KR20180122469A

KR20180122469A - 아픽사반을 제조하는 개선된 공정

Info

Publication number: KR20180122469A
Application number: KR1020187031252A
Authority: KR
Inventors: 스리니바스 레디 데시 레디; 디얀데브 라그호 레인; 스리니바스 라오 베리베라
Original assignee: 옵티머스 드럭스 피브이티 리미티드
Priority date: 2016-04-29
Filing date: 2016-08-10
Publication date: 2018-11-12
Also published as: US10077263B2; WO2017187245A1; US20170313695A1; KR101968889B1

Abstract

본 발명은 아픽사반 및 이의 중간체를 제조하는 개선된 공정에 관한 것이다.

Description

아픽사반을 제조하는 개선된 공정

본 발명은 아픽사반(Apixaban) 및 이의 중간체를 제조하는 개선된 공정에 관한 것이다.

아픽사반(INN, 상표명 Eliquis)은 FXa의 선택적 억제제로서, 선택적 고관절 또는 슬관절 전치 수술(elective hip or knee replacement surgery)을 받은 성인에서 정맥 혈전색전증(venous thromboembolic event: VTE)의 예방용으로 USFDA에 의해 승인된 것이다.

아픽사반은 화학적으로 하기 화학식 I의 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4c]피리딘-3-카르복사미드로서 알려져 있다. 경험적 분자식은 C₂₅H₂₅N₅O₄이다. 이의 분자량은 459.5이며, 이의 화학적 구조는 하기에 나타낸 바와 같다:

아픽사반은 일반적으로, 미국특허번호 제6,413,980호에 최초로 개시되었으며, 이후에, 미국특허번호 제6,967,208호에서 상세히 개시되었다. 이를 제조하는 공정은 4-요오도 아닐린(VIII)을 5-브로모 발레릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 (VII)의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 화학식 (VII)의 화합물은 인 펜타클로라이드 및 과량의 모르폴린으로 처리되어 화학식 (VI)의 화합물을 제공하고, 추가로, 이는 화학식 (V)의 화합물과 반응되고, 이후에, 울만 축합(Ullmann condensation)에서 δ-발레로락탐과 반응되어 화학식 (II)의 화합물을 수득한다. 아미드화(amidation)는 에틸렌 글리콜 및 수성 암모니아의 존재 하에 수행되어 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다.

상기 합성 공정은 하기 반응기 I에 따라 예시된다:

반응식 I

WO 2003/049681호에는 2가지 합성 경로에 의한 아픽사반의 제조 방법이 개시되어 있다. 제1 합성 경로는 δ-발레로락탐(III)을 인 펜타클로라이드와 반응시켜 화학식 (IX)의 화합물을 제공하고, 이후에, DMF 중에서 리튬 카르보네이트와 추가로 반응되고 이후에 트리에틸아민의 존재 하에서 모르폴린과 반응되어 화학식 XI의 화합물을 생성시키는 것을 포함한다. 화학식 XI의 화합물은 화학식 (V)의 화합물과 축합되어 화학식 (XII)의 화합물을 수득한다. 포타슘 카르보네이트 및 촉매로서 제1구리(cuprous) 요오다이드의 존재 하에서 화학식 (XII) 및 (VII)의 화합물의 축합은 화학식 (II)의 화합물을 수득하고, 이후에, 이는 이소부틸클로로 포르메이트와 반응되어 혼합된 산 무수물을 형성하며, 이는 이후에, 과량의 암모니아 용액과 함께 화학식 (I)의 화합물로 전환된다.

상기 기술된 합성 공정은 하기 반응식 II에 따라 예시된다:

반응식 II

WO 2003/049681호에 개시된 제2 합성 경로에서, 화학식 (XIII)의 화합물은 과량으로 모르폴린과 반응되어 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고, 이는 CS₂CO₃ 및 Cu(PPh₃)₃Br의 존재 하에서 δ-발레로락탐(III)으로 추가로 처리되어 화학식 (XIV)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XIV)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물과 축합되어 화학식 (II)의 화합물을 수득하고, 이후에, 과량의 소듐 메톡사이드 및 10 당량의 포름아미드가 첨가되어 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.

