Opis patentowy opublikowano: 15.12.1977 94120 MKP C07d 51/48 C07d 51/70 Int. Cl2. C07D 239/95 C07D 295/00 Iczyt^lnia' I Ur-du Poi--:- ¦»¦,..-. | hi * t ¦ Twórcawynalazku: Uprawniony z patentu: Pfizer Inc., Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania pochodnych piperazynylochinazoliny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych piperazynylochinazoliny, zwlaszcza 6,7-dwumetoksy- -4-amino-2-(4-podstawionych-piperazynylo-1)-chinozalin i 6,7,8-trójmetoksy-4-amino-2-(4-podstawionych-pipera- zynylo-1)-chinazolin, które sa znane jako srodki do obnizania cisnienia krwi przy nadcisnieniu u ssaków. Zastosowanie tych zwiazków zostalo podane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 351836 i 3669968. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3511836 podaje szereg sposobów wytwarzania 6,7-dwu: metoksy-4-amino-2-(4-podstawionych-piperazynylo-1)-chinazolin, np. zgodnie z tym opisem patentowym zwiaz¬ ki te otrzymuje sie w wyniku reakcji 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-chlorochinazoliny z odpowiednia 1-podstawiona piperazyna lub w wyniku dzialania nitrylu kwasu 4,5-dwumetoksy-2-aminobenzoesowego lub 4,5-dwumetoksy-2- -aminobenzamidyny na odpowiednio 4-podstawiona-1-amidynopiperazyne. Ten ostatni reagent jest zwiazkiem silnie alkalicznym, który trudno otrzymac w czysto zasadowej postaci, higroskopijnym i latwo reagujacym z atmosferycznym dwutlenkiem wegla. Wady tego reagenta powaznie komplikuja proces kondensacji. Podany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3669968 sposób wytwarzania 6,7,8-trój metoksy-4-amino-2-(4-podstawionych-piperazynylo-1)-chinazolJn polega na reakcji 6,7,8-trójmetoksy-4-amino-2- chlorochinazoliny z odpowiednio 1-podstawiona piperazyna, przy czym reakcje prowadzic trzeba w dwóch etapach, z których jeden polega na otrzymaniu pólproduktu zawierajacego chlor, a drugi na selektywnym podstawieniu tego pólproduktu grupa aminowa i piperazyna. W holenderskim opisie patentowym nr 7206067 podany jest sposób wytwarzania pochodnych 2,4-dwuami- nochinazoliny polegajacy na reakcji nitrylu kwasu o-aminobenzoesowego z cyjanoamidami, który wymaga stosowania silnie alkalicznego srodowiska.2 94120 Pochodne piperazynylochinazoliny maja ogólny wzór 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, a R2 oznacza grupe alkenylowa zawierajaca 3—5 atomów wegla, grupe benzoilowa, furoilowa, tienylokarbonylowa, alkoksykarbonylowa zawierajaca 2-5 atomów wegla, alkenyloksykarbonylowa zawierajaca 4—5 atomów wegla lub grupa (2-hydroksyalkoksy)-karbonylowa zawierajaca 4—5 atomów wegla. Sposób wedlug wynalazku polega na poddaniu reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w których to wzorach R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe cyjanowa lub grupe -C/=NHANH2, A oznacza grupe cyjanowa lub grupe -C/=NH/-XR3, w której X oznacza atom tlenu lub siarki, a R3 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, przy czym jezeli Q oznacza grupe cyjanowa, i to A oznacza grupe -C/=NH/-XR3. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym. Z uwagi na latwosc prowadzenia procesu i dostepnosc surowców wyjsciowych korzystne jest stosowanie zwiazków, w których Q oznacza grupe cyjanowa, a A oznacza grupe -C/=NH/-XR3. Korzystnymi zwiazkami sa te, w których R3 oznacza grupy alkilowe odpowiadajace grupie alkilowej latwo dostepnych alkanoli jak np. metanolu, etanolu lub izopropanolu. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, charakteryzujace sie wlasciwoscia obnizania cisnienia krwi, przy czym jest on szczególnie przydatny do otrzymywania dwóch cennych zwiazków z tej grupy, a mianowicie, 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoilo)-pi¬ perazyny Io-1 J-chinazolmy i 6,7,8-trójmetoksy-4-amino-2-[4-(2-hydroksy-2-metylopropylo-1 -oksykarbonylo)-pipe¬ razynylo-1 J-chinazoliny, znanych pod nazwami handlowymi prazosin i triamazosin. 