JP5645926B2 - イボデュタント(ibodutant)(men15596)および関連中間体の調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、タキキニンNK2受容体拮抗活性を有する生成物であるイボデュタント(MEN15596)の新規な合成方法に関する。
「イボデュタント」(MEN15596)として公知の6−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(2−フェニル−1(R)−{[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバモイル}−エチルカルバモイル)−シクロペンチル]−アミドは、強力なタキキニンNK2受容体拮抗活性を備えた化合物であり、したがって、タキキニン、および特にニューロキニンAが関わる障害の治療用医薬組成物を調製するために使用することができる。
出願人は、驚くべきことに、新規でより効率的なイボデュタントの合成方法を今や発見した。その概要をスキーム2に示す。
vii)最後に、このようにして実施された収束的合成(converging synthesis)は、既述のシステムで得られるものをはるかに超える収率でイボデュタントを生成する(中間体(12)の収率: J. Med. Chem, 2007, 50, 4793−4807による方法:60%、 WO03037916中での類推によって記載される方法:<55%、本発明が関する方法:85%〜90%の間)。
本発明によれば、化合物イボデュタントは、中間体(3)および(4)から出発する、スキーム2に記載された方法によって得られる。
例1 C−(1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル)−メチルアミン(11)
4−(アミノメチル)−ピペリジン(2)(11.5g)をイソプロパノール中で溶解し、−10℃〜−5℃の間まで冷却する。その後内部温度を0℃未満に保持しながら、15.5gのトリフルオロ酢酸エチルを少しずつ添加する。添加が完了したら、反応混合物を0℃で1時間、撹拌しながら放置する。その後、11.6gの4−ホルミル−テトラヒドロピランおよびさらなるイソプロパノールをなお0〜5℃で速やかに添加する。
36.5gのBoc−D−Phe−OSuを塩化メチレン(125ml)中で懸濁する。懸濁液を温度約15℃で撹拌し、温度を20℃未満に保持しながら、例1に記載した通りに調製した生成物(11)(21.4g)のジクロロメタン溶液を少しずつ添加する。
未処理の(12)のジクロロメタン溶液に、大気圧で、酢酸エチルで溶媒置換を実施し、播種によって酢酸エチルから生成物を熱い状態で結晶化する。常温までの冷却によって得られた懸濁液を、約2時間、0℃までさらに冷却し、濾過する。フィルター上の固体を酢酸エチル/MTBE(メチル第三級ブチルエーテル)溶媒の1:1(v/v)混合物で洗浄する。その後固体を真空下で乾燥し、39.4gの(12)を得る。収率=85.1%(4−アミノメチルピペリジンから出発)。
4−アミノメチルピペリジン(2)(6.365g)をテトラヒドロフラン中で溶解する。得られた溶液を−5℃〜0℃の間まで冷却し、10gのBoc−D−Phe−OSuを含有する溶液を約2.5時間、撹拌しながら少しずつ添加する。添加終了の30分後、Boc−D−Phe−OSuの消失が確認されたら、温度を常温まで上げることができ、トルエンを添加し、10%aq.Na2CO3(2×)で洗浄する。
MS:m/z:191(M+H)+。
化合物(17)(8.50g)をわずかな窒素流下でジクロロメタン中に溶解し、得られた溶液に、3.10gの4−ホルミルテトラヒドロピランを撹拌しながら常温で添加する。約15分後、6.21gのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを少しずつ添加する。
