PL94120B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL94120B1 PL94120B1 PL1974176207A PL17620774A PL94120B1 PL 94120 B1 PL94120 B1 PL 94120B1 PL 1974176207 A PL1974176207 A PL 1974176207A PL 17620774 A PL17620774 A PL 17620774A PL 94120 B1 PL94120 B1 PL 94120B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- general formula
- piperazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Description
Opis patentowy opublikowano: 15.12.1977
94120
MKP C07d 51/48
C07d 51/70
Int. Cl2. C07D 239/95
C07D 295/00
Iczyt^lnia'
I
Ur-du Poi--:- ¦>»¦,..-.
| hi * t ¦ Twórcawynalazku:
Uprawniony z patentu: Pfizer Inc.,
Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki)
Sposób wytwarzania pochodnych piperazynylochinazoliny
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych piperazynylochinazoliny, zwlaszcza 6,7-dwumetoksy-
-4-amino-2-(4-podstawionych-piperazynylo-1)-chinozalin i 6,7,8-trójmetoksy-4-amino-2-(4-podstawionych-pipera-
zynylo-1)-chinazolin, które sa znane jako srodki do obnizania cisnienia krwi przy nadcisnieniu u ssaków.
Zastosowanie tych zwiazków zostalo podane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki
nr nr 351836 i 3669968.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3511836 podaje szereg sposobów wytwarzania 6,7-dwu:
metoksy-4-amino-2-(4-podstawionych-piperazynylo-1)-chinazolin, np. zgodnie z tym opisem patentowym zwiaz¬
ki te otrzymuje sie w wyniku reakcji 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-chlorochinazoliny z odpowiednia 1-podstawiona
piperazyna lub w wyniku dzialania nitrylu kwasu 4,5-dwumetoksy-2-aminobenzoesowego lub 4,5-dwumetoksy-2-
-aminobenzamidyny na odpowiednio 4-podstawiona-1-amidynopiperazyne. Ten ostatni reagent jest zwiazkiem
silnie alkalicznym, który trudno otrzymac w czysto zasadowej postaci, higroskopijnym i latwo reagujacym
z atmosferycznym dwutlenkiem wegla. Wady tego reagenta powaznie komplikuja proces kondensacji.
Podany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3669968 sposób wytwarzania 6,7,8-trój
metoksy-4-amino-2-(4-podstawionych-piperazynylo-1)-chinazolJn polega na reakcji 6,7,8-trójmetoksy-4-amino-2-
chlorochinazoliny z odpowiednio 1-podstawiona piperazyna, przy czym reakcje prowadzic trzeba w dwóch
etapach, z których jeden polega na otrzymaniu pólproduktu zawierajacego chlor, a drugi na selektywnym
podstawieniu tego pólproduktu grupa aminowa i piperazyna.
W holenderskim opisie patentowym nr 7206067 podany jest sposób wytwarzania pochodnych 2,4-dwuami-
nochinazoliny polegajacy na reakcji nitrylu kwasu o-aminobenzoesowego z cyjanoamidami, który wymaga
stosowania silnie alkalicznego srodowiska.2 94120
Pochodne piperazynylochinazoliny maja ogólny wzór 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe
metoksylowa, a R2 oznacza grupe alkenylowa zawierajaca 3—5 atomów wegla, grupe benzoilowa, furoilowa,
tienylokarbonylowa, alkoksykarbonylowa zawierajaca 2-5 atomów wegla, alkenyloksykarbonylowa zawierajaca
4—5 atomów wegla lub grupa (2-hydroksyalkoksy)-karbonylowa zawierajaca 4—5 atomów wegla.
Sposób wedlug wynalazku polega na poddaniu reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2 ze zwiazkiem
o ogólnym wzorze 3, w których to wzorach R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe cyjanowa
lub grupe -C/=NHANH2, A oznacza grupe cyjanowa lub grupe -C/=NH/-XR3, w której X oznacza atom tlenu lub
siarki, a R3 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, przy czym jezeli Q oznacza grupe cyjanowa,
i to A oznacza grupe -C/=NH/-XR3. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym.
Z uwagi na latwosc prowadzenia procesu i dostepnosc surowców wyjsciowych korzystne jest stosowanie
zwiazków, w których Q oznacza grupe cyjanowa, a A oznacza grupe -C/=NH/-XR3. Korzystnymi zwiazkami sa
te, w których R3 oznacza grupy alkilowe odpowiadajace grupie alkilowej latwo dostepnych alkanoli jak np.
metanolu, etanolu lub izopropanolu. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1,
charakteryzujace sie wlasciwoscia obnizania cisnienia krwi, przy czym jest on szczególnie przydatny do
otrzymywania dwóch cennych zwiazków z tej grupy, a mianowicie, 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoilo)-pi¬
perazyny Io-1 J-chinazolmy i 6,7,8-trójmetoksy-4-amino-2-[4-(2-hydroksy-2-metylopropylo-1 -oksykarbonylo)-pipe¬
razynylo-1 J-chinazoliny, znanych pod nazwami handlowymi prazosin i triamazosin. 6,7,8-trójmetyloksy-4-amino-2-
[2-metylopropen-2-yloksykarbonylo)-piperazynylo-1]-chinazolina jest cennym surowcem wyjsciowym do otrzy¬
mywania trimazosinu (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3669968). Prazosin i trimazosin jak
podano ostatnio znalazly zastosowanie w leczeniu ludzi (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10,408,1970
oraz De Guia i wsp., Current Therapeutic Research, 15, 339,1973).
