa Dean-Stark. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta ta. Se agregó EtOAc (120 mL) , y la mezcla resultante se lavó sucesivamente con NaHC03 ac. sat. (2x) , HC1 ac. 1M (lx), y finalmente con NaHC03 ac. sat. (lx) . La capa org. se secó sobre MgS04, se filtró, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del residuo por FC (heptano —> heptano/EtOAc 50:50) proporcionó el compuesto del enunciado (566 mg, 36%) . LC-MS: tR = 1,02 min; ES+: 401,02. Terc-butil éster de ácido ( rae . ) -3- { [ 2-cloro-5- ( 2-metoxi-etil ) -bencil ] -ciclopropil-carbamoil } -4-oxo-piperidin-l-carboxilico (B2) Una sol. de 1-terc-butil éster 3-metil éster de ácido 4-hidroxi-5, 6-dihidro-2H-piridin-l , 3-dicarboxilico (WO 2004/105738, 4,83 g, 18,8 mmol), [2-cloro-5- (2-metoxi-etil) - bencil ] -ciclopropil-amina (3,00 g, 12,5 mmol) y ácido p-toluensulfónico raonohidrato (298 mg, 1,56 mmol) en tolueno anhidro (188 mL) se agitó a reflujo (baño de aceite a 130° C) durante 24 h en un matraz equipado con trampa Dean-Stark. La mezcla se dejó enfriar hasta ta y reposó durante el fin de semana. Se agregó EtOAc (100 mL) , y la mezcla resultante se lavó sucesivamente con NaHC03 ac. sat., HC1 ac. 1M (2x), y con salmuera. La capa org. se secó sobre MgS04, se filtró, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del residuo por FC (heptano —» heptano/EtOAc 40:60) proporcionó el compuesto del enunciado (2,39 g, 41%). LC-MS: tR = 1,03 min; ES+: 465,43. Terc-butil éster de ácido ( rae . ) -3- { [ 5-cloro-2- ( 3-metoxi-propil) -piridin-4 -ilmetil ] -ciclopropil-carbamoil } -4-oxo-piperidin-l-carboxílico (B3) Una sol. de 1-terc-butil éster 3-metil éster de ácido 4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piridin-l,3-dicarboxilico ( O 2004/105738, 2,00 g, 7,77 mmol) , [5-cloro-2- (3-metoxi-propil) -piridin-4-ilmetil] -ciclopropil-amina (1,98 g, 7,77 mmol) y ácido p-toluensulf ónico monohidrato (185 mg , 0,972 mmol) en tolueno anhidro (78 mL ) se agitó a reflujo hasta el dia siguiente en un matraz equipado con trampa Dean-Stark. Se agregó 1-terc-butil éster 3-metil éster de ácido 4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piridin-l,3- dicarboxilico (500 mg, 1, 94 mmol) , y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar hasta ta. Se agregó EtOAc, y la mezcla se lavó con NaHC03 ac. sat . , HC1 ac. 1M y NaHC03 ac. sat. La capa org. se secó sobre MgS04, se filtró, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del producto en crudo por FC ( EtOAc/heptano 7:3) proporcionó el compuesto del enunciado (1, 70 g, 46%) . LC-MS: tR = 0, 90 rain; ES+: 480, 39. Terc-butil éster de ácido (rae. ) - (3S*, 4R*)-3-[ciclopropil- (2, 3-dimetil-bencil) -carbamoil] - 4 - { 4 - [2-(2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi) -etoxi] -fenil}-4-hidroxi-p ipe r i d i n- 1 - ca rbo i 1 i co (DI) Una sol. de 1 - [2 - ( 4 -b r orno - f enox i ) - e t ox i] - 2 , 6 -dicloro-4-metil-benceno (537 mg, 1,43 mmol) en THF seco (15 mL ) a -78° C se trató con BuLi ( 1 , 6 en hexano, 0 , 428 mL, 1, 56 mmol) . Después de 30 min esta sol. se introdujo por cánula en una sol. de compuesto Bl (520 mg, 1, 30 mmol) en THF seco (15 mL) a -78° C. Después de 1 h, la mezcla se vertió en NH4C1 ac. sat. , se extrajo con EtOAc (2x) , se secó sobre Na2SC>4, se filtró, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del residuo por FC (heptano —> heptano/EtOAc 70:30) proporcionó el compuesto del enunciado (89 mg, 10%) . LC- S: tR = 1,23 min; ES+: 697 , 16. Terc-butil éster de ácido (rac.)-(3R*, 4S* ) -3- { [ 2-cloro-5- ( 2-metoxi-etil ) -bencil ] -ciclopropil-carbamoil }-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etoxi] -fenil } -4-hidroxi-piperidin-l-carboxilico (D2) Una sol. de 1 -[2 - ( 4 -bromo- f enoxi ) -e t oxi]-2 , 6-dicloro-4-metil-benceno (4,04 g, 10,8 mmol) en THF (107 rtiL) a -78° C se trató con BuLi (1,6M en hexano, 7,38 mL, 11,8 mmol) . Después de 30 min, se agregó DMPU (2,85 mL, 23,7 mmol) , y la mezcla se agitó durante 5 min. Se agregó lentamente una sol. de compuesto B2 (2,00 g, 4,30 mmol) en THF (14 mL ) . La mezcla se agitó durante 15 min a -78° C, y se agregó NH4C1 ac. sat. (lOOmL) . La mezcla se dejó calentar hasta ta, y los solventes se eliminaron parcialmente bajo presión reducida. El residuo ac. se diluyó con NH4CI ac. sat. (50 mL ) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos org. combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del producto en crudo por FC (heptano —> EtOAc /hept ano 40:60) proporcionó el compuesto del enunciado (380 mg, 12%) . LC-MS: tR = 1,27 min; ES+: 763,22. Terc-butil éster de ácido (rae . ) - (3R*, 4 S* ) -3 ' - { [ 2-cloro- 5- (2-metoxi-etil ) -bencil] -ciclopropil-carbamoil }-6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etoxi] -4 ' -hidroxi 3', ', 5', 6'-tetrahidro-2 ' H- [3, 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carboxílico (D3) Se colocaron virutas de Mg (535 mg, 22,0 mmol) y LiCl anhidro (848 mg, 20,0 mmol) en un matraz seco en un baño de aceite a 120° C hasta el día siguiente bajo alto vacio. Una vez que esto se enfrió bajo N2, sin abrir el matraz, se agregó THF (10 mL) . Se agregó lentamente una sol. de cloruro de iso-propilo en THF (10 mL) a ta, y la mezcla se agitó durante 12 h a ta. La sol. gris 1M