ITMI20090897A1 - Processo per la preparazione di ibodutant (men15596) e relativi intermedi - Google Patents
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Description
“PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI IBODUTANT (MEN15596) E RELATIVI INTERMEDIâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo processo per la sintesi di ibodutant (MEN15596), prodotto che possiede attività antagonista del recettore NK2 di tachichinine.
Il processo si impernia sulle sintesi altamente efficienti dei due precursori (3) e (4) realizzate con metodiche e reagenti adatti alla realizzazione su scala industriale.
In particolare si riporta l’utilizzo della 4-amminometilpiperidina e si evidenzia l’elevato grado di selettività raggiunto nella sua funzionalizzazione rispettivamente della sola ammina primaria attraverso acilazione o della sola ammina secondaria tramite transiente acilazione e successiva alchilazione in condizioni di amminazione riduttiva. Queste strategie permettono di economizzare sul numero complessivo dei passaggi, ottenendo peraltro intermedi qualitativamente superiori rispetto a quanto già riportato. Inoltre le procedure qui riportate permettono di ottenere gli intermedi chiave con rese nettamente superiori dando luogo quindi ad un processo di sintesi complessivamente conveniente rispetto a quanto riportato in precedenza.
Inoltre fa parte dell’invenzione un metodo alternativo di sintesi di (1) mediante idrodealogenazione del corrispondente 3-cloro derivato in condizioni di idrogenazione catalitica su Pd.
STATO DELL’ARTE
L’[1-(2-fenil-1(R)-{[1-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentile ammide dell’acido 6-metil-benzo[b]-tiofene-2-carbossilico, noto come “ibodutant†(MEN 15596), à ̈ un composto dotato di una potente attività antagonista del recettore NK2di tachichinine, e può pertanto essere usato per la preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie in cui siano implicate le tachichinine ed in particolare la neurochinina A.
Tale composto e alcuni suoi intermedi sono descritti nel brevetto WO03037916. In particolare nell’Esempio 139 à ̈ descritta la sintesi del prodotto in analogia a quanto riportato nell’esempio 117 dello stesso brevetto (Schema 1).
In tale documento si prevede di ottenere il prodotto finale con metodi noti all’esperto dell’arte, attaccando sequenzialmente all’intermedio (4) prima la Boc-cicloleucina, poi deproteggendo il Boc con metodi usuali ed infine acilando l’intermedio (15) così ottenuto con il cloruro acilico dell’int 1. Nel brevetto citato l’intermedio 2-(R)-amino-3-fenil-N-[1-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-propionamide (4) à ̈ ottenuto secondo la seguente procedura. L’estere metilico dell’acido 4-tetraidropirancarbossilico (5) à ̈ idrolizzato a (6) in condizioni basiche, quindi trasformato nel corrispondente cloruro acilico (7) e poi fatto reagire con 4-carbetossi-piperidina (8).
Schema 1
L’addotto (9) à ̈ quindi trattato con ammoniaca a dare la corrispondente ammide primaria (10). Tale intermedio diammidico mostra una spiccata propensione per l’acqua e risulta per questo difficilmente isolabile per estrazione in solvente organico (si veda WO03037916, paragrafo 30 pagina 45 dove si riportano 25 estrazioni con cloroformio e J. Med. Chem. 2007, 50, 4793-4807 pagina 4806 (sintesi del composto 45) in cui si riportano 18 estrazioni con DCM (diclorometano) per ottenere una resa del 70%). Le sue due funzionalità ammidiche (primaria e terziaria) sono contemporaneamente ridotte a dare la diammina corrispondente per trattamento con borano (reattivo non adatto all’utilizzo industriale) in THF (tetraidrofurano). La diammina (11) così ottenuta à ̈ fatta reagire con la Boc-D-Phe-OSu e l’addotto (12) à ̈ quindi deprotetto con metodi standard a dare (4). Per ottenere l’intermedio chiave (4); con questa procedura sono quindi necessari ben 7 passaggi.
Nello stesso brevetto sono descritti in forma generale, e nello specifico con riferimento a composti diversi dall’Ibodutant, anche metodi che prevedono l’utilizzo di strutture di tipo ossazolonico (WO 03037916, pag. 14-15) analoghe all’intermedio (3) della presente invenzione (figura).
Una ulteriore sintesi del prodotto in oggetto à ̈ riportata nel lavoro J. Med. Chem, 2007, 50, 4793-4807, (Schema 1) da cui emerge, come sostanziale differenza rispetto alle sintesi descritte nel brevetto sopracitato, che la porzione amminica (11) viene ottenuta dalla reazione del cloruro acilico (7) dell’acido 4-tetraidropirancarbossilico direttamente con la isonipecotammide (13) in presenza di trietilammina in solvente misto DCM/DMF e successiva riduzione della diammide (10) con LiAlH4 in THF. Questa modifica abbassa il numero dei passaggi per arrivare ad ottenere (4) da 7 a 6 ma anche tale processo soffre di un eccessivo numero di passaggi sintetici alcuni dei quali attuati in solventi, quali la DMF, che comportano problemi di tossicità e di smaltimento non accettabili su larga scala, nonché della presenza di reattivi particolarmente pericolosi quali lo stesso LiAlH4. Il trattamento riduttivo con LiAlH4inoltre, come noto all’esperto dell’arte, comporta la parassita formazione, non escludibile, di prodotto di dealchilazione al livello della parziale riduzione della ammide terziaria che inquina l’intermedio (11) tramite la presenza di 4-amminometilpiperidina.
Riguardo i metodi di ottenimento del acido 6-metil-2-benzo[b]tiofencarbossilico (1), nel lavoro J. Med. Chem, 2007, 50, 4793-4807 viene indicata, come procedura generale, una delle possibili sintesi, a partire dalla 2-fluoro-4-metilbenzaldeide per trattamento con il tioglicolato di metile in condizioni di sostituzione nucleofila aromatica in presenza di condizioni basiche (Cs2CO3, DMSO), leggermente diverse da quelle riportate in letteratura (J.R. Beck, e altri, J. Org. Chem. 1972, 37, 3224-3226, A.J. Bridges, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7499-7502). Nel primo dei due riferimenti sopracitati si descrivono sintesi di esteri di acidi 2-benzo[b]tiofencarbossilici a partire da 2-nitro-benzonitrili o 2-nitrobenzaldeidi per trattamento rispettivamente con tioglicolato di metile, KOH in DMF e con tioglicolato di metile, K2CO3e DMF con rese molto variabili a seconda dei substrati utilizzati. Nel secondo si riportano sintesi di esteri di acidi 2-benzo[b]tiofencarbossilici a partire da 2-fluorobenzaldeidi per trattamento con metil tioglicolato, con trietilammina o NaH in DMSO con temperature e rese altrettanto variabili a seconda dei substrati utilizzati. Nonostante l’intermedio (1) sia ottenuto mediante questa via con buona resa e buona qualità il processo soffre di una scarsa robustezza rispetto a piccoli cambi di tempi e temperatura nonché variando l’ordine di aggiunta dei reattivi, osservazioni queste che ne impediscono l’applicazione su larga scala. Sempre riguardo la sintesi dell’acido 6-metil-2-benzo[b]tiofencarbossilico anche altri metodi di sintesi sono noti in letteratura, come metodiche generali per l’ottenimento degli acidi 2-benzo[b]tiofencarbossilici: a) J. Heterocyclic Chem. 1975, 12, 889-891 e J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 55-59, secondo cui benzaldeidi opportunamente funzionalizzate sono fatte reagire con la rodanina e quindi idrolizzate in condizioni basiche ai corrispondenti acidi mercapto-cinnamici che sono indotti a ciclizzare a benzo[b]tiofeni corrispondenti per trattamento ossidativo con iodio a caldo in opportuno solvente; b) WO03106462 e Org. Proc. Res. Dev, 2006, 10, 296-303 secondo i quali gli acidi 2-benzo[b]tiofencarbossilici variamente funzionalizzati sono ottenibili (per carbossilazione) a partire dai corrispondenti benzotiofeni, i quali sono ottenuti a partire da benzentioli (funzionalizzati in posizione meta e para) per alchilazione con bromoacetaldeide dietil acetale e successiva ciclizzazione ad esempio con acido polifosforico in toluene; anche queste sintesi non sono risultate soddisfacenti per un impiego industriale.