상기 기술된 합성 공정은 하기 반응식 III에 따라 예시된다:

반응식 III

종래 기술로부터 알려진, 아픽사반 및 이의 중간체를 제조하는 복잡한 공정은 고가이고 부식성/독성의 시약의 사용을 포함하고, 극단적인 반응 조건을 필요로 한다. 상술된 시약 및 공정 조건, 즉, 특히 아픽사반 중간체, 화학식 (XIV)의 3-모르폴린-4-일-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)페닐]-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온을 제조하기 위해 요망되는 것들은 조작하고 산업 스케일로 적용하기 어렵다.

이에 따라, 결과적으로, 상기에 기술된 문제를 포함하지 않는 아픽사반 및 이의 중간체를 제조하는 개선된 방법이 요구된다. 상기 방법은 특히, 더 적은 불순물을 야기시켜야 하고, 산업적으로 확장 가능해야 하고, 요망되는 화합물을 고수율로 수득할 수 있어야 하고, 조작하기 쉽고 친환경적인 저가의 시약을 사용해야 하고, 또한, 온화한 반응 조건을 사용해야 한다.

본 발명의 발명자들은 더욱 친환경적일뿐만 아니라 비용-효율적이고 양호한 수율 및 개선된 순도를 제공하는 아픽사반을 제조하는 개선된 공정을 개발하였다.

본 발명의 일 양태는 하기 단계들을 포함하는 3-모르폴린-4-일-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)페닐]-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온(XIV)을 제조하는 개선된 공정을 제공하는 것이다:

a) 유기 염기의 존재 하에 4-요오도아닐린(VIII)을 5-브로모 발레릴 클로라이드와 반응시켜 5-브로모 펜탄산(4-요오도페닐)아미드(XV)를 생성시키는 단계,

b) 적합한 유기 용매의 존재 하에 단계 a)의 생성물을 무기 염기로 처리하여 1-(4-요오도-페닐)-피페리딘-2-온(VII)을 생성시키는 단계,

c) 적합한 유기 용매의 존재 하에 단계 b)의 생성물을 인 펜타클로라이드와 반응시켜 3,3-디클로로-1-(4-요오도-페닐)-피페리딘-2-온(XIII)을 생성시키는 단계,

d) 단계 c)의 생성물을 모르폴린 1-(4-요오도-페닐)-3-모르폴린-4-일-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온(VI)과 반응시키는 단계,

e) 무기 염기/촉매의 존재 하에 단계 d)의 생성물을 δ-발레로락탐과 축합시키는 단계, 및

f) 3-모르폴린-4-일-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)페닐]-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온(XIV)을 분리시키는 단계.

상기 합성 공정은 하기 반응식 IV에 따라 예시된다:

반응식 IV

본 발명의 다른 양태는 하기 단계들을 포함하는 화학식 I의 아픽사반을 제조하는 개선된 공정을 제공하는 것이다:

a) 무기 염기 및 촉매의 존재 하에 모르폴린 1-(4-요오도-페닐)-3-모르폴린-4-일-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온(VI)을 δ-발레로락탐과 축합하여 3-모르폴린-4-일-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)페닐]-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온(XIV)을 생성시키는 단계,

b) 적합한 유기 용매 및 염기의 존재 하에 단계 a)의 생성물을 에틸 (2Z)-클로로[2-(4-메톡시페닐)하이드라질리덴]에타노에이트(V)와 반응시키고, 이후에, 산으로 처리하여 1-(4-메톡시-페닐)-7a-모르폴린-4-일-7-옥소-6-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(II)를 생성시키는 단계,

c) 단계 b)의 생성물을 아미드화하는 단계, 및

d) 화학식 I의 아픽사반을 분리시키는 단계.

상기 합성 공정은 하기 반응식 V에 따라 예시된다:

반응식 V

본 발명은 양호한 수율의 아픽사반의 개선된, 비용-효율적인, 및 친환경적인 제조 공정을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 화학식 (XIV)의 3-모르폴린-4-일-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)페닐]-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온의 제조 공정에 관한 것이다:

c) 유기 용매의 존재 하에 단계 b)의 생성물을 인 펜타클로라이드와 반응시켜 3,3-디클로로-1-(4-요오도-페닐)-피페리딘-2-온(XIII)을 생성시키는 단계,

본 발명의 일 양태는 5℃ 내지 15℃ 미만의 온도에서 유기 염기 및 적합한 유기 용매의 존재 하에 4-요오도아닐린을 브로모 발레릴 클로라이드를 반응시켜 중간체로서 화학식 (XV)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 화학식 (XIV)의 화합물을 제조하는 공정을 제공한다.