resultante ya está lista para usar pero no debería demorarse más de 24 h. Se trató 5-bromo-2- [2-(2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etoxi] -piridina (3040 mg, 8,07 mmol) en THF seco (80,6 mL) con la sol. Grignard previamente preparada (1M, 8,48 mL, 8,48 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h a ta. Se agregó nuevamente sol. Grignard de isopropilo (1M, 8,00 mL, 8,00 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h. Se agregó una sol. de compuesto B2 (1500 mg, 3,226 mmol) en THF seco (15 mL) , y la mezcla se agitó a ta durante 15 min. La mezcla se vertió sobre NH4C1 ac. sat., y se extrajo con EtOAc. Los extractos org. combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del residuo por FC (heptano —» heptano/EtOAc 70:30) proporcionó el compuesto del enunciado (1,74 g, 71%). LC-MS: tR = 1,23 min; ES+: 764,49. Terc-butil éster de ácido (rac.)-(3R*, 4S*) -6- [3- (2-cloro-3, 6-difluoro-fenil) -isoxazol-5-ilmetoxi ] -3 ' - { [2-cloro-5-( 2-metoxi-etil ) -bencil ] -ciclopropil-carbamoil }-4'-hidroxi-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [3, 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carboxilico (D4) Se colocaron virutas de Mg (535 mg, 22,0 mmol) y LiCl anhidro (848 mg, 20,0 mmol) en un matraz seco en un baño de aceite a 120° C hasta el día siguiente bajo alto vacio. Una vez que esto se enfrió bajo N2, sin abrir el matraz, se agregó THF (10 mL) . Se agregó lentamente una sol. de cloruro de iso-propilo en THF (10 mL) a ta, y la mezcla se agitó durante 12 h a ta. La sol. 1M gris resultante ya está lista para usar pero no debería demorarse más de 24 h. Se trató una sol. de compuesto Kl (1,08 g, 2,69 mmol) en THF seco (27 mL) a ta con la sol. Grignard previamente preparada (1M, 3,76 mL, 3,76 mmol) . La mezcla se agitó a ta y la formación de la Grignard se constató cada hora. Después de 5 h, se agregó una sol. de compuesto B2 (500 mg, 1,08 mmol) en THF seco (10 mL) , y la reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se vertió sobre NH4CI ac. sat., y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos org. combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del residuo por FC (heptano -» EtOAc/heptano 30:70) proporcionó el compuesto del enunciado (275 mg, 33%) . LC- S: tR = 1,20 min; ES+: 787,64. Mezcla de terc-butil éster de ácido (3'R, 4'S)-3'-{ [2-cloro-5- (2-metoxi-etil ) -bencil] -ciclopropil-carbamoil } -6- [ (R) -3- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -pirrolidin-l-il]-4' -hidroxi- 3 ' , ' , 5 ' , 6' -tetrahidro-2 ' H- [3, 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carboxilico y terc-butil éster de ácido (3'S, 4 ' R) -3 '-{ [ 2-Cloro-5- ( 2-metoxi-etil) -bencil] -ciclopropil-carbamoil } -6- [ (R) -3- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -pirrolidin-l-il] -4 ' -hidroxi-3 ' , ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [3, 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carboxilico (D5) Se colocaron virutas de Mg (535 mg, 22,0 mmol) y LiCl anhidro (848 mg, 20,0 mmol) en un matraz seco en un baño de aceite a 120° C hasta el día siguiente bajo alto vacio. Una vez que esto se enfrió bajo N2, sin abrir el matraz, se agregó THF (10 mL) . Se agregó lentamente una sol. de cloruro de iso-propilo en THF (10 mL) a ta, y la mezcla se agitó durante 12 h a ta. La sol. 1M gris resultante ya está lista para usar pero no debería demorarse más de 24 h. Se trató (R) -5-Bromo-2- [3- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -pirrolidin-l-il] -piridina (2,16 g, 5,38 mmol) en THF seco (61 mL) a ta con la sol. Grignard previamente preparada (1M, 8,47 mL, 8,47 mmol) . La mezcla se agitó a ta y la formación de la Grignard se constató cada hora. Después de 8 h, se agregó una sol. de compuesto B2 (1,13 g, 2,42 mmol) en THF seco (11 mL) y la reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se vertió sobre NH4C1 ac. sat., y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos org. combinados se secaron sobre a2S04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del residuo por FC (heptano —> EtOAc/heptano 30:70) proporcionó la mezcla de los compuestos del enunciado (1,29 g, 68%). LC-MS: tR = 1,03 min; ES+: 787,77. terc-butil éster de ácido ( rae . ) - ( 3 ' R* , ' S* ) -3 ' - { [5-cloro-2- ( 3-metoxi-propil ) -piridin-4-ilmetil ] -ciclopropil-carbamoil } -6- [2- (2 , 6-dicloro-4-metil-fenoxi )-etoxi]-4'-hidroxi-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [3, 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carboxilico (D6) Se colocaron virutas de Mg (535 mg, 22,0 mmol) y LiCl anhidro (848 mg, 20,0 mmol) en un matraz seco en un baño de aceite a 120° C hasta el día siguiente bajo alto vacio. Una vez que esto se enfrió bajo N2, sin abrir el matraz, se agregó THF (10 mL) . Se agregó lentamente una sol. de cloruro de iso-propilo en THF (10 mL) a ta, y la mezcla se agitó durante 12 h a ta. La sol. 1M gris resultante ya está lista para usar pero no debería demorarse más de 24 h. Se trató 5-bromo-2- [ 2-(2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi) -etoxi] -piridina (2,02 g, 5,37 mmol) en THF seco (54 mL) a ta con la sol. Grignard previamente preparada (1M, 7,51 mL, 7,51 mmol). La mezcla se agitó a ta y la formación de la Grignard se constató cada