CN102428081A - 艾波度坦(men15596)和相关中间体的制备方法 - Google Patents
艾波度坦(men15596)和相关中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102428081A CN102428081A CN2010800217225A CN201080021722A CN102428081A CN 102428081 A CN102428081 A CN 102428081A CN 2010800217225 A CN2010800217225 A CN 2010800217225A CN 201080021722 A CN201080021722 A CN 201080021722A CN 102428081 A CN102428081 A CN 102428081A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- midbody
- methyl
- compound
- obtains
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- FICKODRLMJXWGN-OAQYLSRUSA-N N[C@H](CCc1ccccc1)C(NCC1CCN(CC2CCOCC2)CC1)=O Chemical compound N[C@H](CCc1ccccc1)C(NCC1CCN(CC2CCOCC2)CC1)=O FICKODRLMJXWGN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Abstract
本发明涉及如下图中所示的合成产物艾波度坦的新方法,其由少数几个涉及低环境影响的试剂和溶剂的高产率步骤组成,特征在于两个部分即化合物(3)和(4)的偶联,其中(3)通过使6-甲基-2-苯并[b]噻吩甲酸(1)与1-氨基-α-α-环戊甲酸偶联,随后环化为唑酮来合成;而另一个化合物(4)由适当高选择性地官能化4-氨基甲基哌啶(2)来获得。
Description
发明领域
本发明涉及合成艾波度坦(ibodutant,MEN15596)的新方法,艾波度坦是一种具有速激肽NK2受体拮抗剂活性的产品。
所述的方法基于两个前体(3)和(4)的高效率合成,采用适合工业规模生产的方法和试剂来进行。
具体地讲,所述方法涉及4-氨基甲基哌啶的使用,将其通过酰化仅在伯胺上或通过暂时酰化随后在还原胺化条件下烷基化仅在仲胺上高选择性地官能化。这些策略使得能够减少步骤总数,同时获得比已经报道的那些质量优良的中间体。此外,文中报道的方法以远远更高的产率产生关键中间体,因此得到整体来讲远比以前报道的那些更加经济的合成方法。
本发明还包括通过在Pd-催化的催化氢化条件下将相应的3-氯-衍生物加氢脱卤化来合成(1)的另外的方法。
现有技术状况
6-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺被称为“艾波度坦”(MEN 15596),它是具有有效的速激肽NK2受体拮抗剂活性的化合物,因此可用于制备用来治疗与速激肽类尤其是神经激肽A有关的病症的药物组合物。
所述的化合物和它的一些中间体在专利WO03037916中公开。具体地讲,实施例139公开了根据所述专利的实施例117中给出的描述(流程1)的产物的合成。
所述文献通过本领域技术人员已知的方法得到最终产物:首先连续地将Boc-环亮氨酸连接到中间体(4)上,然后通过常用方法将Boc脱保护,最后将如此得到的中间体(15)用中间体(1)的酰氯酰化。在所述的专利中,中间体2-(R)-氨基-3-苯基-N-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-丙酰胺(4)通过下面方法获得。将4-四氢吡喃甲酸甲酯(5)在碱性条件下水解得到(6),然后转化成相应的酰氯(7),并且与4-乙氧甲酰基-哌啶(8)反应。
流程1
然后用氨处理加合物(9)得到相应的伯酰胺(10)。所述的二酰胺中间体显示出对于水的显著亲和力,因此用有机溶剂萃取来分离是困难的(参见WO03037916,第30段,p.45,其中报道用氯仿萃取25次,和J.Med.Chem.2007,50,4793-4807,p.4806(化合物45的合成),其中报道用DCM(二氯甲烷)萃取18次以获得70%产率)。它的两个酰胺官能团(伯和叔)通过用硼烷(不适合工业使用的试剂)在THF(四氢呋喃)中处理同时被还原得到相应的二胺。将如此得到的二胺(11)与Boc-D-Phe-OSu反应,然后将加合物(12)用标准方法脱保护得到(4)。因此,用该方法得到关键中间体(4)需要不少于7步。
同一专利还以一般形式,并且尤其是对于除艾波度坦外的化合物,描述了涉及使用与本发明的中间体(3)(附图)类似的唑酮结构的方法(WO03037916,pp.14-15)。
正在谈论的产物的更多的合成报道在J.Med.Chem,2007,50,4793-4807(流程1)中,其作为与上述专利中所描述的合成的实质性区别指出,胺部分(11)是通过4-四氢吡喃甲酸的酰氯(7)直接与4-哌啶甲酰胺(13)在三乙胺存在下在DCM/DMF混合溶剂中反应,然后用LiAlH4在THF中还原二酰胺(10)来获得的。虽然所述的修改将获得(4)所需的步骤从7步减少到6步,但是仍旧涉及过多的合成步骤,其中一些步骤在溶剂例如DMF中进行,其涉及在大规模生产中不可接受的毒性和处理问题,并且存在特别危险的试剂例如LiAlH4。正如技术人员知道的,用LiAlH4的还原处理还引起不能被排除的作为副反应的、在叔酰胺的部分还原水平上的脱烷基产物的形成,其由于4-氨基甲基哌啶的存在而污染中间体(11)。
关于获得6-甲基-2-苯并[b]噻吩甲酸(1)的方法,在研究J.Med.Chem,2007,50,4793-4807中作为一般方法指出可能的合成中的一种,其以2-氟-4-甲基苯甲醛为原料,在芳香族亲核取代条件、碱性条件(Cs2CO3,DMSO)存在下用巯基乙酸甲酯处理,其稍微不同于文献中所报道的(J.R.Beck等人,J.Org.Chem.1972,37,3224-3226,A.J.Bridges,Tetrahedron Lett..1992,33,7499-7502)。上述两个研究中的第一个描述了从2-硝基-苄腈类或2-硝基苯甲醛类通过用巯基乙酸甲酯、KOH在DMF中处理和用巯基乙酸甲酯K2CO3和DMF分别处理合成2-苯并[b]噻吩甲酸酯,依赖于使用的底物,产率可高度变化。第二篇研究报道了从2-氟苯甲醛类通过用巯基乙酸甲酯与三乙胺或NaH在DMSO中处理合成2-苯并[b]噻吩甲酸酯,依赖于使用的底物,采用同样可变的温度并具有可变的产率。尽管通过该方法以高产率和高质量得到中间体(1),但是该方法在时间和温度发生较小改变或者加入试剂的次序变化的情况下不是非常稳健的,这些因素妨碍了它的大规模应用。