Jak podano uprzednio, sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1 droga '
reakcji zwiazku o wzorze 2 lub jego soli ze zwiazkiem o wzorze 3 lub jego sola. Reakcje prowadzi sie ogrzewajac
oba zwiazki wyjsciowe w odpowiednim, obojetnym rozpuszczalniku organicznym, ewentualnie w obecnosci
zasadowego katalizatora. Odpowiedni jest taki rozpuszczalnik, w którym rozpuszcza sie przynajmniej jeden
z reagentów, nie reagujacy przy tym ani z produktami wyjsciowymi, ani produktem koncowym. Takimi
rozpuszczalnikami sa nizsze alkohole, np. metanol, etanol, izopropanol lub butanol, etery np. eter dwuetylowy,
czterowodorofuran, dioksan i 1,2-dwumetoksyetan, weglowodory aromatyczne np. benzen, toluen lub ksylen,
trzeciorzedowe amidy np. N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid i N-metylopirolidon,dwumety lo¬
suIfotlenek i pirydyna.
Reakcje prowadzi sie w szerokim zakresie temperatur, lecz zazwyczaj stosowana dogodna temperatura lezy
w granicach 50—180°C, najkorzystniej 80-130°C. Czas potrzebny dla calkwitego przebiegu reakcji zalezy od
wielu czynników, takich jak temperatura reakcji, reaktywnosc zwiazków wyjsciowych oraz stezenia substratów.
Jak wiadomo, w nizszych temperaturach reakcja przebiega wolniej i w dluzszym czasie, natomiast w wyzszych
temperaturach czas calkowitego przebiegu reakcji jest krótszy. Zazwyczaj czas ten wynosi 2—24 godzin.
W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zazwyczaj zwiazki wyjsciowe w równomolarnych ilosciach, lecz
nie jest to konieczne i mozna stosowac poszczególne reagenty w pewnym nadmiarze.
Otrzymane sposobem wedlug wynalazku pochodne chinazoliny o ogólnym wzorze 1 wydziela sie z miesza¬
niny reakcyjnej znanymi sposobami. Jesli np. produkt ulega wytraceniu pod koniec przebiegu reakcji wydziela sie
go po prostu przez odsaczanie, natomiast w przypadku gdy produkt nie wytraca sie mozna wywolac wytracenie
pod koniec reakcji przez rozcienczenie mieszaniny reakcyjnej heksanem lub woda. Inny sposób wydzielania
produktu polega na usunieciu rozpuszczalników przez odparowanie, a nastepnie ekstrakcje surowego produktu
prowadzona pomiedzy woda i niemieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym. Po oddzieleniu dwóch
fez, faze zawierajaca produkt odparowuje sie, otrzymujac produkt.
Jak wiadomo, zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza grupe -C/=NH/-X-R$ posiadaja wlasci¬
wosci zasadowe i tworza sole addycyjne z kwasami, np. z kwasami chlorowcowodorowymi, takimi jak chlorowo¬
dór i bromowodór, z kwasami sulfonowymi, np. kwasem metanosulfonowym, benzenosulfonowym i p-tolueno-
sulfonowym oraz pewnymi kwasami karboksylowymi, np. kwasem trójfluorooctowym i kwasem trójchloroocto-
wym.
W sposobie wedlug wynalazku z pelnym powodzeniem stosuje sie sole addycyjne zwiazków o wzorach 2
i 3 z kwasami i otrzymuje sie pochodne chinazoliny o wzorze ogólnym 1. W zwiazku z tym do reakcji zwiazku
o ogólnym wzorze 2 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3 odbywa te zwiazki lub jeden z nich mozna stosowac
w postaci wolnej zasady lub ich addycyjnej soli z kwasem, co pozwala na otrzymanie produktu o ogólnym
wzorze 1 z dobra wydajnoscia.94120 3
Jednakze w celu zwiekszenia szybkosci reakcji pomiedzy zwiazkami o wzorach 2 i 3 oraz otrzymania
produktu z dobra wydajnoscia reakcje nalezy prowadzic w obecnosci zasadowego katalizatora. W reakcji stosuje
sie zazwyczaj 0,5—5 równowazników molowych katalizatora, korzystnie 1 równowaznik molowy, jakkolwiek
w pewnych przypadkach stosuje sie katalizator w ilosciach dochodzacych do 10 równowazników molowych. Jesli
jeden z produktów wyjsciowych uzyty jest do reakcji w postaci soli addycyjnej z kwasem, wtedy jeden
równowaznik molowy dodanego katalizatora zasadowego zuzyty zostaje na zobojetnienie tej soli addycyjnej. W
tym przypadku konieczne jest zastosowanie w reakcji przynajmniej dwóch równowazników molowych katalizato¬
ra, aby jeden równowaznik molowy mógl katalizowac przebieg reakcji. Analogicznie, jesli obydwa produkty
wyjsciowe uzyte sa do reakcji w postaci soli addycyjnych z kwasami nalezy uzyc przynajmniej trzy równowazniki
katalizatora.
W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie rózne katalizatory, takie jak trzeciorzedowe aminy organiczne,
np. trójetyloamine, trójbutyloamine, N,N-dwumetyloaniline, N-metylomorfoline, pirydyne lub chinoline,
wodorki metali, np. wodorek sodowy, wodorek potasowy lub wodorek wapniowy, alkoholany metali, np.
metanolan sodowy, metanolan potasowy lub etanolan sodowy, polaczenia alkili z metalami np. metylolot lub
fenylolit oraz sole amin z metalami np. sól litowa izopropyloamidu.