hora. Después de 5 h, se agregó una sol. de compuesto B3 (1,03 g, 2,15 mmol) en THF seco (10 mL) y la reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se vertió sobre NH4C1 ac. sat., y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos org. combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del residuo por FC (heptano —> EtOAc/heptano 2:7) proporcionó el compuesto del enunciado (921 mg, 55%). LC-MS: tR = 1,19 min; ES+: 779,64. Terc-butil éster de ácido ( rae . ) - ( 3 ' R* , 4 ' S* ) -3 ' - { [ 5-cloro-2- ( 3-metoxi-propil ) -l-oxi-piridin-4 -ilmetil ] -ciclopropil-carbamoil } -6- [2- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etoxi] -4 ' -hidroxi-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [3,4' ]bipiridinil-l' -carboxilico (D7 ) Se trató una sol. de compuesto D6 (46 mg, 0,603 mmol) en CH2CI2 seco (6,00 mL) a ta con ácido 3-cloroperbenzoico (70%, 166 mg, 0,675 mmol), y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se vertió sobre NaHC03 ac. sat., y se extrajo con EtOAc. El extracto org. se lavó con NaHC03. ac. sat. (2x) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del residuo por FC (heptano —» heptano/EtOAc 50:50) proporcionó el compuesto del enunciado (347 mg, 73%). 5-bromo-2- [3- (2-cloro-3, 6-difluoro-fenil ) -isoxazol-5-ilmetoxi ] -piridina (Kl) Se disolvieron 2 , 5-dibromopiridina (31,4 g, 132 mmol) y compuesto Ll (25,0 g, 102 mmol) en tolueno seco (1,00 L) bajo nitrógeno. Se agregaron terc-BuONa (14,7 g, 153 mmol), xantphos (3,54 g, 6,12 mmol) y Pd2 (dba) 3 · CHC13 (1,83 g, 2,00 mmol) a la mezcla. La mezcla se calentó hasta reflujo hasta el día siguiente, y se dejó enfriar hasta ta. La mezcla se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La capa org. se secó sobre MgS04, se filtró, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del residuo por FC (EtOAc/heptano 10:90) proporcionó el compuesto del enunciado (17,4 g, 43%). LC-MS: tR = 1,08 min. [3- (2-cloro-3, 6-difluoro-fenil ) -isoxazol-5-il ] -metanol (Ll) Se agregó una sol. de 2-cloro-3 , 6-difluoro-benzaldehido oxima (21,3 g, 111 mmol) en DMF (66,7 mL) por goteo a una sol. de NCS (14,9 g, 111 mmol) y piridina (1,78 mL) en DMF (222 mL) . La mezcla se agitó durante 1 h a ta, y se agregó una sol. de alcohol de propargilo (4,99 g, 89,1 mmol) en DMF (71 mL) por goteo. La mezcla de reacción se calentó hasta 85° C, y se agregó lentamente una sol. de Et3N (15,5 mL, 111 mmol) en DMF (89,3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 85° C durante 60 min, y se dejó enfriar hasta ta. La mezcla se diluyó con agua (533 mL) , y se extrajo con EtOAc (2x) . Los extractos org. combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del residuo por FC ( EtOAc/heptano 40:60) proporcionó el compuesto del enunciado (17,0 g, 78%) . LC-MS : tR = 0,84 min; ES+: 287,12. Etil éster de ácido 3- (bencil-terc-butoxicarbonil-amino) -propiónico (MI) Se agregó Boc20 (5,53 g, 25,3 mmol) a un a sol. de etil éster de N-bencil-p-alanina (3,40 mL, 16,9 mmol) y DI PEA (11,6 mL, 67,6 mmol) en CH2CI2 (200 mL) a 0° C. La mezcla se agitó hasta el día siguiente al tiempo que se calentaba hasta ta. La mezcla se enfrió hasta 0° C, y se particionó con HC1 ac. 1M. La capa org. se lavó nuevamente con HC1 ac. 1M y con NaHC03 ac. sat. La capa org. se secó sobre MgS04, se filtró, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del producto en crudo por FC ( EtOAc/heptano 3:20) proporcionó el compuesto del enunciado (5,16 g, 99%) . LC-MS: tR = 1, 02 min. Ácido 3- (bencil-terc-butoxicarbonil-amino) -propiónico (NI) Una mezcla de compuesto MI (838 mg, 2,73 mmol) en EtOH (34 mL) y NaOH ac. 1M (13,7 mL) se agitó a 70° C durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar hasta ta, y se agregó HC1 ac. 1M hasta alcanzar un pH = 4. Los solventes se eliminaron parcialmente bajo presión reducida, y el residuo ac. se extrajo con EtOAc. Los extractos org. combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El secado bajo alto vacío proporcionó el compuesto del enunciado en bruto (769 mg, rendimiento cuantitativo) que se volvió a usar sin purificación. LC-MS: tR = 0,89 min; ES+: 280,33. Terc-butil éster de ácido bencil- ( 2- { [ 2-cloro-5- ( 2-metoxi-etil ) -bencil ] -ciclopropil-carbamoil } -etil ) -carbámico (01) Una mezcla de compuesto NI (769 mg, 2,75 mmol), DMAP (84,1 mg, 0,688 mmol), HOBt (446 mg, 3,30 mmol), DI PEA (1,78 g, 2,36 mmol) y EDC-HC1 (1,32 g, 6,88 mmol) en CH2C12 (65 mL) se agitó a ta durante 45 min. Se agregó [2-cloro-5- (2-metoxi-etil ) -bencil ] -ciclopropil-amina (1,14 g, 4,13 mmol), y la mezcla se agitó hasta el día siguiente. Se agregó CH2C12, y la mezcla se lavó con HC1 ac. 1M (2x) . La capa org. se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del producto en crudo por FC (MeOH/CH2Cl2 1:99) proporcionó el compuesto del enunciado (1,12 g, 76%). LC-MS: tR = 1,11 min; ES+: 501,30. 