此外对于6-甲基-2-苯并[b]噻吩甲酸的合成,在文献中也报道了其它的合成方法,作为得到2-苯并[b]噻吩甲酸的一般方法:a)J.HeterocyclicChem.1975,12,889-891和J.Heterocyclic Chem.1983,20,55-59,其中将适当功能化的苯甲醛与绕丹宁反应,并在碱性条件下用相应的巯基肉桂酸水解,通过用碘在适合的溶剂中热氧化处理将其诱导环化为相应的苯并[b]噻吩类;b)WO03106462和Org.Proc.Res.Dev,2006,10,296-303,其中可从相应的苯并噻吩类得到(通过羧化)不同官能化的2-苯并[b]噻吩甲酸,其中所述苯并噻吩类是从苯硫酚类(在间位和对位官能化)通过用溴乙醛二乙基缩醛烷基化然后环化(例如用聚磷酸在甲苯中)获得;这些合成也不满足工业使用。
在位置3的2-羧基-苯并[b]噻吩盐酸盐化合物在文献中已知,从相应的肉桂酸开始,在催化量的碱例如吡啶(J.Org.Chem.1975,40,3037-3045)或DIMAP(WO95/15323)的存在下用亚硫酰氯氧化。没有发现关于加氢脱卤化这些羧酸(以其本身或以盐的形式)以除去氯的可能性方面的研究;然而,酯或酰胺的还原是已知的,其通常涉及特别剧烈的条件(不适用于大规模),例如使用兰尼镍(对于酰胺,WO9534551)、作为催化剂的Pd黑或高氢气压。例如,3-氯-2-苯并噻吩甲酸酯的还原在Helv.Chim.Acta,1994,77,100-110中报道用Pd/C在碱如三乙胺或AcONa存在下氢化,产率非常低。
基于迄今为止可获得的文献中的发现,化合物艾波度坦的合成仍旧存在很多问题。因而非常需要发展一种适合工业使用的新的合成方法。
概述
申请人现在已令人惊讶地发现一种新颖并更有效率的合成艾波度坦的方法,该方法概述在流程2中。
所述的方法消除了对于之前已知的合成路线所描述的缺点,如下:
i)其减少了大量的合成步骤数:中间体(4)只要3步(而不是7或6步)得到,以高产率获得,因此在得到艾波度坦的整个合成方法的经济性方面产生了明显的优势。中间体(12)以95%至80%的产率获得,相比而言之前描述的为45%产率(参见J.Med.Chem,2007,50,4793-4807)。如此获得的产物还在质量方面更好。
ii)其限制了对于工业合成不理想的溶剂例如DMF的使用,DMF是致畸的、高沸点并与水混溶的(回流),支持如下溶剂:无毒的,例如异丙醇,低沸点的,例如THF,和/或与水不混溶的,例如DCM或AcOEt(乙酸乙酯)。
iii)其避免了使用高危险的氢化物还原剂例如在THF中的BH3或LiAlH4的需要,用更易控制的Na(AcO)3BH替代它们采用还原胺化反应以得到化合物(12)。
iv)其除去了通过二酰胺中间体(流程1,化合物(10))的路径,该中间体在水中高度溶解,因此很难萃取、分离及分析。
v)对于二胺(11)的酰化,还避免Boc-D-Phe-OSu的使用,取而代之使用相应的未活化的氨基酸并使用技术人员众所周知的方法原位活化(例如氯甲酸异丁酯或羰基二咪唑),节省了可观的费用,这对所述活化成分的整个制备方法的总成本有显著的影响。
流程2
vi)令人惊讶地,可以直接从相应的3-氯酸(18)通过催化氢化以高产率制备6-甲基-2-苯并[b]噻吩甲酸(1),并且操作和试剂适合工业规模生产。(流程3)
vii)最后,如此进行的会聚合成以远远超过以前描述的系统所获得的产率得到艾波度坦(中间体(12)的产率:根据J.Med.Chem,2007,50,4793-4807的方法:60%;类似于WO03037916描述的方法:<55%;本发明所涉及的方法:85%至90%)。
流程3
因此本发明涉及适合工业使用的获得化合物艾波度坦的方法,特征在于两个中间体(3)和(4)的偶联,其中中间体(3)从6-甲基-苯并噻吩甲酸获得,并仅任选分离,且中间体(4)通过可由4-氨基甲基哌啶(2)适当地获得的化合物(12)脱保护来获得。
可从4-氨基甲基哌啶(2),采用一锅(one-pot)法,通过选择性保护伯胺官能团,与4-四氢吡喃甲醛还原胺化并在碱性条件下水解,获得二胺(11)。使如此得到的二胺与适当活化的Boc-D-Phe-OH反应得到中间体(12),将其脱保护得到中间体(4)。
或者,还可从4-氨基甲基哌啶(2)如下获得化合物(4):用Boc-D-Phe-OSu选择性地酰化,然后与4-四氢吡喃甲醛还原胺化得到中间体(12),将其脱保护得到中间体4。
本发明的另一个主题是通过简单的Pd/C催化的加氢脱卤化从3-氯-苯并噻吩-2-甲酸(18)合成化合物(1)。
发明详述
根据本发明,化合物艾波度坦通过流程2所述的方法由中间体(3)和(4)得到。
中间体(4)从4-氨基甲基哌啶(2)获得,优选根据下面的方法获得:将二胺(2)溶解在溶剂中,所述溶剂选自DCM、EtOH、iPrOH(异丙醇)、CH3CN、DME(二甲氧基乙烷)和二氧六环,尤其优选iPrOH,将得到的溶液保持在-20°至+20℃、优选-10至+5℃、甚至更优选在0℃的温度下,加入三氟乙酸乙酯(1-1.2eq,优选1.1eq)。当保护完成时,加入4-甲酰基-四氢吡喃(1-1.7eq.,优选1-1.2eq),并将溶液稀释,然后加热回流以蒸发分别作为酰化和胺与醛缩合的副产物出现的乙醇和部分水。这意味着随后的加入还原剂和减少致使完全转化所需的过量还原剂的操作更加易于控制。然后在-20℃至+60℃的温度下将三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(AcO)3,1-2eq.,优选1-1.2eq)分次加入溶液中。然后将溶液调至环境温度,当烷基化完成时,加入NaOH水溶液以中和还原剂并将该三氟乙酰胺水解为中间体(11)。将混合物加热回流,然后浓缩。然后将中间体(11)萃取在DCM中,可通过蒸发将其分离,或优选直接用于下一步骤,可能采用单一的浓缩步骤或溶剂变换处理。
