TWI424996B - 製備依波杜坦(ibodutant)(men15596)之方法及相關中間產物 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種合成具有速激肽(tachykinin)NK2受體拮抗劑活性之產物依波杜坦(MEN15596)之新穎方法。
該方法係基於使用適合用來基於工業規模製造之方法及試劑進行的兩種前驅物(3)及(4)之高度有效合成。
特定言之,該方法涉及使用4-胺甲基哌啶,其係以高度選擇性而藉醯化對單獨第一胺官能化,或藉暫時性醯化以及隨後於還原胺化條件下進行烷化而對單獨第二胺官能化。此等策略允許減少步驟總數,同時獲得優於先前已經報告之方法更優異品質的中間產物。此外,此處報告之程序產生有遠更高產率之關鍵性中間產物,隨後獲得一種比較先前報告之方法整體而言遠更經濟的合成方法。
本發明也包括經由於鈀催化之催化氫化條件下經由相對應3-氯-衍生物之加氫脫鹵化而合成化合物(1)之替代方法。
6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氫-哌喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-胺甲醯基}-乙基胺甲醯基)-環戊基]-醯胺稱作為「依波杜坦」(MEN 15596)乃一種具有強力速激肽NK2
受體拮抗劑活性之化合物,因此可用於製備涉及速激肽特別為神經激肽A之病症的治療之醫藥組成物。
該化合物及其若干中間產物係揭示於專利案WO03037916。特別實施例139揭示根據該專利案實施例117之說明來合成產物(反應圖1)。
該專利案係經由熟諳技藝人士已知方法獲得終產物,首先係經由循序附接Boc-環白胺酸至中間產物(4),然後藉尋常方法脫去Boc之保護,以及最終使用中間產物(1)之醯氯來醯化如此所得之中間產物(15)。於該專利案中,中間產物2-(R)-胺-3-苯基-N-[1-(四氫-哌喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-丙醯胺(4)係經由下述程序獲得。4-四氫哌喃羧酸甲酯(5)係於鹼性條件下水解成為(6),然後轉化成相對應之醯氯(7),以及與4-乙酯基-哌啶(8)反應。
然後加合物(9)使用氨氣處理獲得相對應之第一醯胺(10)。該二醯胺中間產物顯示對水之顯著親和力,因此經由於有機溶劑萃取難以分離(參考WO03037916,第30段,第45頁,其中報告使用氯仿進行25萃取及J. Med. Chem. 2007,50,4793-4807,p.4806(化合物45之合成),其中報告使用DCM(二氯甲烷)之18次萃取而獲得70%產率)。兩個醯胺官能基(第一及第三官能基)經由使用硼烷(不適合用於工業用途的試劑)於THF(四氫呋喃)處理同時還原而獲得相對應之二胺。如此所得之二胺(11)與Boc-D-Phe-OSu反應,及然後加合物(12)藉標準方法脫保護獲得(4)。因此使用本程序需要不少於7個步驟來獲得關鍵性中間產物(4)。
該專利案也以一般形式說明,特別參考依波杜坦以外之化合物,涉及使用唑酮結構式(WO03037916,第14至15頁)之該等方法係類似本發明之中間產物(3)(附圖)。
所關注的產物之額外合成係報告於J. Med. Chem. 2007,50,4793-4807(反應圖1)之研究,該研究指出與前述專利案所述合成方法有相當差異,二部分(11)係經由4-四氫哌喃羧酸之醯氯(7)與異哌啶甲醯胺(13)於三乙基胺存在下於DCM/DMF混合溶劑內直接反應,以及隨後使用氫化鋰鋁(LiAlH4
)於THF還原二醯胺(10)獲得。該項修改將獲得(4)所需的步驟數目由7個減至6個,但仍然涉及太多合成步驟,其中若干步驟係於溶劑諸如DMF進行,該等溶劑於大規模製造時涉及毒性及廢棄等問題而無法接受,以及特別有害試劑諸如氫化鋰鋁的存在。如熟諳技藝人士瞭解,使用氫化鋰鋁進行還原處理也涉及經由4-胺甲基哌啶的存在而於第三醯胺之部分還原階段之脫烷化產物的形成污染中間產物(11)而無法被排除。
有關獲得6-甲基-2-苯并[b]噻吩羧酸(1)之方法,J. Med. Chem. 2007,50,4793-4807之研究指出作為一般程序,其中一種可能的合成方式,係於與參考文獻(J. R. Beck et al.,J. Org. Chem. 1972,37,3224-3226,A. J. Bridges,Tetrahedron Lett.. 1992,33,7499-7502)報告之方法略為不同之鹼性條件(碳酸銫,DMSO)存在下,始於2-氟-4-甲基苄醛,於芳香親和取代條件下以硫代乙醇酸甲酯處理。前述兩項研究中之第一者說明依據所使用之基質而定,分別經由使用硫乙醇酸甲酯、KOH於DMF、及硫乙醇酸甲酯、碳酸鉀及DMF而自2-硝-苄腈類2-硝-苄醛類,以高度可變的產率合成2-苯并[b]噻吩羧酸酯類。第二項研究報告依據所使用之基質而定,經由使用硫乙醇酸甲酯、使用三乙基胺或NaH於DMSO處理而自2-氟苄醛類,以同樣高度可變的溫度及產率合成2-苯并[b]噻吩羧酸酯類。雖然經由此種方法所得之中間產物(1)具有良好產率及良好品質,但該方法於微小時間改變及溫度改變或試劑添加順序變化的情況下並非極為強勁,此等因素皆妨礙其大規模應用。