4- [2- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etoxi] -benzaldehído (QD Se agregó BuLi (1,6M en hexano, 17,0 mL, 26,9 mmol) a una sol. de l-[2- ( 4-bromo-fenoxi ) -etoxi]-2 , 6-dicloro-4-metil-benceno (8,81 g, 23,4 mmol) en THF (91 mL) a -78° C. La mezcla se agitó durante 10 min a -78° C, y se agregó DMF (2,72 mL, 35,1 mmol) . La mezcla se agitó a -78° C durante 2,5 h, y se agregó NH4C1 ac. sat. La mezcla se dejó calentar hasta ta, y se extrajo con TBME (2x) . Los extractos org. combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSC , se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del producto en crudo por FC ( EtOAc/heptano 1:4) proporcionó el compuesto del enunciado (3,64 g, 48%) . LC-MS: tR = 1,07 min; ES+: 325,03. Ej emplos Ejemplo 1 Ciclopropil- (2 , 3-dimetil-bencil ) -amida de ácido (rae. ) - (3S*, 4R*)-4-{4-[2-(2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etoxi] -fenil}-4-hidroxi-piperidin-3-carboxí lico Se trató una sol. de compuesto DI (51 mg, 0,073 mmol) en dioxano (1 mL) a 0 °C con HC1 (4M en dioxano, 0,5 mL) , y la mezcla se agitó a 0o C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse. La purificación por FC (CH2C12 —» CH2Cl2/MeOH 90:10) proporcionó el compuesto del enunciado (18 mg, 39%) . LC-MS: tR = 0,96 min; ES+: 597,16. Ejemplo 2 [2-cloro-5- ( 2-metoxi-etil ) -bencil] -ciclopropil-amida de ácido (3S, 4R) -4-{ - [2- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etoxi] -fenil } -4-hidroxi-piperidin-3-carboxilico Se agregó HC1 (4M en dioxano, 2,40 mL) a una sol. de compuesto D2 (380 mg, 0,499 mmol) en CH2C12 (2,40 mL) a 0° C. La mezcla se agitó durante 2 h al tiempo que se calentaba hasta ta, y los solventes entonces se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del producto en crudo por FC (CH2Cl2/MeOH 90:10) proporcionó el compuesto de enunciado racémico (249 mg, 75%) . Esta mezcla se separó por HPLC quiral, preparatoria (Regís Whelk, eluyente isocrático B 85%). Se obtuvo el compuesto del enunciado (42 mg, 19%) . LC-MS : tR = 0,96 min; ES+: 663,56. HPLC quiral, analítica (Regis Whelk, eluyente isocrático B 50%) : tR = 33,0 min. Ejemplo 3 [2-cloro-5- ( 2-metoxi-etil ) -bencil] -ciclopropil-amida de ácido (3'S, 4 ' R) -6- [2- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etoxi] -4 ' -hidroxi-1 ',2', 3', ', 5' ,6' -hexahidro- [ 3 , 4 ' ] bipiridinil-3 ' -carboxílico Se disolvió compuesto D3 (1,132 g, 1,485 mmol) en CH2CI2 (7,40 mL) . La sol. se enfrió hasta 0o C. Se agregó HC1 (4M en dioxano, 7,40 mL) por goteo a la mezcla. La mezcla se agitó durante 1 h a ta, y se vertió cuidadosamente sobre una mezcla de NaHC03 ac. sat . y EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos org. combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del producto en crudo por FC (CH2C12 a CH2Cl2/ eOH 90:10) proporcionó el compuesto del enunciado racémico todavía mezclado con un poco de gel de sílice. Esta mezcla se diluyó con CH2C12, y se filtró sobre algodón. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para obtener el compuesto del enunciado racémico, puro (904 mg, 92%) . Este racemato se separó por HPLC quiral, analítica (Chiralpack AD, eluyente isocrático B 45%) . Se obtuvo el compuesto del enunciado (350 mg, 42%) . LC-MS: tR = 0,94 min; ES+: 662,43. HPLC quiral, analítica (Chiralpack AD, eluyente isocrático B 65%) : tR = 11,4 min. Ejemplo 4 [2-cloro-5- ( 2-metoxi-etil ) -bencil] -ciclopropil-amida de ácido (3'S, 4 ' R) -6- [3- (2-cloro-3, 6-difluoro-fenil) -isoxazol-5-ilmetoxi] -4 ' -hidroxi-1 ',2', 3', 4' ,5', 6' -hexahidro- [3,4' ] bipiridinil-3 ' -carboxílico Se disolvió Compuesto D4 (275 mg, 0,349 mmol) en CH2C12 (1,75 mL) . La sol. se enfrió hasta 0° C. Se agregó HC1 (4M en dioxano, 1,75 mL) por goteo a la mezcla. La mezcla se agitó durante 1 h a ta, y se vertió cuidadosamente sobre una mezcla de NaHC03 ac. sat. y EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos org. combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del producto en crudo por FC (CH2C12 ? CH2Cl2/ eOH 90:10) proporcionó el compuesto del enunciado racémico (162 mg, 67%) . Este racemato se separó por HPLC quiral, analítica (Chiralpack AD, eluyente isocrático B 50%) . Se obtuvo el compuesto del enunciado (45 mg, 30%) . LC-MS: tR = 0,92 min; ES+: 687,63. HPLC quiral, analítica (Chiralpack AD, eluyente isocrático B 50%) : tR = 11,5 min.
Ejemplo 5 [2-cloro-5- (2-metoxi-etil) -bencil] -ciclopropil-amida de ácido (3 ' S, 4 ' R) -6- [ (R) -3- (2, 6-dicloro-4 -met il-fenoxi ) -pirrolidin-l-il ] -4 ' -hidroxi-1 ',2', 3', ', 5', 6 ' -hexahidro-[3,4' ]bipiridinil-3' -carboxí lico Se disolvieron Compuestos D5 (1,29 g, 1,64 mmol) en CH2C12 (8,2 mL) . La sol. se enfrió hasta 0o C. Se agregó HC1 (4M en dioxano, 8,2 mL) por goteo a la mezcla. La mezcla se agitó durante 1 h a ta, y se vertió cuidadosamente sobre una mezcla de NaHC03 ac. sat . y EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos org. combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del producto en crudo por FC (CH2C12 a CH2Cl2/MeOH 90:10) proporcionó el compuesto del enunciado todavía mezclado con su correspondiente estereoisómero y con un poco de gel de sílice. Esta mezcla se diluyó con CH2C12, y se filtró sobre algodón. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para obtener el compuesto del enunciado puro mezclado con su correspondiente diastereoisómero (904 mg, 80%) . Parte de esta mezcla (150 mg) se separó por HPLC quiral, analítica (Chiralpack AD, eluyente isocrático B 50%) . Se obtuvo el compuesto del enunciado (50 mg, 33%) . LC-MS: tR = 0,81 min; ES+: 689, 66. HPLC quiral, analítica (Chiralpack AD, eluyente isocrático B 50%) : tR = 10,7 min.