对于获得中间体(12),通过本领域技术人员已知的方法使氨基酸Boc-D-Phe-OH的活化形式与上面所述的中间体(11)反应就足够了。所公开的方法,例如但不限于,涉及将Boc-D-Phe-OSu混悬在优选选自DCM和THF的非质子有机溶剂中,并将其在-10°至+30℃、优选+10°至+20℃的温度下分份加入到也溶解在优选选自DCM和THF的适当的溶剂中的(11)的溶液中。
或者,也根据本领域技术人员已知的方法,可以将Boc-D-Phe-OH用氯甲酸异丁酯(IBCF)在选自N-甲基吗啉(NMM)、二异丙基乙胺(DIPEA)和NEt3(三乙胺)的有机碱优选NMM存在下在-30至+10℃、优选-10℃至+5℃并甚至更优选-5℃至0℃在优选选自DCM和THF的非质子有机溶剂中活化,或用羰基二咪唑(CDI)在相同的溶剂中在-10℃至+5℃、优选0℃的温度下活化。将溶解在DCM中的中间体(11)加至如此活化并溶解在优选DCM中的Boc-苯丙氨酸中;或者,可以将活化的氨基酸溶液加至(11)的冷却的溶液中。
根据本发明,可选地,中间体(12)可通过使溶解在THF中的4-氨基甲基哌啶(2)与也混悬在THF中的活化的氨基酸Boc-D-Phe-OSu在-20℃至+10℃、优选-5℃至0℃的温度下反应来获得。在这些条件下,令人惊奇的是,高选择性地酰化伯胺官能团以主要得到中间体(17)成为可能,可以通过从适当的溶剂混合物特别是甲苯/环己烷中沉淀来分离中间体(17),使其在已经描述的还原胺化条件下通过与4-甲酰基-四氢吡喃和适当的氢化物还原剂优选NaBH(OAc)3在优选选自DCM(二氯甲烷)、THF和CH3CN的溶剂中、甚至更优选在DCM中反应转化为衍生物(12)。
根据本发明所述的方法获得的中间体(12)可以从甲基乙基酮、AcOR、iPrOH、MeOH、MeOH/H2O、2-甲基-四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷和甲苯中结晶,其中R意指烷基R1-R4,直链或支链的,并优选选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基;优选从AcOEt中结晶。
中间体(4)优选如下获得:在双相混合物(H2O/DCM)中通过用HCl处理脱保护Boc,随后用不能混溶的有机溶剂优选DCM萃取通过加入有机或无机碱、优选通过加入NaOH(32%)而呈碱性的水相。化合物(4)可以从溶剂例如甲基叔丁醚、环己烷、乙酸乙酯和其混合物、从庚烷/AcOEt混合物以及优选从环己烷/乙酸乙酯混合物(优选比例为6/1)中结晶。
中间体(3)从6-甲基-苯并噻吩甲酸(1)获得。用本领域技术人员已知的方法包括,例如但不限于,用草酰氯和催化的DMF在适当的溶剂优选甲苯中处理,通过形成相应的酰氯来活化羧基官能团。将所述的活化的物类(species)的溶液加至用已知方法例如用双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)处理硅烷化来活化的环亮氨酸的可能冷却的溶液中。然后将加合物水解,并通过萃取后处理来分离。通过已知方法包括例如用乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和DIPEA在THF/CH3CN中处理或用IBCF和NEt3优选在DCM或EtOH中处理,使羧酸(16)缩合为相应的唑酮(3)。化合物(3)可以被分离或无需分离直接用于与(4)反应。
如上面所述获得的两个中间体(3)和(4)在选自DMF和AcOR(其中R意指烷基R1-R5,直链或支链的,优选选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基)的适当溶剂中,更优选在AcOEt中,在20至100℃、并优选在76-78℃的温度下反应10至30小时。用该方法在最后步骤中以70-90%的产率获得化合物艾波度坦。
如果需要的话,所述化合物可以从EtOH、EtOAc和其混合物或者EtOH和MEK(甲基-乙基-酮)的混合物、优选EtOH中重结晶。
本发明还涉及通过催化氢化3-氯-6-甲基-苯并噻吩甲酸(18)获得中间体(1)的方法。该方法涉及在保证试剂和产物保持在溶液中的适当溶剂混合物中,优选采用MeOH/H2O混合物,可能加有非质子极性溶剂例如DMF或THF,并在有机或无机碱优选碱金属的氢氧化物、更优选NaOH存在下,使用Pd/C催化剂(优选5%,优选湿的)。氢气可以被本领域技术人员已知的作为氢转化剂的试剂优选甲酸铵代替。所述方法使得能够利用适于工业生产的试剂以单个步骤从便宜、可商业获得的产品、以良好的产率和纯度获得中间体(1)。
实施例
实施例1.C-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基)-甲基胺(11)
将4-(氨基甲基)-哌啶(2)(11.5g)溶解在异丙醇中,并冷却至-10℃至-5℃;然后保持内部温度在0℃以下分次加入15.5g三氟乙酸乙酯。当加入完成后,将反应混合物在0℃搅拌1小时。然后在0-5℃下快速加入11.6g的4-甲酰基-四氢吡喃和另外的异丙醇。
将反应混合物加热回流,然后蒸馏部分溶剂。冷却至10℃后,保持温度在20℃以下分次加入23.4g的三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物保持在环境温度下搅拌2小时;然后加入52.2g的32%NaOH溶液和14g的水。将反应混合物加热回流2小时并在低压下蒸发,除去部分馏出物。
将混合物冷却至环境温度,并加入更多的水和二氯甲烷。用二氯甲烷萃取后,将合并的有机相用2M NaOH洗涤并在低压下部分蒸发。将如此得到的(11)的溶液((11)的含量总计理论值为21.4g)“就这样地(as is)”正常用于随后的化合物(12)制备中。
通过蒸发直至干燥获得的产物(11)的样品已如下面所报告那样鉴定。
MS(ESI,阳离子),m/z:213[M+H]+;(CAD MS/MS),m/z:196.99
1 H-NMR(CDCl3,200MHz):δ(ppm)0.98-1.36(m,6H),1.49-1.95(m,6H),2.04-2.21(m,2H),2.44-2.61(m,2H),2.73-2.93(m,2H),3.22-3.45(m,2H),3.83-4.01(m,2H).