10gのBoc−D−Phe−OH、4.6mlのN−メチルモルホリンおよび80mlのジクロロメタンの溶液を−5℃〜0℃の間まで冷却し、20mLのDCM中の5.4mLのクロロギ酸イソブチルの溶液をその中に、内部温度が5℃を超えないような速度で滴下する。反応混合物を0℃で1.5時間、撹拌しながら保持する。その後、20mLのジクロロメタン中の8.7gの化合物(11)の溶液を内部温度が5℃を超えないような速度で添加する。得られた溶液を0℃で約1h、常温で約2h、撹拌しながら放置する。
10gのBoc−D−Phe−OH、40mlのジクロロメタンおよび4.6mlのN−メチルモルホリンからなる溶液を、0℃まで冷却した60mlのジクロロメタン中の5.4mlのクロロギ酸イソブチルの溶液中に、内部温度が5℃を超えないような速度で徐々に滴下する。得られた混合物を、0℃で1時間、撹拌しながら保持する。20mlのジクロロメタン中の8.0gの(11)からなる溶液を、反応混合物中に、温度が5℃を超えないような速度で滴下する。溶液を0℃で1時間、常温で5時間、撹拌しながら保持する。プロセス管理の後、100mlの1M NaOHを混合物に添加し、二相を分離し、有機相を水(2×)で洗浄し、低圧で酢酸エチルで溶媒置換した後、化合物(12)を酢酸エチルから結晶化して14.29gの白色の固体を得る。収率83%。
10gのBoc−D−Phe−OH、40mlのテトラヒドロフランおよび4.6mlのN−メチルモルホリンからなる溶液を、0℃まで冷却した60mlのテトラヒドロフラン中の5.4mlのクロロギ酸イソブチルの溶液中に、内部温度が5℃を超えないような速度で徐々に滴下する。得られた混合物を0℃で0.5時間、撹拌しながら保持する。その後、20mlのテトラヒドロフラン中の8.0gの(11)からなる溶液を、反応混合物中に、温度が5℃を超えないような速度で滴下する。溶液を0℃で1時間、常温で5時間、撹拌しながら保持する。100mlの1M NaOHを混合物に添加し、テトラヒドロフランを低圧で蒸発させる。残留物をジクロロメタンおよび水で取り込む。有機相を水(2×)で洗浄し、低圧で酢酸エチルで溶媒置換した後、化合物(12)を酢酸エチルから結晶化して15gの白色の固体を得る。収率87%。
6.7gのカルボニルジイミダゾールを、80mlのジクロロメタン中の10gのBoc−D−Phe−OHの溶液に添加し、0℃まで冷却する。得られた溶液を0℃で1時間、撹拌しながら保持する。その後、20mlのジクロロメタン中の8.0gの(11)からなる溶液を、反応混合物中に、温度が5℃を超えないような速度で滴下する。溶液を0℃で1時間、常温で2時間、撹拌しながら保持する。100mlの1M NaOHを混合物に添加し、二相を分離し、有機相を水(2×)で洗浄し、低圧で酢酸エチルで溶媒置換した後、化合物(12)を酢酸エチルから結晶化して14.64gの白色の固体を得る。収率85%。
6.7gのカルボニルジイミダゾールを、80mlのテトラヒドロフラン中の10gのBoc−D−Phe−OHの溶液に添加し、0℃まで冷却する。得られた溶液を0℃で1時間、撹拌しながら保持する。20mlのテトラヒドロフラン中の8.0gの(11)からなる溶液を、反応混合物中に、温度が5℃を超えないような速度で滴下する。溶液を、0℃で1時間、常温で1時間、撹拌しながら保持する。100mlの1M NaOHを混合物に添加し、テトラヒドロフランを低圧で蒸発させる。ジクロロメタンおよび水を残留物に添加する。二相を分離し、有機相を水(2×)で洗浄し、低圧で酢酸エチルで溶媒置換した後、化合物(12)を酢酸エチルから結晶化して14.73gの白色の固体を得る。収率85%。
35gの生成物(12)を110mlの塩化メチレンに添加し、得られた懸濁液に、155mlの予冷した3M HClを少しずつ添加する。二相混合物を終夜撹拌しながら保持する。水相を回収し、さらに塩化メチレンで洗浄する。その後塩化メチレン(65ml)を水相に添加し、約0℃まで冷却した後、温度を20℃未満に保持しながら、65gの32%NaOHを少しずつ添加する。分離した水相をさらに塩化メチレン(2×)で抽出し、合わせた有機相を水(2×)で洗浄する。
100gの前駆体(1)を無水トルエン(anhydrified toluene)中で熱い状態で溶解し、0.4mlのN,N−ジメチルホルムアミドを不活性雰囲気で添加する。その後、得られた混合物を常温まで冷却し、温度が30℃を超えないような速度で72.6gの塩化オキサリルを滴下する。