再度有關6-甲基-2-苯并[b]噻吩羧酸之合成,其它合成方法也報告於參考文獻,至於用於獲得2-苯并[b]噻吩羧酸之通用方法:a)J. Heterocyclic Chem. 1975,12,889-891及J. Heterocyclic Chem. 1983,20,55-59,根據該方法經適當官能化之苄醛與若丹明(rhodanine)反應及於鹼性條件下使用相對應之桂皮巰酸水解,其經由使用碘於適當溶劑藉熱氧化處理被誘導而環化成為相對應之苯并[b]噻吩;b)WO03106462及Org. Proc. Res. Dev,2006,10,296-303根據該方法自相對應之苯并噻吩可獲得(藉羧化)多種官能化2-苯并[b]噻吩羧酸,該苯并[b]噻吩係經由使用溴乙醛二乙縮醛烷化以及隨後例如使用三聚甲醛於甲苯環化而自苯硫醇獲得(於間位及對位官能化);此等合成用於工業應用也未臻滿意。
於位置3之2-羧-苯并[b]噻吩鹽酸鹽化合物為參考文獻所已知,始於相對應之桂皮酸,經由於催化量之鹼樣吡啶(J. Org. Chem. 1975,40,3037-3045)或DIMAP(WO95/15323)存在下使用亞磺醯氯氧化獲得。未曾發現有關將此等羧酸(就此或呈鹽形式)加氫脫鹵化來去除氯之可能;但已知涉及特別激烈條件(不適合大規模應用)之酯類或醯胺類之還原,諸如使用阮尼鎳(用於醯胺類,WO9534551)、鈀黑作為催化劑或高氫壓。舉例言之,3-氯-2-苯并噻吩羧酸酯之還原係報告於Helv. Chim. Acta,1994,77,100-110,該還原係經由於鹼諸如三乙基胺或乙酸鈉存在下使用Pd/C氫化進行,但產率極差。
基於今日可得之參考文獻之發現,化合物依波杜坦之合成仍然有多項問題。結果強力需要發展出一種適合工業使用之新穎合成方法。
申請人今意外地發現一種用於依波杜坦之合成之新穎且更有效的方法,摘述於反應圖2。
該方法去除對先前已知合成途徑已經說明之缺點如下:
i)可減少大量合成步驟:中間產物(4)只使用3個步驟(而非7個或6個)以高產率進行獲得,結果產生獲得依波杜坦之整個合成方法經濟方面的顯著優點。中間產物(12)係以95%至80%之產率獲得,而非先前說明之45%產率(參考J. Med. Chem. 2007,50,4793-4807)。如此產物之定性方面也較佳。
ii)限制用於工業合成不理想的溶劑諸如DMF的使用,該等溶劑具有致畸胎性,高沸點且與水可相溶混(回流),該方法有利於無害溶劑諸如異丙醇、低沸溶劑諸如THF及/或與水不可相溶混溶劑,諸如DCM或AcOEt(乙酸乙酯)的使用。
iii)可避免需要使用高度危險性的氫化物還原劑,諸如BH3
於THF或LiAlH4
,使用較為可管理之Na(AcO)3
BH使用還原胺化反應替代氫化物還原劑來獲得化合物(12)。
iv)免除通過二醯胺中間產物(反應圖1,化合物(10)),二醯胺中間產物高度可溶於水,因此難以萃取、分離及分析。
v)於二胺(11)之醯化情況下,經由以相對應未活化之胺基酸取代以及使用熟諳技藝人士眾所周知之原位活化,諸如氯甲酸異丁酯或羰基二咪唑也可避免Boc-D-Phe-OSu之使用,產生成本的顯著節省而對活性成分之整體製造方法的總成本具有顯著影響。
vi)出乎意外地,經由催化氫化可自相對應之3-氯酸(18)以高產率製備6-甲基-2-苯并[b]噻吩羧酸(1),該等程序及試劑適合用於工業規模製造(反應圖3)。
vii)以及最後,如此進行收斂合成係以遠超過以前述系統所得之產率製造依波杜坦(中間產物(12)之產率:根據J. Med. Chem. 2007,50,4793-4807之方法:60%;藉類似WO03037916所述方法:小於55%;本發明相關方法:85%至90%)。
因此本發明係關於一種適合工業使用之獲得化合物依波杜坦之方法,其特徵為偶合兩種中間產物(3)及(4),其中中間產物(3)係得自6-甲基-苯并噻吩羧酸且僅選擇性分離,及中間產物(4)係經由適當得自4-胺甲基哌啶(2)之化合物(12)脫保護獲得。
經由第一胺官能基之選擇性保護,使用4-氫哌喃醛進行還原胺化,以及於鹼性條件下水解,使用一步驟式程序可自4-胺甲基哌啶(2)獲得二胺(11)。如此所得之二胺係與經適當活化之Boc-D-Phe-OH反應獲得中間產物(12),其脫保護成為中間產物(4)。