I composti 2-carbossi-benzo[b]tiofeni clorurati in posizione 3 sono noti in letteratura a partire dai corrispondenti acidi cinnamici per ossidazione con tionil cloruro in presenza di quantità catalitiche di una base come piridina (J. Org. Chem. 1975, 40, 3037-3045) o DIMAP (WO 95/15323). Non si trovano però riferimenti riguardo la possibilità di una idrodealogenazione di questi acidi carbossilici (come tali o in forma di sali) per la rimozione del cloro; sono invece note riduzioni di esteri o ammidi spesso coinvolgenti condizioni particolarmente drastiche (non applicabili su larga scala) come l’utilizzo del Ni Raney (su ammidi, WO 9534551) o del Pd black come catalizzatore o di alte pressioni di idrogeno. Per esempio, la riduzione di esteri di acidi 3-cloro-2-benzotiofencarbossilici à ̈ riportata in Helv. Chim. Acta, 1994, 77, 100-110, mediante idrogenazione con Pd/C in presenza di basi quali trietilammina o AcONa con rese decisamente povere.
Risulta quindi evidente che, sulla base delle evidenze di letteratura fino ad oggi disponibili, la sintesi del composto ibodutant presenta ancora numerosi problemi sintetici. Pertanto à ̈ fortemente avvertita l’esigenza di sviluppare una nuovo processo sintetico adatto all’impiego industriale.
SOMMARIO
Ora la Richiedente ha sorprendentemente trovato un nuovo e più efficiente processo di sintesi di ibodutant che à ̈ riassunto nello Schema di sintesi 2.
Tale processo permette di eliminare gli svantaggi già evidenziati per le vie di sintesi precedentemente note ovvero:
i) riduce l’elevato numero di passaggi sintetici: l’intermedio (4) viene ottenuto con 3 soli passaggi anziché 7 o 6, condotti con alte rese, producendo quindi un evidente vantaggio alla economia dell’intero processo di sintesi che conduce ad ibodutant. L’intermedio (12) à ̈ ottenuto con rese comprese tra il 95% e l’80% contro una resa precedentemente descritta del 45% (vedi J. Med. Chem, 2007, 50, 4793-4807). Il prodotto così ottenuto risulta anche qualitativamente migliore.
ii) limita l’utilizzo di solventi non ideali per la sintesi in impianto quali la DMF, teratogena, altobollente, miscibile con acqua (reflui) a vantaggio di solventi innocui quali isopropanolo o bassobollenti THF e/o immiscibili con acqua quali DCM, o AcOEt (etile acetato).
iii) evita la necessità di utilizzare riducenti idrurici altamente pericolosi quali BH3in THF o LiAlH4sostituendoli, relativamente all’ottenimento del composto (12), con il più maneggevole Na(AcO)3BH tramite reazioni di amminazione riduttiva.
iv) evita il passaggio attraverso l’intermedio diammidico (schema 1, composto (10)), altamente solubile in acqua, e per questo di difficile estrazione, isolamento ed analisi.
v) nel caso dell’acilazione della diammina (11) anche l’utilizzo del Boc-D-Phe-OSu à ̈ evitato sostituendolo con il corrispondente amminoacido non attivato ed attivazione in situ con metodi ben noti nello stato dell’arte, quali isobutilcloroformiato o carbonildiimidazolo permettendo un notevole risparmio economico che impatta significativamente sul costo complessivo dell’intero processo di produzione del principio attivo.
Schema 2
vi) per quanto concerne l’acido 6-metil-2-benzo[b]tiofencarbossilico (1), questo può essere alternativamente sorprendentemente preparato per idrogenazione catalitica direttamente dell’acido 3-cloro corrispondente (18) con alte rese e procedura e reagenti adatti alla scala industriale (Schema 3). vii) infine, la sintesi convergente così realizzata permette di ottenere ibodutant con rese nettamente superiori a quelle ottenute con i sistemi precedentemente descritti (resa rispetto ad intermedio (12): metodo J. Med. Chem, 2007, 50, 4793-4807, 60%, metodo descritto per analogia nel WO03037916, <55%, metodo oggetto della presente invenzione comprese tra 85% e 90%).
<Cl>OH2,O
Pd/C wet
OH OH
S S
(18)(1)
Schema 3
Costituisce quindi oggetto della presente invenzione un metodo per l’ottenimento del composto ibodutant, adatto ad un uso industriale caratterizzato dall’accoppiamento dei due intermedi (3) e (4) in cui l’intermedio (3) à ̈ ottenuto a partire dall’acido 6-metil-benzotiofencarbossilico e solo eventualmente isolato e l’intermedio (4) si ottiene per deprotezione del composto (12) opportunatamente ottenibile dalla 4-amminometilpiperidina (2).
Dalla 4-ammino-metil piperidina (2) à ̈ ottenibile, con procedura onepot, la diammina (11) per protezione selettiva della funzionalità amminica primaria, amminazione riduttiva con la 4-tetraidropiranaldeide e idrolisi in condizioni basiche. La diammina così ottenuta à ̈ fatta reagire con la Boc-D-Phe-OH opportunamente attivata a dare l’intermedio (12) che à ̈ deprotetto a intermedio (4).
Alternativamente il composto (4) può essere ottenuto sempre dalla 4-amminometilpiperidina (2) mediante acilazione selettiva con Boc-D-Phe-OSu e successiva amminazione riduttiva con la stessa 4-tetraidropiranaldeide a dare l’intermedio 12 che à ̈ deprotetto a intermedio 4.
Rappresenta inoltre un oggetto della presente invenzione la sintesi del composto (1) a partire dall’acido 3-cloro-benzotiofen-2-carbossilico (18) per semplice idrodealogenazione catalizzata da Pd/C.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Secondo la presente invenzione il composto ibodutant viene ottenuto con il metodo descritto nello schema 2 a partire dagli intermedi (3) e (4).
