NO141898B - Fremgangsmaate for fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-kinazolin - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører en ny kjemisk fremgangsmåte for fremstilling av en kjent kjemisk forbindelse som er verdifull på grunn av sin evne til å nedsette blodtrykket i hypertensive pattedyr. Denne forbindelse er 6,7-dimetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-piperazin-l-yl)kinazolin, hvis anvendelse er omtalt i US-patent 3.511.836.

US-patent 3.511.836 åpenbarer flere fremgangsmåter for fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-substituert piperazin-l-yl) -kinazoliner . De kan f.eks., i henhold til nevnte patentskrift, fremstilles ved omsetning av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-klorkinazolin med et passende 1-monosubstituert piperazin, eller alternativt ved omsetning av enten 4,5-dimetoksy-2-amino-benzonitril eller 4,5-dimetoksy-2-aminobenzamidin med et passende l-amidino-4-substituert piperazin. I nederlandsk patent 7.206.067 er det omtalt en fremgangsmåte som omfatter å omsette visse o-amino-benzonitriler med cyanamider for å frem-stille 2,4-diaminokinazolin-derivater.

I henhold til oppfinnelsen er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formelen

eller et salt derav,

som omfatter å omsette en forbindelse med formelen eller et salt derav, med en forbindelse med formelen

eller et salt derav, hvor R <3>er alkyl med 1-4 karbonatomer,

i et reaksjonsinert, organisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur fra 50 til 180°C.

Foretrukne eksempler på R 3 er alkylgrupper som tilsvarer alkylandelen av lett tilgjengelige alkanoler, slik som f.eks. metanol, etanol og isopropanol. Prazosin (6,7-dimetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-piperazin-l-yl]-kinazolin) er nylig blitt omtalt som terapeutisk nyttig for mennesker (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10, 408 (1970)).

Som før angitt, fremstilles en forbindelse med formel I ved omsetning av en forbindelse med formel II eller et salt derav, med en forbindelse med formel III eller et salt derav. Omsetningen blir utført ved å oppvarme utgangsmaterialene sammen i et passende reaksjonsinert, organisk oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en basisk katalysator. Et passende oppløsningsmiddel er et som vil tjene til å løse opp minst én av reaktantene, og som ikke på ugustig måte vil påvirke noen av utgangsmaterialene eller produktet. Eksempler på slike opp-løsningsmidler er lavere alkanoler så som metanol, etanol, isopropanol og butanol, etere så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og 1,2-dimetoksyetan, aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen, tertiære amider så som N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidon, dimetyl-sulfoksyd og pyridin. Omsetningen kan utføres over et vidt temperaturområde, men det anvendes vanligvis temperaturer i området fra 50 til 180°C, og fra 80 til 130°C er et spesielt bekvemt temperaturområde. Den omsetningstid som behøves for nærværende fremgangsmåte, varierer i henhold til flere faktorer, slik som f.eks. reaksjonstemperaturen, reaktiviteten til utgangsreagensene og konsentrasjonen til reaktantene. Som det vil forstås av dyktige kjemikere, behøves det lengre perioder ved lavere temperaturer mens omsetningen fullføres på kortere tid ved høyere temperaturer. I alle tilfeller blir det vanligvis anvendt omsetningstider på flere timer, f.eks. fra 2 til 24 timer.

Selv om utgangsreagensene vanligvis blir bragt i kontakt med hverandre i ekvimolare forhold, så er dette ikke vesentlig for en vellykket omsetning og et overskudd av hvilket som helst reagens kan være til stede.

Kinazolin-derivåtet med formel I som er fremstilt ved fremgangsmåten, blir utvunnet fra reaksjonsmediet ved metoder som er vel kjent i industrien. Dersom f.eks. produktet utfelles under forløpet av omsetningen, kan det ganske enkelt utvinnes ved filtrering. Når produktet ikke utfelles spontant, kan det ofte, alternativt, påvirkes til å utfelles ved slutten av omsetningen ved å fortynne reaksjonsmediet med et ikke-oppløsningsmiddel så som heksan eller vann. En ytterligere metode til produktutvinning innebærer å fjerne oppløsningsmidlene ved inndampning, efterfulgt av fordeling av det således erholdte urensede produkt mellom vann og et med vann ikke blandbart organisk oppløsningsmiddel. Efter separering av de to faser, blir den produktholdige fase inndampet for å gi produktet.