另外,經由使用Boc-D-Phe-OSu選擇性醯化,接著使用4-四氫哌喃醛還原胺化獲得中間產物(12),其脫保護成為中間產物(4),再度可自4-胺甲基哌啶(2)獲得中間產物(4)。
本發明之另一主旨為藉單純使用Pd/C催化加氫脫鹵化反應而始於3-氯-苯并噻吩-2-羧酸(18)合成化合物(1)。
根據本發明,始於中間產物(3)及(4),經由反應圖2所述方法獲得化合物依波杜坦。
較佳根據下述程序而自4-胺甲基哌啶(2)獲得中間產物(4):二胺(2)溶解於選自於DCM、EtOH、iPrOH(異丙醇)、CH3
CN、DME(二甲氧乙烷)及二之溶劑,其中以異丙醇為佳,所得溶液維持於-20℃至+20℃,較佳-10℃至+5℃,及又更佳0℃之溫度,及添加三氟乙酸乙酯(1當量至1.2當量,較佳1.1當量)。當保護完成時,添加4-甲醯基四氫哌喃(1至1.7當量,較佳1至1.2當量),及溶液經稀釋然後回流加熱來允許分別作為醯化副產物及胺與醛縮合之副產物存在的乙醇及部分水蒸發去除。如此表示有效完全轉化所需的隨後添加還原劑及還原過量還原劑的操作更容易管理。然後於-20℃至+60℃之溫度分成數份添加三乙醯氧硼氫化鈉(NaBH(AcO)3
,1至2當量,較佳1至1.2當量)至溶液。然後將溶液調整至周圍溫度及當烷化完成時,添加水性氫氧化鈉來中和還原劑及水解三氟乙醯胺成為中間產物(11)。混合物經回流加熱及然後濃縮。然後中間產物(11)萃取入DCM且可藉蒸發分離,或較佳直接用於次一步驟,可能帶有單一濃縮步驟或溶劑改變處理。
為了獲得中間產物(12),藉熟諳技藝人士已知方法,使用前述中間產物(11)即可充分反應胺基酸活化形式Boc-D-Phe-OH。舉例言之但非限制性,所揭示之程序涉及將Boc-D-Phe-OSu懸浮於非極性有機溶劑較佳係選自於DCM及THF,及於-10℃至+30℃,較佳於+10℃至+20℃之溫度逐份添加至(11)也溶解於適當溶劑,較佳係選自於DCM及THF之溶液。
另外,再度根據熟諳技藝人士已知方法,於-30℃至+10℃,較佳-10℃至+5℃及又更佳-5℃至0℃之溫度,於較佳選自於DCM及THF之非極性有機溶劑,於選自於N-甲基啉(NMM)、二異丙基乙基胺(DIPEA)及NEt3
(三乙基胺)之有機鹼存在下,較佳為NMM,使用氯甲酸異丁酯(IBCF),可活化Boc-D-Phe-OH;或於相同溶劑於-10℃至+5℃,較佳0℃之溫度使用羰基二咪唑(CDI)活化。溶解於DCM之中間產物(11)添加至如此經活化之BOc-苯基丙胺酸及較佳溶解於DCM;另外,已活化之胺基酸溶液可添加至(11)之冷溶液。
根據本發明,經由4-胺甲基哌啶(2)溶解於THF與已活化之胺基酸Boc-D-Phe-OSu也懸浮於THF,於-20℃至+10℃,較佳-5℃至0℃之溫度反應,另外可獲得中間產物(12)。於此等條件下出乎意外地可以高度選擇性醯化第一胺官能基主要獲得中間產物(17),該產物可自適當溶劑混合物特別自甲苯/環己烷沉澱分離,及經由於較佳係選自於DCM(二氯甲烷)、THF及乙腈及又更佳於DCM之溶劑,與4-甲醯基四氫哌喃及適當氫化物還原劑較佳為NaBH(OAc)3
反應而於前文已經說明之還原胺化條件下轉成衍生物(12)。
根據本發明所述方法獲得之中間產物(12)可自異丁酮、AcOR、iPrOH、MeOH、MeOH/H2
O、2-甲基-四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷及甲苯結晶;此處R表示烷基R1-R4、直鏈或分支、且較佳係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基;較佳係選自乙酸乙酯。
中間產物(4)之較佳獲得方式係經由使用鹽酸處理而於雙向系統(水/DCM)脫去Boc之保護以及隨後經由添加有機鹼或無機鹼且較佳添加NaOH(32%)將水相調整為鹼性,使用不相溶混之有機溶劑較佳為DCM萃取獲得。化合物(4)可自溶劑諸如甲基-異丁基醚、環己烷、乙酸乙酯及其混合物、自庚烷/乙酸乙酯混合物、及較佳自環己烷/乙酸乙酯混合物較佳呈6/1之比中結晶。
中間產物(3)係得自6-甲基-苯并呋吩羧酸(1)。羧基官能基係經由使用熟諳技藝人士眾所周知之方法形成相對應之醯氯而活化,舉例言之但非限制性,包括使用草醯氯及催化性DMF於適當溶劑較佳為甲苯處理。該已活化類別之溶液係藉已知方法諸如使用貳-三甲基矽烷基乙醯胺(BSA)處理而矽烷化所活化之環白胺酸溶液較佳為冷溶液。然後加合物經水解及藉萃取後續處理分離。羧酸(16)係藉已知方法縮合成相對應之唑酮(3),該等已知方法包括例如使用乙基二甲基胺丙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(EDAC)及DIPEA於THF/CH3