Wiadomo, ze nie wszystkie podane wyzej warunki zapewniaja we wszystkich przypadkach efektywny
i wygodny przebieg reakcji pomiedzy zwiazkami o wzorach 2 i 3. Dlatego tez dla pewnych przypadków nalezy
dobrac odpowiednie warunki reakcji w oparciu o trwalosc i reaktywnosc zwiazków wyjsciowych oraz produktu
koncowego, skale prowadzonego procesu, a takze latwosc wydzielania poszczególnych produktów z mieszaniny
reakcyjnej. Nalezy zwrócic szczególna uwage na odpowiedni dobór rozpuszczalnika i katalizatora zasadowego,
aby zapobiec powstaniu warunków sprzyjajacych rozkladowi produktów.
W celu przeprowadzania procesu sposobem wedlug wynalazku kontaktuje sie substancje wyjsciowe lub ich
addycyjne sole z kwasami, w wyzej okreslonym rozpuszczalniku, w ciagu kilku godzin, a nastepnie dodaje sie do
mieszaniny reakcyjnej odpowiednia ilosc zasadowego katalizatora w celu uzyskania calkowitej konwersji.
Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, aQ oznacza grupe
cyjanowa, a mianowicie nitryl kwasu 2-amino-4,5-dwumetoksybenzoesowego otrzymuje sie z nitrylu kwasu
3,4-dwumetoksybenzoesowego przez nitrowanie aa nastepnie redukcje chlorkiem cynawym metoda podana
przez McKee, McKee i Best'a w Journal of the American Chemical Sosiety, 68, 1902, 1964, wraz z zawartymi
w tej publikacji odnosnikami.
Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe metoksylowa, a Q oznacza grupe
cyjanowa, a mianowicie nitryl kwasu 2-amino-3,4,5-trójmetoksybenzoesowego otrzymuje sie analogicznym
sposobem z nitrylu kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego droga nitrowania i nastepnie redukcji chlorkiem
cynawym. Zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Q oznacza grupe -C/= NH/-NH2, czyli 4,5-dwumetoksy-2-
aminobenzamkJyne i 3,4,5-trójmetoksy-2-aminobenzamidyne otrzymuje sie droga dzialania hydroksyloaminy
na odpowiedni zwiazek oo wzorze,2, w którym Q oznacza grupe cyjanowa, a nastepnie katalitycznego uwodor¬
nienia z uzyciem sposobu i warunków podanych przez Carrintona w Journal of the Chemical Society, London,
2527, 1955, uzyskujac przemiane nitrylu kwasu antranilowego w 2-aminobenzamidyne. Zwiazek wyjsciowy
o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza grupe cyjanowa otrzymuje sie w wyniku dzialania bromocyjanem na
odpowiednia 1-podstawiona-pinerazyne o ogólnym wzorze 4, przy czym reakcja przebiega zgodnie ze schema¬
tem 1. Reakcje prowadzi sie z uzyciem równomolarnych ilosci bromocyjanu (Br-CN) i pierazyny zgodnie ze
sposobem podanym w holenderskim opisie patentowym nr 7206067 dla analogicznej reakcji Br-CN z 1-(2-furoilo)-
-piperazyna.
. Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza grupe -C(=NH)-0-R3 otrzymuje sie
z odpowiedniego zwiazku o wzorze 3, w którym A oznacza grupe cyjanowa na drodze reakcji zalkanolem
o ogólnym wzorze R3-OH, w obecnosci kwasowego katalizatora. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w ten sposób,
ze rozpuszcza sie równomolarne ilosci wyjsciowego zwiazku z grupa cyjanowa ialkanolu w odpowiednim
rozpuszczalniku, np. eterze dwuetylowym, czterowodorofuranie, chloroformie lub chlorku metylenu, po czym
otrzymany roztwór wysyca sie gazowym chlorowodorem w temperaturze 0°C i pozostawia na pewien czas, np.
na noc w celu stopniowego podniesienia sie temperatury do pokojowej, a nastepnie wydziela sie produkt
z mieszaniny reakcyjnej. W pewnych przypadkach nastepuje wydzielanie produktu w postaci chlorowodorku,
który izoluje sie wówczas przez odsaczenie.
W przypadkach, kiedy produkt nie ulega wytraceniu usuwa sie rozpuszczalnik przez odparowanie
i otrzymuje sie produkt w postaci chlorowodorku. Chlorowodorki otrzymanych zwiazków przeprowadza sie
w wolne zasady ogólne znanymi sposobami. Mozna równiez stosowac inne metody konwersji zwiazków
zawierajacych grupy cyjanowe w.iminoestry, w celu otrzymania zwiazków o ogólnym wzorze 3, w którym A
oznacza grupe -C(=NH)-0-R3 (Shriner i Neuman, Chemical Reviawe, 35, 354-358,1944).4 94120
Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza grupe -C(=NH)-S-R3 otrzymuje sie sposobem
podanym wyzej dla odpowiednich zwiazków o wzorze 3, w którym A oznacza grupe -C(=NH)-0-R3, zastepujac
alkohol odpowiednim merkaptanem alkilu o ogólnym wzorze R3-SH. Zwiazki o wzorze 3, w których A oznacza
grupe -C(=NH)-S-R3 otrzymuje sie wiec z odpowiednio 1 -jednopodstawionej piperazyny o wzorze ogólnym 4 na
drodze dwustopniowego procesu, a mianowicie w wyniku reakcji pochodnej piperazyny z tiocyjanianem amono¬
wym i nastepnie alkilowania powstalej tiokarbamoilopiperazyny halogenkiem alkilu lub sulfonianem alkilu
o wzorze R3 Y, w którym Y oznacza atom chloru, bromu, jodu, grupe metanosulfonyloksylowa, benzenosulfony
loksylowa lub p-toluenosulfohyloksylowa* Reakcje w obydwu etapach prowadzi sie znanymi sposobami
(schemat 2). Techniki prowadzenia reakcji amin z tiocyjanianem amonowym oraz alkilowanie tiomoczników
opisane sa w monografii Houben-Weyl'a „Methoden der Organischem Chemie" tom 9, 1955, str. 887-889
i 900-903.
Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nizej nastepujace przyklady.
Przyklad I. (Q = CN, A =-C(=NH)-0-C2H5). Do roztworu 1,78g (0,01 mola) nitrylu kwasu
4,5-dwumetoksy-2-aminobenzoesowego w 30 ml N,N-dwu metyloformamidu dodaje sie mieszajac 2,88 g
(0,01 mola) chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-formimidowego, a nastepnie
855 mg (0,02 mola) wodorku sodowego rozproszonego woleju mineralnym (56,1% dyspersji). Mieszanine
reakcyjna miesza sie przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa sie do okolo 100 C
i pozostawia w tej temperaturze na okres 12 godzin. Po tym czasie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do
temperatury pokojowej, rozciencza nadmiarem wody i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt chloroformowy
przemywa sie kilkakrotnie woda, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje do sucha pod
zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie surowy produkt 6,7-dwumetoksy-4-am ino-2-[4-(2-furoilo)-piperazynylo- .
-1]-chinazoline, która oczyszcza sie przez krystalizacje z uwodnionego etanolu.
Przyklad II. Postepuje sie sposobem podanym w przykladzie I, z tym, ze zamiast chlorowodorku
estru etylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-formimidowego stosuje sie w równomolarnych ilosciach:
chlorowodorek estru metylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-formimidowego, chlorowodorek estru
n-propylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-formimidowego, chlorowodorek estru izobutylowego kwasu
4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-formimidowego, chlorowodorek estru izopentylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazy-
nylo-1-formimidowego, chlorowodorek estru n-heksylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-formimidowego,
jodowodorek estru metylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-tioformimidowego, bromowodorek estru
etylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-tioformimidowego i bromowodorek estru izopropylowego kwasu
4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-tioformimidowego.
We wszystkich przypadkach jako produkt otrzymuje sie 6,7-dwumetok$y-4-amino-2-(4-[2-furoilo]-piperazy-
nylo-1)-chinazoline. Identyfikacje tych produktów wykonano przez porównanie ze zwiazkiem z przykladu I.
Przyklad III. Postepuje sie sposobem podanym w przykladzie I, z tym, ze zamiast chlorowodorku
estru etylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-formimidowego stosuje sie w równomolarnych ilosciach:
metanosulfonian estru etylowego kwasu 4-allilopiperazynylo-1-formimidowego, chlorowodorek estru metylowego
kwasu 4-benzoilopiperazynylo-1-formimidowego, chlorowodorek estru izopropylowego kwasu 4-(3-furoilo)-pipe¬
razynylo-1 -formimidowego, jodowodorek estru metylowego kwasu 4-(a IIiloksy-karbonylo)-piperazynylo-1-tiofor-
mimidowego, bromowodorek estru etylowego kwasu 4-(2-metylopropen-2-yloksykarbonyk>)-piperazynylo-1-tio-
formimidowego i bromowodorek estru etylowego kwasu 4-(2-hydroksy-2-metylopropylo-1-oksykarbonylo)-pipe-
razynyk)-1-tioformimidowego i otrzymuje sie odpowiednio: 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-(4-allilopiperazynylo-1)-
chinazoline, 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-(4-benzoilopiperazynylo-1)-chinozaline, 6,7-dwumetoksy4-amino-2-[4-
(3-furoilo)-piperazynylo-1]-chinozaline, 6f7dwumetoksy-4-amino-2[4-(aIIiloksykarbonylo)-piperazynylo-1 ]-chin-
azoline, 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-f4-(2-metylopropen-2-yloksykarbonylo)-piperazynylo-1 ]-chinazoline i 6,7-dwu.
metok$y-4-amino-2-[4-(2-hydroksy-2-metylopropylo-1 -oksykarbonylo)-piperazynylo-1 j-chrnazoline,,
Przyklad IV. Postepuje sie sposobem podanym w przykladzie I dzialajac na ester etylowy kwasu 4-(2-
hydroksy-2-metylopropylo-1 -oksykarbonylo)-piperazynylo-1 -formimidowego nitrylem kwasu 3,4,5-trójmeto-
ksy-2-aminobenzoesowego lub 3,4,5-trójmetoksy-2-aminobenzamidyna, otrzymuje sie 6,7,8-trójmetoksy-4-amino-.
-2-[4-(2-hydroksy-2-metylopropylo-1 -oksykarbonylo)-piperazynylo-1 ]-chinazoline.