6,7,8-trójmetyloksy-4-amino-2- [2-metylopropen-2-yloksykarbonylo)-piperazynylo-1]-chinazolina jest cennym surowcem wyjsciowym do otrzy¬ mywania trimazosinu (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3669968). Prazosin i trimazosin jak podano ostatnio znalazly zastosowanie w leczeniu ludzi (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10,408,1970 oraz De Guia i wsp., Current Therapeutic Research, 15, 339,1973). Jak podano uprzednio, sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1 droga ' reakcji zwiazku o wzorze 2 lub jego soli ze zwiazkiem o wzorze 3 lub jego sola. Reakcje prowadzi sie ogrzewajac oba zwiazki wyjsciowe w odpowiednim, obojetnym rozpuszczalniku organicznym, ewentualnie w obecnosci zasadowego katalizatora. Odpowiedni jest taki rozpuszczalnik, w którym rozpuszcza sie przynajmniej jeden z reagentów, nie reagujacy przy tym ani z produktami wyjsciowymi, ani produktem koncowym. Takimi rozpuszczalnikami sa nizsze alkohole, np. metanol, etanol, izopropanol lub butanol, etery np. eter dwuetylowy, czterowodorofuran, dioksan i 1,2-dwumetoksyetan, weglowodory aromatyczne np. benzen, toluen lub ksylen, trzeciorzedowe amidy np. N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid i N-metylopirolidon,dwumety lo¬ suIfotlenek i pirydyna. Reakcje prowadzi sie w szerokim zakresie temperatur, lecz zazwyczaj stosowana dogodna temperatura lezy w granicach 50—180°C, najkorzystniej 80-130°C. Czas potrzebny dla calkwitego przebiegu reakcji zalezy od wielu czynników, takich jak temperatura reakcji, reaktywnosc zwiazków wyjsciowych oraz stezenia substratów. Jak wiadomo, w nizszych temperaturach reakcja przebiega wolniej i w dluzszym czasie, natomiast w wyzszych temperaturach czas calkowitego przebiegu reakcji jest krótszy. Zazwyczaj czas ten wynosi 2—24 godzin. W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zazwyczaj zwiazki wyjsciowe w równomolarnych ilosciach, lecz nie jest to konieczne i mozna stosowac poszczególne reagenty w pewnym nadmiarze. Otrzymane sposobem wedlug wynalazku pochodne chinazoliny o ogólnym wzorze 1 wydziela sie z miesza¬ niny reakcyjnej znanymi sposobami. Jesli np. produkt ulega wytraceniu pod koniec przebiegu reakcji wydziela sie go po prostu przez odsaczanie, natomiast w przypadku gdy produkt nie wytraca sie mozna wywolac wytracenie pod koniec reakcji przez rozcienczenie mieszaniny reakcyjnej heksanem lub woda. Inny sposób wydzielania produktu polega na usunieciu rozpuszczalników przez odparowanie, a nastepnie ekstrakcje surowego produktu prowadzona pomiedzy woda i niemieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym. Po oddzieleniu dwóch fez, faze zawierajaca produkt odparowuje sie, otrzymujac produkt. Jak wiadomo, zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza grupe -C/=NH/-X-R$ posiadaja wlasci¬ wosci zasadowe i tworza sole addycyjne z kwasami, np. z kwasami chlorowcowodorowymi, takimi jak chlorowo¬ dór i bromowodór, z kwasami sulfonowymi, np. kwasem metanosulfonowym, benzenosulfonowym i p-tolueno- sulfonowym oraz pewnymi kwasami karboksylowymi, np. kwasem trójfluorooctowym i kwasem trójchloroocto- wym. W sposobie wedlug wynalazku z pelnym powodzeniem stosuje sie sole addycyjne zwiazków o wzorach 2 i 3 z kwasami i otrzymuje sie pochodne chinazoliny o wzorze ogólnym 1. W zwiazku z tym do reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3 odbywa te zwiazki lub jeden z nich mozna stosowac w postaci wolnej zasady lub ich addycyjnej soli z