Ejemplo 6 [5-cloro-2- (3-metoxi-propil) -piridin-4-ilmetil ] -ciclopropil-amida de ácido (3'S, 4 ' R) -6- [2- (2, 6-dicloro-4-met il-fenoxi ) -etoxi] -4 '-hidroxi-1' ,2' , 3' , 4 ' , 5' , 6'-hexahidro-[3,4'] bipiridinil-3 ' -carboxilico Se disolvió Compuesto D6 (920 mg, 1,18 mmol) en CH2CI2 (5,9 mL) . La sol. se enfrió hasta 0o C. Se agregó HC1 (4M en dioxano, 5,9 mL) por goteo a la mezcla. La mezcla se agitó durante 1 h a ta, y se vertió cuidadosamente sobre una mezcla de NaHC03 ac. sat. y EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos org. combinados se secaron sobre Na2SÜ , se filtraron, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del producto en crudo por FC (CH2C12 a CH2Cl2/MeOH 90:10) proporcionó el compuesto del enunciado todavía mezclado con su correspondiente estereoisómero y con un poco de gel de sílice. Esta mezcla se diluyó con CH2C12, y se filtró sobre algodón. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para obtener el compuesto del enunciado puro mezclado con su correspondiente diastereoisómero (682 mg, 85%) . Parte de esta mezcla (80 mg) se separó por HPLC quiral, analítica (Chiralpack AD, eluyente isocrático B 50%) . Se obtuvo el compuesto del enunciado (31 mg, 39%) . LC-MS: tR = 0,88 min; ES+: 679,23. HPLC quiral, analítica (Chiralpack AD, eluyente isocrático B 50%) : tR = 16,4 min.
Ejemplo 7 [5-cloro-2- ( 3-metoxi-propil ) -l-oxi-piridin- -ilmetil ] -ciclopropil-amida de ácido (3'S, 4 ' R) -6- [2- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etoxi ] -4 ' -hidroxi-1 ',2', 3', 4', 5', 6' -hexahidro- [3,4' ]bipiridinil-3' -carboxílico Se disolvió Compuesto D7 (347 mg, 0,500 mmol) en CH2C12 (2,5 mL) . Se agregó HC1 (4M en dioxano, 2,50 mL) por goteo a la sol. La mezcla se agitó a ta durante 1 h, y se vertió cuidadosamente sobre una mezcla de NaHC03 ac. sat. y EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtró, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación del producto en crudo por FC (CH2C12 —> CH2Cl2/MeOH 9:1) proporcionó el compuesto del enunciado todavía mezclado con gel de sílice. Esta mezcla se tomó en CH2CI2, y se filtró sobre algodón, lo cual proporcionó el compuesto del enunciado racémico (266 mg, 77%) . Parte de este racemato (83 mg) se separó por HPLC quiral, analítica (Chiralpack AD, eluyente isocrático B 50%). Se obtuvo el compuesto del enunciado (29 mg, 35%). HPLC quiral, analítica (Chiralpack AD, eluyente isocrático B 50%): tR = 31,1 min. Ensayos biológicos 1. Inmunoensayo enzimático (EIA) para calcular la acumulación de AngI y la inhibición de renina 1.1 Preparación de conjugado Angl-BSA Se disolvieron 1,3 mg (1 mol) de AngI [1-10 (Bachem, H- 1680)] y 17 mg (0,26 pmol) de BSA (Fluka, 05475) en 4 mL de búfer de fosfato 0,1M, pH 7,4, después de lo cual se agregó por goteo 2 mL de una dilución 1:100 de glutaraldehido en H20 (Sigma G-5882) . La mezcla se incubó hasta el dia siguiente a 4° C, luego se dializó contra 2 litros de NaCl 0,9%, dos veces durante 4 h a ta, seguido de diálisis contra 2 litros de PBS IX hasta el dia siguiente a ta. Entonces la solución se filtró con un filtro Syringe, 0,45 µp? (Nalgene, Cat. No. 194-2545). El conjugado puede almacenarse en tubos de polipropileno en azida de sodio 0,05% a 4o C durante por lo menos 12 meses. 1.2 Preparación de MTP recubiertas con BSA-AngI Se incubaron placas para microtitulo (MPT384, MaxiSorp™, Nunc) hasta el dia siguiente a 4° C con 80 µ? de conjugado AngI (1-10) /BSA, diluido 1:100'000 en PBS IX en un vaso picudo de teflón (la dilución exacta depende de la tanda de conjugado) , se vaciaron, se llenaron con 90 µ? de solución bloqueante, [BSA 0,5% (Sigma A-2153) en PBS IX, NaN3 0,02%], y se incubaron durante por lo menos 2 h a ta, o hasta el dia siguiente a 4o C. Se recubrieron MTP de 96 pocilios (MaxiSorp™, Nunc) con 200 µ? de conjugado y se bloquearon con 250 µ? de solución bloqueante como antes, excepto que la solución bloqueante contenia BSA 3%. Las placas se pueden almacenar en solución bloqueante a 4° C durante 1 mes. 1.3 Angl-EIA en MTP de 384 pocilios Las MTP recubiertas con AngI (1-10) /BSA se lavaron 3 veces con búfer de lavado (PBS IX, Tween 20 0,01%) y se llenaron con 75 µ? de solución con anticuerpo primario (antisuero anti-Angl, pre-diluido 1:10 en suero equino), se diluyó hasta una concentración final de 1:100'000 en búfer de ensayo (PBS IX, EDTA lmM, BSA 0,1%, pH 7,4) . Se agregaron 5 µ? de la reacción de renina (o convencionales en búfer de ensayo) (véase más adelante) a la solución de anticuerpo primario y las placas se incubaron hasta el día siguiente a 4° C. Después de la incubación, las placas se lavaron 3 veces con búfer de lavado y se incubaron con anticuerpo secundario [IgG anti-conejo, ligada a peroxidasa de rábano picante (Amersham Bioscience, NA 934V) , diluida 1:2'000 en búfer de lavado] durante 2 h a ta. Las placas se lavaron 3 veces con búfer de lavado y entonces se incubaron durante 1 h a ta con solución sustrato [ABTS 1 , 89mM ( 2 , 21 -a z i no -di - ( 3 - e t i 1 -benzt iazolinsulf onato ) ] (Roche Diagnostics, 102 946) y H202 2,36mM [30%, (Fluka, 95300] en búfer de sustrato (acetato de sodio 0,1M, dihidrogen fosfato sódico 0,05M, pH 4,2) . El OD de la placa se leyó a 405 nm en un lector de microplacas (FLUOStar Optima de BMG) . La producción de AngI durante la reacción de renina se cuantificó comparando el OD de la muestra con el OD de una curva estándar de Angl(l-lO), medida en paralelo. 