Przyklad V. Postepuje sie sposobem podanym w przykladzie I i w wyniku dzialania chlorowodorku
4,5-dwumetoksy-2-aminobenzamidyny na 1-cyjano-4-(2-furoilo)-piperazyne otrzymuje sie 6,7-dwumetoksy-4-amii
no-2-[4-(2-furoilo)-piperazynylo-1 ]-chinazoline, a dzialajac chlorowodorkiem 3,4#5rtrójmetóksy-2-aminobenz-
amkJyny na 1-cyjano-4-(2-metylopropen-2-yloksykarbonylo)-piperazyne otrzymuje sie 6,7^-trójmetoksy-4-amino-2-
-2-[4-(2-metylopropen-2-yloksykarbonylo)-piperazynylo-1 j-chinazoline.
Przyklad VI. (Q = CN, A =C(=NH)-0-C2H5). Do roztworu 3,56 g (0,02 mola) nitrylu kwasu
4,5-dwumetoksy-2-aminobenzoesowego w 100 ml suchego benzenu dodaje sie mieszajac 20 ml (0,04 mola)94120 5
2-molarnego roztworu fenylo Iitu w mieszaninie benzenu z eterem w stosunku 7 :3. Po mieszaniu w temperaturze
pokojowej trwajacym 15 minut dodaje sie 5,76 g (0,02 mola) chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-(2-furoilo-
)-piperazynylo-1-formimidowego, a nastepnie oddestylowuje sie okolo 20 ml rozpuszczalnika, po czym ogrzewa
sie mieszanine reakcyjna we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny. Po tym czasie rozpuszczalnik
usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje sie 200 ml wody, a nastepnie 200 ml
chloroformu.
Faze chloroformowa oddziela sie, po czym faze wodna ponownie ekstrahuje sie chloroformem. Polaczone
fazy organiczne przemywa sie woda, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszo¬
nym cisnieniem do sucha. Otrzymuje sie surowy produkt, 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoilo)-piperazyny-
lo-1 ]-chinazoline.
Przyklad VII. (Q = CN, A = -C(=NH)-0-C2 H5). Sporzadza sie roztwór etanolanu sodowego w etano¬
lu przez rozpuszczenie 4,6 g (0,2 mola) metalicznego sodu w 400 ml bezwodnego etanolu. Do tego roztworu,
w temperaturze pokojowej dodaje sie 17,8 g (0,1 mola) nitrylu kwasu 4,5-dwumetoksy-2-aminobenzoesowego
i 29,7 g (0,1 mola) chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-furoilopiperazynylo-1-formimidowego. Po mieszaniu
trwajacym 15 minut mieszanine reakcyjna ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 16 godzin, po
czym chlodzi sie do temperatury 25°C i prawie calkowicie usuwa etanol przez jego odparowanie pod
zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie wode z lodem i doprowadza sie pH do wartosci 6,0 za
pomoca rozcienczonego kwasu solnego. Wydzielony produkt saczy sie i suszy. Otrzymuje sie surowy produkt, 6,7-»
-dwumetoksy-4-amino-2-(4-furoilopiperazynylo-1)-chinazoline.
Przyklad VIII. Postepuje sie sposobem podanym w przykladzie VII i w wyniku reakcji chlorowo¬
dorku 4,5-dwumetoksy-2-aminobenzamidyny z 1-cyjano-4-allilopiperazyna otrzymuje sie 6,7-dwumetoksy-4-ami-
no-2-(4-allilopiperazynylo-1)-chinazoline oraz w wyniku reakcji nitrylu kwasu 3,4,5-trójmetoksy-2-aminobenzo-
esowego z jodowodorkiem estru metylowego kwasu 4-(etoksy-karbonylo)-piperazynylo-1-tioformimidowego
otrzymuje sie 6,7,8-trójmetoksy-4-amino-2-J4-(etoksykarbonylo)-piperazynylo-1 ]-chinazoline.
Przyklad IX. (Q = CN, A = -C(=NH)-0-C2H5). Do zawiesiny 3,04 g chlorowodorku estru etylo¬
wego kwasu 4-(2-tienylokarbonylo)-piperazynylo-1-formimidowego w 100 ml octanu etylu przy mieszaniu
i w temperaturze 0°C dodaje sie 20 ml 40% wodnego roztworu weglanu potasowego. Po dalszym mieszaniu
trwajacym 15 minut faze octanowa oddziela sie, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje pod
zmniejszonym cisnieniem do sucha. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml N,N-dwumetyloformamidu
i dodaje sie 1,78 g nitrylu kwasu 4,5-dwumetoksy-2-aminobenzoesowego. Po ogrzewaniu mieszaniny reakcyjnej
w temperaturze 100°C przez 20 godzin ochladza sie ja do temperatury 30°C i odparowuje rozpuszczalnik poci
zmniejszonym cisnieniem do sucha. Otrzymuje sie surowy produkt 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-[4-(2-tienylokar-
bonylo)-piperazynylo-1]-chinazoline.
Przyklad X. (Q = CN, A = -C(=NH)-S-CH3). Roztwór 3,56 g (0,02 mola) nitrylu kwasu 4,5-dwume-
toksy-2-aminobenzoesowego i 7,82 g (0,02 mola) jodowodorku estru metylowego kwasu 4-benzóilopiperazynylo-
-1-tioformimidowego w 100 ml n-butanolu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin, po
czym chlodzi sie do temperatury pokojowej i usuwa rozpuszczalnik przez jego odparowanie pod zmniejszonym
cisnieniem. Otrzymuje sie surowy produkt, 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-(4-benzoilopiperazynylo-1)-chinazoline
w postaci jodowodorku.