化合物(16)(58g)をテトラヒドロフラン(575ml)中で溶解し、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)(39.8g)、アセトニトリル(575ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(26.8g)を添加する。反応混合物を常温で20時間撹拌し、アセトニトリルで溶媒置換を実施して約330〜380mlの最終体積にする。得られた懸濁液を0℃で3時間撹拌し、遠心分離し、固体を100mlのアセトニトリルで洗浄して白色固体の形態で51gの化合物(3)を得る。収率94.4%。
このようにして得られた化合物(3)(51g)を酢酸エチル中に懸濁し、混合物を55℃まで加熱し、その後、残留体積が約160mlになるまで溶媒を低圧で一部蒸発させる。懸濁液を1時間、0℃まで冷却し、遠心分離する。その後、懸濁液を酢酸エチルで洗浄し、真空下で40℃で乾燥して白色固体の形態で化合物(3)を得る。収率:87%。
9.0gの化合物(16)をフラスコ内で117mlのジクロロメタン中に懸濁し、4.95mlのトリエチルアミンを添加する。このようにして得られた溶液を約0℃まで冷却し、5.81mlのクロロギ酸イソブチルを徐々に添加する。0℃で30分撹拌した後、続いて反応混合物を常温まで戻し、25mlの0.5M HCl、25mlの飽和NaHCO3、および25mlの水で洗浄する。有機溶液を低圧で蒸発させて乾燥し、白色固体の形態で8.07gの(3)を得る。収率95.4%。
10.0gの化合物(16)を100mlの無水エタノール中で懸濁する。得られた懸濁液を0℃まで冷却し、6.0mlのトリエチルアミンおよび5.2mlのクロロギ酸イソブチルを、内部温度が5℃を超えないような速度で添加する。1.5時間後、懸濁液を濾過し、固体を無水エタノール(2×)で洗浄し、乾燥して、白色の結晶性固体の形態で8.36gの化合物(3)を得る。収率:88.9%。
5%湿潤木炭上の8.5gのパラジウム(50%の水)を、不活性雰囲気中で、11.33gの3−クロロ−6−メチル−ベンゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸(18)、135mlのN,N−ジメチルホルムアミド、15mlの3.3M NaOHおよび40mlのメタノール/水:9/1の混合物に添加する。真空−水素サイクルを繰り返した後、水素雰囲気中で常温で20〜24時間、懸濁液を撹拌しながら保持する。その後、混合物を不活性化し、セライト床で濾過し、触媒を150mlのメタノールで洗浄する。濾液を蒸発させて乾燥し、500mlの水および40mlの1N HClを添加し、溶液を1時間撹拌しながら保持する。懸濁液を濾過し、固体を200mlの水で洗浄し、乾燥させる。乾燥後、8.71gの化合物(1)を白色固体の形態で得る。収率=90.6%。HPLC純度=99.3%。
5mlのメタノール中の、5%湿潤木炭上の0.745gのパラジウム(50%の水)の懸濁液を、不活性雰囲気中で、17.5mlのテトラヒドロフラン中の1.133gの3−クロロ−6−メチル−ベンゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸(18)、5mlの1N NaOHおよび17.5mlのメタノールの混合物に添加する。その後、懸濁液を水素雰囲気中で常温で18〜20時間、撹拌しながら保持する。混合物を不活性化し、セライト床で濾過し、触媒を30mlのメタノールで洗浄する。その後、濾液を低圧で蒸発させて乾燥し、30mlの1N HClおよび150mlの酢酸エチルを残留物に添加する。有機相を塩水(2×)で洗浄し、蒸発させて乾燥する。0.927gの化合物(1)を、白色固体の形態で得る。HPLC純度=97%、収率=96.4%。