2. Ensayo de inhibición de renina primaria: IC50 en búfer, MTP de 384 pocilios El ensayo de renina se adaptó de un ensayo ya descripto (Fischli W. et al., Hypertension, 1991, 18:22-31) y consiste en dos pasos: en el primer paso, se incuba renina humana recombinante con su sustrato (sustrato de renina tetradecapépt ida humana comercial) para crear el producto Angiotensina I (AngI) . En el segundo paso, se mide la Angl acumulada mediante un ensayo inmunológico ( inmunoensayo enzimático, EIA) . La descripción detallada de este ensayo se encuentra más adelante. El EIA es muy sensible y se adecúa perfectamente para medir la actividad de la renina en búfer o en plasma. Debido a la baja concentración de renina utilizada en este ensayo (2 fmol por tubo de ensayo o 10 pM) es posible medir las afinidades del inhibidor en este ensayo primario hasta bajas concentraciones pM. 2.1 Metodología Se premezclaron renina humana recombinante (3 pg/µ?) en búfer de ensayo (PBS IX, EDTA lmM, BSA 0,1%, pH 7,4), sustrato de tetradecapéptido humano (1-14) (Bachem, M-1120) [5 µ? en HC1 10 mM] , sulfato de hidroxiquinolina (Fluka, 55100) [30 mM en H20] y búfer de ensayo a 4° C a una proporción de 100:30:10:145. Se transfirieron 47,5 µ? por pocilio de esta premezcla a placas de polipropileno (MTP384, Nunc) . Los compuestos de ensayo se disolvieron y se diluyeron en DMSO 100% y se agregaron 2,5 µ? a la premezcla, entonces se incubó a 37° C durante 3 h. Al final del periodo de incubación, se transfirieron 5 µ? de la reacción de renina (o convencionales en búfer de ensayo) a ensayos EIA (como se describió anteriormente) y se cuantificó la AngI producida por la renina. El porcentaje de inhibición de la renina (disminución de Angl) se calculó para cada concentración de compuesto y se determinó la concentración de inhibición de renina que inhibía la actividad de la enzima en un 50% (IC50) . Los compuestos exhibieron muy buena biodisponibilidad y son metabólicamente más estables que los compuestos conocidos hasta ahora en el arte . Ejemplos de inhibición: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (33)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención antecede, se reclama como propiedad lo contenido las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la Fórmula (I) caracterizado porque X representa CH, N, o N+-0"; W representa un fenilo para-sustituido, un piridinilo para-sustituido, o un tiazolilo; V representa -CH2CH2CH2-, -CH2CH2-A-, -CH2-A-CH2-, -A-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -A-CH2CH2CH2- , -CH2-A-CH2CH2- , -CH2CH2-A-CH2-, -CH2CH2CH2-A-, -A-CH2CH2-B- , -CH2CH2CH2CH2CH2- , -A-CH2CH2CH2CH2-, -CH2-A-CH2CH2CH2-, -CH2CH2-A-CH2CH2- , -CH2CH2CH2-A-CH2-, -CH2CH2CH2CH2-A-, -A-CH2CH2CH2-B- , -CH2-A-CH2CH2-B- , -A-CH2CH2-B-CH2-, -A-CH2CH2CH2-B-CH2-, -CH2-A-CH2CH2CH2-B- , o -0-CH2-Q-, donde Q está ligado al grupo U de Fórmula (I), o V representa un pirrolidinilo de la Fórmula: U representa arilo no sustituido; arilo mono-, di-, tri-o tetra-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo formado por alquilo-Ci_7, -CF3, halógeno, e hidroxi-alquilo-Ci_7; o heteroarilo de cinco miembros con dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno y azufre, donde el radical heteroarilo está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo formado por alquilo-Ci_7, alcoxi-Ci_7, -CF3, -OCF3, y halógeno; Q representa un heteroarilo de cinco miembros con dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre 0 y N; L representa -CH2-CH2-, -CH2-CH (R6) -CH2-, -CH2-N ( R7 ) -CH2- , -CH2-0-CH2-, o -CH2-S-CH2-; A y B representan independientemente uno del otro -0- o - S-; R1 representa alquilo-Ci-7 o cicloalquilo ; R2 representa halógeno o alquilo-Ci_7 ; R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo-Ci_7, alcoxi-Ci-7, o -CF3; R4 representa hidrógeno; alquilCi_7-0- (CH2) o-4_CH2-; CF3-0-(CH2) 0- -CH2-; R' 2N- (CH2) 0-4-CH2-, donde R' se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo-C1-7 (opcionalmente sustituido con uno a tres flúor) , ciclopropilo (opcionalmente sustituido con uno a tres flúor) , ciclopropil-alquilo-Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno a tres flúor), y -C(=0)-R'' donde R' ' es alquiloCi-4, alcoxiCi_4, -CF3, -CH2-CF3, o ciclopropilo; o R13-C (=0) - (0) 0-?~ (CH2) 0-4-, donde R13 es alquiloCi_4, alcoxiCi-4, o ciclopropilo; donde R' y R' ' preferiblemente no representan hidrógeno al mismo tiempo; R5 representa hidroxi, alcoxi-Ci-7, hidroxi-alquilo-Ci-7, dihidroxi-alquilo-Ci-7, alcoxi-Ci-7-alquilo-Ci-7 alcoxi-Ci-7-alcoxi-Ci_7-alquilo-Ci-7, hidroxi-alcoxi-Ci-7-alquilo-Ci-7, carbamoil-alcoxi-Ci-7 , o alquilCi-7-carboniloxi ; R6 representa -H, -CH2OR9, -CH2NR8R9, -CH2NR8COR9, CH2NR8S02R9, -C02R9, -CH2OCONR8R9 , -CONR8R9, -CH2NR8CONR8 ' R9 , -CH2S02NR8R9, -CH2SR9, -CH2SOR9, o -CH2S02R9; R7 representa -R9, -COR9, -C00R11, -CONR8R9, -C (NR8) NR8 ' R9, -CSNR8R9, -S02R9, o -S02NR8R9; o R7 representa un radical de la Fórmula : donde T representa -CH2-, -NH- o -0-, r es un número entero entre 1 y 6 y s es un número entero entre 1 y 4; R8 y R8 ' representan independientemente hidrógeno, alquilo-Ci-7, alquenilo-C2-7, cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo-Ci-7 , donde alquilo-Ci_7 , cicloalquilo, y cicloalquil-alquilo-Ci_7 pueden estar sustituidos con uno, dos, o tres halógenos; R9 representa hidrógeno, alquilo-Ci_7 , cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo-Ci-7, donde alquilo-Ci-7 , cicloalquilo, y cicloalquil-alquilo-Ci-7 pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, -OCOR12, -COOR12, alcoxi-Ci-7, ciano, S02R12, -CONR1 R12', morfolin-4-il-CO-, ( (4-alquilCi_7) piperazin-l-il ) -CO-, -NHC(NH)NH2, -NR10R10' y alquilo-Ci_ , con la condición de que un átomo de carbono esté ligado a lo sumo a un heteroátomo en caso de que este átomo de carbono esté sp3-hibridizado; R10 y R10 ' representan independientemente hidrógeno, alquilo-Ci-7, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo-Ci-7, hidroxi-alquilo-Ci-7, -COOR8, o -C0NH2; R11 representa halógeno, alquilo-Ci-7, alcoxi-Ci-7, -CF3, o hidrógeno; R12 y R12 ' representan independientemente hidrógeno, alquilo-Ci-7 , alquenilo-C2-7, cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo-Ci-7, donde alquilo-Ci-7 , cicloalquilo, y cicloalquil-alquilo-Ci-7 pueden estar sustituidos con uno, dos, o tres halógenos ; n representa el número entero 0 o 1; y m representa el número entero 0 o 1, con la condición de que m representa el número entero 1 si n representa el número entero 1; y a sales de los mismos.