实施例2.(2-苯基-1-(R)-((1-(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基-甲基)-氨基甲酰基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(12)(方法A)
将36.5g的Boc-D-Phe-OSu混悬在二氯甲烷(125ml)中;将混悬液在约15℃温度下搅拌,并分次加入如实施例1所述制备的产物(11)(21.4g)的二氯甲烷溶液,同时保持温度在20℃以下。
在环境温度搅拌2小时后,向反应混合物中加入8%NaOH溶液。搅拌30分钟后,分离各相,将有机相用水洗涤(2x),得到含有43.4g产物(12)的二氯甲烷溶液。
HPLC纯度:94.1%
化合物(12)的结晶
在大气压下用乙酸乙酯对(12)的粗二氯甲烷溶液进行溶剂变换,并且通过播种晶种从乙酸乙酯中将产物热结晶。将通过冷却至环境温度得到的混悬液进一步冷却至0℃约2小时并过滤。将过滤器上的固体用1∶1(v/v)的乙酸乙酯/MTBE(甲基叔丁醚)溶剂的混合物洗涤。然后将固体在真空下干燥得到39.4g(12)。产率=85.1%(从4-氨基甲基哌啶开始)
纯度(HPLC)100%
HPLC:Zorbax Eclipse XDB-CN柱,3.5μm,150x4.6mm,流动相:预配制的KH2PO4 20mM,pH 7/CH3CN:62/38。流速:1ml/min,检测器:UV,λ=214nm,进样体积:20μL,温度:25℃;RT(12)=13.8分钟
1 H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ(ppm)1.02-1.79(m,12H),1.31(s,9H),2.07(d.2H),2.74-2.78(m,2H),2.88-2.96(m,3H),3.22-3.33(m,3H),3.80-3.83(m,2H),4.01-4.20(m,1H),6.88(dd,1H),7.18-7.26(m,5H),7.82(宽单峰,1H).
实施例3.(R)-1-氧代-3-苯基-1-(哌啶-4-基甲基胺)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(17)
将4-氨基甲基哌啶(2)(6.365g)溶解在四氢呋喃中。将得到的溶液冷却到-5℃至0℃,在搅拌下在约2.5小时中分次加入含有10g Boc-D-Phe-OSu的溶液。在加入完后30分钟,当已证实Boc-D-Phe-OSu消失时,将温度升至环境温度并加入甲苯,用10%Na2CO3水溶液洗涤(2x)。
然后进行溶剂变换:在低压下,蒸发部分的甲苯,加入环己烷(至甲苯∶环己烷比例为2∶3),并将混合物在0℃冷却2小时。将得到的混悬液过滤并用环己烷洗涤,并将固体真空、45℃下加热器干燥,得到9.18g的化合物(17)。产率92.0%
HPLC纯度:95.2%
1 H-NMR(DMSO-d6,200MHz):δ(ppm)0.84-0.98(m,2H),1.24(bs,1H,NH),1.30(s,9H,),1.35-1.55(m,3H),2.28-2.41(m,2H),2.70-2.78(dd,1H),2.80-3.00(m,5H),4.07-4.17(m,1H),6.88(d,1H),7.1-7.3(m,5H),7.82(brt,1H)
MS:m/z:191(M+H)+
实施例4.(2-苯基-1-(R)-((1-(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(12)(方法B)
在微小的氮气流下,将化合物(17)(8.50g)溶解在二氯甲烷中,并在环境温度、搅拌下将3.10g的4-甲酰基四氢吡喃加入得到的溶液中。大约15分钟后,分次加入6.21g的三乙酰氧基硼氢化钠。
将混合物在环境温度下搅拌过夜;然后在环境温度下向反应混合物中加入4M NaOH溶液。搅拌大约20分钟后,将有机相分离并用水洗涤(2x)。然后在大气压下用乙酸乙酯进行溶剂变换,将溶液用晶体化合物(12)播种晶种,并逐渐冷却过夜。在0℃冷却2小时后,将混悬液过滤并用环己烷洗涤。干燥固体,得到9.55g的化合物(12)。产率88.4%;
HPLC纯度:99.1%
1 H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ(ppm)1.02-1.79(m,12H),1.31(s,9H),2.07(d.2H),2.74-2.78(m,2H),2.88-2.96(m,3H),3.22-3.33(m,3H),3.80-3.83(m,2H),4.01-4.20(m,1H),6.88(dd,1H),7.18-7.26(m,5H),7.82(宽单峰,1H).
实施例5.(2-苯基-1-(R)-((1-(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯)(12)(方法C)
将10g Boc-D-Phe-OH、4.6ml N-甲基吗啉和80ml二氯甲烷的溶液冷却到-5℃至0℃,并以使内部温度不超过5℃的速度向其滴加5.4mL氯甲酸异丁酯的20mL DCM溶液。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时。然后以使内部温度不超过5℃的速度加入8.7g化合物(11)的20mL二氯甲烷溶液。将得到的溶液在0℃放置搅拌约1h,并在环境温度下搅拌约2h。
向反应混合物中加入100mL的1M NaOH,并在搅拌后将两相分离。将有机相用H2O洗涤(2x),并在用乙酸乙酯进行低压溶剂变换后,分离化合物(12)并从乙酸乙酯中结晶纯化,得到14.44g的白色固体。产率84%。
HPLC纯度:98%.
实施例6.(2-苯基-1-(R)-((1-(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(12)(方法D)
将由10g Boc-D-Phe-OH、40ml二氯甲烷和4.6ml N-甲基吗啉构成的溶液以使内部温度不超过5℃的速度缓慢地滴加到冷却至0℃的5.4ml氯甲酸异丁酯的60ml二氯甲烷溶液中。将得到的混合物保持在0℃搅拌1小时。将8.0g(11)的20ml二氯甲烷的溶液以使温度不超过5℃的速度滴加到反应混合物中。将溶液保持在0℃搅拌1小时,并在环境温度下搅拌5小时。在过程控制后,向混合物中加入100ml的1M NaOH。分离两相,将有机相用水洗涤(2x),并在用乙酸乙酯进行低压溶剂变换后,化合物(12)从乙酸乙酯中结晶,得到14.29g的白色固体。产率83%。
HPLC纯度98%.