Przyklad XI. W wyniku reakcji nitrylu kwasu 4,5-dwumetoksy-2-aminobenzoesowego lub nitrylu
kwasu 3,4,5-trójmetoksy-2-aminobenzoesowego odpowiednio z jodowodorkiem kwasu 4-(2-furoilo)-piperazyny-
lc-1-tioformimidowego lub jodowodorkiem kwasu 4-(2-metylopropen-2-yloksykarbonylo)-piperazynylo-1-tiofor-
mimidowego otrzymuje sie odpowiednio 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoilo)-piperazynylo-1]-chinazoline i
6,7,8-trójmetoksy-4-amino-2-[4-(2-metylopropen-2-yloksykarbonylo)-piperazynylo-1]-chinazoline.
Przyklad XII. (Q = CN, A =-C(=NH)-0-C2Hs). Do roztworu 1,78 g (0,01 mola) nitrylu kwasu
4,5-dwumetoksy-2-amino-benzoesowego w 50 ml bezwodnego etanolu przy mieszaniu dodaje sie 10 ml trójetylo-
aminy i 2,08 g (0,01 mola) chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynyto-1-formimidowego.
Po mieszaniu w temperaturze pokojowej trwajacym 5 godzin mieszanine reakcyjna ogrzewa sie we wrzeniu
pod chlodnica zwrotna przez 12 godzin, po czym rozpuszczalniki usuwa sie przez ich odparowanie pod
zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera sie z woda. Osad odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie surowy
produkt, 6,7-metoksy-4-amino-2-[4-(2-furoilo)-piperazynylo-1]-chinazoline.
Przyklad XIII. (Q = -C(=NH)-NH2, A = CN). Roztwór 2,62g (0,01 mola) chlorowodorku
3,4,5-trójmetoksy-2-aminobenzamidyny i 1,83 g (0,01 mola) 1-cyjano-4-etoksykarbonylopiperazyny w 50 ml
bezwodnego etanolu miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 5 ml trójetyloaminy6 94120
i ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 12 godzin. W dalszym ciagu postepuje sie sposobem
podanym w przykladzie XI. Otrzymuje sie 6/7f8-trójmetoksy-4-amino-2-[4-etoksykarbonylo-piperazynylo-1]-chi-
nazoline.
Przyklad XIV. [Q = CISI, A = -C(=NH)-0-CH3 ]. Do roztworu 1,232 g 1-cyjano-4-(2-furoilo)-piperazy¬
ny w 20 ml suchego metanolu wprowadza sie w temperaturze 0—10°C, wciagu 3 godzin suchy gazowy
chlorowodór, a nastepnie rozpuszczalnik usuwa sie przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje
sie surowy chlorowodorek estru metylowego kwasu 4-(2-furoilo)-piperazynylo-1-formimidowego.
W oddzielnym naczyniu, w atmosferze azotu rozpuszcza sie 1,008 g 6-aminoweratronitrylu w 40 ml
suchego czterowodorofuranu ido otrzymanego roztworu dodaje sie 10,1 ml 1,9M roztworu n-butylolitu
w heksanie, w temperaturze okolo 20°C. Otrzymana mieszanine miesza sie wciagu 10 minut w temperaturze
—25°C, a nastepnie dodaje sie roztwór otrzymanego poprzednio chlorowodorku estru metylowego kwasu
4-[2-furoilo(-piperazynylo-1]-formimidowego w malej objetosci czterowodorofuranu z taka szybkoscia, aby
temperatura reakcji byla nizsza od 25°C. Po kilku minutach mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod
chlodnica zwrotna i utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do
temperatury 28°C, hartuje 50 ml wody i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakty suszy sie i odparowuje, a otrzyma¬
ny olej poddaje sie rozkladowi chromatograficznemu na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine
benzenu, octanu, kwasu mrówkowego i wody w stosunku 100 :100 :20 :5. Po odparowaniu odpowiednich
frakcji otrzymuje sie 6/7-dwumetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoilo)-piperazynylo-1]-chinazoliner która przeksztalca
sie w chlorowodorek przez rozpuszczenie w chloroformie i dodanie gazowego chlorowodoru. Otrzymuje sie
260 mg produktu o temperaturze topnienia 285°C pod obnizonym cisnieniem w mieszaninie z autentyczna 6,7-dwu
metok$y-4-amino-2-[4-(2-furoilo)-piperaz^iylo-1]-chinazolina# otrzymana sposobem wedlug opisu patentowego
Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3511836.
Claims (5)
1. Sposób wytworzenia pochodnych piperazynylochinazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, a R2 oznacza grupe alkenyIowa zawierajaca 3—5 atomów wegla, grupe benzoilowa, furoilowa, tienylokarbonylowa, aIkoksykarbonyIowa zawierajaca 2-5 atomów wegla, alkenyloksy- karbonylowa zawierajaca 4-5 atomów wegla lub grupe (2-hydroksyalkoksy)-karbony Iowa zawierajaca 4-5 atomów wegla, na drodze reakcji pochodnej kwasu aminobenzoesowego z pochodna piperazyny, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 lub jego sól poddaje sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, ewentualnie w obecnosci katalizatora reakcji z piperazyna o ogólnym wzorze 3 lub jej sola, w których to wzorach R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe cyjanowa lub grupe -C(=NH)-NH2, a A oznacza grupe cyjanowa lub grupe -C(=NH)XR3, w której X oznacza atom tlenu lub siarki, a R3 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, przy czym jezeli Q oznacza grupe cyjanowa, to A oznacza grupe -C(=NH)XR3.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 50—180°C.