kwasem, co pozwala na otrzymanie produktu o ogólnym wzorze 1 z dobra wydajnoscia.94120 3 Jednakze w celu zwiekszenia szybkosci reakcji pomiedzy zwiazkami o wzorach 2 i 3 oraz otrzymania produktu z dobra wydajnoscia reakcje nalezy prowadzic w obecnosci zasadowego katalizatora. W reakcji stosuje sie zazwyczaj 0,5—5 równowazników molowych katalizatora, korzystnie 1 równowaznik molowy, jakkolwiek w pewnych przypadkach stosuje sie katalizator w ilosciach dochodzacych do 10 równowazników molowych. Jesli jeden z produktów wyjsciowych uzyty jest do reakcji w postaci soli addycyjnej z kwasem, wtedy jeden równowaznik molowy dodanego katalizatora zasadowego zuzyty zostaje na zobojetnienie tej soli addycyjnej. W tym przypadku konieczne jest zastosowanie w reakcji przynajmniej dwóch równowazników molowych katalizato¬ ra, aby jeden równowaznik molowy mógl katalizowac przebieg reakcji. Analogicznie, jesli obydwa produkty wyjsciowe uzyte sa do reakcji w postaci soli addycyjnych z kwasami nalezy uzyc przynajmniej trzy równowazniki katalizatora. W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie rózne katalizatory, takie jak trzeciorzedowe aminy organiczne, np. trójetyloamine, trójbutyloamine, N,N-dwumetyloaniline, N-metylomorfoline, pirydyne lub chinoline, wodorki metali, np. wodorek sodowy, wodorek potasowy lub wodorek wapniowy, alkoholany metali, np. metanolan sodowy, metanolan potasowy lub etanolan sodowy, polaczenia alkili z metalami np. metylolot lub fenylolit oraz sole amin z metalami np. sól litowa izopropyloamidu. Wiadomo, ze nie wszystkie podane wyzej warunki zapewniaja we wszystkich przypadkach efektywny i wygodny przebieg reakcji pomiedzy zwiazkami o wzorach 2 i 3. Dlatego tez dla pewnych przypadków nalezy dobrac odpowiednie warunki reakcji w oparciu o trwalosc i reaktywnosc zwiazków wyjsciowych oraz produktu koncowego, skale prowadzonego procesu, a takze latwosc wydzielania poszczególnych produktów z mieszaniny reakcyjnej. Nalezy zwrócic szczególna uwage na odpowiedni dobór rozpuszczalnika i katalizatora zasadowego, aby zapobiec powstaniu warunków sprzyjajacych rozkladowi produktów. W celu przeprowadzania procesu sposobem wedlug wynalazku kontaktuje sie substancje wyjsciowe lub ich addycyjne sole z kwasami, w wyzej okreslonym rozpuszczalniku, w ciagu kilku godzin, a nastepnie dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej odpowiednia ilosc zasadowego katalizatora w celu uzyskania calkowitej konwersji. Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, aQ oznacza grupe cyjanowa, a mianowicie nitryl kwasu 2-amino-4,5-dwumetoksybenzoesowego otrzymuje sie z nitrylu kwasu 3,4-dwumetoksybenzoesowego przez nitrowanie aa nastepnie redukcje chlorkiem cynawym metoda podana przez McKee, McKee i Best'a w Journal of the American Chemical Sosiety, 68, 1902, 1964, wraz z zawartymi w tej publikacji odnosnikami. Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe metoksylowa, a Q oznacza grupe cyjanowa, a mianowicie nitryl kwasu 2-amino-3,4,5-trójmetoksybenzoesowego otrzymuje sie analogicznym sposobem z nitrylu kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego droga nitrowania i nastepnie redukcji chlorkiem cynawym. Zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Q oznacza grupe -C/= NH/-NH2, czyli 4,5-dwumetoksy-2- aminobenzamkJyne i 3,4,5-trójmetoksy-2-aminobenzamidyne otrzymuje sie droga dzialania hydroksyloaminy na odpowiedni zwiazek oo wzorze,2, w którym Q oznacza grupe cyjanowa, a nastepnie katalitycznego uwodor¬ nienia z uzyciem sposobu i warunków podanych przez Carrintona w Journal of the Chemical Society, London, 2527, 1955, uzyskujac przemiane nitrylu kwasu antranilowego w 2-aminobenzamidyne. Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza grupe cyjanowa otrzymuje sie w wyniku dzialania bromocyjanem na odpowiednia 1-podstawiona-pinerazyne o ogólnym wzorze 4, przy czym reakcja przebiega zgodnie ze schema¬ tem 1. Reakcje prowadzi sie z uzyciem równomolarnych ilosci bromocyjanu (Br-CN) i pierazyny zgodnie ze sposobem podanym w holenderskim opisie patentowym nr 7206067 dla analogicznej reakcji Br-CN z 1-(2-furoilo)- -piperazyna. . Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza grupe -C(=NH)-0-R3 otrzymuje sie z odpowiedniego zwiazku o wzorze 3, w którym A oznacza grupe cyjanowa na drodze reakcji zalkanolem o ogólnym wzorze R3-OH, w obecnosci kwasowego katalizatora. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w ten sposób, ze rozpuszcza sie równomolarne ilosci wyjsciowego zwiazku z grupa cyjanowa ialkanolu w odpowiednim rozpuszczalniku, np. eterze dwuetylowym, czterowodorofuranie, chloroformie lub chlorku metylenu, po czym otrzymany roztwór wysyca sie gazowym chlorowodorem w temperaturze 0°C i pozostawia na pewien czas, np. na noc w celu stopniowego podniesienia sie temperatury do pokojowej, a nastepnie wydziela sie produkt z mieszaniny reakcyjnej. W pewnych przypadkach nastepuje wydzielanie produktu w postaci chlorowodorku, który izoluje sie wówczas przez odsaczenie. W przypadkach, kiedy produkt nie ulega wytraceniu usuwa sie rozpuszczalnik przez odparowanie i otrzymuje sie produkt w postaci chlorowodorku. Chlorowodorki otrzymanych zwiazków przeprowadza sie w wolne zasady ogólne znanymi sposobami. Mozna równiez stosowac inne metody konwersji zwiazków zawierajacych grupy cyjanowe w.iminoestry, w celu otrzymania zwiazków o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza grupe -C(=NH)-0-R3 (Shriner i Neuman, Chemical Reviawe, 35, 354-358,1944).4 94120 Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza grupe -C(=NH)-S-R3 otrzymuje sie sposobem podanym wyzej dla odpowiednich zwiazków o wzorze 3, w którym A oznacza grupe -C(=NH)-0-R3, zastepujac alkohol odpowiednim merkaptanem alkilu o ogólnym wzorze R3-SH. Zwiazki o wzorze 3, w których A oznacza grupe -C(=NH)-S-R3 otrzymuje sie wiec z odpowiednio 1 -jednopodstawionej piperazyny o wzorze ogólnym 4 na drodze dwustopniowego procesu, a mianowicie w wyniku reakcji pochodnej piperazyny z tiocyjanianem amono¬ wym i nastepnie alkilowania powstalej tiokarbamoilopiperazyny halogenkiem alkilu lub sulfonianem alkilu o wzorze R3 Y, w którym Y oznacza atom chloru, bromu, jodu, grupe metanosulfonyloksylowa, benzenosulfony loksylowa lub p-toluenosulfohyloksylowa* Reakcje w obydwu etapach prowadzi sie znanymi sposobami (schemat 2). Techniki prowadzenia reakcji amin z tiocyjanianem amonowym oraz alkilowanie tiomoczników opisane sa w monografii Houben-Weyl'a „Methoden der Organischem Chemie" tom 9, 1955, str. 887-889 i 900-903. Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nizej nastepujace przyklady. Przyklad I. (Q = CN, A =-C(=NH)-0-C2H5). Do roztworu 1,78g (0,01 mola) nitrylu kwasu 4,5-dwumetoksy-2-aminobenzoesowego w 30 ml N,N-dwu metyloformamidu dodaje sie mieszajac 2,88 g (0,01 mola) chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-formimidowego, a nastepnie 855 mg (0,02 mola) wodorku sodowego rozproszonego woleju mineralnym (56,1% dyspersji). Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa sie do okolo 100 C i pozostawia w tej temperaturze na okres 12 godzin. Po tym czasie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, rozciencza nadmiarem wody i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt chloroformowy przemywa sie kilkakrotnie woda, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie surowy produkt 6,7-dwumetoksy-4-am ino-2-[4-(2-furoilo)-piperazynylo- . -1]-chinazoline, która oczyszcza sie przez krystalizacje z uwodnionego etanolu. Przyklad II. Postepuje sie sposobem podanym w przykladzie I, z tym, ze zamiast chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-formimidowego stosuje sie w równomolarnych ilosciach: chlorowodorek estru metylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-formimidowego, chlorowodorek estru n-propylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-formimidowego, chlorowodorek estru izobutylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-formimidowego, chlorowodorek estru izopentylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazy- nylo-1-formimidowego, chlorowodorek estru n-heksylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-formimidowego, jodowodorek estru metylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-tioformimidowego, bromowodorek estru etylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-tioformimidowego i bromowodorek estru izopropylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-tioformimidowego. We wszystkich przypadkach jako produkt otrzymuje sie 6,7-dwumetok$y-4-amino-2-(4-[2-furoilo]-piperazy- nylo-1)-chinazoline. Identyfikacje tych produktów wykonano przez porównanie ze zwiazkiem z przykladu I. Przyklad III. Postepuje sie sposobem podanym w przykladzie I, z tym, ze zamiast chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-formimidowego stosuje sie w równomolarnych ilosciach: metanosulfonian estru etylowego kwasu 4-allilopiperazynylo-1-formimidowego, chlorowodorek estru metylowego kwasu 4-benzoilopiperazynylo-1-formimidowego, chlorowodorek estru izopropylowego kwasu 4-(3-furoilo)-pipe¬ razynylo-1 -formimidowego, jodowodorek estru metylowego kwasu 4-(a IIiloksy-karbonylo)-piperazynylo-1-tiofor- mimidowego, bromowodorek estru etylowego kwasu 4-(2-metylopropen-2-yloksykarbonyk)-piperazynylo-1-tio- formimidowego i bromowodorek estru etylowego kwasu 4-(2-hydroksy-2-metylopropylo-1-oksykarbonylo)-pipe- razynyk)-1-tioformimidowego i otrzymuje sie odpowiednio: 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-(4-allilopiperazynylo-1)- chinazoline, 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-(4-benzoilopiperazynylo-1)-chinozaline, 6,7-dwumetoksy4-amino-2-[4- (3-furoilo)-piperazynylo-1]-chinozaline, 6f7dwumetoksy-4-amino-2[4-(aIIiloksykarbonylo)-piperazynylo-1 ]-chin- azoline, 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-f4-(2-metylopropen-2-yloksykarbonylo)-piperazynylo-1 ]-chinazoline i 6,7-dwu. metok$y-4-amino-2-[4-(2-hydroksy-2-metylopropylo-1 -oksykarbonylo)-piperazynylo-1 j-chrnazoline,, Przyklad IV. Postepuje sie sposobem podanym w przykladzie I dzialajac na ester etylowy kwasu 4-(2- hydroksy-2-metylopropylo-1 -oksykarbonylo)-piperazynylo-1 -formimidowego nitrylem kwasu 3,4,5-trójmeto- ksy-2-aminobenzoesowego lub 3,4,5-trójmetoksy-2-aminobenzamidyna, otrzymuje sie 6,7,8-trójmetoksy-4-amino-. -2-[4-(2-hydroksy-2-metylopropylo-1 -oksykarbonylo)-piperazynylo-1 ]-chinazoline. Przyklad V. Postepuje sie sposobem podanym w przykladzie I i w wyniku dzialania chlorowodorku 4,5-dwumetoksy-2-aminobenzamidyny na 1-cyjano-4-(2-furoilo)-piperazyne otrzymuje sie 6,7-dwumetoksy-4-amii no-2-[4-(2-furoilo)-piperazynylo-1 ]-chinazoline, a dzialajac chlorowodorkiem 3,4#5rtrójmetóksy-2-aminobenz- amkJyny na 1-cyjano-4-(2-metylopropen-2-yloksykarbonylo)-piperazyne otrzymuje sie 6,7^-trójmetoksy-4-amino-2- -2-[4-(2-metylopropen-2-yloksykarbonylo)-piperazynylo-1 j-chinazoline. Przyklad VI. (Q = CN, A =C(=NH)-0-C2H5). Do roztworu 3,56 g (0,02 mola) nitrylu kwasu 4,5-dwumetoksy-2-aminobenzoesowego w 100 ml suchego benzenu dodaje sie mieszajac 20 ml (0,04 mola)94120 5 2-molarnego roztworu fenylo Iitu w mieszaninie benzenu z eterem w stosunku 7 :3. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej trwajacym 15 minut dodaje sie 5,76 g (0,02 mola) chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-(2-furoilo- )-piperazynylo-1-formimidowego, a nastepnie oddestylowuje sie okolo 20 ml rozpuszczalnika, po czym ogrzewa sie mieszanine reakcyjna we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny. Po tym czasie rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje sie 200 ml wody, a nastepnie 200 ml chloroformu. Faze chloroformowa oddziela sie, po czym faze wodna ponownie ekstrahuje sie chloroformem. Polaczone fazy organiczne przemywa sie woda, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do sucha. Otrzymuje sie surowy produkt, 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoilo)-piperazyny- lo-1 ]-chinazoline. Przyklad VII. (Q = CN, A = -C(=NH)-0-C2 H5). Sporzadza sie roztwór etanolanu sodowego w etano¬ lu przez rozpuszczenie 4,6 g (0,2 mola) metalicznego sodu w 400 ml bezwodnego etanolu. Do tego roztworu, w temperaturze pokojowej dodaje sie 17,8 g (0,1 mola) nitrylu kwasu 4,5-dwumetoksy-2-aminobenzoesowego i 29,7 g (0,1 mola) chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-furoilopiperazynylo-1-formimidowego. Po mieszaniu trwajacym 15 minut mieszanine reakcyjna ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 16 godzin, po czym chlodzi sie do temperatury 25°C i prawie calkowicie usuwa etanol przez jego odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie wode z lodem i doprowadza sie pH do wartosci 6,0 za pomoca rozcienczonego kwasu solnego. Wydzielony produkt saczy sie i suszy. Otrzymuje sie surowy produkt, 6,7-» -dwumetoksy-4-amino-2-(4-furoilopiperazynylo-1)-chinazoline. Przyklad VIII. Postepuje sie sposobem podanym w przykladzie VII i w wyniku reakcji chlorowo¬ dorku 4,5-dwumetoksy-2-aminobenzamidyny z 1-cyjano-4-allilopiperazyna otrzymuje sie 6,7-dwumetoksy-4-ami- no-2-(4-allilopiperazynylo-1)-chinazoline oraz w wyniku reakcji nitrylu kwasu 3,4,5-trójmetoksy-2-aminobenzo- esowego z jodowodorkiem estru metylowego kwasu 4-(etoksy-karbonylo)-piperazynylo-1-tioformimidowego otrzymuje sie 6,7,8-trójmetoksy-4-amino-2-J4-(etoksykarbonylo)-piperazynylo-1 ]-chinazoline. Przyklad IX. (Q = CN, A = -C(=NH)-0-C2H5). Do zawiesiny 3,04 g chlorowodorku estru etylo¬ wego kwasu 4-(2-tienylokarbonylo)-piperazynylo-1-formimidowego w 100 ml octanu etylu przy mieszaniu i w temperaturze 0°C dodaje sie 20 ml 40% wodnego roztworu weglanu potasowego. Po dalszym mieszaniu trwajacym 15 minut faze octanowa oddziela sie, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml N,N-dwumetyloformamidu i dodaje sie 1,78 g nitrylu kwasu 4,5-dwumetoksy-2-aminobenzoesowego. Po ogrzewaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 100°C przez 20 godzin ochladza sie ja do temperatury 30°C i odparowuje rozpuszczalnik poci zmniejszonym cisnieniem do sucha. Otrzymuje sie surowy produkt 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-[4-(2-tienylokar- bonylo)-piperazynylo-1]-chinazoline. Przyklad X. (Q = CN, A = -C(=NH)-S-CH3). Roztwór 3,56 g (0,02 mola) nitrylu kwasu 4,5-dwume- toksy-2-aminobenzoesowego i 7,82 g (0,02 mola) jodowodorku estru metylowego kwasu 4-benzóilopiperazynylo- -1-tioformimidowego w 100 ml n-butanolu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin, po czym chlodzi sie do temperatury pokojowej i usuwa rozpuszczalnik przez jego odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie surowy produkt, 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-(4-benzoilopiperazynylo-1)-chinazoline w postaci