L’intermedio (4) à ̈ ottenuto a partire dalla 4-amminometilpiperidina (2) preferenzialmente secondo la seguente procedura: la diammina (2) à ̈ sciolta in un solvente scelto fra DCM, EtOH, iPrOH (isopropanolo), CH3CN, DME (dimetossietano), diossano, tra cui l’iPrOH risulta preferenziale, la soluzione ottenuta à ̈ mantenuta ad una temperatura compresa tra -20° e 20°C, preferibilmente tra -10 e 5°C e ancora più preferenzialmente a 0°C ed addizionata di trifluoroacetato di etile (1-1,2 eq, preferenzialmente 1,1 eq). A protezione completata il 4-formil-tetraidropirano (1-1,7 eq. Preferibilmente 1-1,2 eq) à ̈ aggiunto e la soluzione à ̈ diluita e quindi scaldata a riflusso per permettere l’evaporazione dell’etanolo e di parte dell’acqua presenti come sottoprodotti rispettivamente dell’acilazione e della condensazione tra ammina e aldeide. Questo permette di rendere più maneggevoli le operazioni successive di aggiunta del riducente e di ridurre l’eccesso di questo necessario per arrivare a completa conversione. Successivamente il sodiotriacetossiboroidruro (NaBH(AcO)3, 1-2 eq., preferibilmente 1-1,2 eq) à ̈ aggiunto a porzioni alla soluzione ad una temperatura compresa tra -20°C e 60°C. Quindi la soluzione à ̈ portata a temperatura ambiente e ad alchilazione completa, à ̈ aggiunta NaOH acquosa per neutralizzare il riducente e per idrolizzare la trifluoroacetammide ad intermedio (11). La miscela à ̈ scaldata a riflusso e quindi concentrata. L’intermedio (11) à ̈ poi estratto in DCM e può essere isolato per evaporazione o, preferenzialmente usato direttamente per il passaggio successivo con eventualmente un solo trattamento di concentrazione o di cambio solvente.
Per ottenere l’intermedio (12) à ̈ sufficiente far reagire una forma attivata, secondo metodi noti all’uomo dell’arte, dell’amminoacido Boc-D-Phe-OH con l’intermedio (11) appena descritto. A titolo di esempio non limitativo si descrive la procedura che prevede di sospendere la Boc-D-Phe-OSu in un solvente organico non protico e preferenzialmente scelto tra DCM, THF e di addizionare questa a porzioni ad una temperatura compresa tra -10 e 30°C, preferibilmente fra 10 e 20°C, alla soluzione di (11) anch’esso sciolto in un apposito solvente preferenzialmente scelto tra DCM e THF.
La Boc-D-Phe-OH può alternativamente essere attivata, sempre secondo metodi noti all’esperto dell’arte, con isobutilcloroformiato (IBCF) in presenza di una base organica scelta tra N-metilmorfolina (NMM), diisopropiletilammina (DIPEA) e NEt3(trietilammina), preferenzialmente con NMM, ad una temperatura compresa tra -30 e 10°C, preferibilmente fra -10°C e 5°C, e ancora più preferenzialmente tra -5°C e 0°C in un solvente organico non protico e preferenzialmente scelto tra DCM, THF, o con carbonildimidazolo (CDI) nei medesimi solventi e ad una temperatura compresa tra -10°C e 5°C e preferenzialmente a 0°C. Alla Boc-fenilalanina così attivata e sciolta preferenzialmente in DCM à ̈ aggiunto l’intermedio (11) sciolto in DCM o alternativamente la soluzione dell’amminoacido attivato può essere aggiunta alla soluzione raffreddata di (11).
Secondo la presente invenzione l’intermedio (12) può essere alternativamente ottenuto per reazione della stessa 4-amminometilpiperidina (2) sciolta in THF con l’amminoacido attivato, Boc-D-Phe-OSu, anch’esso sospeso in THF ad una temperatura compresa tra -20°C e 10°C e preferenzialmente tra -5°C e 0°C. In queste condizioni si riesce sorprendentemente ad acilare la funzione amminica primaria con una alta selettività a dare prevalentemente l’intermedio (17) che à ̈ isolabile per precipitazione da opportune miscele solventi ed in particolare da Toluene/cicloesano e che à ̈ trasformato nel derivato (12), in condizioni di amminazione riduttiva, analogamente a quanto già descritto, per reazione con il 4-formil-tetraidropirano ed un adatto riducente idrurico, preferenzialmente il NaBH(OAc)3 in un solvente preferenzialmente scelto tra DCM, THF, CH3CN e in modo ancor più preferenziale in DCM.
L’intermedio (12) ottenuto secondo i metodi descritti nella presente invenzione à ̈ cristallizzabile da metiletilchetone, AcOR, dove per R si intende un alchile R1-R4, lineare o ramificato e preferenzialmente scelto tra metile, etile, propile, isopropile, butile, sec-butile, tert-butile, iPrOH, MeOH, MeOH/H2O, 2-Metil-tetraidrofurano, 1,2-dimetossietano e toluene e preferenzialmente da AcOEt.
L’intermedio (4) à ̈ preferenzialmente ottenuto mediante deprotezione del Boc in miscela bifasica (H2O/DCM) per trattamento con HCl e successiva estrazione della fase acquosa, resa basica per aggiunta di una base organica o inorganica e preferenzialmente per aggiunta di NaOH (32%), con solventi organici immiscibili tra i quali il DCM risulta preferito. Il composto (4) à ̈ cristallizzabile da solventi quali metil-tert-butil-etere, cicloesano, etileacetato e loro miscele, da miscele di eptano/AcOEt e preferenzialmente da miscele cicloesano/etile acetato preferenzialmente in rapporto 6/1.
L’intermedio (3) à ̈ ottenuto a partire dall’acido 6-metilbenzotiofencarbossilico (1). La funzione carbossilica à ̈ attivata mediante formazione del corrispondente cloruro acilico con metodi ben noti all’esperto dell’arte tra cui si riporta come esempio non limitativo il trattamento con ossalile cloruro e DMF catalitica in un adatto solvente, preferenzialmente toluene. Tale soluzione della specie attivata à ̈ aggiunta ad una soluzione, eventualmente raffreddata, della cicloleucina attivata tramite sililazione, secondo metodi noti, ad esempio per trattamento con bis trimetilsilil acetammide (BSA). L’addotto à ̈ quindi idrolizzato ed isolato tramite work-up estrattivo. L’acido carbossilico (16) à ̈ condensato al corrispondente ossazolone (3), con metodi noti, tra cui si riporta a titolo di esempio il trattamento con etildiisopropilcarbodiimmide cloridrato (EDAC) e DIPEA in THF/CH3CN, il trattamento con IBCF e NEt3preferenzialmente in DCM o EtOH. Il composto (3) può essere isolato o utilizzato senza isolamento direttamente per la reazione con (4).
I due intermedi (3) e (4) ottenuti come appena descritto sono fatti reagire in un apposito solvente scelto tra DMF, AcOR, dove per R si intende un alchile R1-R5, lineare o ramificato e preferenzialmente scelto tra metile, etile, propile, isopropile, butile, sec-butile, tert-butile ed ancora più preferenzialmente in AcOEt ad una temperatura compresa tra 20 e 100°C e preferenzialmente ad una temperatura compresa tra 76-78°C per un tempo compreso tra le 10 e le 30 ore. Il composto ibodutant à ̈ ottenuto in questo modo con rese sull’ultimo passaggio comprese tra il 70 ed il 90%.