또한, 화학식 (XV)의 화합물은 25℃ 내지 35℃의 온도에서 적합한 유기 용매의 존재 하에서 무기 염기로 처리되고, 환류(예를 들어, 100℃ 내지 120℃에서)로 가열된다. 반응의 완료 후에, 혼합물은 냉각되어 화학식 (VII)의 화합물을 생성시킨다.

화학식 (VII)의 화합물은 적합한 유기 용매의 존재 하에서 인 펜타클로라이드와 반응된다. 반응 혼합물은 환류(예를 들어, 100℃ 내지 120℃에서)로 가열되고, 실온까지 냉각되어 화학식 (XIII)의 화합물을 수득한다.

화학식 (XIII)의 화합물은 25℃ 내지 35℃의 온도에서 모르폴린과 반응되고, 반응을 완료하기 위해 환류로 가열되어 화학식 (VI)의 화합물을 수득한다.

수득된 화학식 (VI)의 화합물은 무기 염기 및 촉매의 존재 하에서 δ-발레로락탐과 반응되어 화학식 (XIV)의 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 구현예에 따르면, 반응 단계 a)에서 사용되는 유기 염기는 디메틸아미노피리딘(DMAP), 5-에틸-2-메틸 피리딘, 피리딘, 디이소프로필 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸 피롤리돈, 피페리딘, 및 이들의 혼합물; 바람직하게, 디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민으로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 특정 구현예에 따르면, 반응 단계 e)에서 사용되는 무기 염기는 트리포타슘 포스페이트(K₃PO₄), 소듐 카르보네이트 및 포타슘 바이카르보네이트, 바람직하게, 트리포타슘 포스페이트로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 특정 구현예에 따르면, 반응 단계 e)에서 사용되는 촉매는 Cu(PPh₃)₃Br, CuBr, CuI, 및 4차 암모늄 염, 예를 들어, 벤질-트리메틸암모늄 클로라이드, 디알릴디메틸암모늄 클로라이드, 벤질트리메틸 암모늄 브로마이드, n-옥틸트리메틸암모늄 브로마이드, 스테아릴트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸-디메틸암모늄 브로마이드, 3차 부틸 암모늄 브로마이드, 테트라 n-부틸암모늄 요오다이드, β-메틸콜리늄 요오다이드, 테트라 n-부틸암모늄 하이드로겐설페이트, 페닐트리메틸-암모늄 하이드록사이드, 등으로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 특정 구현예에 따르면, 모든 단계에서의 적합한 유기 용매는 (독립적으로), 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 또는 메틸 에틸 에테르의 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 양태는 하기 단계들을 포함하는 화학식 (I)의 아픽사반을 제조하는 개선된 공정을 제공하는 것이다:

b) 용매 및 염기의 존재 하에 단계 a)의 생성물을 에틸 (2Z)-클로로[2-(4-메톡시페닐)하이드라질리덴]에타노에이트(V)와 반응시키고, 이후에, 산으로 처리하여 1-(4-메톡시-페닐)-7a-모르폴린-4-일-7-옥소-6-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)페닐-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(II)를 생성시키는 단계,

c) 단계 b)의 생성물을 아미드화하는 단계, 및

d) 화학식 I의 아픽사반을 분리시키는 단계.

본 발명의 추가 양태는 화학식 (VI)의 화합물을 반응시킴으로써 아픽사반을 제조하는 공정을 제공하는 것이다. 또한, 화학식 (VI)의 화합물은 적합한 유기 용매의 존재 하에서 화학식 (V)의 화합물과 반응되며, 반응 혼합물은 반응이 종료될 때까지 환류로 가열된다. 반응을 완료한 후에, 물은 첨가되며, 유기 층은 분리되며, 용매가 증류되어 잔부를 수득한다. 잔부는 산으로 처리되어 화학식 (II)의 화합물을 수득하고, 이후에, 이는 과량의 소듐 메톡사이드 및 5 내지 10 당량의 포름아미드를 첨가하여 화학식 (I)의 아픽사반을 수득한다.