CN處理或使用IBCF及三乙基胺較佳於DCM或乙醇處理。化合物(3)可經分離或未經分離而直接用來與(4)反應。
兩種如前述獲得之中間產物(3)及(4)可於20℃至100℃及較佳於76℃-78℃之溫度於適當溶劑反應10小時至30小時時間,該溶劑係選自DMF及AcOR,此處R表示烷基R1-R5、直鏈或分支、較佳係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基及第三丁基、及又更佳於乙酸乙酯。藉此方式於最末步驟以70%至90%之產率獲得化合物依波杜坦。
若有所需,化合物可自乙醇、乙酸乙酯及其混合物或乙醇與MEK(異丁酮)之混合物,較佳為乙醇中再結晶。
本發明亦係關於經由3-氯-6-甲基-苯并噻吩羧酸(18)之催化氫化獲得中間產物(1)之方法。該程序涉及使用Pd/C催化劑較佳為5%,較佳為濕,於適當溶劑混合物,且保證試劑及產物將維持於溶液,較佳係使用甲醇/水混合物,較佳係添加質子惰性極性溶劑諸如DMF或THF且係於有機鹼或無機鹼較佳為鹼金屬氫氧化物及又更佳為NaOH存在下進行。氫可藉熟諳技藝人士已知之試劑諸如氫轉移基且較佳藉甲酸銨置換。該方法涉及使用適合用於工業製造的試劑於單一步驟自廉價市售產物獲得具有優異產率及純度之中間產物(1)。
實施例1. C-(1-(四氫哌喃-4-基甲基)-哌啶-4-基)-甲胺(11)
4-(胺甲基)-哌啶(2)(11.5克)溶解於異丙醇及冷卻至-10℃至-5℃;然後分成數份添加15.5克三氟乙酸乙酯,維持內溫低於0℃。當添加完成時,反應混合物置於0℃於攪拌下1小時。然後快速添加11.6克4-甲醯基四氫哌喃及進一步添加異丙醇,仍然係於0℃至5℃。
反應混合物經回流加熱,然後蒸餾去除部分溶劑。冷卻至10℃後,分成數份添加23.4克三乙醯氧硼氫化鈉,溫度維持低於20℃。反應混合物於周圍溫度維持於攪拌下2小時;然後添加52.2克32%NaOH溶液及14克水。反應混合物回流加熱2小時及於低壓下蒸發去除部分餾出物。
混合物冷卻至周圍溫度,及加入更多水及二氯甲烷。使用二氯甲烷萃取後,組合有機相以2M NaOH洗滌及於減壓下部分蒸發。如此所得(11)溶液((11)含量達21.4克理論值)通常係「就此」用於隨後化合物(12)之製備。
經由蒸發至乾所得產物(11)試樣已經特徵化報告如下。
MS(ESI,陽離子),m/z: 213[M+H]+
;(CAD MS/MS),m/z: 196.99
1
H-NMR(CDCl3
,200 MHz):δ(ppm) 0.98-1.36(m,6H),1.49-1.95(m,6H),2.04-2.21(m,2 H),2.44-2.61(m,2 H),2.73-2.93(m,2 H),3.22-3.45(m,2 H),3.83-4.01(m,2 H).
實施例2. (2-苯基-1-(R)-((1-(四氫哌喃-4-基甲基)-哌啶-4-基-甲基)-胺甲醯基)-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(12)
(方法A)
36.5克Boc-D-Phe-OSu懸浮於二氯甲烷(125毫升);懸浮液於約15℃溫度攪拌及如實施例1所述製備之產物(11)之二氯甲烷溶液(21.4克)逐份添加,維持溫度低於20℃。
於室溫經2小時攪拌後,將8% NaOH溶液添加至反應混合物。經30分鐘攪拌及分離各相後,有機相以水洗滌(兩次)獲得含43.4克產物(12)之二氯甲烷溶液。
HPLC純度:94.1%
化合物(12)之結晶化
於大氣壓使用乙酸乙酯對粗產物(12)之二氯甲烷溶液進行溶劑改變,及藉播種晶而自乙酸乙酯稱熱結晶產物。經由冷卻至周圍溫度所得懸浮液進一步冷卻至0℃歷約2小時及過濾。過濾器上之固體以乙酸乙酯/MTBE(甲基第三丁基醚)溶劑之1:1(v/v)混合物洗滌。然後固體於減壓下乾燥獲得39.4克(12)。產率=85.1%(始於4-胺甲基哌啶)。
純度(HPLC)100%
HPLC:Zorbax Eclipse XDB-CN管柱,3.5微米,150 x 4.6毫米,動相:預先製成之KH2
PO4
20 mM於pH 7/CH3
CN:62/38。流速:1毫升/分鐘,檢測器:UV,λ=214奈米,注入體積:20微升,溫度:25℃;RT(12)=13.8分鐘。
1
H-NMR(DMSO-d6
,300 MHz):δ(ppm) 1.02-1.79(m,12 H),1.31(s,9H),2.07(d. 2H),2.74-2.78(m,2H),2.88-2.96(m,3H),3.22-3.33(m,3H),3.80-3.83(m,2H),4.01-4.20(m,1H),6.88(dd,1H),7.18-7.26(m,5H),7.82(寬單峰,1H).