3. Sposób wedlug zastrz 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci katalizatora zasadowego w ilosci 0,5—5,0 równowazników molowych.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, a O ma znaczenie podane w zastrz. 1 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 oznacza grupe 2-furoiIowa, a A ma znaczenie podane w zastrz. 1.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe metoksylowa, a R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 oznacza grupe 2-metylo-2-hydroksypropylo-1-oksykarbonyIowa lub grupe 2-metylopro- pen-2-ylo-oksykarbonylowa, a A ma znaczenie podane w zastrz. 1.94 120 R1 r^N-R2 N NnJ Wzór 1 CHoO CH30 R1 NH2 Wzór 2 A-N N-R2 \ / Wzór 394 120 HNv^/N-R2+Br-CN-> NC-N^^N-R2 WzórU Wzór 5 Schemat 1 MN^N-f/i^N^-N^N-R* Wzór A R3-S^ Wzór 6 R3Y C-NV^N-R2 Wzór 7 Schemat 2 Prac. Poligraf. UP PR U naklad 120+18 Cena 10 zl
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/421,992 US3935213A (en) | 1973-12-05 | 1973-12-05 | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL94120B1 true PL94120B1 (pl) | 1977-07-30 |
Family
ID=23672938
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1974176207A PL94120B1 (pl) | 1973-12-05 | 1974-12-05 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3935213A (pl) |
JP (1) | JPS5093987A (pl) |
AR (1) | AR207766A1 (pl) |
AT (1) | AT342598B (pl) |
BE (1) | BE822873A (pl) |
CA (1) | CA1010866A (pl) |
CH (1) | CH587843A5 (pl) |
CS (1) | CS189678B2 (pl) |
DD (1) | DD114950A5 (pl) |
DE (1) | DE2457911A1 (pl) |
DK (1) | DK135376B (pl) |
EG (1) | EG11404A (pl) |
ES (1) | ES432483A1 (pl) |
FI (1) | FI59799B (pl) |
FR (1) | FR2253750B1 (pl) |
GB (1) | GB1464583A (pl) |
HK (1) | HK28379A (pl) |
IE (1) | IE40204B1 (pl) |
IL (1) | IL46102A (pl) |
IN (1) | IN140460B (pl) |
KE (1) | KE2933A (pl) |
LU (1) | LU71427A1 (pl) |
MY (1) | MY7900247A (pl) |
NL (1) | NL7415793A (pl) |
NO (1) | NO141898C (pl) |
PH (1) | PH10594A (pl) |
PL (1) | PL94120B1 (pl) |
RO (1) | RO65957A (pl) |
SE (1) | SE411348B (pl) |
SU (1) | SU563914A3 (pl) |
YU (1) | YU36948B (pl) |
ZA (1) | ZA747593B (pl) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4001237A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides |
US4060615A (en) * | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
US4001238A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | 1,3,4-oxadiazole amides |
SE435380B (sv) | 1976-06-15 | 1984-09-24 | Pfizer | Forfarande for framstellning av kinazolinforeningar |
US4062844A (en) * | 1976-09-20 | 1977-12-13 | Pfizer Inc. | Process for preparing hypotensive 2-(4-aroylpiperazin-1-yl)-amino-6,7-dimethoxyquinazolines |
FI58124C (fi) * | 1976-12-15 | 1980-12-10 | Orion Yhtymae Oy | Ny mellanprodukt 3,4-dimetoxi-6-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyltiokarbamido)-bensonitril foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande verkan |
FI58125C (fi) * | 1976-12-15 | 1985-01-02 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande vekan |
US4138561A (en) * | 1977-09-30 | 1979-02-06 | Bristol-Myers Company | Cyanocarboxamidines and quinazoline process |
DK153878C (da) * | 1978-05-18 | 1989-02-06 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
FI67699C (fi) * | 1979-01-31 | 1985-05-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydroklorid med blodtryckssaenkande verkan |
US4426382A (en) | 1980-02-13 | 1984-01-17 | Sankyo Company Limited | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinylquinazoline derivatives, their preparation and use |
US4333937A (en) * | 1980-04-18 | 1982-06-08 | American Home Products Corp. | 2-(Piperazinyl)-4-pyrimioinamines |
US4351832A (en) * | 1980-04-18 | 1982-09-28 | American Home Products Corporation | 2-(Piperazinyl)-4-pyrimidinamines |
FI70411C (fi) * | 1980-12-29 | 1986-09-19 | Pfizer | Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat |
FI79107C (fi) * | 1984-06-25 | 1989-11-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid. |
CA2077252C (en) * | 1992-08-31 | 2001-04-10 | Khashayar Karimian | Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor |
AU3578595A (en) * | 1994-11-25 | 1996-06-19 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Quinazoline derivative |
US6313294B1 (en) | 1998-02-04 | 2001-11-06 | Development Center For Biotechnology | Process for preparing amides |
US20070087061A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Medafor, Incorporated | Method and composition for creating and/or activating a platelet-rich gel by contact with a porous particulate material, for use in wound care, tissue adhesion, or as a matrix for delivery of therapeutic components |
US20070086958A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Medafor, Incorporated | Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3511836A (en) * | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
-
1973