Se necessario il composto può essere ricristallizzato da EtOH, da EtOAc e loro miscele, da miscele di EtOH e MEK, preferibilmente da EtOH. Costituisce inoltre un ambito della presente invenzione il processo per l’ottenimento dell’intermedio (1) tramite idrogenazione catalitica del 3-cloro-6-metil-benzotiofen carbossilico (18). La procedura prevede di utilizzare un catalizzatore al Pd/C, preferenzialmente al 5%, preferenzialmente umido, in una adatta miscela solvente che garantisca la permanenza di reagente e prodotto in soluzione e preferenzialmente con miscele MeOH/H2O, eventualmente addizionate di un solvente polare non protico come ad esempio DMF o THF, ed in presenza di una base organica o inorganica, preferenzialmente un idrossido di un metallo alcalino ed in modo ancor più preferenziale di NaOH. L’ idrogeno può essere sostituito da un reattivo noto all’esperto dell’arte come trasferitore di idrogeno e preferenzialmente da formiato di ammonio. Tale processo permette di ottenere l’intermedio (1) con resa e purezza eccellenti con un singolo passaggio da un prodotto commercialmente disponibile ed economico mediante l’utilizzo di reattivi adatti alla produzione industriale.
ESEMPI
Esempio 1: C-(1-(tetraidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-il)-metilammina (11).
La 4-(Amminometil)-piperidina (2) (11,5 g) à ̈ sciolta in isopropanolo, si raffredda a -10°C ÷ -5°C e si aggiungono a porzioni 15,5 g di etile trifluoroacetato mantenendo la temperatura interna al di sotto degli 0°C. Terminata l’aggiunta, la miscela di reazione si lascia in agitazione a 0°C per 1 ora. Quindi si aggiungono velocemente, sempre a 0° ÷ 5°C, 11,6 g di 4-formil-tetraidropirano e ulteriore isopropanolo.
La miscela di reazione viene scaldata a riflusso e successivamente parte del solvente viene distillato. Dopo raffreddamento a 10°C vengono aggiunti a porzioni 23,4 g di Sodio triacetossi boroidruro mantenendo la temperatura al di sotto di 20°C. La miscela di reazione à ̈ mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 ore quindi si aggiungono 52.2 g di soluzione NaOH 32% e 14 g di acqua. La miscela di reazione viene scaldata a riflusso per 2 ore e si procede alla evaporazione a pressione ridotta eliminando parte del distillato.
Alla miscela raffreddata a temperatura ambiente, si aggiunge altra acqua e metilene cloruro. Si estrae con metilene cloruro e le fasi organiche riunite sono lavate con NaOH 2M e parzialmente evaporate a pressione ridotta. La soluzione di (11) così ottenuta (contenuto di (11) pari a 21,4 g teorico) à ̈ normalmente impiegata tal quale nella successiva preparazione del composto (12).
Un campione di prodotto (11) ottenuto per evaporazione a secco à ̈ stato caratterizzato come di seguito riportato.
MS (ESI, ioni positivi), m/z: 213 [M+H]<+>; (CAD MS/MS), m/z: 196,99
<1>H-NMR (CDCl3, 200 MHz): Î ́ (ppm) 0.98-1.36 (m, 6H), 1.49-1.95 (m, 6H), 2.04-2.21 (m, 2 H), 2.44-2.61 (m, 2 H), 2.73-2.93 (m, 2 H), 3.22-3.45 (m, 2 H), 3.83-4.01 (m, 2 H).
Esempio 2: acido (2-fenil-1-(R)-((1-(tetraidropiran-4-il metil)-piperidin-4-il metil) carbamoil)-etil)-carbammico tert-butil estere (12). (metodo A).
36,5 g di Boc-D-Phe-OSu sono sospesi in metilene cloruro (125 ml); la sospensione à ̈ agitata ad una temperatura di circa 15°C ed à ̈ addizionata a porzioni con la soluzione diclorometanica di prodotto (11) (21,4 g) preparata come descritto nell’esempio 1, mantenendo la temperatura inferiore a 20°C.
Dopo 2 ore di agitazione a temperatura ambiente alla miscela di reazione à ̈ addizionata una soluzione di NaOH 8%. Dopo agitazione per 30 minuti e separazione delle fasi, la fase organica à ̈ lavata con acqua (2x), ottenendo una soluzione diclorometanica contenente 43,4 g di prodotto (12).
Purezza HPLC: 94,1%.
Cristallizzazione composto (12)
Sulla soluzione diclorometanica di (12) grezzo si effettua un cambio solvente a pressione atmosferica con etile acetato ed il prodotto à ̈ cristallizzato a caldo da etile acetato mediante semina. La sospensione ottenuta per raffreddamento a temperatura ambiente à ̈ ulteriormente raffreddata a 0°C per ca. 2 ore e filtrata. Il solido sul filtro viene lavato con una miscela di solventi etile acetato/MTBE (tert-butilmetiletere) 1/1 v/v. Il solido viene poi essiccato sotto vuoto ottenendo 39,4 g di (12). Resa = 85,1% (a partire da 4-amminometil piperidina).
Purezza (HPLC) 100%.
HPLC: colonna Zorbax Eclipse XDB-CN, 3,5 µm, 150 x 4,6 mm, fase mobile: preformata KH2PO420 mM a pH 7/CH3CN: 62/38. Flusso: 1 ml/min, rivelatore: UV, λ = 214 nm, volume di iniezione: 20 µl, temperatura: 25°C.; tr (12) = 13,8 minuti.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): Î ́ (ppm) 1.02-1.79 (m, 12 H), 1.31 (s, 9H), 2.07 (d. 2H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 3H), 3.22-3.33 (m, 3H), 3.80-3.83 (m, 2H), 4.01-4.20 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.18-7.26 (m, 5H),7.82 (singoletto slargato, 1H).
Esempio 3: (R)-tert-butil 1-osso-3-fenil-1-(piperidin-4-ilmetilammino)propan-2-ilcarbammato (17)
La 4-amminometil piperidina (2) (6,365 g) si scioglie in tetraidrofurano. Alla soluzione ottenuta, sotto agitazione e raffreddata a -5 ÷ 0°C, à ̈ aggiunta a porzioni in circa 2.5 ore, una soluzione contenente 10 g di Boc-D-Phe-OSu. Dopo 30 minuti dal termine dell’aggiunta, verificata la scomparsa della Boc-D-Phe-OSu, si lascia salire la temperatura a valori ambientali, si aggiunge toluene lavando con Na2CO3aq. al 10% (2x).
Si effettua quindi un cambio-solvente con toluene a pressione ridotta, si evapora parte del toluene, si aggiunge cicloesano (fino ad un rapporto toluene:cicloesano 2:3) e si raffredda la miscela a 0°C per 2 ore. La sospensione ottenuta à ̈ filtrata e lavata con cicloesano ed il solido à ̈ essiccato in stufa sotto vuoto a 45°C ottenendo 9,18 g del composto (17). Resa: 92.0%.