본 발명의 특정 구현예에 따르면, 반응 단계 a)에서 무기 염기는 트리포타슘 포스페이트(K₃PO₄), 소듐 카르보네이트, 및 포타슘 바이카르보네이트로부터 선택된다.

본 발명의 추가 특정 구현예에 따르면, 반응 단계 e)에서 사용되는 촉매는 Cu(PPh₃)₃Br, CuBr, CuI 및 4차 암모늄 염, 예를 들어, 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 디알릴디메틸암모늄 클로라이드, 벤질트리메틸-암모늄 브로마이드, n-옥틸트리메틸암모늄 브로마이드, 스테아릴트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸디메틸암모늄 브로마이드, 3차 부틸 암모늄 브로마이드, 테트라 n-부틸-암모늄 요오다이드, β-메틸콜리늄 요오다이드, 테트라 n-부틸암모늄 하이드로겐설페이트, 페닐트리메틸암모늄 하이드록사이드, 등으로부터 선택된다.

본 발명의 추가 특정 구현예에 따르면, 반응 단계 c)에서 산은 하이드로클로라이드 산 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택된다.

본 발명의 추가 특정 구현예에 따르면, 모든 단계에서 적합한 유기 용매는 (독립적으로), 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 또는 메틸 에틸 에테르의 군으로부터 선택된다.

본 발명의 추가 특정 구현예에 따르면, 수득된 화학식 (I)의 화합물 또는 아픽사반은 99% 이상의 HPLC 순도를 갖는다.

본 발명의 공정 세부사항은 하기에 제공된 실시예에서 제공되며, 이는 단지 예시로 제공되고, 이에 따라, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1:

5-브로모-펜탄산(4-요오도-페닐)-아미드의 제조

방법-A:

4-요오도아닐린(400 g, 1.826 mole), 트리에틸아민(258 g, 2.557 mole) 및 디메틸아미노 피리딘(10 g)을 에틸 아세테이트(2000 ml)에 용해시키고, 5 내지 15℃까지 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해된 5-브로모발레릴 클로라이드(474 g, 2.374 mole)를 동일한 온도에서 2.5 내지 3시간의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 반응이 완료된 후에, 수득된 고형물을 여과하고, 물(1000 ml)로 세척하고, 건조시켜 530 g(76%)의 표제 화합물을 수득하였다.

방법-B:

4-요오도아닐린(40 g, 0.18 mole), 트리에틸아민(25.8 g, 0.25 mole) 및 디메틸아미노 피리딘(1 g)을 메틸렌 디클로라이드(200 ml)에 용해시키고, 5 내지 15℃까지 냉각시켰다. 메틸렌 디클로라이드(20 ml)에 용해된 5-브로모발레릴 클로라이드(47.4 g, 0.237 mole)를 동일한 온도에서 2.5 내지 3시간의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 반응이 완료된 후에, 수득된 고형물을 여과하고, 물(100 ml)로 세척하고, 건조시켜 52 g(74%)의 표제 화합물을 수득하였다.

방법-C:

4-요오도아닐린(40 g, 0.18 mole), 트리에틸아민(25.8 g, 0.25 mole) 및 디메틸아미노 피리딘(1 g)을 톨루엔(200 ml)에 용해시키고, 5 내지 15℃까지 냉각시켰다. 톨루엔(20 ml)에 용해된 5-브로모발레릴 클로라이드(47.4 g, 0.237 mole)를 동일한 온도에서 2.5 내지 3시간의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 반응이 완료된 후에, 수득된 고형물을 여과하고, 물(100 ml)로 세척하고, 건조시켜 50 g(71%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 2:

1-(4-요오도-페닐)-피페리딘-2-온의 제조

방법-A:

5-브로모-펜탄산(4-요오도-페닐)-아미드(500 g, 1.305 mole), 트리포타슘 포스페이트(691 g, 3.263 mole), 및 디메틸 포름아미드(500 ml)를 주변 온도에서 톨루엔(2000 ml)에 용해시켰다. 반응 물질을 약 110℃에서 환류로 가열하고, 그러한 온도에서 7시간 동안 유지시켰다. 완료 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(5000 ml)을 첨가하여 별도의 층을 수득하였다. 분리된 톨루엔 층을 진공 하, 70℃ 미만에서 증류시켰다. 수득된 반응 물질을 실온까지 냉각시키고, 이후에, n-헥산(500 ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 여과하였다. 얻어진 고형물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 340 g(79%)을 수득하였다.