jodowodorku. Przyklad XI. W wyniku reakcji nitrylu kwasu 4,5-dwumetoksy-2-aminobenzoesowego lub nitrylu kwasu 3,4,5-trójmetoksy-2-aminobenzoesowego odpowiednio z jodowodorkiem kwasu 4-(2-furoilo)-piperazyny- lc-1-tioformimidowego lub jodowodorkiem kwasu 4-(2-metylopropen-2-yloksykarbonylo)-piperazynylo-1-tiofor- mimidowego otrzymuje sie odpowiednio 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoilo)-piperazynylo-1]-chinazoline i 6,7,8-trójmetoksy-4-amino-2-[4-(2-metylopropen-2-yloksykarbonylo)-piperazynylo-1]-chinazoline. Przyklad XII. (Q = CN, A =-C(=NH)-0-C2Hs). Do roztworu 1,78 g (0,01 mola) nitrylu kwasu 4,5-dwumetoksy-2-amino-benzoesowego w 50 ml bezwodnego etanolu przy mieszaniu dodaje sie 10 ml trójetylo- aminy i 2,08 g (0,01 mola) chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynyto-1-formimidowego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej trwajacym 5 godzin mieszanine reakcyjna ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 12 godzin, po czym rozpuszczalniki usuwa sie przez ich odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera sie z woda. Osad odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie surowy produkt, 6,7-metoksy-4-amino-2-[4-(2-furoilo)-piperazynylo-1]-chinazoline. Przyklad XIII. (Q = -C(=NH)-NH2, A = CN). Roztwór 2,62g (0,01 mola) chlorowodorku 3,4,5-trójmetoksy-2-aminobenzamidyny i 1,83 g (0,01 mola) 1-cyjano-4-etoksykarbonylopiperazyny w 50 ml bezwodnego etanolu miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 5 ml trójetyloaminy6 94120 i ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 12 godzin. W dalszym ciagu postepuje sie sposobem podanym w przykladzie XI. Otrzymuje sie 6/7f8-trójmetoksy-4-amino-2-[4-etoksykarbonylo-piperazynylo-1]-chi- nazoline. Przyklad XIV. [Q = CISI, A = -C(=NH)-0-CH3 ]. Do roztworu 1,232 g 1-cyjano-4-(2-furoilo)-piperazy¬ ny w 20 ml suchego metanolu wprowadza sie w temperaturze 0—10°C, wciagu 3 godzin suchy gazowy chlorowodór, a nastepnie rozpuszczalnik usuwa sie przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie surowy chlorowodorek estru metylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-formimidowego. W oddzielnym naczyniu, w atmosferze azotu rozpuszcza sie 1,008 g 6-aminoweratronitrylu w 40 ml suchego czterowodorofuranu ido otrzymanego roztworu dodaje sie 10,1 ml 1,9M roztworu n-butylolitu w heksanie, w temperaturze okolo 20°C. Otrzymana mieszanine miesza sie wciagu 10 minut w temperaturze —25°C, a nastepnie dodaje sie roztwór otrzymanego poprzednio chlorowodorku estru metylowego kwasu 4-[2-furoilo(-piperazynylo-1]-formimidowego w malej objetosci czterowodorofuranu z taka szybkoscia, aby temperatura reakcji byla nizsza od 25°C. Po kilku minutach mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna i utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 28°C, hartuje 50 ml wody i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakty suszy sie i odparowuje, a otrzyma¬ ny olej poddaje sie rozkladowi chromatograficznemu na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine benzenu, octanu, kwasu mrówkowego i wody w stosunku 100 :100 :20 :5. Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymuje sie 6/7-dwumetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoilo)-piperazynylo-1]-chinazoliner która przeksztalca sie w chlorowodorek przez rozpuszczenie w chloroformie i dodanie gazowego chlorowodoru. Otrzymuje sie 260 mg produktu o temperaturze topnienia 285°C pod obnizonym cisnieniem w mieszaninie z autentyczna 6,7-dwu metok$y-4-amino-2-[4-(2-furoilo)-piperaz^iylo-1]-chinazolina# otrzymana sposobem wedlug opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3511836. PL PL PL PL PL PL