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa N+-0" y R4 representa alcoxiCi-4-C (=0) -NH- (CH2) o-4-CH2- o R13-C (=0) - (0) 0-i- (CH2) o-4", donde R13 es alquiloCi-4 alcoxiCi-4, o ciclopropilo, o una sal del compuesto.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa CH o N; y R4 representa hidrógeno; alquilCi_7-0- (CH2) o-4-CH2-; CF3-0-(CH2) 0-4-CH2-; o R' 2N- (CH2) 0-4-CH2-, donde R' se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo-C1-7 ( opcionalmente sustituido con uno a tres flúor) , ciclopropilo (opcionalmente sustituido con uno a tres flúor) , ciclopropil-alquilo-Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno a tres flúor), y -C(=0)-R'' donde R' ' es alquiloCi-4, -CF3, -CH2-CF3, o ciclopropilo; o una sal del compuesto.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa CH o N+-0", o una sal del compuesto.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R7 representa -R9, -COR9, -COOR11, -CONR8R9, -C ( NR8 ) NR8 ' R9 , -CSNR8R9, -S02R9, o -S02NR8R9, o una sal del compuesto.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque A y B ambos representan -0-, o una sal del compuesto.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R6 representa -CO2CH3 o -CO2H, o una sal del compuesto.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R7 representa -H, -COCH3, -C(NH)NH2, -C0NHCH2C (CH3) 2CONH2, -CONHCH (CH2) 2 , o -CONHC (CH2) 2CN, o una sal del compuesto.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R7 representa -H, o una sal del compuesto .
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque L representa -CH2-CH2- o -CH2-NH-CH2-, o una sal del compuesto.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R1 representa ciclopropilo, o una sal del compuesto.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque W representa un fenilo para-sustituido, o o una sal del compuesto.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque V representa -0-CH2CH2-0-, -O-CH2-Q-, -CH2-CH2-O- donde la parte -CH2 de -CH2-CH2-0- está ligada al grupo W de Fórmula (I), o o una sal del compuesto.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque V representa -0-CH2CH2-0- o -0-CH2-Q-, o una sal del compuesto.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque Q representa un isoxazolilo o un oxadiazolilo, o una sal del compuesto.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Q representa un isoxazolilo, o una sal del compuesto.
17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque V-W representa: , o una sal del compuesto.
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque U representa: o una sal del compuesto.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque U representa: o una sal del compuesto.
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R2 representa Cl, y R3 representa hidrógeno, o una sal del compuesto.
21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 20, caracterizado porque R4 representa CH3-O-(CH2) 2-3- o CH3-C(=0)-NH-CH2-CH2-, o una sal del compuesto.
22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R4 representa -CH2CH2CH2-O-CH3 o -CH2CH2-O-CH3, o una sal del compuesto.
23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R4 representa -CH2CH2-0-CH3, o una sal del compuesto.
24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque R5 representa hidroxi, o una sal del compuesto.
25. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque n representa el número entero 0, o una sal del compuesto.
26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 a 19 y 24 a 25, caracterizado porque la porción representa una de las siguientes posibilidades: o una sal del compuesto.
27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa CH, N, o N+-0~; W representa un fenilo para-sustituido o un piridinilo para-sustituido; V representa -A-CH2CH2-B- o -0-CH2-Q-, donde Q está ligado al grupo U de Fórmula (I), o V representa un pirrolidinilo de la Fórmula: U representa fenilo tri-sustituido, donde sustituyentes se seleccionan independientemente del formado por alquilo-Ci-7 y halógeno; Q representa un isoxazolilo; A y B ambos representan -0-; R1 representa ciclopropilo ; R2 representa halógeno o alquilo-Ci_ ; R3 representa hidrógeno o alquilo-Ci_7 ; R4 representa alquilCi_ -0- (CH2) 0-4-CH2-; R5 representa hidroxi; n representa el número entero 0; y m representa el número entero 1, o una sal del compuesto.
28. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal del mismo, caracterizado porque la configuración absoluta de un compuesto de Fórmula (I) es como se representa en la Fórmula (?'):
29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ciclopropil- (2 , 3-dimetil-bencil ) -amida de ácido (3S*, 4R* ) -4- { 4- [ 2- ( 2 , 6-dicloro-4 -metil-fenoxi ) -etoxi ] -fenil } -4-hidroxi-piperidin-3-carboxílico, o una sal del mismo .