實施例3. 1-酮-3-苯基-1-(哌啶-4-基甲基胺)丙-2-基胺甲酸(R)-第三丁酯(17)
4-胺甲基哌啶(2)(6.365克)溶解於四氫呋喃。所得溶液冷卻至-5℃至0℃,於攪拌下分成數份以約2.5小時時間添加含10克Boc-D-Phe-OSu之溶液。添加結束後30分鐘,當已經證實Boc-D-Phe-OSu消失時,允許溫度升高至周圍溫度及添加甲苯,以10%水性碳酸鈉(2x)洗滌。
然後進行改變溶劑:於低溫蒸發去除部分甲苯,添加環己烷(至2:3之甲苯:環己烷比),及混合物於0℃冷卻2小時。所得懸浮液經過濾及以環己烷洗滌,固體於45℃於減壓下經烤爐乾燥獲得9.18克化合物(17)。產率92.0%。
HPLC純度:95.2%
1
H-NMR(DMSO-d6
,200 MHz):δ(ppm) 0.84-0.98(m,2H),1.24(bs,1H,NH),1.30(s,9H,),1.35-1.55(m,3H),2.28-2.41(m,2H),2.70-2.78(dd,1H),2.80-3.00(m,5H),4.07-4.17(m,1H),6.88(d,1H),7.1-7.3(m,5H),7.82(brt,1H)
Ms: m/z: 191(M+H)+
實施例4. (2-苯基-1-(R)-((1-(四氫哌喃-4-基甲基)-哌啶-4-基-甲基)-胺甲醯基)-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(12)。
(方法B)
化合物(17)(8.50克)於些微氮流下溶解於二氯甲烷,及於周圍溫度3.10克4-甲醯四氫哌喃添加至攪拌下所得溶液。於約15分鐘後,分成數份添加6.21克三乙醯氧硼氫化鈉。
混合物於周圍溫度於攪拌下維持隔夜;然後於周圍溫度4M NaOH溶液添加至反應混合物。攪拌約20分鐘後,有機相經分離及於水洗滌(2次)。然後於大氣壓下使用乙酸乙酯進行溶劑改變,及溶液以結晶性化合物(12)播晶種及徐緩冷卻隔夜。於0℃冷卻2小時後,懸浮液經過濾及以環己烷洗滌。固體經乾燥獲得9.55克化合物(12)。產率88.4%;HPLC純度:99.1%
1
H-NMR(DMSO-d6
,300 MHz):δ(ppm) 1.02-1.79(m,12 H),1.31(s,9H),2.07(d. 2H),2.74-2.78(m,2H),2.88-2.96(m,3H),3.22-3.33(m,3H),3.80-3.83(m,2H),4.01-4.20(m,1H),6.88(dd,1H),7.18-7.26(m,5H),7.82(寬單峰,1H).
實施例5. (2-苯基-1-(R)-((1-(四氫哌喃-4-基甲基)-哌啶-4-基-甲基)-胺甲醯基)-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(12)。
(方法C)
10克Boc-D-Phe-OH,4.6毫升N-甲基啉及80毫升二氯甲烷之溶液冷卻至-5℃至0℃,5.4毫升氯甲酸異丁酯於20毫升DCM之溶液以內溫不超過5℃之速率逐滴添加至其中。反應混合物於0℃維持攪拌1.5小時。8.7克化合物(11)於20毫升二氯甲烷之溶液然後以允許內溫不超過5℃之速率添加。所得溶液任其於0℃攪拌約1小時及於周圍溫度攪拌約2小時。
100毫升1M NaOH添加至反應混合物,於攪拌後分離二相。有機相以水洗滌(2次),於使用乙酸乙酯低壓改變溶劑後,分離化合物(12)及經由自乙酸乙酯結晶純化獲得14.44克白色固體。產率84%。
HPLC純度:98%
實施例6. (2-苯基-1-(R)-((1-(四氫哌喃-4-基甲基)-哌啶-4-基-甲基)-胺甲醯基)-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(12)。
(方法D)
10克Boc-D-Phe-OH、40毫升二氯甲烷及4.6毫升N-甲基啉之溶液以內溫不超過5℃之速率緩慢逐滴添加至5.4毫升氯甲酸異丁酯於60毫升二氯甲烷之冷卻至0℃之溶液。所得混合物於0℃攪拌1小時。包含8.0克(11)於20毫升二氯甲烷之溶液以溫度不超過5℃之速率逐滴添加至反應混合物。溶液於0℃於攪拌下維持1小時,及於周圍溫度攪拌5小時。於製程控制後,100毫升1M NaOH添加至混合物,二相經分離,有機相以水洗滌(2次),及以乙酸乙酯低壓改變溶劑後,化合物(12)自乙酸乙酯結晶獲得14.29克白色固體。產率83%。
HPLC純度:98%。
實施例7. (2-苯基-1-(R)-((1-(四氫哌喃-4-基甲基)-哌啶-4-基-甲基)-胺甲醯基)-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(12)。
(方法E)
10克Boc-D-Phe-OH、40毫升二氯甲烷及4.6毫升N-甲基啉之溶液以內溫不超過5℃之速率緩慢逐滴添加至5.4毫升氯甲酸異丁酯於60毫升二氯甲烷之冷卻至0℃之溶液。所得混合物於0℃攪拌0.5小時。包含8.0克(11)於20毫升二氯甲烷之溶液以溫度不超過5℃之速率逐滴添加至反應混合物。溶液於0℃於攪拌下維持1小時,及於周圍溫度攪拌5小時。100毫升1M NaOH添加至該混合物,及於減壓下蒸發去除四氫呋喃。殘餘物以二氯甲烷及水攝取;有機相以水洗滌(2次),及以乙酸乙酯低壓改變溶劑後,化合物(12)自乙酸乙酯結晶獲得15克白色固體。產率87%。