방법-B:

5-브로모-펜탄산(4-요오도-페닐)-아미드(50 g, 0.1305 mole) 및 트리포타슘 포스페이트(69.1 g, 0.326 mole)를 주변 온도에서 톨루엔(200 ml)에 용해시켰다. 반응 물질을 약 110℃에서 환류로 가열시키고, 그러한 온도에서 24 내지 26시간 동안 유지시켰다. 완료 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(500 ml)을 첨가하여 별도의 층을 수득하였다. 분리된 톨루엔 층을 진공 하, 70℃ 미만에서 증류하였다. 수득된 반응 물질을 실온까지 냉각시키고, 이후에, n-헥산(50 ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 여과하였다. 얻어진 고형물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 30 g(70%)을 수득하였다.

실시예 3:

3,3-디클로로-1-(4-요오도-페닐)-피페리딘-2-온의 제조

메틸렌 디클로라이드(3500 ml) 중 1-(4-요오도-페닐)-피페리딘-2-온(350 g, 1.158 mole)의 용액에 인 펜타클로라이드(724 g)를 1시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 2 내지 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 파쇄된 얼음(crushed ice)(5000 ml)에서 0 내지 5℃에서 1시간의 기간에 걸쳐 켄칭시키고, 교반하여 별도의 층을 수득하였다. 유기층을 분리하고, 용매를 감압 하에서 증류시켜 잔부를 수득하였고, 이를 냉각시키고, 이소프로판올로부터 재결정화하였다. 얻어진 고형물을 여과하고, 건조시켜 300 g(82%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 4:

1-(4-요오도-페닐)-3-모르폴린-4-일-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온의 제조

3,3-디클로로-1-(4-요오도-페닐)-피페리딘-2-온(300 g, 0.810 mole) 및 모르폴린(300 ml)을 주변 온도에서 디메틸 포름아미드(600 ml)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 105 내지 110℃에서 5 내지 6시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이후에, 톨루엔(1500 ml) 및 물(3000 ml)을 첨가하고, 교반하여 층을 분리하였다. 톨루엔 층을 분리하고, 용매를 감압 하, 70℃ 미만에서 증발시켰다. 고형물을 냉각시키고, n-헥산(600 ml)으로부터 재결정화하였다. 얻어진 고형물을 여과하고, 건조시켜 273 g(87%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5:

3-모르폴린-4-일-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온의 제조

자일렌(750 ml) 중 1-(4-요오도-페닐)-3-모르폴린-4-일-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온(75 g, 0.194 mole), 2-피페리돈(48 g, 0.485 mole) 및 트리포타슘 포스페이트(103 g, 0.485 mole)의 현탁액을 실온에서 Cu(PPh₃)₃Br(54.5 g , 0.058 mole)로 처리하고, 8 내지 10시간 동안 딘 스탁 물 분리기(dean stark water separator)를 이용함으로써 환류로 가열하였다. 완료 후에, 반응 물질을 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 수성 암모니아(750 ml) 및 에틸 아세테이트(1125 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 세척하여 고형물을 수득하고, 이를 35 내지 40℃에서 메틸렌 디클로라이드(375 ml)에 용해시키고, 활성탄으로 처리하였다. 얻어진 용액을 hyflow 층을 통해 여과하고, 진공 하에서 증류시켜 잔부를 수득하고, 이후에, 메탄올(90 ml)을 첨가하고, 반응 물질을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 여과하여 고체 물질을 수득하였다. 수득된 고형물을 메탄올로 세척하여 59 g(84%)의 표제 화합물을 99% 초과 순도로 수득하였다.