30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado entre: [2-cloro-5- (2-metoxi-etil ) -bencil] -ciclopropil-amida de ácido (3S, 4R) -4-{ 4- [2- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etoxi] -fenil } -4-hidroxi-piperidin-3-carboxílico, [2-cloro-5- (2-metoxi-etil) -bencil] -ciclopropil-amida de ácido (3'S, 4 ' R) -6- [2- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etoxi] -4 ' - hidroxi-1' ,2' ,3' ,4' ,5', 6 ' -hexahidro- [ 3 , 4 ' ] bipiridinil-3 ' -carboxi lico , [2-cloro-5- ( 2-metoxi-etil ) -bencil] -ciclopropil-amida de ácido (3'S, 1 R) -6- [3- (2-cloro-3, 6-difluoro-fenil) -isoxazol-5-ilmetoxi] -4 ' -hidroxi-1 ',2' ,3', 4' ,5', 6 ' -hexahidro-[3,4'] bipiridinil-3 ' -carboxilico, [2-cloro-5- (2-metoxi-etil) -bencil] -ciclopropil-amida de ácido (3'S, 4 ' R) -6- [ (R) -3- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -4 ' -hidroxi-1 ',2' ,3' ,4', 5', 6' -hexahidro-[3,4']bipiridinil-3' -carboxi lico, [S-cloro-2- ( 3-metoxi-propil ) -piridin-4-ilmetil] -ciclopropil-amida de ácido (3'S, 41 R) -6- [2- (2 , 6-dicloro-4-metil-fenoxi)-etoxi]-4'-hidroxi-l' ,2' ,3' ,4' ,5' , 6'-hexahidro-[3,4' ]bipiridinil-3'-carboxilico, y [ 5-cloro-2- ( 3-metoxi-propil ) -l-oxi-piridin-4 -ilmetil ] -ciclopropil-amida de ácido (3'S, 4 ' R) -6- [2- (2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi ) -etoxi] - ' -hidroxi-1 ' ,2' , 3' , 4 ' , 5' , 6'-hexahidro- [3,4']bipiridinil-3' -carboxilico, o sales de los compuestos.
31. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un material portador farmacéuticamente aceptable.
32. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque se usa como medicamento .
33. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades seleccionadas entre hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, isquemia renal, falla renal, fibrosis renal, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, isquemia del miocardio, cardiomiopatia , glomerulonefritis , cólico renal, complicaciones producto de diabetes tales como nefropatia, vasculopatia y neuropatía, glaucoma, presión infraocular elevada, ateroesclerosis , restenosis post angioplastía , complicaciones a causa de cirugía vascular o cardiaca, disfunción eréctil, hiperaldosteronismo , fibrosis pulmonar, escleroderma , ansiedad, trastornos cognitivos, complicaciones de tratamientos con agentes inmunosupresores , y otras enfermedades relacionadas con el sistema renina-angiotensina .
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005020314D1 (de) * 2004-08-25 2010-05-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bicyclononen-derivate als renin-inhibitoren
GEP20115206B (en) * 2005-05-27 2011-04-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel piperidine carboxylic acid amide derivatives
EP1981847A1 (en) * 2006-02-02 2008-10-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Secondary amines as renin inhibitors
US8129538B1 (en) 2007-03-28 2012-03-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
EP2162436A4 (en) 2007-05-24 2010-08-04 Merck Frosst Canada Ltd NEW CASE OF RENININHIBITORS
AU2008288648A1 (en) 2007-08-20 2009-02-26 Merck Frosst Canada Ltd. Renin inhibitors
EP2229363A4 (en) * 2007-12-04 2010-12-15 Merck Frosst Canada Ltd Renin Inhibitors
CA2722734C (en) 2008-05-05 2013-11-05 Merck Frosst Canada Ltd. 3,4-substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
US20120190701A1 (en) * 2009-08-18 2012-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Renin inhibitors
EP2832724A4 (en) * 2012-03-29 2015-09-23 Toray Industries NIPETIC ACID DERIVATIVE AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
WO2017082393A1 (ja) * 2015-11-12 2017-05-18 学校法人 聖マリアンナ医科大学 緑内障予防治療剤
JP2023545399A (ja) 2020-10-01 2023-10-30 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ベンズアルデヒドオキシムおよびその製造方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5380758A (en) * 1991-03-29 1995-01-10 Brigham And Women's Hospital S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof
US5175179A (en) * 1991-09-25 1992-12-29 Pfizer Inc. Method for treating hypertension
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
US5994294A (en) * 1996-02-02 1999-11-30 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
IT1295694B1 (it) * 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
IT1292426B1 (it) * 1997-06-27 1999-02-08 Nicox Sa Sali nitrati di ace-inibitori
IL164767A0 (en) * 2002-04-29 2005-12-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd 7-Aryl-3,9-diazabicyclo (3.3.1) non-6-ene derivatives and their use as renin inhibitors in the treatment of hypertenision, cardiovascular or renal diseases
WO2004002957A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors
BRPI0409881A (pt) * 2003-04-29 2006-05-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd compostos, composições farmacêuticas, método para o tratamento ou profilaxia de doenças, e, usos de compostos e de um ou mais compostos em combinação com outros compostos farmacologicamente ativos
TW200513461A (en) * 2003-10-01 2005-04-16 Speedel Experimenta Ag Organische verbindungen
JP2007508260A (ja) * 2003-10-09 2007-04-05 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規なテトラヒドロピリジン誘導体
US20070142363A1 (en) * 2003-10-13 2007-06-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel diazabicyclonene derivatives and use thereof
JP2007509099A (ja) * 2003-10-23 2007-04-12 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規ジアザビシクロノネンおよび新規極性側鎖を有するテトラヒドロピリジン誘導体
AU2004295092A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Azabicyclooctene and other tetrahydropyridine derivatives with a new side-chain
US20070111989A1 (en) * 2003-12-05 2007-05-17 Olivier Bezencon Novel diazabicyclononene derivatives and use
DE602005020314D1 (de) * 2004-08-25 2010-05-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bicyclononen-derivate als renin-inhibitoren
US20080103152A1 (en) * 2004-12-08 2008-05-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel Diazabicyclononene Derivative
ATE514697T1 (de) * 2005-01-28 2011-07-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 7-ä4-ä2-(2,6-dichloro-4- methylphenoxy)ethoxyüphenylü-3,9- diazabicycloä3.3.1ünon-6-ene-6-carbonsäure- cyclopropyl-(2,3-dimethylbenzyl)amid als renin- hemmer für die behandlung von bluthochdruck
GEP20115206B (en) * 2005-05-27 2011-04-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel piperidine carboxylic acid amide derivatives
ZA200808419B (en) * 2006-03-03 2009-12-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Primary amines as renin inhibitors

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