Purezza HPLC: 95,2%.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): Î ́ (ppm) 0.84-0.98 (m, 2H), 1.24 (bs, 1H, NH), 1.30 (s, 9H,), 1.35-1.55(m, 3H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.70-2.78 (dd, 1H), 2.80-3.00 (m, 5H), 4.07-4.17 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H), 7.82 (brt, 1H).
MS: m/z: 191 (M+H)<+>
Esempio 4: acido (2-fenil-1-(R)-((1-(tetraidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-il metil)-carbamoil)-etil)-carbammico tert-butil estere (12). (Metodo B)
Il composto (17) (8,50 g), sotto leggero flusso di azoto, si scioglie in diclorometano ed alla soluzione ottenuta sotto agitazione sono addizionati a temperatura ambiente 3,10 g di 4-formil tetraidropirano. Dopo circa 15 minuti sono addizionati a porzioni 6,21 g di Sodio triacetossi boroidruro.
La miscela à ̈ mantenuta la notte sotto agitazione a temperatura ambiente quindi alla miscela di reazione à ̈ aggiunta a temperatura ambiente una soluzione di NaOH 4M; e dopo circa 20 minuti di agitazione la fase organica à ̈ separata e lavata con acqua (2x). Si effettua quindi un cambio-solvente a pressione atmosferica con acetato di etile, si procede ad una semina della soluzione con il composto (12) cristallino e si raffredda gradualmente durante la notte. Dopo raffreddamento a 0°C per 2 ore la sospensione à ̈ filtrata e lavata con cicloesano. Il solido à ̈ essiccato ottenendo 9,55 g di composto (12). Resa: 88,4%.
Purezza HPLC: 99,1%.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): Î ́ (ppm) 1.02-1.79 (m, 12 H), 1.31 (s, 9H), 2.07 (d. 2H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 3H), 3.22-3.33 (m, 3H), 3.80-3.83 (m, 2H), 4.01-4.20 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.18-7.26 (m, 5H),7.82 (singoletto slargato, 1H).
Esempio 5: acido (2-fenil-1-(R)-((1-(tetraidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil)-etil)-carbammico tert-butil estere (12) (Metodo C).
Ad una soluzione di 10 g di Boc-D-Phe-OH, 4,6 ml di N-metilmorfolina e 80 ml di diclorometano, dopo raffreddamento a -5°C ÷ 0°C viene gocciolata una soluzione di 5,4 mL di isobutilcloroformiato in 20 mL di DCM ad una velocità tale che la temperatura interna non superi i 5°C. La miscela di reazione à ̈ mantenuta sotto agitazione a 0°C per 1,5 ore. Si procede quindi con l’aggiunta di una soluzione di 8,7 g del composto (11) in 20 mL di diclorometano ad una velocità tale che la temperatura interna non superi i 5°C. La soluzione ottenuta viene lasciata agitare circa 1h a 0°C e circa 2 h a temperatura ambiente.
Alla miscela di reazione sono aggiunti 100 mL di NaOH 1 M e dopo agitazione si separano le due fasi. La fase organica à ̈ lavata con H2O (2x) e dopo aver effettuato un cambio-solvente a pressione ridotta con Acetato di etile il composto (12) à ̈ isolato e purificato per cristallizzazione da Acetato di etile ottenendo 14,44 g di solido bianco. Resa 84%.
Purezza HPLC: 98%.
Esempio 6: acido (2-fenil-1-(R)-((1-(tetraidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil)-etil)-carbammico tert-butil estere (12) (Metodo D).
Una soluzione costituita da 10 g di Boc-D-Phe-OH, 40 ml di diclorometano e 4,6 ml di N-metilmorfolina à ̈ gocciolata lentamente ad una soluzione, raffreddata a 0°C, di 5,4 ml di Isobutilcloroformiato in 60 ml di diclorometano, ad una velocità tale da mantenere la temperatura interna inferiore a 5°C. La miscela risultante à ̈ mantenuta sotto agitazione a 0°C per 1 ora. Nella miscela di reazione viene gocciolata una soluzione di 8,0 g di (11) in 20 ml di diclorometano ad una velocità tale da mantenere la temperatura al di sotto di 5°C. La soluzione à ̈ mantenuta sotto agitazione a 0°C per 1 ora e 5 ore a temperatura ambiente. Dopo controllo di processo si addizionano alla miscela 100 ml di NaOH 1M e, separate le due fasi, quella organica à ̈ lavata con acqua (2x) e dopo aver effettuato un cambio solvente con acetato di etile a pressione ridotta, il composto (12) à ̈ cristallizzato da acetato di etile ottenendo 14,29 g di solido bianco. Resa 83%.
Purezza HPLC 98%.
Esempio 7: acido (2-fenil-1-(R)-((1-(tetraidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil)-etil)-carbammico tert-butil estere (12) (Metodo E).
Una soluzione costituita da 10 g di Boc-D-Phe-OH, 40 ml di tetraidrofurano e 4,6 ml di N-metilmorfolina à ̈ gocciolata lentamente ad una soluzione, raffreddata a 0°C, di 5,4 ml di isobutilcloroformiato in 60 ml di tetraidrofurano, ad una velocità tale da mantenere la temperatura interna inferiore a 5°C. La miscela risultante à ̈ mantenuta sotto agitazione a 0°C per 0,5 ore. nella miscela di reazione viene quindi gocciolata una soluzione di 8,0 g di (11) in 20 ml di tetraidrofurano ad una velocità tale da mantenere la temperatura al di sotto di 5°C. La soluzione à ̈ mantenuta sotto agitazione a 0°C per 1 ora e 5 ore a temperatura ambiente. Si addizionano alla miscela 100 ml di NaOH 1M e si evapora il tetraidrofurano a pressione ridotta. Il residuo à ̈ ripreso con diclorometano e acqua la fase organica à ̈ lavata con acqua (2x) e dopo aver effettuato un cambio solvente con acetato di etile a pressione ridotta, il composto (12) à ̈ cristallizzato da acetato di etile ottenendo 15 g di solido bianco. Resa 87%.
Purezza HPLC 97%.
Esempio 8: acido (2-fenil-1-(R)-((1-(tetraidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil)-etil)-carbammico tert-butil estere (12) (Metodo F).
Ad una soluzione raffreddata a 0°C, costituita da 10 g di Boc-D-Phe-OH in 80 ml di diclorometano sono addizionati 6,7 g di carbonildiimidazolo. La soluzione risultante à ̈ mantenuta sotto agitazione a 0°C per 1 ora. Nella miscela di reazione viene quindi gocciolata una soluzione di 8,0 g di (11) in 20 ml di diclorometano ad una velocità tale da mantenere la temperatura al di sotto di 5°C. La soluzione à ̈ mantenuta sotto agitazione a 0°C per 1 ora e 2 ore a temperatura ambiente. Si addiziona alla miscela 100 ml di NaOH 1M e separate le due fasi, quella organica à ̈ lavata con acqua (2 x) e dopo aver effettuato un cambio solvente con acetato di etile a pressione ridotta, il composto (12) à ̈ cristallizzato da acetato di etile ottenendo 14,64 g di solido bianco. Resa 85%.