メタノール(30ml)中の、5%湿潤木炭上のパラジウム(50%の水)(1.065g)およびギ酸アンモニウム(2.52g)の懸濁液を不活性雰囲気中で20分撹拌する。その後、5mlの水中の2.52gのギ酸アンモニウムの溶液ならびに2.26gの3−クロロ−6−メチル−ベンゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸(18)、70mlのメタノールおよび10mlの1N NaOHからなる溶液を添加する。混合物を不活性雰囲気中で15時間、還流撹拌しながら保持する。その後、0.425gのPd/C(5%湿潤)を添加し、反応混合物を再び還流させながら24時間保持する。その後、混合物を冷却し、メタノールで希釈し、セライト床で濾過し、触媒をさらなるメタノールで洗浄する。その後、濾液を低圧で蒸発させて乾燥し、残留物を70mlの1N HClおよび250mlの酢酸エチルで処理する。有機相を塩水(3×)で洗浄し、蒸発させて乾燥し、白色固体の形態で1.82gの化合物(1)を得る。HPLC純度=98.2%、収率=94.7%。
4.43gの(3)、5.64gの(4)および60mlの酢酸エチルを不活性雰囲気中で250mlフラスコ内に導入する。その後、得られた懸濁液を加熱し、15時間還流させながら保持する。その後、懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチル(2×)で洗浄し、乾燥して白色固体の形態で19.81gのイボデュタントを得る。
14.3gの(16)、57mlのN,N−ジメチルホルムアミド、4.45mlのDIPEAおよび9.9gのEDACを100mlフラスコ内に導入する。混合物を常温で18時間、撹拌しながら保持する。その後、16.8gの(4)および4.05mlのDIPEAをフラスコに添加し、得られた混合物を常温で21時間撹拌する。
27gのイボデュタントを約70℃で無水エタノール中に溶解し(solubilised)、その後、溶液を濃縮する。懸濁液を常温で約3時間、0℃で約15時間撹拌し、濾過する。固体をエタノール/メチル−tert−ブチルエーテル混合物=1/3で洗浄する。その後、真空下で40℃で固体を恒量まで乾燥し、25.1gのイボデュタントを得る。結晶化収率:93%。
3.0gの化合物(16)を、100mlフラスコ内で39mlのジクロロメタン中に懸濁し、1.50mlのトリエチルアミンを添加する。このようにして得られた溶液を約0℃まで冷却し、1.45mlのクロロギ酸イソブチルを添加する。0℃で30分撹拌した後、99%を超えるHPLC純度を伴う化合物(3)の形成が観察される。その後、反応混合物を常温まで戻し、0.5M HCl(2×)および水(2×)で洗浄する。その後、大気圧で、酢酸エチルで溶媒置換を実施し、残留体積を約40mlにする。3.56gの化合物(4)を添加し、混合物を9時間加熱還流し、終夜55℃にする。その後、懸濁液を常温まで冷却し、濾過する。得られた固体を酢酸エチル(2×)で洗浄し、真空下で40℃でストーブ乾燥して、4.60gのイボデュタント、すなわち72%の収率を得る。例18に記載した特徴に該当する生成物は、99.9%のHPLC純度を有する。
Claims (7)
- 化合物イボデュタント
a)中間体(12)
a’)4−アミノメチル−ピペリジン(2)
b’)ジアミン(11)のBoc−D−Pheとの反応による中間体(12)の取得、
または、代替として以下のステップを経る調製:
a’’)4−アミノメチル−ピペリジン(2)
b’’)(17)の4−ホルミル−テトラヒドロピランおよびボランを使用した還元的アミノ化による、中間体(12)の取得、
b)中間体(12)の脱保護による(4)
c)(4)と化合物(3)
- ステップc)における化合物(3)と(4)との反応が、溶媒としてのAcOEt中で10〜30時間の間実施される、請求項1に記載の方法。
- ステップa’)およびb”)の還元的アミノ化において、ボランNa(AcO)3BHが使用される、請求項1に記載の方法。
- エタノール中でのイボデュタントの結晶化をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 式(3)のオキサゾロンを(16)から得て、単離および精製をすることなく直ちに中間体(4)と反応させて、最終生成物イボデュタントを取得する、請求項5に記載の方法。
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