HPLC純度:97%。
實施例8. (2-苯基-1-(R)-((1-(四氫哌喃-4-基甲基)-哌啶-4-基-甲基)-胺甲醯基)-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(12)。
(方法F)
6.7克羰基二咪唑添加至10克Boc-D-Phe-OH於80毫升二氯甲烷冷卻至0℃之溶液。反應混合物於0℃維持攪拌1小時。包含8.0克(11)於20毫升二氯甲烷之溶液以溫度不超過5℃之速率逐滴添加至反應混合物。溶液於0℃於攪拌下維持1小時,及於周圍溫度攪拌2小時。100毫升1M NaOH添加至混合物,二相經分離,有機相以水洗滌(2次),及以乙酸乙酯低壓改變溶劑後,化合物(12)自乙酸乙酯結晶獲得14.64克白色固體。產率85%。
HPLC純度:98%。
實施例9. (2-苯基-1-(R)-((1-(四氫哌喃-4-基甲基)-哌啶-4-基-甲基)-胺甲醯基)-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(12)。
(方法G)
6.7克羰基二咪唑添加至10克Boc-D-Phe-OH於80毫升二氯甲烷冷卻至0℃之溶液。反應混合物於0℃維持攪拌1小時。包含8.0克(11)於20毫升二氯甲烷之溶液以溫度不超過5℃之速率逐滴添加至反應混合物。溶液於0℃於攪拌下維持1小時,及於周圍溫度攪拌1小時。100毫升1M NaOH添加至混合物,及於減壓下蒸發去除四氫呋喃。二氯甲烷及水添加至殘餘物;二相經分離,有機相以水洗滌(2次),及以乙酸乙酯低壓改變溶劑後,化合物(12)自乙酸乙酯結晶獲得14.73克白色固體。產率85%。
HPLC純度:96%。
實施例10. (2-(R)-胺-3-苯基-N-(1-(四氫哌喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基)-丙醯胺(4)
35克產物(12)添加至110毫升二氯甲烷,155毫升經預冷卻的3M鹽酸逐份添加至所得懸浮液。二相混合物於攪拌下維持隔夜。水相經收集及進一步以二氯甲烷洗滌。然後二氯甲烷(65毫升)添加至水相,冷卻至約0℃後,逐份添加65克32%NaOH,溫度維持低於20℃。分離之水相進一步以二氯甲烷萃取(2次),及組合有機相以水洗滌(2次)。
然後有機相於大氣壓下使用環己烷進行溶劑改變成約250毫升體積。然後添加35毫升熱乙酸乙酯至環己烷溶液,於播晶種後,溫度徐緩降至周圍溫度。
然後懸浮液於0℃於攪拌下維持2小時及過濾。固體以乙酸乙酯/環己烷溶劑之經預先冷卻的1:6(v/v)混合物洗滌及乾燥獲得26克已結晶之(4)。產率=94.7%。
HPLC純度=100%。
HPLC:Zorbax Eclipse XDB-CN管柱,3.5微米,150 x 4.6毫米,動相:預先製成之KH2
PO4
20 mM於pH 7/CH3
CN:62/38。流速:0.8毫升/分鐘,檢測器:UV,λ=214奈米,注入體積:20微升,溫度:25℃;RT(12)=8分鐘。
1
H-NMR(DMsO-d6
,400 MHz):δ(ppm) 0.92-1.78(m,14H),2.06(d,2H),2.56-3.01(m,6H),3.20-3.39(m,3H),3.77-3.84(m,2H),7.13-7.29(m,5H),7.78(bt,1H).
TLC:二氧化矽凝膠平板,洗提劑:二氯甲烷/2M氨於甲醇,9:1(v/v),使用碘蒸氣檢測打點。Rf(12)=0.4
[α]D
=+31°(C=1%,丙酮)
熔點:98-100℃(Kofler)
實施例11. 1-[(6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-胺]-環戊羧酸(16)
100克前驅物(1)趁熱溶解於脫水甲苯,及於惰性氣氛下添加0.4毫升N,N-二甲基甲醯胺。然後所得混合物冷卻至周圍溫度,及72.6克草醯氯以溫度不超過30℃之速率逐滴添加。
然後反應混合物於周圍溫度至少攪拌2小時及再度濃縮,以新製甲苯稀釋及再度濃縮,獲得化合物(1)之醯氯之甲苯溶液。
於第二燒瓶內,73.4克環白胺酸懸浮於無水甲苯及219克貳-三甲基矽烷基乙醯胺(BSA)係以溫度不超過30℃之速率緩慢添加。於周圍溫度經30分鐘後,反應混合物冷卻至0℃及添加化合物(1)之醯氯之甲苯溶液。然後反應混合物於周圍溫度於攪拌下維持至少5小時,然後冷卻至0℃,及以內溫不超過30℃之速率緩慢添加1.6升氫氧化鈉稀溶液(含有121克氫氧化鈉)。二相混合物於周圍溫度攪拌30分鐘。豐富水相以甲苯洗滌(3次)及冷卻至0℃,0.46升6N鹽酸以不超過20℃溫度之速率緩慢添加。所形成之懸浮液於周圍溫度至少攪拌15小時及於0℃攪拌1小時,然後離心及以水洗滌(3次)及以異丙醇洗滌。乾燥後獲得146克化合物(16)呈白色固體形式。產率:93%。
HPLC純度:95.2%
1
H-NMR(CDCl3
,200 MHz):δ(ppm) 1.65-1.80(m,4 H),2.0-2.2(m,4 H),2.42(s,3 H),7.25(d,1 H),7.75-7.85(m,2 H),8.12(s,1 H),8.70(s,1 H),12-13.5(寬單峰,1H).