Som det vil innsees av fagkjemikere, har forbindelsene med formel III basiske egenskaper, og de vil danne syreaddisjonssalter. De vil f.eks. danne syreaddisjonssalter med slike syrer som halogenhydrogensyrer, f.eks. klorhydrogen og bromhydrogen, sulfonsyrer, f.eks. metansulfonsyre, benzensulfon-syre og p-toluensulfonsyre, og visse alkansyrer, f. eks. trifluoreddiksyre og trikloreddiksyre. Dessuten kan syre-addis jonssaltene av nevnte forbindelser med formlene II og III med hell tjene som utgangsreagenser ved fremgangsmåten for fremstilling av kinazolin-forbindelsen med formel I. Således kan ved omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III, den ene eller begge utgangsreagensene anvendes i form av dens frie base eller dens syreaddisjonssalt, og således med hell føre til dannelse av den tilsvarende forbindelse med formel I.

Men med hensyn til å oppnå en raskere omsetning mellom en forbindelse med formel II og en forbindelse med formel III,

og også med hensyn til å erholde et godt produktutbytte, er det ønskelig å utføre omsetningen i nærvær av en basisk katalysator. I dette tilfelle er det vanlig å utføre omsetningen i nærvær av fra 0,5 molar-ekvivalenter til 5 molar-ekvivalenter av en basisk katalysator, og fortrinnsvis i nærvær av en molar-ekvivalent med basisk katalysator. Men noen ganger blir det anvendt enda større mengder katalysator, f.eks. opptil 10 molar-ekvivalenter. Som det vil forstås av en fagmann i industrien, blir det,

dersom ett av utgangsreagensene blir anvendt i form av dets syreaddisjonssalt, forbrukt en molar-ekvivalent av tilsatt basisk katalysator til å nøytralisere nevnte syreaddisjonssalt. Det er følgelig i dette tilfelle ønskelig å tilsette til reaksjonsmediet minst to molar-ekvivalenter med basisk katalysator for å ha en molar-ekvivalent med basisk middel tilgjengelig for å katalysere omsetningen. Når begge utgangsreagensene blir anvendt i form av deres syreaddisjonssalter, er det analogt ønskelig å tilsette til reaksjonsmediet minst 3 molar-ekvivalenter basisk katalysator.

En stor mangfoldighet av basiske katalysatorer kan anvendes ved foreliggende fremgangsmåte, slik som organiske tertiære aminer så som f.eks. trietylamin, tributylamin, N,N-dimetylanilin, N-metylmorfolin, pyridin og kinolin, metall-hydrider så som f.eks. natriumhydrid, kalsiumhydrid og kaliumhydrid, metall-alkoksyder så som natriummetoksyd, kalium-metoksyd og natriumetoksyd, metallalkyler så som f.eks. metyl-litium og fenyllitium, og metallsalter av aminer så som f.eks. litiumisopropylamid.

Det vil innsees at ikke alle de ovenfor angitte

forhold er like effektive og beleilige i alle tilfeller ved omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III. Således vil fagkjemikeren gjøre et valg av passende reaksjonsforhold i hvert tilfelle, basert på slike faktorer som stabiliteten og reaktiviteten til utgangsreagensene og produktet, målestokken til den overveide omsetning, tilgjengeligheten av utgangsreagenser og hvor lett det er å isolere det spesielle produkt. Spesielt vil fagkjemikeren sikre foreneligheten mellom oppløsningsmiddel og den valgte basiske katalysator, og også sikre

at utgangsreagensene og produktene ikke blir utsatt for forhold som ville føre til at de ble spaltet.

En variasjon som i noen tilfeller blir anvendt ved ut-

førelsen av fremgangsmåten ifølge nærværende oppfinnelse, er en metode som omfatter følgende trinn: (1) å bringe utgangsreagensene,

eller syreaddisjonssalter derav, i kontakt i et oppløsningsmiddel så som slike som er skissert foran, i noen få timer, og så

(2) tilsette en passende mengde av en basisk katalysator til

den pågående omsetning, for å fullføre omdannelsen til kinazolin.