Purezza HPLC 98%.
Esempio 9: acido (2-fenil-1-(R)-((1-(tetraidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil)-etil)-carbammico tert-butil estere (12) (Metodo G).
Ad una soluzione raffreddata a 0°C, costituita da 10 g di Boc-D-Phe-OH in 80 ml di tetraidrofurano sono addizionati 6,7 g di carbonildiimidazolo. La soluzione risultante à ̈ mantenuta sotto agitazione a 0°C per 1 ora. Nella miscela di reazione viene gocciolata una soluzione di 8,0 g di (11) in 20 ml di tetraidrofurano ad una velocità tale da mantenere la temperatura al di sotto di 5°C. La soluzione à ̈ mantenuta sotto agitazione a 0°C per 1 ora e 1 ora a temperatura ambiente. Si addiziona alla miscela 100 ml di NaOH 1M e si evapora a pressione ridotta il tetraidrofurano. Al residuo si aggiunge diclorometano e Acqua; separate le due fasi, quella organica à ̈ lavata con acqua (2 x) e dopo aver effettuato un cambio solvente con acetato di etile a pressione ridotta, il composto (12) à ̈ cristallizzato da acetato di etile ottenendo 14,73 g di solido bianco. Resa 85%.
Purezza HPLC 96%.
Esempio 10: 2-(R)-ammino-3-fenil-N-(1-(tetraidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil)-propionammide (4).
35 g del prodotto (12) sono addizionati a 110 ml di metilene cloruro e alla sospensione ottenuta sono addizionati a porzioni 155 ml di HCl 3M preraffreddato. La miscela bifasica à ̈ mantenuta sotto agitazione la notte. La fase acquosa à ̈ raccolta e ulteriormente lavata con metilene cloruro. Alla fase acquosa à ̈ quindi addizionato metilene cloruro (65 ml) e dopo raffreddamento a circa 0°C sono aggiunti a porzioni 65 g di NaOH 32%, mantenendo la temperatura al di sotto di 20°C. La fase acquosa separata viene ulteriormente estratta con metilene cloruro (2x) e le fasi organiche riunite sono lavate con acqua (2x).
La fase organica à ̈ quindi sottoposta ad un cambio solvente con cicloesano a pressione atmosferica fino ad un volume di ca. 250 ml. Alla soluzione cicloesanica sono quindi aggiunti a caldo 35 ml di etile acetato e, dopo aver proceduta ad una semina, la temperatura à ̈ gradualmente fatta scendere fino a valori ambientali.
La sospensione viene quindi mantenuta sotto agitazione a 0°C per 2 ore e filtrata. Il solido viene lavato con la miscela preraffreddata di solventi etile acetato/cicloesano:1/6 (v/v) ed essiccato ottenendo 26 g di (4) cristallizzato. Resa = 94,7%
Purezza HPLC = 100%.
HPLC: colonna: Zorbax Eclipse XDB-CN, 3,5 µm, 150 x 4,6 mm, fase mobile: preformata KH2PO420 mM a pH 7/CH3CN: 62/38. Flusso: 0,8 ml/min, rivelatore: UV, λ = 214 nm, volume di iniezione: 20 µl, temperatura: 25°C.; tr (12) = 8 minuti.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): Î ́ (ppm) 0.92-1.78 (m, 14 H), 2.06 (d, 2H), 2.56-3.01 (m, 6H), 3.20-3.39 (m, 3H), 3.77-3.84 (m, 2H), 7.13-7.29 (m, 5H),7.78 (bt, 1H).
TLC: Lastra di gel di silice, eluente: Metilene Cloruro/NH32M in MeOH: 9/1 (v/v), rivelazione delle macchie con vapori di Iodio. Rf (12) = 0.4.
[α]D= 31° (C = 1%, Acetone).
Punto di fusione: 98-100°C (Kofler).
Esempio 11: acido 1-[(6-Metil-benzo[b]tiofene-2-carbonil)-ammino]-ciclopentanecarbossilico (16).
100 g di precursore (1) sono sciolti a caldo in Toluene anidrificato, e 0,4 ml di N,N-dimetilformammide sono addizionati in atmosfera inerte. La miscela ottenuta à ̈ quindi raffreddata a temperatura ambiente e 72.6 g di ossalile cloruro sono gocciolati ad una velocità tale da mantenere la temperatura al di sotto di 30°C.
La miscela di reazione à ̈ quindi agitata a temperatura ambiente per almeno 2 ore ed à ̈ quindi concentrata, diluita con toluene fresco e quindi nuovamente concentrata ottenendo così una soluzione toluenica del cloruro acido del composto (1).
In un secondo pallone 73,4 g di cicloleucina sono sospesi in Toluene anidro e 219 g di Bis trimetilsilil acetammide (BSA) sono aggiunti lentamente ad una velocità tale da non superare la temperatura di 30°C. Dopo 30 minuti a temperatura ambiente la miscela di reazione à ̈ raffreddata a 0°C ed à ̈ aggiunta la soluzione toluenica del cloruro acido del composto (1). La miscela di reazione à ̈ quindi mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per almeno 5 ore e in seguito à ̈ raffreddata a 0°C e lentamente addizionata con 1,6 litri di soluzione diluita di NaOH (contenente 121 g di NaOH) ad una velocità tale da mantenere la temperatura interna inferiore a 30°C. La miscela bifasica à ̈ agitata a temperatura ambiente per 30 minuti. La fase acquosa ricca à ̈ lavata con Toluene (3x), raffreddata a 0°C e addizionata lentamente con 0,46 litri di HCl 6N ad una velocità tale da mantenere la temperatura al di sotto di 20°C. La sospensione formata à ̈ agitata a temperatura ambiente per almeno 15 ore, a 0°C per 1 ora, centrifugata e lavata con acqua (3 x) e alcool isopropilico. Si ottengono, dopo essiccamento 146 g di composto (16) sotto forma di solido bianco. Resa: 93%.
Purezza HPLC: 95,2%.
<1>H-NMR (CDCl3, 200 MHz): Î ́ (ppm) 1.65-1.80 (m, 4 H), 2.0-2.2 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 7.25 (d, 1 H), 7.75-7.85 (m, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 12-13.5 (singoletto slargato, 1 H).
MS (ESI, ioni positivi), m/z: 326 [M+Na]<+>, 304 [M+H]<+>, 258, 175. Punto di Fusione: 214-217°C (Kofler).
Esempio 12: 2-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-ossa-1-azaspiro[4.4]non-1-en-4-one (3) (Metodo A).
Il composto (16) (58 g) à ̈ sciolto in di tetraidrofurano (575 ml), ed a questo sono aggiunti N-(3-dimetilamminopropil)-N’-Etil carbodiimmide cloridrato (EDAC) (39,8 g), acetonitrile (575 ml) e N,N-diisopropiletil ammina (DIPEA) (26,8 g). La miscela di reazione à ̈ agitata a temperatura ambiente per 20 ore e sottoposta ad un cambio-solvente con acetonitrile fino ad un volume finale di circa 330-380 ml. La sospensione ottenuta à ̈ agitata a 0°C per 3 ore, centrifugata ed il solido lavato con 100 ml di acetonitrile. ottenendo 51 g di composto (3) sotto forma di solido bianco. Resa: 94,4%.