MS(ESI,陽離子),m/z: 326[M+Na]+
,304[M+H]+
,258,175
熔點:214-217℃(Kofler)
實施例12. 2-(6-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3--1-吖螺[4,4]壬-1-烯-4-酮(3)(方法A)
化合物(16)(58克)溶解於四氫呋喃(575毫升)及添加N-(3-二甲基胺丙基)-N’-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(EDAC)(39.8克),乙腈(575毫升)及N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)(26.8克)。反應混合物於周圍溫度攪拌20小時,使用乙腈進行溶劑改變至約330毫升至380毫升終體積。所得懸浮液於0℃攪拌3小時及離心,固體以100毫升乙腈洗滌獲得51克化合物(3)呈白色固體形式。產率94.4%。
化合物(3)之結晶化
如此所得化合物(3)(51克)懸浮於乙酸乙酯及混合物加熱至55℃;然後溶劑於低壓部分蒸發至約160毫升體積。懸浮液冷卻至0℃歷1小時及離心。然後懸浮液以乙酸乙酯洗滌及於40℃於減壓下乾燥獲得化合物(3)呈白色固體形式。產率:87%。
HPLC純度:99.96%
HPLC:對稱性,C18,3.5微米,100 x 4.6毫米,動相A=CH3
CN,動相B=10 mM K2
HPO4
pH=6。然後使用如下方案進行梯度洗提。
流速:1毫升/分鐘,檢測器:UV,λ=280奈米,注入體積:20微升,溫度:30℃;RT(3)=19分鐘。
熔點:161-163℃(Kofler)
實施例13. 2-(6-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3--1-吖螺[4,4]壬-1-烯-4-酮(3)(方法B)
9.0克化合物(16)懸浮於燒瓶內至117毫升二氯甲烷,及添加4.95毫升三乙基胺;如此所得溶液冷卻至約0℃,及緩慢添加5.81毫升氯甲酸異丁酯。於0℃攪拌30分鐘後,反應混合物返回周圍溫度及以25毫升0.5 M鹽酸、25毫升飽和碳酸氫鈉及25毫升水洗滌。有機溶液於減壓下蒸發至乾獲得8.07克(3)呈白色固體形式。產率95.4%。
HPLC純度:99.4%
實施例14. 2-(6-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3--1-吖螺[4,4]壬-1-烯-4-酮(3)(方法C)
10.0克化合物(16)懸浮於100毫升絕對乙醇;所得懸浮液冷卻至0℃及以內溫不超過5℃之速率添加6.0毫升三乙基胺及5.2毫升氯甲酸異丁酯。於1.5小時後懸浮液經過濾及固體以絕對乙醇洗滌(2次)及乾燥獲得8.36克化合物(3)呈白色結晶固體形式。產率:88.9%。
HPLC純度:98.9%
實施例15. 6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(1)
(方法A)
8.5克鈀於5%濕木炭(50%水)在惰性氣氛下添加至11.33克3-氯-6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(18),135毫升N,N-二甲基甲醯胺,15毫升3.3M NaOH及40毫升甲醇/水9/1之混合物。於重複真空-氫氣循環後,懸浮液於周圍溫度於氫氣氣氛下維持攪拌20小時至24小時。允許混合物變成惰性及通過矽藻土(Celite)床過濾,催化劑以150毫升甲醇洗滌。濾液蒸發至乾;添加500毫升水及40毫升1N鹽酸,及溶液於攪拌下維持1小時。懸浮液經過濾及固體以200毫升水洗滌及乾燥。乾燥後,獲得8.71克化合物(1)呈白色固體形式;產率=90.6%。
HPLC純度:99.3%
MS m/z: 191(M-H)+
1
H-NMR(DMSO-d6
,600 MHz):δ(ppm) 13.35(寬單峰,1H),8.04(s,1H),7.88(d,1 H,J=8.2),7.84(s,1 H),7.30(dd,1 H,J=1.0 Hz,J=8.2 Hz).
實施例16. 6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(1)
(方法B)
0.745克鈀於5%濕木炭(50%水)在5毫升甲醇之懸浮液於惰性氣氛下添加至1.133克3-氯-6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(18)於17.5毫升四氫呋喃,5毫升1N NaOH及17.5毫升甲醇之混合物。然後懸浮液於氫氣氣氛下於周圍溫度於攪拌下維持18小時至20小時。允許混合物變成惰性及通過矽藻土床過濾,及催化劑以30毫升甲醇洗滌。然後濾液於減壓下蒸發至乾,30毫升1N鹽酸及150毫升乙酸乙酯添加至殘餘物。有機相以鹽水洗滌(2次)及蒸發至乾。獲得0.927克化合物(1)呈白色固體形式;HPLC純度:97%,產率=96.4%。
實施例17. 6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(1)
(方法C)(甲醇/水及甲酸銨)
鈀於5%濕木炭(50%水)(1.065克)及甲酸銨(2.52克)於甲醇(30毫升)之懸浮液在惰性氣氛下添加20分鐘;然後添加2.52克甲酸銨於5毫升水之溶液及包含2.26克3-氯-6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(18)、70毫升甲醇及10毫升1N NaOH之溶液。混合物於惰性氣氛下維持回流攪拌15小時。然後添加0.425克Pd/C(5%濕),及反應混合物再度於回流下維持24小時。然後混合物經冷卻,以甲醇稀釋,通過矽藻土床過濾及催化劑又以額外量甲醇洗滌。然後濾液於減壓下經蒸發至乾及殘餘物與70毫升1N鹽酸及250毫升乙酸乙酯處理。有機相以鹽水洗滌(3次)及蒸發至乾,獲得1.82克化合物(1)呈白色固體形式;HPLC純度:98.2%,產率=94.7%。
實施例18. 依波杜坦(方法A)
4.43克(3)、5.64克(4)及60毫升乙酸乙酯倒入250毫升燒瓶於惰性氣氛下;然後所得懸浮液經加熱及維持回流15小時。然後懸浮液經過濾及固體以乙酸乙酯洗滌(2次)及乾燥獲得19.81克依波杜坦呈白色固體形式。
經校正之產率:98%
HPLC純度:99.7%
1
H-NMR(DMSO-d6
,300 MHz):δ(ppm) 0.99-1.15(m,4H),1.30-1.44(m,1H),1.44-1.84(m,13H),1.85-1.95(m,1H)1.85-1.95(m,1H),1.97-2.08(d,2H,J=7.2 Hz),2.24(dt,1H,J=13.2 e 8 Hz),2.46(s,3H),2.65-2.77(d,2 H,J=10.8 Hz),2.85(dd,1H,J=14.0 e 10.8 Hz),2.91-3.01(m,2H),3.19(dd,1H,J=14.0 e 4.0 Hz),3.22-3.31(m,2H),3.81(d,2H,J=10.8 Hz),4.41-4.51(m,1H),7.08-7.25(m,5H),7.29(d,1H,J=8.4 Hz),7.48(t,1H,J=5.6 Hz),7.82(s,1H),7.84-7.90(m,2H),8.24(s,1H),8.82(s,1H).