实施例7.(2-苯基-1-(R)-((1-(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(12)(方法E)
将由10g的Boc-D-Phe-OH、40ml的四氢呋喃和4.6ml的N-甲基吗啉构成的溶液以使内部温度不超过5℃的速度缓慢滴加到冷却至0℃的5.4ml氯甲酸异丁酯的60ml四氢呋喃溶液中。将得到的混合物保持在0℃搅拌0.5小时。然后将8.0g(11)的20ml四氢呋喃溶液以使温度不超过5℃的速度滴加到反应混合物中。将溶液保持在0℃搅拌1小时,并在环境温度下搅拌5小时。向混合物中加入100ml的1M NaOH,并在低压下蒸发四氢呋喃。将残留物用二氯甲烷和水溶取;将有机相用水洗涤(2x),并在低压用乙酸乙酯进行溶剂变换后,化合物(12)从乙酸乙酯中结晶,得到15g的白色固体。产率87%。
HPLC纯度97%.
实施例8.(2-苯基-1-(R)-((1-(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯)(12)(方法F)
将6.7g的羰基二咪唑加入到冷却至0℃的10g Boc-D-Phe-OH的80ml二氯甲烷溶液中。将得到的溶液保持在0℃搅拌1小时。然后将8.0g(11)的20ml二氯甲烷溶液以使温度不超过5℃的速度滴加到反应混合物中。将溶液保持在0℃搅拌1小时,并在环境温度下搅拌2小时。向混合物中加入100ml 1M NaOH,将两相分离,将有机相用水洗涤(2x),并用乙酸乙酯进行低压溶剂变换后,化合物(12)从乙酸乙酯中结晶,得到14.64g的白色固体。产率85%。
HPLC纯度98%。
实施例9.(2-苯基-1-(R)-((1-(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯)(12)(方法G)
将6.7g的羰基二咪唑加入到冷却至0℃的10g Boc-D-Phe-OH的80ml四氢呋喃溶液中。将得到的溶液保持在0℃搅拌1小时。将8.0g(11)的20ml四氢呋喃溶液以使温度不超过5℃的速度滴加到反应混合物中。将溶液保持在0℃搅拌1小时,并在环境温度下搅拌1小时。向混合物中加入100ml的1M NaOH,并在低压下蒸发四氢呋喃。向残留物中加入二氯甲烷和水;将两相分离,将有机相用水洗涤(2x),并在用乙酸乙酯进行低压溶剂变换后,化合物(12)从乙酸乙酯中结晶,得到14.73g的白色固体。产率85%。
HPLC纯度96%。
实施例10.(2-(R)-氨基-3-苯基-N-(1(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基)-丙酰胺(4)
将35g产物(12)加入到110ml的二氯甲烷中,并向得到的混悬液中分次加入155ml的预冷的3M HCl。将两相混合物搅拌过夜。收集水相并进一步用二氯甲烷洗涤。然后向水相中加入二氯甲烷(65ml),并冷却至约0℃后,分次加入65g的32%NaOH,将温度保持在20℃以下。将分离的水相进一步用二氯甲烷萃取(2x),并将合并的有机相用水洗涤(2x)。
然后将有机相在大气压下用环己烷溶剂变换至约250ml体积。然后将35ml热乙酸乙酯加入到环己烷溶液中,在播种晶种后,将温度逐渐降至环境温度。
然后将混悬液保持在0℃搅拌2小时,并过滤。将固体用预冷却的1∶6(v/v)的乙酸乙酯/环己烷溶剂混合物洗涤并干燥,得到26g的晶体(4)。产率=94.7%。
HPLC纯度=100%。
HPLC:柱:Zorbax Eclipse XDB-CN,3.5μm,150x4.6mm,流动相:预配制的KH2PO4 20mM,pH 7/CH3CN:62/38.流速:0.8ml/min,检测器:UV,λ=214nm,进样体积:20μl,温度:25℃;RT(12)=8分钟。
1 H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.92-1.78(m,14H),2.06(d,2H),2.56-3.01(m,6H),3.20-3.39(m,3H),3.77-3.84(m,2H),7.13-7.29(m,5H),7.78(bt,1H).
TLC:硅胶板,洗脱液:二氯甲烷/2M NH3的MeOH溶液,9∶1(v/v),碘蒸气斑检测。Rf(12)=0.4
[α]D=+31°(C=1%,丙酮)
熔点:98-100℃(Kofler)
实施例11.1-[(6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸(16)
将100g前体(1)热溶解在无水甲苯中,并在惰性气氛下加入0.4ml的N,N-二甲基甲酰胺。然后将得到的混合物冷却至环境温度,并以温度不超过30℃的速度滴加72.6g草酰氯。
然后将反应混合物在环境温度下至少搅拌2小时并再浓缩,用新鲜的甲苯稀释并再次浓缩,得到化合物(1)的酰氯的甲苯溶液。
在第二个烧瓶中,将73.4g的环亮氨酸混悬在无水甲苯中。并以使温度不超过30℃的速度缓慢加入219g的双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)。在环境温度下30分钟后,将反应混合物冷却至0℃并加入化合物(1)的酰氯的甲苯溶液。然后将反应混合物保持在环境温度下搅拌至少5小时,然后冷却至0℃,并以使内部温度不超过30℃的速度缓慢加入1.6升的NaOH稀溶液(含有121g NaOH)。将双相混合物在环境温度下搅拌30分钟。将富有的水相用甲苯洗涤(3x)并冷却至0℃,并以使温度不超过20℃的速度缓慢加入0.46升的6N HCl。将形成的混悬液在环境温度下搅拌至少15小时并在0℃下搅拌1小时,然后离心并用水(3x)和异丙醇洗涤。干燥后以白色固体形式得到146g化合物(16)。产率:93%。
HPLC纯度:95.2%
1 H-NMR(CDCl3,200MHz):δ(ppm)1.65-1.80(m,4H),2.0-2.2(m,4H),2.42(s,3H),7.25(d,1H),7.75-7.85(m,2H),8.12(s,1H),8.70(s,1H),12-13.5(宽单峰,1H).