실시예 6:

1-(4-메톡시-페닐)-7a-모르폴린-4-일-7-옥소-6-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

방법-A:

에틸 아세테이트(2000 ml) 및 에틸 (2Z)-클로로[2-(4-메톡시페닐)하이드라질리덴]에타노에이트(250 g, 0.97 mole)의 용액에 주변 온도에서 교반 중인 340 g(0.97 mole)의 3-모르폴린-4-일-1-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-5,6-디-하이드로-1H-피리딘-2-온에 첨가하였다. 얻어진 반응 물질을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 197 g(1.95 mole)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 물질을 환류로 가열시키고, 이러한 온도에서 8 내지 10시간 동안 유지시켰다. 완료 후에, 반응 물질을 주변 온도까지 냉각시키고, 정제수(100 ml)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 감압 하에서 완전히 증류시키고, 물질을 사이클로헥산과 혼합하고, 분리시켜 450 g의 표제 화합물(80%)을 수득하였다.

방법-B:

에틸 아세테이트(1000 ml) 중 에틸 (2Z)-클로로[2-(4-메톡시페닐)하이드라질리덴]에타노에이트(200 g 0.78 mole)의 용액에 주변 온도에서 교반 중인 278 g(0.78 mole)의 3-모르폴린-4-일-1-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-5,6-디-하이드로-1H-피리딘-2-온을 첨가하였다. 얻어진 반응 물질을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 215 g(1.56 mole)의 포타슘 카르보네이트를 첨가하였다. 반응 물질을 환류로 가열시키고, 이러한 온도에서 10 내지 12시간 동안 유지시켰다. 완료 후에, 반응 물질을 주변 온도까지 냉각시키고, 정제수(500 ml)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 감압 하에서 완전히 증류시키고, 물질을 사이클로헥산과 혼합하고, 분리시켜 390 g의 표제 화합물(80.5%)을 수득하였다.

방법-C:

에틸 아세테이트(1000 ml) 중 (2Z)-클로로[2-(4-메톡시페닐)하이드라질리덴]에타노에이트(100 g, 0.39 mole)의 용액에 주변 온도에서 교반 중인 139 g(0.39 mole)의 3-모르폴린-4-일-1-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-5,6-디-하이드로-1H-피리딘-2-온을 첨가하였다. 얻어진 반응 물질을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민(100 g, 0.78 mole)을 첨가하였다. 반응 물질을 환류로 가열시키고, 이러한 온도에서 8 내지 10시간 동안 유지시켰다. 완료 후에, 반응 물질을 주변 온도까지 냉각시키고, 정제수(500 ml)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 감압 하에서 완전히 증류시켜 물질을 사이클로헥산과 혼합하고, 분리하여 180 g의 표제 화합물(75%)을 수득하였다.

실시예 7:

1-(4-메톡시-페닐)-7-옥소-6-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

1-(4-메톡시-페닐)-7a-모르폴린-4-일-7-옥소-6-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(450 g)를 이소프로판올(1000 ml)에 용해시키고, 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 진한 HCl(500 ml)을 교반 중인 반응 물질에 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 4 내지 5시간 동안 유지시켰다. 완료 후에, 메틸렌 디클로라이드(2000 ml) 및 정제수(1000 ml)를 반응 물질에 채우고, 교반하여, 층을 분리하였다. 유기층을 분리시키고, 감압 하에서 농축하고, 분리된 화합물을 사이클로헥산으로 처리하여 400 g의 표제 화합물(75%)을 수득하였다.

실시예 8:

아픽사반의 제조

N,N-디메틸 포름아미드(500 ml) 중 1-(4-메톡시-페닐)-7-옥소-6-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(100 g)의 용액에 주변 온도에서 교반 중인 포름아미드(92 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 이후에, 5℃ 미만에서 소듐 메톡사이드 용액(100 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하고, 온도를 25 내지 30℃까지 상승시키고, 3 내지 4시간 동안 유지시켰다. 완료 후에, 반응 물질을 물(1000 ml)로 켄칭시키고, 30분 동안 교반하였다. 얻어진 고형물을 여과하고, 물(200 ml)/메틸 3차 부틸 에테르(200 ml)로 세척하고, 40 내지 50℃에서 10 내지 12시간 동안 건조시켜 75 g의 표제 화합물(85%)을 수득하였다.