Cristallizzazione composto (3)
Il composto (3) così ottenuto (51 g) à ̈ sospeso in acetato di etile e la
miscela à ̈ scaldata a 55°C, quindi si evapora parzialmente il solvente a
pressione ridotta fino ad un volume residuo di circa 160 ml. La sospensione à ̈
raffreddata a 0°C per 1 ora e centrifugata. Il solido à ̈ quindi lavato con acetato
di etile ed essiccato sotto vuoto a 40°C ottenendo il composto (3) sotto forma
di solido bianco. Resa: 87%.
Purezza HPLC 99,96%.
HPLC: Simmetry, C18, 3,5 µm, 100 x 4,6 mm, Fase mobile A =
CH3CN, Fase mobile B = 20 mM K2HPO4pH = 6, si effettua un’eluizione in gradiente con il seguente protocollo:
Tempo (min) % ACN % H2O
0 30 70
20 80 20
24 80 20
25 30 70
30 30 70
Flusso: 1 ml/min, rivelatore: UV, λ = 280 nm, volume di iniezione:
20 µl, temperatura: 30°C, tr (3) = 19 minuti.
Punto di Fusione: 161-163°C (Kofler).
Esempio 13: 2-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-ossa-1-azaspiro[4.4]non-
1-en-4-one (3) (Metodo B).
In un pallone si sospendono 9,0 g di composto (16) in 117 ml di
diclorometano, si aggiungono quindi 4,95 ml di trietilammina e la soluzione
così ottenuta à ̈ raffreddata a circa 0°C e addizionata lentamente con 5,81 ml di
isobutil cloroformiato. Dopo 30 minuti di agitazione a 0°C. La miscela di reazione à ̈ quindi riportata a temperatura ambiente e lavata con 25 ml di HCl 0,5 M, con 25 ml di NaHCO3satura e con 25 ml di acqua. La soluzione organica viene evaporata a secco a pressione ridotta ottenendo 8,07 g di (3) sotto forma di solido bianco. Resa: 95,4%.
Purezza HPLC: 99,4%.
Esempio 14: 2-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-ossa-1-azaspiro[4.4]non-1-en-4-one (3) (Metodo C).
10,0 g di composto (16) sono sospesi in 100 ml di etanolo assoluto, alla sospensione ottenuta, raffreddata a 0°C, sono aggiunti 6,0 ml di trietilammina e 5,2 ml di isobutilcloroformiato ad una velocità tale da mantenere la temperatura interna inferiore a 5°C. Dopo 1,5 ore la sospensione à ̈ filtrata ed il solido lavato con etanolo assoluto (2x) ed essiccato fornendo 8,36 g di composto (3) sotto forma di solido cristallino bianco. Resa: 88,9%.
Purezza HPLC: 98,9%.
Esempio 15: acido 6-metil-benzo(b)tiofen-2-carbossilico (1) (Metodo A).
Ad una miscela di 11,33 g di acido 3-cloro-6-metil-benzo(b)tiofen-2-carbossilico (18), 135 ml di N,N-dimetilformammide, 15 ml di NaOH 3,3 M, 40 ml di Metanolo/Acqua 9/1 sono aggiunti in atmosfera inerte 8,5 g di Palladio su Carbone al 5% umido (50% di acqua). La sospensione, dopo ripetuti cicli di vuoto-idrogeno, à ̈ mantenuta sotto agitazione sotto atmosfera di idrogeno a temperatura ambiente per 20-24 ore. La miscela à ̈ quindi inertizzata e filtrata su pannello di Celite, lavando il catalizzatore con 150 ml di Metanolo. Al filtrato, evaporato a secco si addizionano 500 ml di acqua e 40 ml di HCl 1N e si mantiene sotto agitazione per 1 ora. La sospensione à ̈ filtrata ed il solido lavato con 200 ml di acqua e seccato. Sono stati ottenuti 8,71 g di composto (1) sotto forma di solido bianco, resa = 90,6%. Purezza HPLC = 99,3%.
MS m/z: 191 (M-H)-
<1>H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): Î ́ (ppm) 13.35 (singoletto slargato, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, 1 H, J = 8.2), 7.84 (s, 1 H), 7.30 (dd, 1 H, J = 1,0 Hz, J = 8.2 Hz).
Esempio 16: acido 6-metil-benzo(b)tiofen-2-carbossilico (1) (Metodo B).
Ad una miscela di 1,133 g di acido 3-cloro-6-metil-benzo(b)tiofen-2-carbossilico (18) in 17,5 ml di tetraidrofurano, 5 ml di NaOH 1N e 17,5 ml di metanolo à ̈ addizionata in atmosfera inerte con una sospensione di 0,745 g di Palladio su Carbone al 5% umido (50% di acqua) in 5 ml di Metanolo. La sospensione à ̈ quindi mantenuta sotto agitazione sotto atmosfera di idrogeno a temperatura ambiente per 18-20 ore. La miscela à ̈ inertizzata e filtrata su pannello di Celite, lavando il catalizzatore con 30 ml di metanolo. Il filtrato à ̈ quindi evaporato a secco a pressione ridotta ed il residuo addizionato con 30 ml di HCl 1N e 150 ml di acetato di etile. La fase organica à ̈ lavata con salamoia (2 x) ed evaporata a secco. Sono stati ottenuti, 0,927 g di composto (1) sotto forma di solido bianco, purezza HPLC = 97%, resa = 96,4%.
Esempio 17: acido 6-metil-benzo(b)tiofen-2-carbossilico (1) (Metodo C) (MeOH/Acqua e formiato di ammonio).
Una sospensione di Palladio su Carbone al 5% umido (50% di acqua) (1,065 g) e ammonio formiato (2.52 g) in metanolo (30) à ̈ agitata per 20 minuti in atmosfera inerte ed à ̈ quindi addizionata con una soluzione di 2.52 g di ammonio formiato in 5 ml di acqua e con una soluzione costituita da 2.26 g di acido 3-cloro-6-metil-benzo(b)tiofen-2-carbossilico (18), 70 ml di Metanolo e 10 ml di NaOH 1N. La miscela à ̈ mantenuta sotto agitazione a riflusso in atmosfera inerte per 15 ore. Quindi sono aggiunti 0,425 g di Pd/C al 5% umido e la miscela di reazione à ̈ di nuovo mantenuta a riflusso per 24 ore. La miscela à ̈ poi raffreddata, diluita con metanolo e filtrata su pannello di Celite, lavando il catalizzatore con altro metanolo. Il filtrato à ̈ quindi evaporato a secco a pressione ridotta ed il residuo trattato con 70 ml di HCl 1N e 250 ml di acetato di etile. La fase organica à ̈ lavata con salamoia (3x) ed evaporata a secco ottenendo, 1,82 g di composto (1) sotto forma di solido bianco, purezza HPLC = 98,2%, resa = 94,7%.
Esempio 18: Ibodutant (Metodo A).