MS(ESI,阳离子)),m/z:326[M+Na]+,304[M+H]+,258,175
熔点:214-217℃(Kofler)
实施例12.2-(6-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮(3)(方法A)
将化合物(16)(58g)溶解在四氢呋喃(575ml)中,并加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(39.8g)、乙腈(575ml)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(26.8g)。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时,用乙腈进行溶剂变换,至约330-380ml的终体积。将得到的混悬液在0℃搅拌3小时并离心,并将固体用100ml的乙腈洗涤以白色固体形式得到51g的化合物(3)。产率94.4%。
化合物(3)的结晶
将如此得到的化合物(3)(51g)混悬在乙酸乙酯中,并将混合物加热至55℃;在低压下蒸发部分溶剂至残留体积约160ml。将混悬液冷却至0℃,保持1小时并离心。然后将混悬液用乙酸乙酯洗涤并在真空、40℃下干燥,得到白色固体形式的化合物(3)。产率:87%。
HPLC纯度=99.96%。
HPLC:Symmetry,C18,3.5μm,100x4.6mm,流动相A=CH3CN,流动相B=10mM K2HPO4pH=6。然后用下面的方案进行梯度洗脱:
时间(min) | %ACN | %H2O |
0 | 30 | 70 |
20 | 80 | 20 |
24 | 80 | 20 |
25 | 30 | 70 |
30 | 30 | 70 |
流速:1ml/min,检测器:UV,λ=280nm,进样体积:20μl,温度:30℃,RT(3)=19分钟
熔点:161-163℃(Kofler)
实施例13.2-(6-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮(3)(方法B)
将9.0g的化合物(16)混悬在烧瓶中的117ml二氯甲烷中,并加入4.95ml的三乙胺;将如此得到的溶液冷却至约0℃,并缓慢加入5.81ml的氯甲酸异丁酯。在0℃下搅拌30分钟后,使反应混合物回到环境温度并用25ml的0.5M HCl、25ml饱和的NaHCO3和25ml水洗涤。将有机溶液在低压下蒸发直至干燥,以白色固体形式得到8.07g的(3)。产率95.4%。
HPLC纯度:99.4%
实施例14.2-(6-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮(3)(方法C)
将10.0g化合物(16)混悬在100ml的无水乙醇中;将得到的混悬液冷却至0℃,以使内部温度不超过5℃的速度加入6.0ml三乙胺和5.2ml氯甲酸异丁酯。1.5小时后,过滤混悬液并用无水乙醇(2x)洗涤固体并干燥,得到8.36g的白色结晶固体形式的化合物(3)。产率:88.9%。
HPLC纯度:98.9%。
实施例15:6-甲基-苯并(b)噻吩-2-甲酸(1)(方法A)
在惰性气氛下,将8.5g湿的5%钯炭(50%水)加入到11.33g 3-氯-6-甲基-苯并(b)噻吩-2-甲酸(18)、135ml N,N-二甲基甲酰胺、15ml 3.3MNaOH和40ml甲醇/水9/1的混合物中。反复进行真空氢气循环后,将混悬液保持在氢气气氛、环境温度下搅拌20-24小时。然后使混合物惰性化并通过硅藻土垫过滤,并将催化剂用150ml的甲醇洗涤。将滤液蒸发至干;加入500ml的水和40ml的1N HCl,并将溶液搅拌1小时。将混悬液过滤并将固体用200ml的水洗涤并干燥。干燥后,以白色固体形式得到8.71g化合物(1);产率=90.6%。HPLC纯度=99.3%。
MS m/z:191(M-H)-
1 H-NMR(DMSO-d6,600MHz):δ(ppm)13.35(宽单峰,1H),8.04(s,1H),7.88(d,1H,J=8.2),7.84(s,1H),7.30(dd,1H,J=1.0Hz,J=8.2Hz).
实施例16.6-甲基-苯并(b)噻吩-2-甲酸(1)(方法B)
在惰性气氛下,将0.745g湿的5%钯炭(50%水)的5ml甲醇混悬液加入到在17.5ml四氢呋喃中的1.133g 3-氯-6-甲基-苯并(b)噻吩-2-甲酸(18)、5ml 1N NaOH和17.5ml甲醇的混合物中。然后将混悬液在氢气气氛、环境温度下搅拌18-20小时。使混合物惰性化并通过硅藻土垫过滤,并将催化剂用30ml的甲醇洗涤。在低压下将滤液蒸发至干,并将30ml的1N HCl和150ml的乙酸乙酯加入到残留物中。将有机相用盐水(2x)洗涤并蒸发至干。以白色固体形式得到0.927g的化合物(1);HPLC纯度=97%,产率=96.4%。
实施例17.6-甲基-苯并(b)噻吩-2-甲酸(1)(方法C)(MeOH/水和甲酸铵)
在惰性气氛下,将湿的5%钯炭(50%水)(1.065g)和甲酸铵(2.52g)的甲醇(30ml)混悬液搅拌20分钟;然后加入2.52g甲酸铵的5ml水溶液及由2.26g的3-氯-6-甲基-苯并(b)噻吩-2-甲酸(18)、70ml的甲醇和10ml的1N NaOH构成的溶液。在惰性气氛下,将混合物回流搅拌15小时。然后加入0.425g的Pd/C(5%湿的),并将反应混合物再保持回流24小时。然后将混合物冷却,用甲醇稀释,通过硅藻土垫过滤,并将催化剂用另外的甲醇洗涤。在低压下蒸发滤液至干并将残留物用70ml的1N HCl和250ml的乙酸乙酯处理。将有机相用盐水(3x)洗涤并蒸发至干,以白色固体形式得到1.82g化合物(1);HPLC纯度=98.2%,产率=94.7%。
实施例18.艾波度坦(方法A)
在惰性气氛下,将4.43g的(3)、5.64g的(4)和60ml的乙酸乙酯引入到250ml烧瓶中;然后将得到的混悬液加热并回流15小时。然后将混悬液过滤并将固体用乙酸乙酯(2x)洗涤,并干燥,以白色固体形式得到19.81g的艾波度坦。
校正产率:98%
HPLC纯度:99.7%
1 H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ(ppm)0.99-1.15(m,4H),1.30-1.44(m,1H),1.44-1.84(m,13H),1.85-1.95(m,1H)1.85-1.95(m,1H),1.97-2.08(d,2H,J=7.2Hz),2.24(dt,1H,J=13.2e 8Hz),2.46(s,3H),2.65-2.77(d,2H,J=10.8Hz),2.85(dd,1H,J=14.0e 10.8Hz),2.91-3.01(m,2H),3.19(dd,1H,J=14.0e 4.0Hz),3.22-3.31(m,2H),3.81(d,2H,J=10.8Hz),4.41-4.51(m,1H),7.08-7.25(m,5H),7.29(d,1H,J=8.4Hz),7.48(t,1H,J=5.6Hz),7.82(s,1H),7.84-7.90(m,2H),8.24(s,1H),8.82(s,1H).