Utgangsreagenset med formel II, nemlig 2-amino-4,5-dimetoksybenzonitril, blir fremstilt fra 3,4-dimetoksybenzonitril ved nitrering fulgt av reduksjon med tinn(II)klorid, som angitt av McKee, McKee og Bost, Journal of the American Chemical Society, 68

1902 (1946) og henvisninger som er sitert deri.

Utgangsreagensene med formel III blir fremstilt først

ved omsetning av et passende 1-monosubstituert piperazin (IV)

med cyanogenbromid:

Omsetningen blir utført ved å bringe ekvimolare mengder av piperazinet og cyanogenbromid i kontakt, i henhold til den metode som er beskrevet i nederlandsk patentskrift 7.206.o67 for omsetning av cyanogenbromid med 1-(2-furoyl)piperizin.

Denne omsetning etterfølges av omsetning med en alkanol med formel R"^0H i nærvær av en sur katalysator. Denne omsetning blir vanligvis utført ved å oppløse ekvimolare mengder av cyano-utgangsforbindelsen og alkanol i et passende aprotisk oppløsnings-middel, så som f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, kloroform eller metylenklorid, og så mette oppløsningen med klorhydrogen ved 0°C. Reaksjonsblandingen blir så lagret ved en temperatur på fra 0°C til omgivelsenes temperatur i noen timer, f.eks. natten over, og så blir produktet utvunnet. I noen tilfeller utfelles hydrokloridsaltet av produktet, og det blir i disse tilfeller ganske enkelt frafiltrert. I tilfeller hvor produktet ikke utfelles, blir opp-løsningsmidlet fjernet ved inndampning og efterlater hydrokloridsaltet av produktet. Hydrokloridsaltet kan omdannes til fri base på konvensjonell måte. Annen teknikk som er kjent i industrien for omdannelse av cyanoforbindelser til iminoestere, kan også anvendes for fremstilling av de forbindelser med formel III

(f.eks. Shriner og Neumann, Chemical Reviews, 35, 354-358

(1944)) .

Det er anført utførelser av oppfinnelsen i de følgende eksempler.

Eksempel I

Til en rørt oppløsning av 1,78 g (0,01 mol) 4,5-dimetoksy-2-aminobenzonitril i 30 ml N,N-dimetylformamid blir det satt 2,88 g (0,01 mol) etyl-4-(2-furoyl)-piperazin-l-ylformimidat-hydroklorid, fulgt av 855 mg (0,02 mol) av en 56,1% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje. Reaksjonsblandingen blir rørt ved omgivelsenes temperatur i 30 minutter og blir så oppvarmet til omkring 100°C og holdt ved denne temperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til omgivelsenes temperatur, fortynnet med overskudd av vann og så ekstrahert med kloroform. Kloroform-ekstraktet blir vasket flere ganger med vann, tørket

ved anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og så inndampet til tørrhet i vakuum. Dette gir urenset 6,7-dimetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-piperazin-l-yl]-kinazolin, som blir renset videre

ved omkrystallisering fra vandig etanol.

Eksempel II

Til en rørt oppløsning av 3,56 g (0,02 mol) 4,5-dimetoksy-2-amino-benzonitril i 100 ml vannfri benzen blir det satt 20 ml (0,04 mol) av en 2 molar oppløsning av fenyllitium i 70:30 benzen:eter. Oppløsningen blir rørt ved omgivelsenes temperatur i 15 minutter og så blir det tilsatt 5,76 g (0,02 mol) etyl-4-(2-furoyl)-piperazin-l-ylformimidat-hydroklorid. Tilnærmet 20 ml oppløsningsmiddel blir avdestillert og så blir den gjen-værende reaksjonsblanding oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Hovedmengden av oppløsningsmidlet blir fjernet ved inndampning i vakuum og så blir residuet behandlet forsiktig med 200 ml vann fulgt av 200 ml kloroform. Kloroformen blir fraskilt, og den vandige fase blir på nytt ekstrahert med kloroform. De samlede organiske faser blir vasket med vann, tørret ved anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og så inndampet til tørrhet i vakuum. Dette gir urenset 6,7-dimetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-piperazin-l-yl]-kinazolin.