In un pallone da 250 ml vengono caricati in atmosfera inerte 4,43 g di (3), 5,64 g di (4) e 60 ml di acetato di etile, la sospensione ottenuta à ̈ quindi scaldata e mantenuta a riflusso per 15 ore. La sospensione à ̈ quindi filtrata ed il solido lavato con acetato di etile (2x) ed essiccato ottenendo 19,81 g di ibodutant sotto forma di solido bianco.
Resa corretta: 98%.
Purezza HPLC: 99,7%.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): Î ́ (ppm) 0.99-1.15 (m, 4H), 1.30-1.44 (m,1H), 1.44-1.84 (m, 13H), 1.85-1.95 (m, 1H)1.85-1.95 (m, 1H), 1.97-2.08 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.24 (dt, 1H, J = 13.2 e 8 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.65-2.77 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 14.0 e 10.8 Hz), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.19 (dd, 1H, J = 14.0 e 4.0 Hz), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.81 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 4.41-4.51 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 5H), 7.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.84-7.90 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
HPLC: colonna: Sinergy Polar RP 80A, 3,5 µm, 100 x 4,6 mm, Fase mobile = CH3CN, Fase mobile B = 20 mM K2HPO4pH = 6, si effettua un’eluizione in gradiente con il seguente protocollo:
Tempo (min) % ACN % H2O
0 30 70
20 80 20
24 80 20
25 30 70
30 30 70
Flusso: 1 ml/min, rivelatore: UV, λ = 280 nm, volume di iniezione: 20 µl, temperatura: 30°C, tr (3 = 19 minuti).
Punto di fusione: 193-195°C (Kofler).
MS (m/z): 645 (MH<+>, 100%), 360 (20%), 286 (10%).
Esempio 19. ibodutant (Metodo B).
In un pallone da 100 ml vengono caricati 14,3 g di (16), 57 ml di N,N-Dimetilformammide, 4,45 ml di DIPEA e 9,9 g di EDAC. La miscela à ̈ mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 18 ore quindi nel pallone sono aggiunti 16,8 g di (4) e 4,05 ml di DIPEA e la miscela risultante à ̈ agitata a temperatura ambiente per 21 ore.
La miscela di reazione à ̈ gocciolata ad una soluzione di NaOH 0,5M raffreddata a ca. 10°C. La sospensione ottenuta à ̈ mantenuta sotto agitazione a ca. 10°C per 3 ore quindi à ̈ filtrata ed il solido lavato con acqua.
Il solido à ̈ quindi triturato con acqua e nuovamente filtrato, lavato con di acqua ed essiccato. Si ottengono 27,1 g di Ibodutant grezzo sotto forma di solido bianco, Resa = 90,1%, purezza HPLC = 98%.
Cristallizzazione ibodutant
27 g di ibodutant sono solubilizzati in etanolo assoluto a circa 70°C, la soluzione à ̈ quindi concentrata. La sospensione à ̈ agitata a temperatura ambiente per circa 3 ore, a 0°C per circa 15 ore e filtrata lavando il solido con miscela etanolo/metil-tert-butiletere = 1/3. Il solido à ̈ quindi essiccato sotto vuoto a 40°C fino a peso costante ottenendo 25,1 g di ibodutant. Resa cristallizzazione: 93%.
Purezza HPLC: 99,85%.
Esempio 20: ibodutant (Metodo C).
In un pallone da 100 ml si sospendono 3,0 g di composto (16) in 39 ml di diclorometano, si aggiungono quindi 1,50 ml di trietilammina e la soluzione così ottenuta à ̈ raffreddata a circa 0°C e addizionata con 1,45 ml di isobutilcloroformiato. Dopo 30 minuti di agitazione a 0°C si evidenzia la formazione del composto (3) con una purezza HPLC superiore al 99%. La miscela di reazione à ̈ quindi riportata a temperatura ambiente e lavata con HCl 0,5 M (2x) e con acqua (2x). Si effettua quindi un cambio solvente con acetato di etile a pressione atmosferica fino ad un volume residuo di circa 40 ml, e, dopo avere addizionato 3,56 g di composto (4) la miscela à ̈ scaldata a riflusso per 9 ore e la notte a 55°C. La sospensione à ̈ quindi raffreddata fino a temperatura ambiente, filtrata, il solido ottenuto à ̈ lavato con acetato di etile (2x) ed essiccato in stufa a vuoto a 40°C ottenendo 4,60 g di ibodutant pari ad una resa del 72% ed avente una purezza HPLC del 99,9%.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione del composto ibodutant O H O N N N O S H O HN ibodutant che comprende: a) la preparazione dell’intermedio (12) O BocHN N O HN (12), attraverso i seguenti passaggi: a’) protezione dell’ammina primaria della 4-amminometil-piperidina (2) H2N NH (2) con etile trifluoroacetato, successiva amminazione riduttiva della 4-amminometil-piperidina (2) protetta con 4-formil-tetraidropirano ed un borano e deprotezione in ambiente basico a dare la diammina intermedia (11) H2N<O> N (11) b’) reazione della diammina (11) con Boc-D-Phe a dare l’intermedio (12) o alternativamente attraverso i seguenti passaggi: a†) reazione tra la 4-amminometil-piperidina (2) H2N NH (2) e Boc-D-Phe(OSu) ad ottenere l’intermedio (17) O BocHN N <H>NH (17) b†) amminazione riduttiva dell’intermedio (17) con il 4-formiltetraidropirano ed un borano a dare il composto intermedio (12), b) deprotezione dell’intermedio (12) a dare l’intermedio (4) O H2N N O HN (4) c) reazione tra l’intermedio (4) e il composto di formula (3), a dare il prodotto finale O N O S (3) 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui la reazione tra i composti (3) e (4) secondo il passaggio c) avviene in AcOEt come solvente, in un tempo fra le 10 e le 30 ore. 3. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui le reazioni di amminazione riduttiva nei passaggi a’) e b†) sono effettuate usando come borano il Na(AcO)3BH. 4. Processo secondo la rivendicazione 1, comprendente inoltre la cristallizzazione finale del prodotto ibodutant da etanolo. 5. Processo secondo la rivendicazione 1, comprendente inoltre i seguenti passaggi per preparare il composto (3): a) trasformazione dell’acido 6-metil-2-benzo[b]tiofencarbossilico di formula (1) O OH S (1) nel corrispondente cloruro acilico; b) reazione di (1) con l’acido 1-ammino-alfa,alfa-ciclopentan carbossilico ad ottenere l’intermedio di formula (16) O OH N S HO (16) c) ciclizzazione dell’intermedio (16) al corrispondente ossazolone di formula (3). 6. Processo secondo la rivendicazione 5, comprendente inoltre la preparazione dell’acido 6-metil-2-benzo[b]tiofencarbossilico di formula (1) mediante idrodealogenazione catalitica su Pd/C del 3-cloro-6-metil-2benzo[b]tiofencarbossilico di formula (18) Cl O OH S (18) 7. Processo secondo la rivendicazioni 1 e 5, in cui l’ossazolone di formula (3) viene ottenuto dal corrispondente acido di formula (16) e subito fatto reagire, senza isolamento e purificazione, con l’intermedio (4) a dare il prodotto finale ibodutant. 8. I seguenti intermedi di processo:
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