HPLC:對稱性,C18,3.5微米,100 x 4.6毫米,動相A=CH3
CN,動相B=K2
HPO4
20 mM pH=2.2/CH3
CN 65/35。
然後使用如下方案進行梯度洗提。
流速:1毫升/分鐘,檢測器:UV,λ=220奈米,注入體積:20微升,溫度:30℃;RT(依波杜坦)=5分鐘。
熔點:193-195℃(Kofler)
MS(m/z): 645(MH+
,100%),360(20%),286(10%)
單晶X光:參考Altamura et al.,Acta Crystallographica Section B,2006,62,889-896。
實施例19. 依波杜坦(方法B)
14.3克(16)、57毫升N,N-二甲基甲醯胺,4.45毫升DIPEA及9.9克EDAC倒入100毫升燒瓶。混合物於周圍溫度於攪拌下維持18小時;然後添加16.8克(4)及4.05毫升DIPEA至燒瓶,及所得混合物以周圍溫度攪拌21小時。
反應混合物逐滴添加至冷卻至約10℃之0.5M NaOH溶液。所得懸浮液於約10℃於攪拌下維持3小時,然後經過濾及固體以水洗滌。
然後固體以水軋碎及再度過濾,以水洗滌及乾燥。獲得27.1克粗產物依波杜坦呈白色固體形式;產率=90.1%,HPLC純度=98%。
依波杜坦之結晶化
27克依波杜坦於約70℃溶解於絕對乙醇及然後溶液經濃縮。懸浮液於周圍溫度攪拌約3小時及於0℃攪拌約15小時及過濾;固體以乙醇/甲基-第三丁基醚混合物=1/3洗滌。然後固體於40℃於減壓下乾燥至恆重及獲得25.1克依波杜坦。結晶產率=93%。
產物具有實施例18所述之相對應特徵,具有99.85%HPLC純度。
實施例20. 依波杜坦(方法C)
3.0克化合物(16)懸浮於100毫升燒瓶於39毫升二氯甲烷及添加1.50毫升三乙基胺;如此所得溶液冷卻至0℃及添加1.45毫升氯甲酸異丁酯。於0℃攪拌30分鐘後,觀察到超過99%HPLC純度之化合物(3)形成。然後反應混合物返回周圍溫度及以0.5M HCl(2x)及水(2x)洗滌。然後於大氣壓下使用乙酸乙酯進行溶劑改變至約40毫升殘餘體積;添加3.56克化合物(4),及混合物回流加熱9小時及於55℃加熱隔夜。然後懸浮液冷卻至周圍溫度及過濾;所得固體以乙酸乙酯洗滌(2次)及於40℃於減壓下經烤爐乾燥獲得4.60克依波杜坦,亦即72%產率。產物具有對應於實施例18所述特徵,具有99.9%HPLC純度。
圖1係說明本發明合成依波杜坦(ibodutant)之新穎方法。
Claims (7)
- 一種製備化合物依波杜坦(ibodutant)之方法,
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中,於步驟c)化合物(3) 與化合物(4)間之反應係於乙酸乙酯作為溶劑中進行10小時至30小時時間。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中,於步驟a’)及b”)之還原胺化反應係使用硼烷Na(AcO)3 BH。
- 如申請專利範圍第1項之方法,進一步包含於乙醇中結晶化依波杜坦。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中,化合物(3)由下列步驟製備:a)式(1)6-甲基-2-苯并[b]噻吩羧酸以草醯氯活化
- 如申請專利範圍第5項之方法,其中,化合物(1)由3-氯-6-甲基-2-苯并[b]噻吩羧酸(18)利用鈀/碳的催化加氫脫鹵化而製備
- 如申請專利範圍第1或5項之方法,其中,該式(3)之唑酮係得自(16)且未經分離及純化,而直接與中間產物(4)反應獲得終產物依波杜坦。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003037916A2 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Malesci Istituto Farmacobiologico S.P.A. | Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof |
Family Cites Families (2)
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Non-Patent Citations (1)
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Fedi et, al. "Discovery of a New Series of Potent and Selective Linear Tachykinin NK2 Receptor Antagonists." Journal of Medicinal Chemistry, 2007, Vol 50, No 20, P4793~4807 Sisto et, al. "alpha,alpha-Cyclic aminoacids as useful scaffolds for the of h * |
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