Eksempel III

Det blir fremstilt en oppløsning av natriumetoksyd i etanol ved å oppløse 4,6 g (0,2 mol) metallisk natrium i 400 ml vannfri etanol. Til denne oppløsning blir det så satt 17,8 g (0,1 mol) 4,5-dimetoksy-2-aminobenzonitril fulgt av 29,7 g (0,1 mol) etyl-4-furoyl-piperazin-l-ylformimidat-hydroklorid,

ved omgivelsenes temperatur. Blandingen blir rørt i 15 minutter, og blir så oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Ved slutten av denne perioden blir blandingen avkjølt til 25°C, og etanolen blir nesten fullstendig fjernet i vakuum. Det blir satt iskaldt vann til residuet og pH-verdien blir justert til omkring 6,0 ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Produktet blir frafiltrert og tørret, og det erholdes urenset 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-furoyl)-piperazin-l-yl)-kinazolin.

Eksempel IV

Til en rørt oppløsning av 1,78 g (0,01 mol) 4,5-dimetoksy-2-amino-benzonitril i 50 ml vannfri etanol blir det satt 10 ml trietylamin fulgt av 2,R8 g (0,01 mol) etyl-4-(2-furoyl)-piperazin-l-yl-formimidat-hydroklorid. Reaksjonsblandingen blir rørt ved omgivelsenes temperatur i 5 timer og så blir den oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Ved dette tidspunkt blir alt oppløsningsmiddel fjernet ved inndampning i vakuum og residuet blir utgnidd under vann. Det faste stoff blir frafiltrert og tørket, og gir urenset 6,7-dimetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-piperazin-l-yl]-kinazolin..

Eksempel V

6, 7- dimetoksy- 4- amino- 2-[ 4-( 2- furoyl)- piperazin- l- yl] kinazolin

Tørr hydrogenkloridgass bobles inn i en oppløsning av

1,232 g l-cyano-4-(2-furoyl) piperazin i 20 ml tørr metanol ved ... 0-10°C i 3 timer. Oppløsningsmidlet fjernes derefter ved av-

dampning i vakuum for å gi rått metyl-4-(2-furoyl)piperazin-l-yl-formimidat-hydroklorid.

I en separat kolbe under nitrogen oppløses 1,008 g 6-aminoveratronitril i 40 ml tørr tetrahydrofuran.. Til denne opp-løsning settes 10,1 ml av en 1,9M oppløsning av n-butyllitium i heksan ved ca. 20°C. Den resulterende blanding omrøres i 10 minutter ved 20-25°C, og derefter tilsettes en oppløsning av metyl-4-(2-furoyl)piperazin-l-yl-formimidat-hydroklorid, fremstilt ovenfor,

i et lite volum tetrahydrofuran, med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen holder seg under 25°C. Efter noen få minutter opp-

varmes reaksjonsblandingen til tilbakeløpstemperatur og holdes ved denne temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 25°C, avkjøles med 50 ml vann og ekstraheres med kloroform. Ekstraktene tørres og konsentreres derefter til en olje. Oljen kromatograferes på silikagel under anvendelse av en 100:100:20:5 benzen/aceton/maur-syre/vann blanding som elueringsmiddel. Inndampning av de passende fraksjoner gir tittelforbindelsen. Den omdannes til hydroklorid-

saltet ved å oppløse den i kloroform og tilsette hydrogenkloridgass. Dette gir 250 mg materiale med smeltepunkt på 285°C som ikke nedsettes ved blanding med autentisk 6,7-dimetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]kinazolin fremstilt som beskrevet i US-patent 3.511.836.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen: eller et salt derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formelen eller et salt derav, hvor R 3 er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, i et reaksjonsinert, organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra 50 til 180°C.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakteriser ved at omsetningen utføres i nærvær av fra 0,5 til 5,0 mol-ekvivalenter av en basisk katalysator.