HPLC:Symmetry,C18,3.5μm,100x4.6mm,流动相A=CH3CN,流动相B=K2HPO4 20mM pH=2.2/CH3CN 65/35。用下面的方案进行梯度洗脱:
时间(min) | %A | %B |
0 | 0 | 100 |
7 | 0 | 100 |
20 | 77 | 23 |
25 | 77 | 23 |
26 | 0 | 100 |
30 | 0 | 100 |
流速:1ml/min,检测器:UV,λ=220nm,进样体积:20μl,温度:30℃,RT(艾波度坦)=5分钟
熔点:193-195℃(Kofler)
MS(m/z):645(MH+,100%),360(20%),286(10%)
单晶X-射线:参见Altamura等人,Acta Crystallographica SectionB,2006,62,889-896。
实施例19.艾波度坦(方法B)
将14.3g的(16)、57ml的N,N-二甲基甲酰胺、4.45ml的DIPEA和9.9g的EDAC引入100ml烧瓶中。将混合物在环境温度下搅拌18小时;然后再向烧瓶中加入16.8g的(4)和4.05ml的DIPEA,并将得到的混合物在环境温度下搅拌21小时。
将反应混合物滴加到冷却至约10℃的0.5M NaOH溶液中。将得到的混悬液在约10℃搅拌3小时,然后过滤并将固体用水洗涤。
然后将固体用水破碎并再过滤,用水洗涤并干燥。得到27.1g白色固体形式的粗艾波度坦;产率=90.1%,HPLC纯度=98%。
艾波度坦的结晶
在约70℃下,将27g的艾波度坦溶解在无水乙醇中,并浓缩溶液。将混悬液在环境温度下搅拌约3小时并在0℃下搅拌约15小时,并过滤;将固体用乙醇/甲基-叔丁醚混合物=1/3洗涤。然后将固体在40℃、真空下干燥至恒重,得到25.1g的艾波度坦。结晶收率:93%。
产物与在实施例18中描述的特征相符,它的HPLC纯度为99.85%。
实施例20.艾波度坦(方法C)
将3.0g的化合物(16)混悬在100ml烧瓶中的39ml二氯甲烷中,并加入1.50ml的三乙胺;将如此得到的溶液冷却至约0℃,并加入1.45ml的氯甲酸异丁酯。在0℃搅拌30分钟后,观察到生成化合物(3),其HPLC纯度超过99%。然后将反应混合物恢复到环境温度并用0.5M HCl(2x)和水(2x)洗涤。然后在大气压下用乙酸乙酯进行溶剂变换,至残留体积约为40ml;加入3.56g的化合物(4),并将混合物加热回流9小时,并在55℃过夜。然后将混悬液冷却至环境温度并过滤;将得到的固体用乙酸乙酯(2x)洗涤,并在40℃、真空下用加热炉干燥,得到4.60g艾波度坦,即产率为72%。产物与在实施例18中描述的特征相符,其HPLC纯度为99.9%。
Claims (7)
1.制备化合物艾波度坦的方法,
该方法包括:
a)通过下列步骤制备中间体(12):
a’)用三氟乙酸乙酯保护4-氨基甲基-哌啶(2)的伯胺,
随后用4-甲酰基-四氢吡喃和硼烷还原胺化保护的4-氨基甲基-哌啶,然后在碱性介质中脱保护,得到中间体二胺(11),
b’)使二胺(11)与Boc-D-Phe反应,得到中间体(12);
或者通过下列步骤制备中间体(12)
a”)使4-氨基甲基-哌啶(2)
和Boc-D-Phe(OSu)反应,得到中间体(17),
b”)用4-甲酰基-四氢吡喃和硼烷还原胺化(17),得到中间体(12),
b)将中间体(12)脱保护,得到(4)
c)使(4)与化合物(3)反应
从而获得终产物。
2.根据权利要求1的方法,其中步骤c)中的化合物(3)和(4)之间的反应在作为溶剂的AcOEt中进行10至30小时。
3.根据权利要求1的方法,其中在步骤a’)和b”)的还原胺化中使用硼烷Na(AcO)3BH。
4.根据权利要求1的方法,其进一步包括在乙醇中结晶艾波度坦。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI2009A000897A IT1394304B1 (it) | 2009-05-21 | 2009-05-21 | Processo per la preparazione di ibodutant (men15596) e relativi intermedi |
ITMI2009A000897 | 2009-05-21 | ||
PCT/EP2010/002884 WO2010133306A1 (en) | 2009-05-21 | 2010-05-11 | Process for the preparation of ibodutant (men15596) and related intermediates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102428081A true CN102428081A (zh) | 2012-04-25 |
CN102428081B CN102428081B (zh) | 2014-09-17 |
Family
ID=41264221
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201080021722.5A Expired - Fee Related CN102428081B (zh) | 2009-05-21 | 2010-05-11 | 艾波度坦(men15596)和相关中间体的制备方法 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8431684B2 (zh) |
EP (1) | EP2432778B1 (zh) |
JP (1) | JP5645926B2 (zh) |
KR (1) | KR101695346B1 (zh) |
CN (1) | CN102428081B (zh) |
AR (1) | AR076785A1 (zh) |
AU (1) | AU2010251514B2 (zh) |
BR (1) | BRPI1013073A2 (zh) |
CA (1) | CA2762625A1 (zh) |
CY (1) | CY1114079T1 (zh) |
DK (1) | DK2432778T3 (zh) |
EA (1) | EA019777B1 (zh) |
EG (1) | EG27000A (zh) |
ES (1) | ES2409705T3 (zh) |
HK (1) | HK1169828A1 (zh) |
HR (1) | HRP20130380T1 (zh) |
IL (1) | IL216400A (zh) |
IT (1) | IT1394304B1 (zh) |
MA (1) | MA33375B1 (zh) |
MX (1) | MX2011012317A (zh) |
NZ (1) | NZ596523A (zh) |
PL (1) | PL2432778T3 (zh) |
PT (1) | PT2432778E (zh) |
SG (1) | SG176171A1 (zh) |
SI (1) | SI2432778T1 (zh) |
TW (1) | TWI424996B (zh) |
UA (1) | UA105523C2 (zh) |
WO (1) | WO2010133306A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201108483B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1578786A (zh) * | 2001-10-29 | 2005-02-09 | 梅尔西药品生物化学研究公司 | 具有nk-2拮抗活性的线性碱性化合物及其制剂 |
WO2006045820A1 (en) * | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Laboratori Guidotti S.P.A. | Pharmaceutical compositions based on nk2 antagonists for pediatric use |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2007205578B2 (en) * | 2006-01-11 | 2012-06-28 | Seikagaku Corporation | Cycloalkylcarbonylamino acid ester derivative and process for producing the same |
-
2009
- 2009-05-21 IT ITMI2009A000897A patent/IT1394304B1/it active
-
2010
- 2010-05-11 EA EA201190267A patent/EA019777B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-05-11 ES ES10721687T patent/ES2409705T3/es active Active
- 2010-05-11 JP JP2012511171A patent/JP5645926B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-11 AU AU2010251514A patent/AU2010251514B2/en not_active Ceased
- 2010-05-11 WO PCT/EP2010/002884 patent/WO2010133306A1/en active Application Filing
- 2010-05-11 SI SI201030192T patent/SI2432778T1/sl unknown
- 2010-05-11 KR KR1020117027585A patent/KR101695346B1/ko active IP Right Grant
- 2010-05-11 PL PL10721687T patent/PL2432778T3/pl unknown