- 1973-12-05 US US05/421,992 patent/US3935213A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-01-01 AR AR256788A patent/AR207766A1/es active
- 1974-11-06 SE SE7413960A patent/SE411348B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-12 IE IE2320/74A patent/IE40204B1/xx unknown
- 1974-11-19 IN IN2559/CAL/74A patent/IN140460B/en unknown
- 1974-11-21 IL IL46102A patent/IL46102A/en unknown
- 1974-11-25 CA CA214,493A patent/CA1010866A/en not_active Expired
- 1974-11-25 PH PH16558A patent/PH10594A/en unknown
- 1974-11-28 YU YU3178/74A patent/YU36948B/xx unknown
- 1974-11-28 ZA ZA00747593A patent/ZA747593B/xx unknown
- 1974-11-30 ES ES432483A patent/ES432483A1/es not_active Expired
- 1974-12-03 RO RO7480674A patent/RO65957A/ro unknown
- 1974-12-03 BE BE151086A patent/BE822873A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-04 DD DD182787A patent/DD114950A5/xx unknown
- 1974-12-04 FI FI3514/74A patent/FI59799B/fi active
- 1974-12-04 NO NO744382A patent/NO141898C/no unknown
- 1974-12-04 GB GB5252774A patent/GB1464583A/en not_active Expired
- 1974-12-04 NL NL7415793A patent/NL7415793A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-12-04 AT AT970274A patent/AT342598B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-04 DE DE19742457911 patent/DE2457911A1/de not_active Ceased
- 1974-12-04 DK DK629874AA patent/DK135376B/da unknown
- 1974-12-04 SU SU7402080926A patent/SU563914A3/ru active
- 1974-12-04 EG EG534/74A patent/EG11404A/xx active
- 1974-12-05 JP JP49140046A patent/JPS5093987A/ja active Pending
- 1974-12-05 FR FR7439785A patent/FR2253750B1/fr not_active Expired
- 1974-12-05 LU LU71427A patent/LU71427A1/xx unknown
- 1974-12-05 CH CH1616374A patent/CH587843A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-05 CS CS748318A patent/CS189678B2/cs unknown
- 1974-12-05 PL PL1974176207A patent/PL94120B1/pl unknown
-
1979
- 1979-03-15 KE KE2933A patent/KE2933A/xx unknown
- 1979-05-03 HK HK283/79A patent/HK28379A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY247/79A patent/MY7900247A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL94120B1 (pl) | ||
CA1090803A (en) | 2-piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines | |
US4102885A (en) | Process for preparing 2,4-dihaloquinazolines | |
HU230154B1 (hu) | Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására | |
RU1836344C (ru) | Способ получени птеридин-4(3Н)-онов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами | |
JPH0219829B2 (pl) | ||
HU195785B (en) | Process for production of 2-methil-4-amin-5-/formilamin-methil/-piramidine | |
CS198297B2 (en) | Method of producing derivatives of urea | |
Takase et al. | Cyclic GMP phosphodiesterase inhibitors. 1. The discovery of a novel potent inhibitor, 4-[[3, 4-(methylenedioxy) benzyl] amino]-6, 7, 8-trimethoxyquinazoline | |
US4882343A (en) | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants | |
Southwick et al. | Preparation of 4, 6‐diaminopyrazolo [3, 4‐d] pyrimidines with variations in substitution at the 1‐and 3‐positions | |
Alagarsamy et al. | Synthesis and pharmacological investigation of novel 1‐substituted‐4‐(4‐substituted phenyl)‐4H‐[1, 2, 4] triazolo [4, 3‐a] quinazolin‐5‐ones as a new class of H1‐antihistamine agents | |
CA2066960A1 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapy | |
PL111221B1 (en) | Preparation of 2-/4-substituted piperazinyl-1/-4-aminoguinazolines | |
EP0366006A1 (en) | Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it | |
US5536836A (en) | Process for the preparation of 2-(4-[4-(4-chloro-1-pyrazolyl)butyl]-1-piperazinyl)pyrimidine (Lesopitron) | |
US4493838A (en) | Medicaments containing derivatives of 3-chloro-quinoline | |
Alagarsamy et al. | Synthesis and pharmacological investigation of novel 4‐(4‐Ethyl phenyl)‐1‐substituted‐4H‐[1, 2, 4] triazolo [4, 3‐a]‐quinazolin‐5‐ones as new class of H1‐antihistaminic agents | |
Kokel et al. | Reaction of N, N‐dimethylazidochloromethyleniminium chloride (azidophosgeniminium chloride) with 1, 3‐dimethyl‐4‐aminouracils. A new “one pot” synthesis of 3‐aryl‐(and 3‐alkyl)‐4, 6‐dimethyl‐5, 7‐dioxo‐1, 2, 3‐triazolo [4, 5‐d] pyrimidines (8‐azatheophyllines) via a diazo group transfer process | |
Patterson et al. | A new synthesis of N‐substituted‐2‐alkyl (or aryl) quinazolin‐4‐amines by amide base‐mediated cyclization of carbox‐imidamides derived from 2‐(trifluoromethyl) benzenamine | |
IE57099B1 (en) | A process for the production of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)-quinazoline and physiologically compatible salts thereof | |
JPS61151199A (ja) | カルボン酸アミド誘導体 | |
FI82239B (fi) | Framstaellning av aminderivat. | |
EP1458692A1 (en) | A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines | |
YAMAGATA et al. | Studies on Heterocyclic Enaminonitriles. III. Reactions of 2-Benzamido-3-cyano-4, 5-dihydrothiophenes with Amines |