Claims

하기 화학식 (XIV)의 3-모르폴린-4-일-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)페닐]-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온을 제조하는 방법으로서,
a) 유기 염기의 존재 하에 4-요오도아닐린(VIII)을 5-브로모발레릴 클로라이드와 반응시켜 5-브로모 펜탄산(4-요오도페닐)아미드(XV)를 생성시키는 단계,
b) 적합한 유기 용매의 존재 하에 단계 a)의 생성물을 무기 염기로 처리하여 1-(4-요오도-페닐)-피페리딘-2-온(VII)을 생성시키는 단계,
c) 적합한 유기 용매의 존재 하에 단계 b)의 생성물을 인 펜타클로라이드와 반응시켜 3,3-디클로로-1-(4-요오도-페닐)-피페리딘-2-온을 생성시키는 단계,
d) 단계 c)의 생성물을 모르폴린 1-(4-요오도-페닐)-3-모르폴린-4-일-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온(VI)과 반응시키는 단계,
e) 무기 염기 및 촉매의 존재 하에 단계 d)의 생성물을 δ-발레로락탐과 축합시키는 단계, 및
f) 3-모르폴린-4-일-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)페닐]-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온(XIV)을 분리시키는 단계를 포함하는 방법:
제1항에 있어서, 단계 a)에서 사용되는 유기 염기가 디메틸아미노피리딘(DMAP), 5-에틸-2-메틸 피리딘, 피리딘, 디이소프로필 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸 피롤리돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 반응 단계 b) 및 단계 e)에서 사용되는 무기 염기가 트리포타슘 포스페이트(K₃PO₄), 소듐 카르보네이트 및 포타슘 바이카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 반응 단계 e)에서 사용되는 촉매가 Cu(PPh₃)₃Br, CuBr, CuI 및 4차 암모늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제4항에 있어서, 4차 암모늄 염이 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 디알릴디메틸암모늄 클로라이드, 벤질트리메틸암모늄 브로마이드, n-옥틸트리메틸암모늄 브로마이드, 스테아릴트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸디메틸암모늄 브로마이드, 3차 부틸 암모늄 브로마이드, 테트라 n-부틸-암모늄 요오다이드, β-메틸콜리늄 요오다이드, 테트라 n-부틸암모늄 하이드로겐설페이트 및 페닐트리메틸암모늄 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 화학식 (III)의 3-모르폴린-4-일-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)페닐]-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온이 유기 용매로부터 분리되는 방법.
하기 화학식 (I)의 아픽사반(Apixaban)을 제조하는 방법으로서,
a) 무기 염기 및 촉매의 존재 하에 1-(4-요오도-페닐)-3-모르폴린-4-일-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온(VI)을 δ-발레로락탐과 축합시켜 3-모르폴린-4-일-1-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온(XIV)을 생성시키는 단계,
b) 용매의 존재 하에 단계 a)의 생성물을 에틸 (2Z)-클로로[2-(4-메톡시페닐)하이드라질리덴]에타노에이트(V)와 반응시켜 1-(4-메톡시-페닐)-7a-모르폴린-4-일-7-옥소-6-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(II)를 생성시키는 단계,
c) 단계 b)의 생성물을 산으로 처리하고, 이후에 아미드화하는 단계, 및
d) 아픽사반을 분리시키는 단계를 포함하는 방법:
제7항에 있어서, 반응 단계 a)에서 사용되는 무기 염기가 트리포타슘 포스페이트(K₃PO₄), 소듐 카르보네이트 및 포타슘 바이카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제7항에 있어서, 반응 단계 a)에서 사용되는 촉매가 Cu(PPh₃)₃Br, CuBr, CuI 및 4차 암모늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제9항에 있어서, 4차 암모늄 염이 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 디알릴디메틸암모늄 클로라이드, 벤질트리메틸암모늄 브로마이드, n-옥틸트리메틸암모늄 브로마이드, 스테아릴트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸-디메틸암모늄 브로마이드, 3차 부틸 암모늄 브로마이드, 테트라 n-부틸암모늄 요오다이드, β-메틸콜리늄 요오다이드, 테트라 n-부틸암모늄 하이드로겐설페이트 및 페닐트리메틸암모늄 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제7항에 있어서, 단계 b)에서 사용되는 적합한 유기 용매가 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 또는 메틸 에틸 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제7항에 있어서, 단계 c)에서 사용되는 산이 하이드로클로라이드 산 또는 트리플루오로아세트산으로부터 선택되는 방법.