- 2010-05-11 SG SG2011085545A patent/SG176171A1/en unknown
- 2010-05-11 NZ NZ596523A patent/NZ596523A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-05-11 BR BRPI1013073A patent/BRPI1013073A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-05-11 US US13/321,501 patent/US8431684B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-11 CA CA2762625A patent/CA2762625A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-11 UA UAA201113614A patent/UA105523C2/uk unknown
- 2010-05-11 PT PT107216871T patent/PT2432778E/pt unknown
- 2010-05-11 CN CN201080021722.5A patent/CN102428081B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-11 MX MX2011012317A patent/MX2011012317A/es active IP Right Grant
- 2010-05-11 DK DK10721687.1T patent/DK2432778T3/da active
- 2010-05-11 MA MA34472A patent/MA33375B1/fr unknown
- 2010-05-11 EP EP10721687A patent/EP2432778B1/en active Active
- 2010-05-20 TW TW099116060A patent/TWI424996B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-05-20 AR ARP100101759A patent/AR076785A1/es unknown
-
2011
- 2011-11-17 EG EG2011111951A patent/EG27000A/xx active
- 2011-11-17 IL IL216400A patent/IL216400A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-11-18 ZA ZA2011/08483A patent/ZA201108483B/en unknown
-
2012
- 2012-10-24 HK HK12110578.5A patent/HK1169828A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-05-02 HR HRP20130380AT patent/HRP20130380T1/hr unknown
- 2013-05-16 CY CY20131100392T patent/CY1114079T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1578786A (zh) * | 2001-10-29 | 2005-02-09 | 梅尔西药品生物化学研究公司 | 具有nk-2拮抗活性的线性碱性化合物及其制剂 |
WO2006045820A1 (en) * | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Laboratori Guidotti S.P.A. | Pharmaceutical compositions based on nk2 antagonists for pediatric use |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
ALESSANDRO SISTO,等: "α,α-Cyclic aminoacids as useful scaffolds for the preparation of hNK2 receptor antagonists", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
ARMIDA DI FENZA,等: "Caco-2 cell permeability modelling: a neural network coupled genetic algorithm approach", 《J COMPUT AIDED MOL DES》 * |
CECILIA CIALDAI,等: "MEN15596, a novel nonpeptide tachykinin NK2 receptor antagonist", 《EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY》 * |
MARINA PORCELLONI,等: "a,a-Cyclopentaneglycine Dipeptides Capped with Biaryls as Tachykinin NK2 Receptor Antagonists", 《CHEM MED CHEM》 * |
VALENTINA FEDI,等: "Discovery of a New Series of Potent and Selective Linear Tachykinin NK2 Receptor Antagonists", 《J. MED. CHEM》 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20060069260A1 (en) | Preparation of N-aryl pyridones | |
WO2019075976A1 (zh) | 一种制备盐酸罗沙替丁醋酸酯及中间体的方法 | |
NO141898B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-kinazolin | |
EP2027083A1 (en) | Method of preparing chiral cyclic beta-aminocarboxamides | |
EP1559714B1 (en) | Process for the preparation of 2-alkyl-3-aminothiophene derivatives and 3-aminothiophene derivatives | |
HU223578B1 (hu) | Eljárás fibrinogénreceptor-antagonista hatású 0-[4-(4-heterociklusos)-alkil]-tirozin-származékok előállítására | |
CN103254183B (zh) | 阿法替尼的制备方法 | |
CN102428081B (zh) | 艾波度坦(men15596)和相关中间体的制备方法 | |
KR101968889B1 (ko) | 아픽사반을 제조하는 개선된 공정 | |
CN101405267A (zh) | 制备1-卤代-2,7-萘啶基衍生物的方法 | |
CN1356996A (zh) | 苯并呋喃衍生物 | |
CN104829470A (zh) | 一组合成伊伐布雷定的中间体化合物及其应用 | |
DK3077355T3 (en) | NEW PROCEDURE FOR SYNTHESIS OF 7-METHOXY-NAPTHALEN-1-CARBALDEHYDE AND ITS USE IN THE SYNTHESIS OF AGOMELATIN | |
CN116375703A (zh) | 一种阿哌沙班的合成工艺 | |
FI107255B (fi) | O-[4-(4-pyridyyli)butyyli]-N-butyylisulfonyyli-(L)-tyrosiini, menetelmä sen valmistamiseksi ja sen käyttö vastaavan O-[4-(4-piperidinyyli)butyyli]johdannaisen valmistamiseksi | |
CN117088830A (zh) | 一种2-氨基-2-(呋喃-3-基)乙酸类化合物的合成方法 | |
CN117903003A (zh) | 一种Fmoc-L-3-(叔丁基乙炔)丙氨酸的合成方法 | |
HU194160B (en) | Process for producing 9-carbamoyl-fluorene derivatives | |
NO151323B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt n-(2-tienyl)-2-okso-2,3-dihydro-benzo(b)tiofen-3-karboksamid | |
CA2319424A1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
JPH0442394B2 (zh) | ||
CZ20002962A3 (cs) | Způsob a meziprodukty, použitelné k přípravě antifolátů |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1169828 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1169828 Country of ref document: HK |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140917 Termination date: 20170511 |